1,3-二芳基丙烷類衍生物及其用途的制作方法

專利名稱：：1,3-二芳基丙烷類衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種1,3-二芳基丙烷類衍生物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應用。
背景技術：
：惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發現治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。CombretastatinA-4(CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產物，其化學名稱為(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國進入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報道，一類研究集中于連接兩個苯環鍵橋的變化，或一個原子連接、或三原子連接，其中三原子連接可以形成芳環也可以是三原子烷基碳鏈，但所合成的CA-4類似物多數存在活性不夠高或合成比較復雜等缺點。相關報道參見PettitG.R.，etal.￡x;en.e"http://a，1989，45，209;HamelE，etal.C7^肌，1992，35,1058;NamN.H.CWr.Mec/.C:/zem.，2003,/0，1697;TronG.G.，etal.C72em.,2006，邦，3033。發明人發現了一條簡便的路線可以高收率的的合成1,3-二芳基丙烷類衍生物，并基于CombretastatinA-4的結構特征，設計并合成l，3-二芳基丙烷類衍生物，活性較好，可以用于抗腫瘤活性研究。
發明內容本發明的目的在于設計、合成具有良好抗腫瘤活性的1,3-二芳基丙烷類衍生物，所制備的化合物在體外抗腫瘤活性測試中顯現良好的結果。本發明的目標產物可用以下結構式來表示(i)'，&~&各自獨立地為氫、甲氧基、羥基、氨基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH20-從而構成五元環，或者相鄰的兩個取代基為-CH=CH-CH=CH-從而構成六元環，R9Ru為氫、C廣C6烷基；其前提條件是R「Ru)不同時為氫；假如RR3同為甲氧基，則R4R不同時為氫；假如R廣R3同為甲氧基，Re為羥基，則R4、R5、R7Ru不同時為氫；假如R廣R3、R6同為甲氧基，則R4、R5、R廣Rn不同時為氫；假如R廣R3、R6同為甲氧基，Rs為羥基，則R4、R廣Ru不同時為氫；假如R廣R3、R6同為甲氧基，R7為羥基，則R4、R5、R廣Rn不同時為氫；假如RrR3、Rs同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R廣Ru不同時為氫；'R廣R"R7同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R5、RsRu不同'R廣R3、Rs同為甲氧基，R5、R6為-OCH20-構成五元環，則&、Ru不同時為氫；'R廣R3、R5、R6同為甲氧基，則R4、R7Rn不同時為氫；'R,~R3、R6、R7同為甲氧基，則R4、R5、R廣Rn不同時為氫；R^R3、Rs同為甲氧基，&為羥基，則R4、R7Ru不同時為氫；R廣R3、R7同為甲氧基，R6為羥基，則R4、Rs、RsRn不同時為R2~R4、Rs同為甲氧基，則R!、R5~R7、R9Rn不同時為氫；R廣R7同為甲氧基，則R廣R4、RfRn不同時為氫；R5R7同為甲氧基，R2為羥基，則R4、R3、R4、RrRn不同時為氫;'假如R2、R5R7同為甲氧基，則RpR3、R4、R8Rn不同時為氫;假如R2、R廣R7同為甲氧基，Ri為羥基，則Rs、R4、RsRn不同時為氫；假如R2、RsR7同為甲氧基，R3為羥基，則RpR4、RsRu不同時為氫；''假如F4、R廣R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，貝ijR3、R4、R8Ru不同時為氫；假如R3、R廣R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，則R，、R4、RsRu不同時為氣；假如R4、R廣R7同為甲氧基，Ri、R2為-OCH20-構成五元環，則R3、R「Ru不同時為氫;假如RpR2、RsR7同為甲氧基，則R3、R4、R廣Ru不同時為氫；假如R2、R3、R廣R7同為甲氧基，則R!、R4、R廣Rn不同時為氫；假如Ri、R廣R7同為甲氧基，R2為羥基，則R3、R4、RrRn不同時為氬；假如R3、R5R7同為甲氧基，R2為羥基，則R,、R4、RsRu不同時為氫；假如R4、R6Rs同為甲氧基，則R廣R3、R5、R9R,]不同時為氫。本發明的化合物還包括上述結構式所示衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。所述的酸可以為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、杼檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機酸。所述水合物的結晶水數假氫假o^假假假假假假假.為、；時氫9目為0~16中的任意實數。本發明的化合物其代表性的例子可以為如下化合物:化合物1-1化合物1-2化合物1-3化合物1-4化合物1-5化合物1-6化合物1-7化'備物2-110化合物2-2化合物2-3化合物2-4化合物2-5化合物2-6化合物3-1化備物3-2化合物3-3化合物3-4化合物3-5化合物3-6化合物4-1化合物4-2化'合物4-3本發明還提供了該類化合物的制備方法，本發明的1,3-二芳基丙烷類衍生物(1)可以按照以下反應路線合成得到:路線A:將査爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當量的10%鈀碳，在20-30°C下超聲反應2小時左右，反應完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經柱層析分離得到產物，收率72-94%;其中，RrRs為氨基的l，3-二芳基丙烷類衍生物可由相應的RrRs為硝基的查爾酮制備；路線B:R3R5R3R5將查爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當量10%鈀碳，在20-30。C下趁聲反應2小時左右，反應完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經柱層析分離得到產物，收率72-94%;其中，RrRs為氨基的l，3-二芳基丙烷類衍生物可由相應的I^Rs為硝基的査爾酮制備；本發明所提供的1,3-二芳基丙烷類衍生物制備方法簡單可行，收率較高。本發明進一步提供了上述化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。.，本發明合成工藝簡單，所得1,3-二芳基丙烷類衍生物收率高，且具有較好的治療腫瘤疾病的作用，在制備抗腫瘤藥物中具有較好的發展前景。具體實施例方式通過下述實例將有助于理解本發明，但本發明的內容并不限于所舉實例。本發明所用試劑均為巿售，核磁共振譜由AVANCE-400、BrukerARX-300傅^葉變換核磁共振波譜儀測定，質譜由BmkeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型質譜儀測定，熔點儀采用北京泰克X-4型顯微熔點儀，溫度未校正。實施例1:1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-1)的制備將3，-羥基-2,3，4,4，-四甲氧基查爾酮(0.66g，2mmo1)溶解于冰乙酸qOmL)中，加入原料10%的鈀碳(0.40g),在400W超聲儀中常壓氫氣氛圍下超聲反應2小時，溫度控制在20-30°C。反應完畢后，過濾，濾液中加13入水，以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經柱層析分離得到產物1-1,收率為84%。