酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥及其中間體的合成的制作方法

專利名稱：酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥及其中間體的合成的制作方法
技術領域：
提供了合成l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯的方法。更特別地，描述 了含伯胺或仲胺的藥物的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯前藥的合成。還 描述了合成l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法。
2.
背景技術：
在藥物開發中解決藥物遞送和/或生物利用度問題的一種方案是 將已知藥物轉化成前藥。典型地，在前藥中，極性官能團(例如羧酸、 氨基、羥基等)被前體部分掩蔽，其在生理條件下是不穩定的。因此， 前藥通常被轉運通過疏水性生物屏障例如膜并且通常具有比母體藥物 更優異的物理化學性質。
酰氧基烴氧羰基官能度是前體部分的例子，它可被用于調節藥物 的物理化學性質(Alexander,美國專利No, 4，916，230; Alexander,美 國專利No. 5，733，907; Alexander等人，美國專利No. 4，426，391)。 典 型地，當與母體藥物相比時，藥物的l-(酰氧基)-烴基衍生物具有優異 的生物利用度，可能對局部和/或胃粘膜更少刺激并且通常更可透過所 述膜。
然而，盡管l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯衍生物一直被頻繁地用于 掩蔽藥物中的胺基團，但現存的制備這些理想的衍生物的合成方法還 是不夠的。現有技術中公開的合成酰氧基烴基氨基曱酸酯的方法通常 是多步驟的路線，其利用不穩定的中間體和/或毒性化合物或鹽，因此大規模和高收率地進行是困難的(Alexander，美國專利No. 4,760,057; Lund，美國專利No. 5,401,868; Alexander，美國專利No. 4,760,057; Saari等人，歐洲專利0416689B1; Mulvihill等人，Tetrahedron Lett. 2001， 7751-7754; Sun等人，Bioorg. Med. Chem. Le". 2001， 11， 1875-1879; Sun等人，Bioorg. Med. Chem. Le". 2001， 11 ， 3055-3059; Chen等人，國際公開No. WO 01/05813; Mulvihill等人，Synthesis 2002， 3， 365-370)。
因此，對快速和有效進行的r(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯類的新合 成存在持續的需求，該新合成易于放大規模并且通過可輕易得到的合 成前體而進行。
3.概述
第一方面，提供了合成式(I)的l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰 亞氨基碳酸酯化合物的方法，它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V )的化合物接觸，以提供式(VI) 的化合物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，以
提供式(vni)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且
(iii) 使式(vni)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(ix)，在式
(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合
物；<formula>formula see original document page 8</formula>其中
X是C1、 Br或I;
B廣是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸； B2+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽 離子；
W是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的 芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜 烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的 雜芳基烴基；
W和W獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴 氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基曱酰 基、取代的氨曱酰基、環烴基、取代的環烴基、雜烴基、取代的雜烴 基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者 任選地，112和113與它們結合的原子一起形成環烴基、取代的環烴基、 環雜烴基或取代的環雜烴基環；
R"是d，4烴基、苯基、取代的苯基或Cw苯基烴基； R5和W獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、.烴氧羰基氨基、烴氧羰 基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的 芳基、芳基烴基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰氨基、或者任選地，115和W與它們結合的原子一起形成取代的環烴 基、取代的環雜烴基或取代的芳基環。
