專利名稱：鹽酸伊伐布雷定無定型物及其制備方法
技術領域：
鹽酸伊伐布雷定具有減慢心率的作用，有非常重要的藥理價值，臨床上利用其減慢心率 的作用，治療和預防心肌缺血的各種臨床情況如心絞痛、心肌梗死和相關的心律失常。它的 化學名為3-{3-[{[(7S)-3, 4-二甲氧基雙環[4. 2. 0]辛-1， 3, 5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)氨 基]-丙基}-7, 8-二甲氧基-1, 3， 4, 5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮。本發明涉及的是鹽酸伊 伐布雷定的無定型物、其制備方法和含有它的藥物組合物。
鹽酸伊伐布雷定的化學結構式如下
u—昂 i ■■■■■■■^f^0GH3
H3CO, 'v 背景技術：
美國專利US5296482歐州專利EP0534859描述了鹽酸伊伐布雷定的制備方法和治療用 途。中國專利申請號200510051799. 0、 200610058078. 4、 200610058077. X、 200610058076. 5、 200610058074.6、 200610132229.6、 200610132230.9，描述了鹽酸伊伐布雷定的多種晶型 及其制備方法和藥物組合物。
制備晶型的過程中必然經過溶解、冷卻、過濾、干燥的過程，回丟棄舍棄部分母液，因 此收率較低，浪費部分原料。
本發明的內容
本發明的目的在于將鹽酸伊伐布雷定制備成一種對溫度、光、氧穩定，容易保存，容易 制成藥用組合物的固體形態。按照本發明的方法制備出的鹽酸伊伐布雷定無定型物,對溫度、 光、氧穩定，容易粉碎，容易制成藥物制劑，鹽酸伊伐布雷定全部得到利用。
本發明制備鹽酸伊伐布雷定無定型物的具體方法
將鹽酸伊伐布雷定加入到二氯甲烷中，溶解，在35-70'C條件下，抽真空，使二氯甲垸 迅速揮發，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。鹽酸伊伐布雷定的無定型物的粉末X衍射圖 譜見附圖
一。實施實例 實施例一、
稱鹽酸伊伐布雷定l克，放入旋轉蒸發瓶中，加入10ml二氯甲烷，45'C水浴加熱至完 全溶解，45'C水浴下抽真空進行旋轉蒸發，至二氯甲垸揮發完全，升高溫度到55'C,繼續 真空下旋轉蒸發30分鐘，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。
實施例二、
稱鹽酸伊伐布雷定5克，放入250ml旋轉蒸發瓶中，加入50ml二氯甲烷，50'C水浴加 熱至完全溶解，50'C水浴下抽真空進行旋轉蒸發，至二氯甲烷揮發完全，升高溫度到55'C, 繼續真空下旋轉蒸發30分鐘，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。
實施例三、
稱鹽酸伊伐布雷定1克，放入100ml旋轉蒸發瓶中，加入10ml 二氯甲烷，加入lml甲 醇，49'C水浴加熱至完全溶解，49'C水浴下抽真空進行旋轉蒸發，至二氯甲烷揮發完全，升 高溫度到60'C,繼續真空下旋轉蒸發30分鐘，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。
實施例四、
稱鹽酸伊伐布雷定，加入5-100倍的二氯甲烷，加入0.01-1倍的甲醇，30-65'C水浴 加熱至完全溶解，30-65'C水浴下抽真空，至二氯甲烷揮發完全，干燥得泡沫狀固體，既得 鹽酸伊伐布雷定的無定型物。
實施例五、
稱鹽酸伊伐布雷定10克，放入旋轉蒸發瓶中，加入200ml二氯甲烷，加入5ml甲醇， 49'C水浴加熱至完全溶解，49'C水浴下抽真空進行旋轉蒸發，至二氯甲烷揮發完全，升高溫 度到60'C，繼續真空下旋轉蒸發30分鐘，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。
實施例六、藥物組合物
制備1000片每片含5 mg伊伐布雷定堿的片劑的配方
鹽酸伊伐布雷定的無定型物 5.39g
玉米淀粉 20g
無水二氧化硅 0.2g
甘露糖醇 63.91g
PVP 10g
硬脂酸鎂 0.5g
權利要求
1、鹽酸伊伐布雷定無定型物的制備方法，其特征在于將鹽酸伊伐布雷定加入到二氯甲烷中，溶解，在加熱條件下抽真空，使二氯甲烷迅速揮發，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。
2、 根據權利要求1所述的鹽酸伊伐布雷定無定型物的制備方法，其特征在于溶解鹽酸伊伐 布雷定的二氯甲烷的用量為鹽酸伊伐布雷定重量的5-100倍，抽真空時的加熱溫度為 30-65。C。
3、 根據權利要求2所述的鹽酸伊伐布雷定無定型物的制備方法，其特征在于在二氯甲烷中 加有0.01%-40%的甲醇。
4、 根據權利要求1所述的鹽酸伊伐布雷定無定型物的制備方法，其特征在于溶解鹽酸伊伐 布雷定的二氯甲烷的用量為鹽酸伊伐布雷定重量的15倍，抽真空時的加熱溫度為45-55 。C。
5、 根據權利要求4所述的鹽酸伊伐布雷定無定型物的制備方法，其特征在于在二氯甲烷中 加有5%的甲醇。
6、 藥物組合物，含有根據權利要求l制備的鹽酸伊伐布雷定無定型物的藥物制劑。
全文摘要
本發明是將鹽酸伊伐布雷定制備成無定型物的方法，其特征在于將鹽酸伊伐布雷定溶解于二氯甲烷中，在加熱條件下，抽真空，使二氯甲烷迅速揮發，干燥得鹽酸伊伐布雷定的無定型物。此無定型物對溫度、光、氧穩定，容易保存，容易粉碎，容易制成藥物制劑。以及含有此無定型物的藥用組合物配方。
文檔編號C07D223/16GK101463008SQ20091001393
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月11日 優先權日2009年1月11日
發明者盧秀蓮, 姚洪雷, 李大濤, 李明麗 申請人:山東魯抗辰欣藥業有限公司