化合物1-1的結構式、熔點以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例2:1-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-2)&制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物1-2,收率為76%;化合物l-2的結構式以及'H-NMR和MS數據列于下表I中。實施例3:1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-3)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物1-3，收率為82%;化合物1-3的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例4:l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-4)除了使用相應的原料外，以實施例l相同的方法制備化合物1-4，收率為94%;化合物1-4的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例5:1-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-5)除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物1-5，收率為'78%;化合物1-5的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例6:l-(2-萘基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-5)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物1-6,收率為89%;化合物l-6的結構式以及'H-NMR和MS數據列于下表1中。實施例7:l-(2,3-二羥基-4-曱氧基苯基)-3-(2，3,4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-5)的制備''除了使用相應的原料外，以實施例l相同的方法制備化合物1-7,收率為72%;化合物l-7的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例8:1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2，3,4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙垸(化合物2-1)的制備口除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2-1,收率為75%;化合物2-l的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實'施例9:l-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-3-(2，3,4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-2)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2-2,收率為76%;化合物2-2的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例10:1-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-3)的制備''除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2-3，收率為87%;化合物2-3的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例ll:l-(3,4，5-三甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-4)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2-4，收率為78%;化合物2-4的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例12:l-(2-萘基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-5)的制.脊除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2-5，收率為80%;化合物2-5的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例13:1-苯基-3-(2,3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-6)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2-6，收率為81%;化合物2-6的結構式以及力-NMR和MS數據列于下表1中。實施例14:1-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-3-(3，4,5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物3-1)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3-1，收率為74%;化合物3-1的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例15:1畫(2-萘基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物3-2)的制備,除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3-2，收率為'83%;化合物3-2的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表l中。實施例16:l-(2-羥基-3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物3-3)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3-3,收率為79%;化合物3-3的結構式以及iH-NMR和MS數據列于下表1中。實施例17:1-(2,3-二羥基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物'3-4)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3-4,收率為74%;化合物3-4的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例18:l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙垸(化合物3-5)的制備.