第二方面，提供了合成式(III)的l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合 物的方法，它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合
物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VIi)的羧酸鹽化合物接觸，提供式 (VU1)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；
(iii) 使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；并且
(iv) 使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式 (III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
o
x入o入ci
(IV)
0
Y義盧
xo s
(VI)
o
義
(V")
氧化劑(IX)
o
R5
HO一N
(X)
R6
O
(I) +H—NR7R8 (II)
R< 、0'
R3
O
義 O O-N
(I)
o
R3
O
(川)
R8
'R5 、R6
其中HNR RS是含伯胺或仲胺的藥物并且X、 B/、 B2+和Ri至R6 中的每一個如上所述。
94.詳細描述 4.1 定義
"化合物，，是指由本申請中公開的結構式所涵蓋的化合物,并且包
比
化合物可用它們的化學結構和/或化學名稱確定。當化學結構和化學名 稱相沖突時，化學結構對化合物的鑒定起決定作用。本申請中描述的 化合物可包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以立體異構體形 式存在，例如雙鍵異構體(也就是幾何異構體)、對映異構體或非對映 體。因此，本申請中描述的化學結構包括了所述化合物的所有可能的 對映異構體和立體異構體，包括立體異構純形式(例如幾何純、對映異 構純或非對映異構純)以及對映異構的混合物和立體異構的混合物。使
用熟練技術人員所熟知的分離技術或手性合成技術，對映異構的混合 物和立體異構的混合物可以被拆分為它們的組分對映異構體或立體異
構體。化合物也可以存在數種互變異構形式，包括烯醇式、酮式及其
混合物。因此，本申請描述的化學結構涵蓋了所述化合物的所有可能
的互變異構形式。所述化合物也包括同位素標記的化合物，其中，一
個或多個原子的原子質量不同于自然界中通常發現的該原子的原子質
于2:、 3H、 13C、 "C、 15N、180、 170等,:合物可以非溶劑化形式 存在，也可以溶劑化形式存在，包括水合形式和作為N-氧化物。 一般 地，化合物可以是水合的、溶劑化的或為N-氧化物。某些化合物可存 在多晶形或無定形。 一般地，所有的物理形式對于本申請所考慮到的 的用途都是等同的，并且都包括在本公開內容的范圍之內。此外，應 當理解的是，當說明化合物的部分結構時，括號表明部分結構與分子 的其余部分的結合點。
"l-酰氧基-烴基氨基曱酸酯"是指被本申請的結構式(III)所涵蓋 的含伯胺或仲胺的藥物的N-l-酰氧基-烴氧羰基衍生物。
"烴基(alkvl)"本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽 和的、支鏈、直鏈或環狀的單價烴基，它是從母體烷烴、烯烴或炔烴
10的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的烴基包括但并
不限于曱基；乙基類例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類例如丙烷
-l-基、丙烷-2-基、環丙烷-l-基、丙-l-辨-l-基、丙-1-蹄_2-基、丙-2-烯畫l畫基(烯丙基)、環丙-l-烯-l-基；環丙國2-烯畫l-基、丙-l-炔國l-基、丙 -2-炔-1-基等；丁基類例如丁烷-l-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-l-基、 2-曱基-丙烷-2-基、環丁烷-l-基、丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、2-甲基 _丙_1一蹄_1一基、丁-2-蹄-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯畫2-基、環丁-1畫烯-l-基、環丁-l畫烯-3-基、環丁-1,3-二烯-l-基、丁 -l國炔曙l誦基、丁-l-炔-3-基、丁-3畫炔-l-基等。
術語"烴基"特別包括具有任何飽和度或飽和水平的基團，也就是 只具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一 個或多個碳-碳三鍵的基團和具有單、雙和三碳-碳鍵的混合物的基團。 當欲指特定飽和水平時，使用術語"烷基(alkanyl)"、"烯基"和"炔基"。 在一些實施方案中，烴基包含l-20個碳原子。在其它的實施方案中， 烴基包含1-10個碳原子。還在其它的實施方案中，烴基包含l-6個碳 原子。
"烷基"本身或作為其它取代基的 一部分是指飽和的支鏈、直鏈或 環狀的烴基基團，是從母體烷烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍 生出來的。典型的烷基包括但并不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如 丙烷-l-基、丙烷-2-基(異丙基)、環丙烷-l-基等；丁烷基例如丁烷-l-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-曱基-丙烷-l-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)、環丁烷-l-基等。
