專利名稱：：一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種二苯烷基醚的合成方法，尤其是特別涉及一種芳香二脒中間體二苯垸基醚的合成方法。芳香二脒類化合物是一類重要的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下式(I)所示。早年發(fā)現(xiàn)某些脒鹽可以治療血吸蟲病，現(xiàn)在脒鹽的主要用途是合成噴啶環(huán)。早在1930年，芳香二脒類化合物就已經(jīng)被證實(shí)是一種治療原蟲疾病的有效藥劑，并應(yīng)用于臨床，試驗(yàn)證明，芳香二脒類化合物對(duì)早期非洲錐形蟲癥和利什曼原蟲癥有一定的治療作用。芳香二脒類化合物不僅具有抗原蟲活性，而且表現(xiàn)出殺蟲及抗細(xì)菌、真菌、病毒和腫瘤的活性。鑒于其良好的生物活性，芳香二脒類化合物一直是研究的熱點(diǎn)。此類化合物對(duì)多種植物病原菌具有獨(dú)特的預(yù)防和治療作用，特別是對(duì)由灰霉病菌(Botrytis)引起的蔬菜、果樹等經(jīng)濟(jì)作物上的病害，具有顯著的防治效果。丙垸脒是一種新型殺菌劑，對(duì)其系統(tǒng)生物活性研究表明，丙烷脒對(duì)多種植物病原菌具有獨(dú)特的預(yù)防和治療作用，是一種新型、低毒、高效、無(wú)公害農(nóng)用殺菌劑，主要用于田間和大棚內(nèi)蔬菜、果樹和經(jīng)濟(jì)作物上的多種植物病害。戊垸脒作為一種抗菌藥物，主要用于治療canthamoebakeratitis以及其它角膜疾病感染和間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎、黑熱病、岡比亞人錐蟲病等疾病的治療；戊烷脒及其類似物還表現(xiàn)出明顯的抗病毒活性。由于Hiv感染的AIDS病蔓延，對(duì)該類化合物在醫(yī)藥應(yīng)用方面進(jìn)行了比較廣泛和深入的研究。
背景技術(shù)：
：丙垸脒3NH2NH2戊烷脒為了提高抗P.carinii活性，并降低藥物副作用，利用不同的生物耙標(biāo)進(jìn)行了活性篩選，11(161111.11.等合成了33種戊烷脒衍生物，并對(duì)大鼠進(jìn)行了抗P.cariniipenumonia活性試驗(yàn)，從中篩選出化合物丁烷脒和1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane(DAMP)活性均高于戊烷脒，DAMP對(duì)Giardialamblia的活性高于現(xiàn)用于治療該疾病的藥物如furazolidone，metronidazole，quinacrineHC1以及tinidazole等。丁烷脒NH2NH2DAMP1995年，Perrine，D.等探討了垸基脒類化合物中連接脒基的碳鏈的長(zhǎng)度與活性的關(guān)系，當(dāng)碳鏈長(zhǎng)度從210變化時(shí)，各化合物對(duì)A.keratitis的活性出現(xiàn)了顯著差異，其中以丙烷脒、己烷脒、辛垸脒的活性最高。辛垸脒以上芳香二脒類化合物的合成，均以氰基苯酚為起始原料，經(jīng)過Wmiamson法縮合成芳香醚(2)，再在氯化氫的醇溶液的作用下，生成亞胺酸酯(3)，然后在氨氣醇溶液的作用下，生成芳脒鹽酸鹽(4),化學(xué)反應(yīng)式表示如下HNn/=\隨RHNWnUNH二苯烷基醚(II)是醫(yī)藥、曰化、精細(xì)化工及食品化學(xué)中常用的中間體，尤其是芳香二脒類產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的重要中間體，其結(jié)構(gòu)通式如下CNCNRRII芳醚的合成常常采用威廉姆森(Williamson)合成法，即以醇鈉催化，取代苯酚與鹵代烴在無(wú)水條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，或酚與鹵代烴在堿的水溶液中反應(yīng)生成醚。用Williamson法，重要的是正確地選擇兩種試劑，其反應(yīng)條件也需要精心設(shè)計(jì)?，F(xiàn)有技術(shù)中的中間體二苯烷基醚(II)的合成，一般是以甲醇或乙醇為溶劑，甲醇鈉或乙醇鈉為堿，經(jīng)過Williamson法縮合而成，一般收率不是很高，通常為50~80%，而且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，并不是生產(chǎn)該類醚的最優(yōu)方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法，能克服現(xiàn)有合成方法收率不高且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)的缺點(diǎn)，通過選用適當(dāng)?shù)娜軇?，合適的堿，并對(duì)上述工藝條件進(jìn)行改進(jìn)，不僅反應(yīng)時(shí)間短，操作方便，而且收率高。