除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3-5,收率為'87%;化合物3-5的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例19:l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-l-甲基-丙烷(化合物3-6)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3-6，收率為92%;化合物3-6的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例20:l-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基-3,4亞甲二氧基苯基)-丙烷(化合斗勿4-l)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物4-1，收率為83%;化合物4-l的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例21:l-(3-胺基-4-曱氧基苯基)-3-(2-羥基-3，4亞甲二氧基苯基)-丙烷(化合物4-2)的制備15除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物4-2,收率為72%;化合物4-2的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。實施例22:1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基-3，4二甲氧基苯基)-丙烷(化合物4-3)的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物4-3,收率為77%;化合物4-3的結構式以及^-NMR和MS數據列于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2-1I/O1OH10.78(3H,d,J=6.6)，1.95(IH，m),2.34(2H,m),2.61(2H,m),3.84(3H,s)，3.85(3H，s)，3.86(3H,s),3.87(3H，s),5.32(1H，brs),6.58(1H,d,J=8.5),6.68(IH,dd，J=8.4,1.8),6.74(IH,d,J=8.4)，6.78(IH,brs),6.81(IH,d,J=8.5)3462-211NH210.77(3H,d,J=6.6)，1.92(IH,m),2.33(2H,m),2.60(2H，m),3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.86(3H，s),3.87(3H,s)，6.60(2H，m),6.72(2H，d,j=8.4),7.45(IH,d,J=8.5)3452-3'J1'0.80(3H,d,J=6.6)，1.96(IH,m),2.34(2H，m),2.61(2H，m),3.79(3H,s)，3.82(3H,s),3.84(3H,s),3.86(3H,s)，6.58(IH，d,J=8.5),6.78(IH,d，J=8.5),6.82(2H，d,J=8.6),7.08(2H,d，J=8.6)3302-4o^Y^V。z0.79(3H,d,J=6.6),1.97(1H,m),2.36(2H,m)，2.62(2H,m),3.80(3H,s)'3.82(6H,s),3.84(3H,s),3.85(3H,s),3.86(3H,s)，6.42(2H,s),6.58(IH，d，J=8.5),6.82(IH,d，J=8.5)，3462-50.81諷d,J=7,5)，1.99(IH,ra),2.51(4H,brm),3.82(3H,s),3.85(3H，s),3.86(3H，s)，6.60(1H，d，J-8.5),6.79(IH,d'J=8.5)，7.30-7.78(7H,m)3502-60.83(3H,d,J=7.5),2.05(IH,ra),2.54(4H，m)，3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.86(3H，s)，5.48(1H，brs)，6.58(IH,d,J=8.5),6.81(IH,d,J=8.5),7.20(5H,brm),3003-11NH211.95(2H,m),2.64(4H，m)，3.82(3H,s),3.84(3H，s),3.85(6H，s),6.42(2H,s),6.79(IH，m)，7.28(2H,m)3313-21.95(2H,m),2.64(4H，m)，3.82(3H,s),3.85(6H，s),6.41(2H,s),7.30-7.81(m,7H).3363-3cr^S^Ho^f^o1JI11.93(2H，m),2.63(4H，m),3.82(3H,s),3.85(9H,s),3.90(3H,s),5.86(IH,brs),6.41(IH，d,J=8.5),6.42(2H,s),6,79(IH，d,J=8.5)36217<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例22:本發明的化合物的藥理活性測試1.體外活性測試方法和結果如下其中，臨床常用的抗腫瘤藥物順鉑為陽性對照實驗組。抗腫瘤活性體外篩選試驗l篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium，MTT)還原法細胞才朱人白血病細胞株K562cellline作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數抑制濃度(IC5Q，pM)見表2。抗腫瘤活性體外篩選試驗2篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium,MTT)還原法細胞株人肺腺癌細胞株Anip973cellline作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數抑制濃度(IC5。，^M)見表2。抗腫瘤活性體外篩選試驗3篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium,MTT)還原法細胞株人肝癌細胞株Be17402cellline作用時間72h各化合物對腫瘤細胞增殖的半數抑制濃度(IC5。,^iM)見表2。表2什A物IC50(jiM)H1jO切K562Anip973Bel74021-12.571.340.621-20屈0.180.74l國33.68>304.381-412.446.52>301-517.卯>307.611-61.27>304.721-70.678.741.122-〗1.430.861.032陽23.263.678.712-30.982.365.732-4〉304.779.362-59.33>3021.272-67.87>304.533-10.0720.1370.4613-23.536.534.363-30.540.0271,583-43.291.331.753-512.17>306.443-67.2813.4510.394-12,371.932.854-20.880.781.094-32.%6.436.38Cisplatin12.673.288.742.體內活性測試方法和結果如下選擇體外活性較好的化合物l-2和3-l進行了動物體內抗腫瘤活性測試，所用模型為小鼠S-180肉瘤模型，陽性對照藥物為臨床常用的抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。實驗方法選用18-22克雌性昆明小鼠及生長良好的7-11天的S-180瘤種，將瘤組織制成細胞懸液，接種至小鼠右側腋部皮下，約1.0-2.0x106細胞/只'，接種24小時后隨機分籠，腹腔注射給藥連續7天。停藥后24小時處死動物，稱體重、瘤重，計算各組平均瘤重，按如下公式求出腫瘤抑制率并進行t檢驗。腫瘤抑制率=[(空白對照組平均瘤重-治療組平均瘤重)/(空白對照組平均瘤重)]><100%實驗結果見表3。19表3化合劑量給藥動物數體重瘤重抑制率物mg/Kg途徑開始最后開始最后x士SD%NS10]018.925.61.59±0.331-220i.p101018.720.30.72±0.3554.71-210i.p101019.323.11.23±0.3922.63-120i.p101018.619.70.67±0.4257.93-110i.p10918.423.51.18±0.4425.85-Fu50i.v101018.722.30.47±0.1870.43急性毒性觀!j試按2、00亳克/每公)t劑量小白鼠未見死亡。