專利名稱：一種雷尼酸鍶的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，具體的涉及雷尼酸鍶的合成方法。
背景技術：
雷尼酸鍶由法國Servier開發，于2004年11月15日首次在愛爾蘭上市，同年12 月1日在英國上市，2005年在印度上市。該藥具有雙重藥理作用一方面在成骨細胞富集 的細胞中，雷尼酸鍶能增加膠原蛋白與非膠原蛋白的合成，通過增強前成骨細胞的增殖而 促進成骨細胞介導的骨形成；另一方面，可以抑制前破骨細胞的分化，從而抑制破骨細胞介 導的骨吸收。雷尼酸鍶在一般的無機/有機溶劑幾乎不溶解，很難進行重結晶或其它方法提純。在專利EP415850中公開了雷尼酸鍶的合成及提純方法，第一種合成方法為采用 氫氧化鈉水解雷尼酸四乙酯，得到雷尼酸鈉或者雷尼酸，然后提純，與氫氧化鍶或者氯化鍶 反應得到雷尼酸鍶。在EP415850中公開的提純方法有第一種是雷尼酸鈉采用離子交換 樹脂后，減壓蒸餾得到雷尼酸，再采用有機溶劑與水析晶的方法，該方法生產周期長，產生 的廢水多，不適合工業化生產。第二種提純方法是反應完畢后，通過減蒸除去大部分水，再 采用大量的乙醇結晶，本領域技術人員熟知，在工業中，減蒸水是能耗十分高的操作，而且 所需時間很長，同時減蒸水需要比較高的溫度，容易使產品產生雜質，而且雷尼酸鈉結晶困 難。這種合成雷尼酸鈉或者雷尼酸后再提純的方法用了大量的有機溶劑，同時該專利表明， 生產小量的樣品即需要很大的反應體積，需要減蒸水或者離子交換樹脂，因此這種方法在 工業上很難實現。同時EP415850中還公開了第二種合成方法四酯(式1)和氫氧化鍶直接 水解獲得雷尼酸鍶，由于雷尼酸鍶在一般的有機/無機溶劑中幾乎不溶解，這種方法獲得 的雷尼酸鍶幾乎無法進行提純。專利CN1995034中公開了雷尼酸鍶的提純，是將雷尼酸鍶粗品采用加入酸調節pH 使其成為雷尼酸，然后加入堿調節PH成堿性，再次形成雷尼酸鍶的方法進行提純。該方法 的優點是能夠提純雷尼酸鍶，但是精制產率低，從粗品到雷尼酸鍶產率只有75 80%，干 擾因素多，容易引入其他雜質。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種雷尼酸鍶的合成方法，所得雷尼酸鍶的純 度大于99%，最大雜質小于0. 1 %，可滿足其作為藥物活性組分用途的需要。鑒于雷尼酸鍶的提純非常困難，本發明提供的合成方法是先得到一種易于采用重 結晶方法提純的關鍵中間體一雷尼酸鋰，然后將雷尼酸鋰進一步反應得到雷尼酸鍶。本發明雷尼酸鍶的合成方法為先使雷尼酸四酯(簡稱四酯，式1)在氫氧化鋰的 溶液中水解成為雷尼酸鋰(式2)，再和鍶鹽反應形成雷尼酸鍶(式3)。
S C00R4
式1，雷尼酸四酯
r2ooc
式2，雷尼酸鋰
0式3，雷尼酸鍶在式1中禮為馮術為羧基保護基，可以是相同基團，也可以是不同基團，分別包 括(1)C1 C10支鏈或者直鏈烷基，具體選自甲基、苯基甲基、取代的苯基甲基、對甲氧基苯 基甲基、乙基、苯乙基、2-苯基乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、 戊基或庚基等；(2) C4 C10環烷基或者取代的環烷基，具體選自環丁基、取代的環丙基、環 戊基、取代的環戊基、環己基或取代的環己基等；(3)苯基或者取代的苯基。上述式1中禮、&、1 3、1 4優選C1 C4支鏈或者直鏈烷基，進一步優選C1 C4直 鏈烷基。當隊=R2 = R3 = R4為乙基時，式1化合物簡稱四乙酯，當隊=R2 = R3 = R4為 甲基的時式1化合物簡稱四甲酯，當隊=R2 =甲基、R3 = R4 =乙基時，式1化合物簡稱二 甲酯二乙酯，依此類推。本發明雷尼酸鍶的合成方法，具體步驟如下1)將雷尼酸四酯和反應量的氫氧化鋰的溶液反應至雷尼酸四酯完全水解；2)冷卻析出固體，抽濾，得到雷尼酸鋰；3)將雷尼酸鋰溶解到適當的溶劑中，全部溶解后，析晶；4)將步驟3)得到的雷尼酸鋰溶解到水中，加入適量鍶鹽，析晶；5)抽濾，晾干得到雷尼酸鍶八水合物；或者繼續以下步驟6)進一步真空干燥得到雷尼酸鍶四水合物。