"皿"本身或作為其它取代基的一部分是指不飽和的具有至少一 個碳-碳雙鍵的支鏈、直鏈或環狀的烴基基團，是從母體烯烴的單個碳 原子上去除一個氫原子而衍生出來的。關于雙鍵該基團可以是順式或 反式構象。典型的烯基包括但并不限于乙烯基；丙烯基例如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-l-歸-l-基、環丙-2-烯-l-基；丁烯基例如丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、2-曱基-丙一l-烯-l國基、丁畫2-烯-l畫基、丁-2-烯-l畫基、丁-2-烯-2國基、丁國1，3畫二烯-l-基、丁-l，3-二烯-2-基、環丁-l-烯-l-基、環丁-l-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-l-基等。
"炔基"本身或作為其它取代基的一部分是指不飽和的具有至少一 個碳-碳三鍵的支鏈、直鏈或環狀的烴基基團，是從母體炔烴的單個碳 原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的炔基包括但并不限于乙 炔基；丙炔基例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基例如丁-l-炔 -l-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等。
"酰基"本身或作為其它取代基的一部分是指基團-C(0)R3",其 中，R"是如本申請中定義的氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳 基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基。典型的例子包括但并不限于 甲酰基、乙酰基、環己基羰基、環己基曱基羰基、苯甲酰基和爺基羰 基等。
"酰氨基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR3lC(0) R32, 其中和R31和R"獨立地是氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳 基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們如本申請中所定義。典 型的例子包括，但不限于曱酰氨基、乙酰氨基和苯曱酰氨基。
"酰氧基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-OC(O) R33, 其中R"是烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜 芳基或雜芳基烴基，它們如本申請中所定義。典型的例子包括，但不 限于乙酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基等。
"堿金屬"是指鋰、鈉、鉀、銣或銫。
"堿土金屬"是指鎂、鈣、鍶或鋇。
"烴氧基"本身或作為其它取代基的一部分是指基團-OR34，其中， 1134表示如本申請中定義的烴基或環烴基。典型的例子包括但并不限于 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和環己氧基等。
"烴氧羰基"本身或作為其它取代基的一部分是指基團 -C(O)OR35，其中，R"表示如本申請中定義的烴基或環烴基。典型的 例子包括但并不限于曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和環 己氧基羰基等。
12"烴氧羰基氨基"本身或作為其它基團的一部分是指基團
-NR36C(0) OR37,其中R36表示烴基或環烴基并且R"是烴基、環烴
基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，它 們如本申請中所定義。典型的例子包括，但不限于曱氧羰基氨基、叔 丁氧羰基氨基和苯曱氧羰基氨基。
"烴氧羰基氧基"本身或作為其它基團的一部分是指基團 -OC(O)OR38，其中R38表示如本申請中所定義的烴基或環烴基。典型 的例子包括，但不限于，曱氧羰基氧基、乙氧羰基氧基和環己氧羰基 氧基。
"芳基"本身或作為其它取代基的一部分是指單價芳香烴基團，是 從母體芳環系的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的
芳基包括但并不限于衍生自如下的基團醋蒽烯、苊、 acephenanthrylene、 蒽、奧、苯、哀、暈苯、熒蒽、藥、并六苯、己 芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、 并八苯、octaphene、 octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環戊 二烯、二苯并[6，/i菲、芘、非那烯、菲、ffi、 pleiadene、芘、皮蒽、 玉紅省、苯并[5UW菲和三萘等。在一些實施方案中，芳基包含6至 20個碳原子。在其它實施方案中，芳基包含6至12個碳原子。
"芳基烴基"本身或作為其它取代基的一部分是指無環烴基基團， 其中，與碳原子，通常是末端或s/碳原子，相鍵合的氫原子之一被 芳基取代。典型的芳基烴基包括但并不限于芐基、2-苯基乙烷-l-基、 2-苯基乙烯-l-基、萘甲基、2-萘乙烷-l-基、2-萘乙烯-l-基、萘芐基、 和2-萘并苯基乙烷-l-基等。當欲指特定的烴基部分時，使用術語芳基 烷基、芳基烯基和/或芳基炔基，在一些實施方案中，芳基烴基是(C6-Qo) 芳基烴基，例如，芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(Q-dc)并且芳 基部分是(C6-Q。)。在其它的實施方案中，芳基烴基是(C6-C2o)芳基烴 基，例如，芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(CVQ)并且芳基部分 是(CVd2)。
"氨甲酰基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-C(0)NR39R4° ，其中R39和R4°獨立地是如本申請中所定義的氫、烴基、
環烴基或芳基。