權利要求1、1，3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于其結構式如下R1～R8各自獨立地為氫、甲氧基、羥基、氨基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH2O-從而構成五元環，或者相鄰的兩個取代基為-CH＝CH-CH＝CH-從而構成六元環，R9～R11為氫、C1～C6烷基；其前提條件是R1～R10不同時為氫；假如R1～R3同為甲氧基，則R4～R11不同時為氫；假如R1～R3同為甲氧基，R6為羥基，則R4、R5、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6同為甲氧基，則R4、R5、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6同為甲氧基，R5為羥基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6同為甲氧基，R7為羥基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R1～R3、R5同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R7同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R1～R3、R8同為甲氧基，R5、R6為-OCH2O-構成五元環，則R4、R7、R9～R11不同時為氫；假如R1～R3、R5、R6同為甲氧基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6、R7同為甲氧基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R1～R3、R5同為甲氧基，R6為羥基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R7同為甲氧基，R6為羥基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R2～R4、R8同為甲氧基，則R1、R5～R7、R9～R11不同時為氫；假如R5～R7同為甲氧基，則R1～R4、R8～R11不同時為氫；假如R5～R7同為甲氧基，R2為羥基，則R1、R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R5～R7同為甲氧基，則R1、R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R5～R7同為甲氧基，R1為羥基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R5～R7同為甲氧基，R3為羥基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R1、R5～R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R3、R5～R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R4、R5～R7同為甲氧基，R1、R2為-OCH2O-構成五元環，則R3、R8～R11不同時為氫；假如R1、R2、R5～R7同為甲氧基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R3、R5～R7同為甲氧基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R1、R5～R7同為甲氧基，R2為羥基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R3、R5～R7同為甲氧基，R2為羥基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R4、R6～R8同為甲氧基，則R1～R3、R5、R9～R11不同時為氫。2、根據權利要求l所述的l,3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于該化合物還包括1，3-二芳基丙烷類衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒鹽及其水合物。3、根據權利要求2所述的1，3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于所形成的在藥學上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結晶水數目為016中的任意實數。4、根據權利要求3所述的1，3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、杼檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機酸。5、根據權利要求l所述的1,3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于其中該化合物為以下化合物化合物1-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-5化合物1-6化合物1-7化合物2-1化合物2-2化合物2-3化合物2-4化合物2-5化合物2-6化合物3-1化合物3-2化合物3-3化合物3-4化合物3-5化合物3-6化合物4-1化合物4-2化合物4-36、1，3-二芳基丙烷類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。7、一種如權利要求1所述的1，3-二芳基丙烷類衍生物的制備方法，其特征在于本發明的1，3-二芳基丙烷類衍生物(1)可以按照以下反應路線合成得到路線A:將查爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當量10%的鈀碳，在20-30。C下超聲反應2小時左右，反應完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯'萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經柱層析分離得到產物，收率72-94其中，&~118為氨基的1,3-二芳基丙烷類衍生物可由相應的R「Rs為硝基的查爾酮制備；路線B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將査爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當量10%的鈀碳，在20-3(TC下超聲反應2小時左右，反應完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經柱層析分離得到產物，收率72-94%;其中，R廣Rs為氨基的1,3-二芳基丙烷類衍生物可由相應的R廣Rs為硝基的查爾酮制備。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種1，3-二芳基丙烷類衍生物及其制備方法和用途，其結構如(I)所示其中R₁～R₈各自獨立地為氫、甲氧基、羥基、氨基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH₂O-從而構成五元環，或者相鄰的兩個取代基為-CH＝CH-CH＝CH-從而構成六元環，R₉～R₁₁為氫、C₁～C₆烷基；本發明還提供了上述結構式所示衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。藥理活性試驗結果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用于腫瘤細胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應用。文檔編號C07C41/00GK101591226SQ20091001231公開日2009年12月2日申請日期2009年6月30日優先權日2009年6月30日發明者凱包,嵐吳,健康,良張,張為革,沈杞容,馬恩龍申請人:沈陽藥科大學