上述步驟1)中，所述氫氧化鋰的溶液可以是水溶液、水/有機混合溶液或者有機 溶液；其中有機溶液或者混合溶液中的有機溶劑選自C1 C10直鏈、支鏈或環狀醇類溶 劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇之一或組合；C1 C4的腈類溶劑，如乙腈等；砜類溶 劑，如二甲基亞砜等；酰胺類溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等；酮類溶 劑，如丙酮或甲基異丁基酮等；醚類溶劑，如乙醚或甲基叔丁基醚等。其中優選醇類，進一步 優選甲醇、乙醇或異丙醇之一或組合。上述步驟1)中所述氫氧化鋰的溶液優選水溶液，或水/醇混合溶液；進一步優選 水溶液，水/乙醇，水/甲醇溶液。上述步驟1)中反應的溫度范圍為10 100°C，優選50 90°C，進一步優選70 80 °C。
上述步驟1)中加熱反應的時間根據溶液中溶劑的情況確定，以能使四酯完全水 解為宜；優選反應7-9小時。上述步驟2)中得到的雷尼酸鋰可以直接進行下一步操作，或者提純后再進行下 一步操作，提純方法為采用水，有機溶劑，或者水/有機溶劑的混合溶劑進行提純。其中有 機溶劑選自下列之一或混合C1 C6直鏈、支鏈、環狀醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇等；C1 C3的腈類，如乙腈等；酮類，如丙酮、甲基異丁基酮等；醚類，如乙醚或甲基叔丁 基醚等；其中優選醇類，再優選甲醇、乙醇或異丙醇。上述步驟3)中，所述適當的溶劑包括水、有機溶劑或者水與有機溶劑的混合溶 劑；其中有機溶劑選自下列之一 C1 C10直鏈、支鏈、環狀醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇或丁醇等；C1 C4的腈類，如乙腈等；砜類，如二甲基亞砜等；酰胺類，如N，N- 二甲基甲 酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等；酮類，如丙酮或甲基異丁基酮等；醚類，如乙醚或甲基叔丁基 醚等；其中優選醇類，再優選甲醇、乙醇或異丙醇。上述步驟3)中所述溶劑優選水、水/醇混合溶液、水/酮混合溶液；進一步優選 水、水/乙醇溶液、水/甲醇溶液。上述步驟4)中，所述鍶鹽選自氯化鍶、硫酸鍶或碳酸鍶等，或者氯化鍶、硫酸鍶或 碳酸鍶的溶劑合物；其中優選氯化鍶或氯化鍶的水合物。上述步驟4)中雷尼酸鋰和鍶鹽(以鍶離子計算)的摩爾比為1 1.6 1 3， 其中優選1 2. 0 1 2. 5。本發明的方法制備的雷尼酸鍶通常是雷尼酸鍶的水合物形式，最為常用的是雷尼 酸鍶的四水合物，或者雷尼酸鍶的八水合物。采用上述方法制備的中間體雷尼酸鋰純度高，可以達到99%以上，同時在制備雷 尼酸鍶前對關鍵中間體雷尼酸鋰進行提純控制使其純度也較高，干擾因素少。所得雷尼酸 鍶的純度大于99%，最大雜質小于0. 1%，可滿足其作為藥物活性組分用途的需要。由雷尼 酸鋰制備雷尼酸鍶收率高，從四酯_雷尼酸鋰_雷尼酸鍶總收率在80%左右。同時本發明合成并提純雷尼酸鋰的方法只采用了簡單的水解及結晶操作，沒有大 量的廢水產生，有機溶劑也可以良好的回收。
具體實施例方式下面的實施例是對本發明進行進一步的闡述，并不對本發明構成任何限制。實施例1.將20g(44mmol)四乙酯溶解到9g (214mmol)氫氧化鋰的100ml水和500ml乙醇中， 加熱80°C反應7小時，逐漸降至室溫，得到的固體抽濾。把得到的固體溶解在40ml水中， 加熱40°C全溶，加入0.2g活性炭過濾，抽濾，得到的濾液加入20ml乙醇攪拌析晶。抽濾， 得到的雷尼酸鋰，溶解到25ml水中，加入14g(87. 7mmol)氯化鍶，攪拌析晶過夜。得到的固 體抽濾，室溫下晾干，得到白色固體23. 2g。水分測定為八水合物，產率80%，HPLC純度為 99. 8%，最大雜質為0. 05%。實施例2.將22. 5g(44mmol)四異丙酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的5ml水和500ml乙 腈中，加熱80°C反應8小時，逐漸降至室溫，得到的固體抽濾。把得到的固體溶解在40ml水中，加熱40°C全溶，加入0.2g活性炭過濾，抽濾，得到的濾液加入15ml乙腈攪拌析晶。抽 濾，得到的雷尼酸鋰，溶解到30ml水中，加入16g(100mmol)氯化鍶，攪拌析晶過夜。