具體方法是選用高沸點(diǎn)溶劑作介質(zhì)，于較高溫度下反應(yīng)，所用溶劑可以為DMF、DMSO、乙二醇、甘油等；適當(dāng)?shù)膲A作催化劑，如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等，反應(yīng)在較短的時(shí)間內(nèi)即可完成。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種芳香二脒中間體二苯垸基醚的合成方法，包括以下歩驟1)以氰基苯酚與二溴代烷烴為原料，以沸點(diǎn)大于IO(TC的極性有機(jī)溶劑作介質(zhì)，在堿作用下，于100200"C高溫下醚化反應(yīng)生成二苯垸基醚；2)將反應(yīng)液直接或回收部分溶劑后倒入冰水中攪拌，至析出二苯烷基醚；3)將二苯垸基醚抽濾并洗滌、干燥，得目標(biāo)中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明所采用的合成方法可以下列化學(xué)式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述的氰基苯酚，包括苯環(huán)上的氫為一個(gè)或多個(gè)取代基所取代后的氰基苯酚衍生物，其取代基可以為氫、烷基、硝基、鹵素、烷氧基等。所述的二溴代垸烴優(yōu)選烷烴兩個(gè)伯碳原子二溴代的產(chǎn)物，如直鏈垸烴的二溴代產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)可以用通式Br(CH2)nBr表示，如具體實(shí)施方式中的二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁垸、二溴戊垸、二溴己烷、二溴庚烷及二溴辛烷等。表1中給出采用本發(fā)明的方法合成目標(biāo)中間體的具體的氰基苯酚和二溴代烷烴的示例，具體合成過程詳見實(shí)施例。表1所述的氰基苯酚與二溴代烷烴其摩爾比為1.2:1.0~1.0:1.2。所述的有機(jī)溶劑可以為二甲基甲酰胺(DMF，沸點(diǎn)152.8°C)、二甲基亞砜(DMSO，沸點(diǎn)189°C)、乙二醇(沸點(diǎn)198°C)或甘油(沸點(diǎn)182。C)等。介質(zhì)的用量為氰基苯酚重j的1~10倍。所述的堿可以為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。醚化反應(yīng)時(shí)間為0.53.0h。經(jīng)過高溫下醚化反應(yīng)即可生成目標(biāo)中間體，將醚化反應(yīng)液在冰水中結(jié)晶，將晶體抽濾并洗滌、干燥，即得目標(biāo)中間體。本發(fā)明的合成方法與現(xiàn)有方法相比，具有反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)物收率高的有益效果?，F(xiàn)有方法一般需要1220小時(shí)，而本發(fā)明方法將反應(yīng)時(shí)間縮短為0.53小時(shí)；現(xiàn)有的方法收率都不太理想，有時(shí)甚至很低，一般在5080%，本發(fā)明方法收率可達(dá)到90%以上，一些反應(yīng)可以達(dá)到收率定量。且本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)易，產(chǎn)物無(wú)須較多和復(fù)雜的后處理和純化操作，濾出的產(chǎn)品純度大于98.0%(HPLC)，可以直接作為原料，用于有機(jī)合成。與現(xiàn)有方法相比，更具工業(yè)化價(jià)值。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的范圍并不以具體實(shí)施方式為限，而是由權(quán)利要求的范圍加以限定。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1以DMF為介質(zhì)，碳酸鉀為堿制備化合物(2):于千燥的圓底燒瓶中，加入119.0對(duì)氰基苯酚、100.0g1,3-二溴丙垸、140.0g碳酸鉀及200mLDMF，加熱至120。C，保溫3.0h。將反應(yīng)液倒入冰水中，邊倒邊攪拌，大量固體析出，抽濾，水洗，干燥，得白色粉末狀固體126.0g，收率90.6%,純度(HPLC)98.5%。實(shí)施例2以DMSO為介質(zhì)，碳酸鈉為堿制備化合物(3):操作同實(shí)施例l，以107g1,4-二溴丁烷代替l，3-二溴丁垸,得白色粉末狀固體135.0g，收率92.5%，純度(HPLC)98.7%。實(shí)施例3以乙二醇為介質(zhì)，氫氧化鉀為堿制備化合物(4):將400.0mL乙二醇及76.0g氫氧化鉀投入圓底燒瓶，攪拌至全溶，冷卻至室溫，加入119.0g對(duì)氰基苯酚，攪拌至全溶，約30min，再加入114.0g二溴戊垸，加熱至15(TC，保溫73.0h，回收溶劑，殘留物倒入冰水，析出大量固體，抽濾、水洗、少量乙醇洗滌、干燥，得白色粉末狀固體139.0g，收率90.8%，純度(HPLC)97.5%。