"氨曱酰氧基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-oc(o)
NR41R42，其中R4'和R"獨立地是如本申請中所定義的氫、烴基、環 烴基或芳基。
"有機堿的共軛酸"是指伯、仲或叔胺或雜芳族氮堿的質子化形式。 典型的例子包4舌，1^不限于三乙銨、嗎啉鈸(morpholinium)和口比咬 錯 (pyridinhuu )。
"環烴基"本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的環 狀烴基基團。當欲指特定的飽和度時，使用術語"環烷基"或"環烯基"。 典型的環烴基包括但并不限于衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己
坑等的基團。在一些實施方案中，環烴基是(CVCn))環烴基。在其它的
實施方案中，環烴基是(<:3-<:7)環烴基。
"環雜烴基，，本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的 環狀烴基基團，其中， 一個或多個碳原子(和任何所結合的氫原子)獨 立地被相同或不同的雜原子所取代。取代碳原子的典型的雜原子包括
但并不限于N、 P、 O、 S和Si等。當欲指特定的飽和度時，使用術語 "環雜烷基，，或"環雜烯基"。典型的環雜烴基包括但并不限于衍生自環 氧化物、氮雜環丙烯、硫雜丙環烷、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡 唑烷、吡咯烷和奎寧環的基團。
"二烴基氨基"本身或作為其它基團的 一部分是指基團-NR"R44 ，其 中R43和R44獨立地是烴基、環烴基、環雜烴基、芳基烴基、雜烴基 或雜芳基烴基，或任選地R"和K"與它們所連接的氮一起形成環雜烴 基環。
除非另外說明，"GABA類似物"是指具有下式結構的化合物:R10 R13
其中
RW和R"獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳 基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、 取代的環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳 基爛基組成的組；
R"和R"獨立地選自由氬、烴基、取代的烴基、酰基、取代的酰 基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代 的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基 烴基組成的組，或者可選地，RU和R^與它們所連接的碳原子一起構 成環烴基、取代的環烴基、環雜烴基或取代的環雜烴基環。
"雜烷基、雜烴基、雜烯基和雜炔基"本身或作為其它取代基的一 部分分別是指烴基、烷基、烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任 何結合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子基團所取代。可以包括 在這些基團中的典型的雜原子基團包括但并不限于-O-、 -S-、 -O-O-、 誦S國S-、 -O誦S-、 -NR45R46-、 -=N-N=-、 -N=N-、 -N=N-NR47R48、 -PR49-、 P(0)2-、 -POR50-、 0-P(0)2畫、-SO-、 -802-和-81111511^1-等，其中， R45、 R46、 R47、 R48、 R49、 R5G、 R"和R52獨立地是氬、烴基、取代的 經基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取 代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、 雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
"雜芳基"本身或作為其它取代基的 一部分是指單價雜芳基,是從 母體雜芳環系的單個原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的雜 芳基包括但并不限于衍生自如下的基團吖啶、砷雜茚、呻唑、P-呻 啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲咮、巧l溱、 異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、
151，5-二氮雜萘、鳴二唑、喁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩溱、 酞-秦、蝶咬、嘌呤、吡喃、吡"秦、吡唑、歧-秦、吡p定、嘧咬、吡咯、 p比咯坑(pyrrolizine)、會峻淋、會啉、奮"秦、會鳴啉、四峻、漆二 唑、噻唑、噻吩、三唑和咕噸等。優選地，雜芳基是5-20元雜芳基， 更優選地，是5-10元雜芳基。優選的雜芳基是衍生自瘞吩、吡咯、苯 并蓉吩、苯并p夫喃、巧l咮、吡啶、喹啉、咪唑、噁哇和吡，秦的那些。
"雜芳基烴基"本身或作為其它取代基的一部分是指無環烴基基 團，其中，與碳原子，通常是末端或5y/碳原子，相鍵合的氫原子之 一被雜芳基取代。當欲指特定的烴基部分時，使用術語雜芳基烷基、 雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一些實施方案中，雜芳基烴基是6-30 元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元并 且雜芳基部分是5-20元的雜芳基。在其它的實施方案中，雜芳基烴基 是6-20元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是 1-8元并且雜芳基部分是5-12元的雜芳基。