得到的 固體抽濾，室溫下晾干，得到白色固體24. 7g。水分測定為八水合物，產率85. 3%，HPLC純 度為99. 7%，最大雜質為0. 08%。實施例3.將25g(44mmol)四丁酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的300ml水和100ml乙醇 中，加熱70°C反應8小時，逐漸降至室溫，加入1000ml乙醇，得到的固體抽濾。把得到的固 體溶解在40ml水中，加熱40°C全溶，加入0. 2g活性炭過濾，抽濾，得到的濾液加入14ml丙 酮攪拌析晶。抽濾，得到的雷尼酸鋰，溶解到30ml水中，加入23. 5g(87. 7mmol)六水氯化鍶， 攪拌析晶過夜。得到的固體抽濾，室溫下晾干，得到白色固體21. 8g。水分測定為八水合物， 產率75. 4%,HPLC純度為99. 7%，最大雜質為0. 04%。50°C真空干燥，得到四水合物。實施例4.將20g(44mmol)四乙酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的400ml甲醇中，加熱 70°C反應9小時，逐漸降至室溫，得到的固體抽濾。把得到的固體溶解在40ml水中，加熱 40°C全溶，加入0. 2g活性炭過濾，抽濾，得到的濾液加入20ml甲醇攪拌析晶。抽濾，得到的 雷尼酸鋰，溶解到30ml水中，加入23.7g(88mmol)六水氯化鍶，攪拌析晶過夜。得到的固 體抽濾，室溫下晾干，得到白色固體25g。水分測定為八水合物，產率86. 2%, HPLC純度為 99.4%，最大雜質為0.09%。50°C真空干燥，得到四水合物。實施例5.將20g(44mmol)四乙酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的300ml水和100ml乙醇 中，加熱80°C反應7小時，逐漸降至室溫，加入1000ml乙醇，得到的固體抽濾。得到的雷尼 酸鋰，溶解到30ml水中，加入14. 4g(90. 2mmol)氯化鍶，攪拌析晶過夜。得到的固體抽濾，室 溫下晾干，得到白色固體26. 2g。水分測定為八水合物，產率90. 2%, HPLC純度為99. 3%， 最大雜質為0. 08%。50°C真空干燥，得到四水合物。實施例6.將20g(44mmol)四乙酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的200ml異丙醇中，加 熱70°C反應7小時，逐漸降至室溫，得到的固體抽濾。得到的雷尼酸鋰，溶解到30ml水中， 加入15g(93.9mmol)氯化鍶，攪拌析晶過夜。得到的固體抽濾，室溫下晾干，得到白色固體 26. 2g。水分測定為八水合物，產率90. 2%，HPLC純度為99. 5%，最大雜質為0.09%。50°C 真空干燥，得到四水合物。實施例7.將20g(44mmol)四乙酯溶解到 8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的 300ml 水和 lOOmlDMSO 中，加熱80°C反應7小時，逐漸降至室溫，加入1000ml乙醇，得到的固體抽濾。得到的雷尼 酸鋰，溶解到30ml水中，加入14g(87. 7mmol)氯化鍶，攪拌析晶過夜。得到的固體抽濾，室 溫下晾干，得到白色固體26g。水分測定為八水合物，產率90%，HPLC純度為99.6%，最大 雜質為0.07%。50°C真空干燥，得到四水合物。實施例8.將18. 7g(44mmol) 二甲酯二乙酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的300ml水和 100ml乙腈中，加熱80°C反應7小時，逐漸降至室溫，加入1000ml乙醇，得到的固體抽濾。得到的固體加入40ml水加熱40°C溶解，加入10ml乙腈，攪拌析晶。抽濾，得到的雷尼酸鋰，溶 解到30ml水中，加入14g(87. 7mmol)氯化鍶，2ml丙酮，攪拌析晶過夜。得到的固體抽濾，室 溫下晾干，得到白色固體20. 5g。水分測定為八水合物，產率70. 6%，HPLC純度為99. 8%， 最大雜質為0. 04%。50°C真空干燥，得到四水合物。實施例9.將17. 5g(44mmol)四甲酯溶解到8. 6g(205mmol)氫氧化鋰的300ml水和100ml乙 腈中，加熱80°C反應7小時，逐漸降至室溫，加入1000ml乙醇，得到的固體抽濾。得到的固體 加入40ml水加熱40°C溶解，加入10ml乙腈，抽濾，得到的雷尼酸鋰，溶解到30ml水中，加入 14g(87. 7mmol)氯化鍶，2ml丙酮，攪拌析晶過夜。得到的固體抽濾，室溫下晾干，得到白色 固體23. 9g。水分測定為八水合物，產率82. 3%,HPLC純度為99. 2%，最大雜質為0. 05%。 50°C真空干燥，得到四水合物。