實(shí)施例4以DMF為介質(zhì)，碳酸鈉為堿制備化合物(5):將119.0g對(duì)氰基苯酚、114.0g二溴己烷、200.0mLDMF及120.0g碳酸鈉投入圓底燒瓶，升溫至12(TC，攪拌1.5h，回收溶劑，殘留物倒入冰水，析出大量固體，抽濾、水洗、少量乙醇洗滌、干燥，得白色粉末狀固體143.0g，收率93.5%，純度(HPLC)98.8%。實(shí)施例5以乙二醇為介質(zhì)，氫氧化鈉為堿制備化合物(6):將46.0g氫氧化鈉熱溶于400.OmL乙二醇，冷卻至室溫，加入119.0g對(duì)氰基苯酚，攪拌至溶解，升溫至12(TC，滴加135.0g二溴辛垸，約1.0h滴完，再保溫1.0h，回收溶劑，殘留物倒入冰水，抽濾、水洗、少量乙醇洗滌、干燥，得白色粉末狀固體158.0g，收率90.8%，純度(HPLC)98.6%。實(shí)施例6以乙二醇為介質(zhì)，甲醇鈉為堿制備化合物(8):操作同實(shí)施例5，投入137.0g3-氟-4-氰基苯酚及60.0g甲醇鈉，得白色粉末狀固體185.0g，收率96.4%，純度(HPLC)98.8%。實(shí)施例7以乙二醇為介質(zhì)，乙醇鈉為堿制備化合物(9):操作同實(shí)施例6，投入196.0g2-溴-4-氰基苯酚、100g二溴乙烷及72.0g乙醇鈉，得白色粉末狀固體400.0g，收率94.8%，純度(HPLC)98.5%。實(shí)施例8以DMF為介質(zhì)，碳酸鈉為堿制備化合物(10):操作同實(shí)施例4，投入149.0g2-甲氧基-4-氰基苯酚，得白色粉末狀固體204.0g，收率94.0%，純度(HPLC)98.3%。權(quán)利要求1、一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法，包括以下步驟1)以氰基苯酚與二溴代烷烴為原料，以沸點(diǎn)大于100℃的極性有機(jī)溶劑作介質(zhì)，在堿作用下，于100～200℃高溫下醚化反應(yīng)生成二苯烷基醚；2)將反應(yīng)液直接或回收部分溶劑后倒入冰水中攪拌，至析出二苯烷基醚；3)將二苯烷基醚抽濾并洗滌、干燥，得目標(biāo)中間體。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于所述的氰基苯酚，其苯環(huán)上的氫不取代，或取代基為烷基、硝基、卣素或烷氧基。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的二苯垸基醚的合成方法，其特征在于所述的氰基苯酚為對(duì)氰基苯酚、2-甲氧基-4-氰基苯酚、3-氟-4-氰基苯酚或2-溴-4-氰基苯酚。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于所述的二溴代烷烴為烷烴兩個(gè)伯碳原子上二溴代的產(chǎn)物。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于所述的二溴代烷烴為二溴乙垸、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊垸、二溴己烷、二溴庚烷或二溴辛烷。6、根據(jù)權(quán)利要求l所述的二苯垸基醚的合成方法，其特征在于所述的氰基苯酚與二溴代烷烴其摩爾比為1.2:1.0~1.0:1.2。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為DMF、DMSO、乙二醇或甘油，介質(zhì)的用量為氰基苯酚重量的1~10倍。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于所述的醚化反應(yīng)時(shí)間為0.5(3.0h。全文摘要本發(fā)明公開了一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法，以氰基苯酚與二溴代烷烴為原料，以高沸點(diǎn)溶劑作介質(zhì)，在堿作用下，于100～200℃高溫下醚化反應(yīng)生成二苯烷基醚；將醚化反應(yīng)物在冰水中結(jié)晶，將晶體抽濾并洗滌、干燥，即得目標(biāo)中間體。本發(fā)明方法反應(yīng)時(shí)間為0.5～3.0h，合成目標(biāo)中間體收率高于90.0％，產(chǎn)品純度大于98.0％，更具工業(yè)化價(jià)值。文檔編號(hào)C07C255/00GK101481329SQ20091002466公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2009年2月26日優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日發(fā)明者史魯秋,李華山申請(qǐng)人:南京中獅化學(xué)品有限公司