"母體芳族環系"本身或作為其它取代基的一部分是指具有共軛 7T電子系統的不飽和的環狀或多環系。特別包括在"母體芳族環系"定 義中的是稠合環系，其中， 一個或多個環是芳香的并且一個或多個環 是飽和或不飽和的，例如，芴、1，2-二氫化茚、茚和非那烯等。典型 的母體芳族環系包括但并不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、 奧、苯、篇、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引 達省、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、 octalene、 卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環戊二烯、二苯并[6，W菲、芘、非那 烯、菲、茴、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，/01菲和三萘等。
"母體雜芳族環系"本身或作為其它取代基的一部分是指母體芳 族環系，其中 一 個或多個碳原子(和任何所結合的氫原子)獨立地被相 同或不同的雜基團所取代。取代碳原子的典型的雜原子包括但并不限 于N、 P、 O、 S和Si等。特別包括在"母體雜芳族環系"定義中的是稠 合環系，其中， 一個或多個環是芳香的二氫吲哚和卩占噸等。典型的母體雜芳族環系包括但并不限于砷雜茚、
呻唑、(5-呻啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫 。引咮、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、 異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲 啶、菲咯啉、吩漆、酞溱、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡漆、吡唑、化。秦、 p比p定、嘧夂、p比p各、p比p各烷、壹峻啉、會啉、會。秦、奮噁啉、四哇、 噢二咬、蓉峻、漆吩、三唾和沾。屯等。
"前藥"是指藥物分子衍生物，它需要在體內轉化來釋放活性藥物。 前藥在被轉化成母體藥物之前通常(雖然不必)是藥理學惰性的。含幾 基的藥物可以被轉化成例如磺酸酯、酯或碳酸酯前藥，它們可以在體 內被水解，提供所述羥基化合物。含氨基的藥物可以被轉化成例如氨 基甲酸酯、酰胺、烯胺、亞胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亞磺酰基前 藥，它們可以在體內被水解，提供所述氨基化合物。羧酸藥物可以被 轉化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前藥，它們可以在 體內被水解，提供所述羧酸化合物。具有不同于上面所列的官能團的 藥物的前藥是本領域技術人員熟知的。
"前體部分(promoietv)"是指當用于遮蓋藥物分子內的官能團時， 將藥物轉變成前藥的保護基的形式。典型地，前體部分將通過鍵與藥 物相連，該鍵在體內通過酶或非酶方法裂解。
"保護基"是指當與分子內的反應官能團相連時，遮蓋、減少或阻 礙官能團的反應性的原子基團。保護基的例子可以在Green等人, "Protective Groups in Organic Chemistry",(Wiley,第2版，1991)和 Harrison等人，"Compendium of Synthetic Organic Methods",笫1-8 巻(John Wiley and Sons, 1971-1996)中找到。代表性的氨基保護基包括 但并不限于曱酰基、乙酰基、三氟乙酰基、芐基、芐氧羰基(，，CBZ，，)、 叔丁氧羰基("Boc")、三甲基曱硅烷基("TMS")、 2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基("SES")、三苯曱基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴甲氧羰基("FMOC")和硝基-藜蘆基氧羰基("NVOC")等。代表性的 羥基保護基包括但并不限于羥基被酰化或烷基化的那些基團，例如節基和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基曱硅烷基醚和烯 丙基醚。
"實質上一種非對映體"是指含2個或更多個立體中心的化合物， 這樣化合物的非對映異構體過量(d.e.)為至少90%，優選大于95%， 更優選大于98%并且最優選大于99%。
"取代的"是指其中 一 個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代 基所代替的基團。在一些實施方案中，取代基包括-M、 -R， -O-、 二O、 -OR60、 -SR60、 -S-、 =S、 -NR60R61、 =NR6')、 -CF3、 -CN、 -OCN、 -SCN、 -NO、 -n02、 =N2、 -N3、 -S(0)20 、 -S(0)2OH、 -S(O)2R60、 -OS(02)0 、 -os(o)2r60、 -p(0)(0)2、 -p(o)(or60)(o) 、 -op(o)(or60)(or61)、 畫c(o)r60、畫c(s)r60、 -c(o)or60、 -c(o)nr60r61、 -c(o)o 、 -c(s)or60、 -nr62c(o)nr60r61 、 -nr62c(s)nr60r61 、 -nr62c(nr63)nr60r61和 -c(nr62)nr60r61 ，其中m獨立地是卣素；r60、 r61、 r"和r"獨立 地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環烴基、取代 的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基 或取代的雜芳基，或任選地，r^和r"與它們相連的氮原子一起形成 環雜烴基或取代的環雜烴基環；和r"和r"獨立地是氫、烴基、取代 的烴基、芳基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、 芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地，r"和r"與 它們相連的氮原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。在其它的