權利要求
一種雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，先使雷尼酸四酯在氫氧化鋰的溶液中水解成為雷尼酸鋰，再和鍶鹽反應形成雷尼酸鍶 式1，雷尼酸四酯 式2，雷尼酸鋰 式3，雷尼酸鍶在式1中R1、R2、R3、R4為羧基保護基。F2009100196478C0000011.tif,F2009100196478C0000012.tif
2.權利要求1所述雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于其中的羧基保護基隊、R2>R3、R4 包括Cl ClO支鏈或者直鏈烷基、C4 ClO環烷基或者取代的環烷基、苯基或者取代的苯 基；其中，優選Cl C4支鏈或者直鏈烷基，進一步優選Cl C4直鏈烷基。
3.權利要求1所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，具體步驟如下1)將雷尼酸四酯和反應量的氫氧化鋰的溶液反應至雷尼酸四酯完全水解；2)冷卻析出固體，抽濾，得到雷尼酸鋰；3)將雷尼酸鋰溶解到適當的溶劑中，全部溶解后，析晶；4)將步驟3)得到的雷尼酸鋰溶解到水中，加入鍶鹽，析晶；5)抽濾，晾干得到雷尼酸鍶八水合物；或者繼續以下步驟6)進一步真空干燥得到雷尼酸鍶四水合物。
4.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟1)中，所述氫氧化鋰的 溶液是水溶液、水/有機溶劑的混合溶液或者有機溶劑溶液；優選水溶液、或水/醇混合溶 液，其中醇優選乙醇或甲醇。
5.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟1)中加熱反應的溫度范 圍為50 80°C，優選70 80°C。
6.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟1)中加熱反應的時間 7-9小時。
7.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟2)中得到的雷尼酸鋰可 任選地提純后再進行下一步操作，采用水、有機溶劑或者水/有機溶劑的混合溶劑進行提 純；其中有機溶劑選自下列之一或混合C1 C6直鏈、支鏈、環狀醇類；Cl C3的腈類；酮 類；醚類；其中優選甲醇、乙醇或異丙醇。
8.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述適當的溶劑是 水、有機溶劑或者水與有機溶劑的混合溶劑；其中有機溶劑選自乙醇或甲醇。
9.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述鍶鹽選自氯化鍶、硫酸鍶或碳酸鍶，或者氯化鍶、硫酸鍶或碳酸鍶的溶劑合物；其中優選氯化鍶或氯化鍶 的水合物。
10.權利要求3所述的雷尼酸鍶的合成方法，其特征在于，步驟5)中雷尼酸鋰和鍶鹽 (以鍶離子計)的摩爾比為1 1.6 1 3;其中優選1 2.0 1 2.5。
全文摘要
本發明涉及一種雷尼酸鍶的合成方法，先使雷尼酸四酯在氫氧化鋰的溶液中水解成為雷尼酸鋰，再和鍶鹽反應形成雷尼酸鍶。本發明方法制備的雷尼酸鍶總收率高，產品純度大于99％，最大雜質小于0.1％，可滿足其作為藥物活性組分用途的需要。
文檔編號C07D333/38GK101824024SQ20091001964
公開日2010年9月8日 申請日期2009年3月6日 優先權日2009年3月6日
發明者張明會, 張紅衛, 林棟 , 王晶翼, 范傳文, 陸臻臻 申請人:齊魯制藥有限公司