實施方案中，取代基包括-m、 -r6°、 =0、 -or6°、 -sr6°、 -s-、 =s、 -nr6°r61、 =nr60、 -cf3、 -cn、 -ocn、 -scn、 -no、 -n02、 =n2、 -n3、 -s(o)2r60、 -os(02)0 、 -os(0)2r6。 、 -p(0)(0)2 、 -p(0)(or60)(0)、 -op(o)(or60)(or61)、 -c(o)r60、 -c(s)r60、 -c(o)or60、 -c(o)nr60r61、
-c(o)o-、 -nr62c(0)nr6gr61。還在其它的實施方案中，取代基包括-m、 -r60、 =0、 -or60、 -sr60、 nr60r61、 cp3、 -cn、 -n02、 —s(o)2r60、 -p(0)(or60)(0) 、op(o)(or60)(or61) 、 -c(o)r60 、 -c(o)or60 、 -c(0)nr6°r61、 -c(o)ct。還在其它的實施方案中，取代基包括-m、 -r6°、 =0、 -or6()、 -sr6c>、 -nr6()r61、 -cf3、 -cn 、 -n02 、 -s(0)2r6()、
18-OP(O)(OR60)(OR61)、誦C(O)R60、 -C(O)OR60、 -C(O)O ，其中R60、 R61和R62如上定義。
"亞磺酰氨基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR53S(0)2R54，其中R"是烴基、取代的烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，并且R"是氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們如本申請中所定義。典型的例子包括，但不限于甲烷亞磺酰氨基、苯亞磺酰氨基和對-甲苯亞磺酰氨基。
現在將詳細涉及本發明的實施方案。盡管將結合這些實施方案描述本發明，不過將要理解的是，這不打算將本發明限制為那些實施方案。相反，打算涵蓋可以包括在由所附權利要求定義的本發明精神與范圍內的可替代方案、修改方案和等同方案。
4，2.合成l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法
第一方面，提供了合成式(I)的l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯化合物的方法，
它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合
物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且
(iii) 使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；<formula>formula see original document page 20</formula>其中
X是C1、 Br或I j
B，+是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸；82+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；
R'是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基；
R2和R3獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨曱酰基、環烴基、取代的環烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基，或任選地，W和R3與它們結合的原子一起形成環烴基、取代的環烴基、環雜烴基或取代的環雜烴基環；
RA是Q-4烴基、苯基、取代的苯基或<:7.9苯基烴基；
RS和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨曱酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰
氨基或任選地，RS和R6與它們結合的原子一起形成取代的環烴基、取代的環雜烴基或取代的芳基環。在一些實施方案中，X是C1。
在一些其它的實施方案中，R'選自Cw烴基、取代的Cw烴基、Q^環烴基、苯基、取代的苯基和CV9苯基烴基。在其它的實施方案中，R'是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-曱氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。還在其它的實施方案中，R'是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二乙氧基乙基、苯基或環己基。
還在其它的實施方案中，W和W獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨曱酰基、環烴基、取代的環烴基、環烴氧羰基、取代的環烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜
芳基烴基。還在其它的實施方案中，112和113獨立地選自氫、d-4烴基、取代的Cw烴基、Cw烴氧羰基、Cw環烴基、Cw環烴氧羰基、苯基、取代的苯基和C7.9苯基烴基。還在其它的實施方案中，W和RS獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環戊基、環己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環己氧羰基、苯基、芐基和苯乙基。還在其它的實施方案中，W是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯
基或環己基并且RS是氫。還在其它的實施方案中，Rz是曱基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環己氧羰基并且RS是甲基。還在其它的實施方案中，112和113與它們所連接的碳原子一起形成環烴基、
取代的環烴基、環雜烴基或取代的環雜烴基環。還在其它的實施方案
中，112和113與它們所連接的碳原子一起形成環丁基、環戊基或環己基環。
還在其它的實施方案中，W是Cw烴基、苯基、取代的苯基或
Cw笨基烴基。還在其它的實施方案中，R"是甲基、乙基、丙基、異
丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-曱基苯基或千基。
還在其它的實施方案中，RS和F^獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲&t氧基、二烴基氨基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，W和R"與它們結合的原子一起形成取代的環烴基、取代的環雜烴基或取代的芳基環。還在其它的實施方案中，115和116都是氫。還在其它的實施方案中，R5和W各自是酰氧基、烴氧羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。還在其它的實施方案中，115和116都是乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯曱酰氧基、d，4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或節氧基。還在其它的實施方案中，RS和I^都是苯曱酰氧基。還在其它的實施方案中，RS是酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨曱酰氧基、二烴基氨基、羥基、或亞磺酰氨基并且W是氫。還在其它的實施方案中，RS和W與它們所連接的原子一起形成1，2-二取代的環己基或1，2-二取代的苯基環。
還在其它的實施方案中，W選自Cw烴基、取代的Cw烴基、<:3.6環烴基、苯基、取代的苯基和C7.9苯基烴基，1^和113獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨曱酰基、環烴基、取代的環烴基、環烴氧羰基、取代的環烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基，R"是d-4烴基、苯基、取代的苯基或
<:7.9苯基烴基并且W和W獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，115和116與它們結合的原子一起形成取代的環烴基、取代的環雜烴基或取代的芳基環。還在其它的實施方案中，W是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙
基、苯基、4-曱氧基苯基、節基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，W是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環己基，W是氫，W是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-曱氧基苯基、4-甲基苯基或芐基并且W和W各自是酰氧基、烴氧羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。還在其它的實施方案中，R'是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二曱氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-曱氧基苯基、節基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，議2是氫、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環己基，113是氫，R"是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或千基，并且115和116都是氫、乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯曱酰氧基、d.4烴基-取代的苯曱酰氧基、甲氧基或芐氧基^還在其它的實施方案中，Ri是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-曱氧基苯基、爺基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，W是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環己基，W是氫，議4是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基，115是酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、或亞磺酰氨基并且W是氫。還在其它的實施方案中，W是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、節基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，W是氫、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環己基，R"是氫，R"是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-曱氧基苯基、4-甲基苯基或千基并且R5和W與它們結合的原子一起形成1，2-二取代的環己基或1，2-二取代的苯基環。
在一些實施方案中，1^是異丙基，112是曱基，F^是氫，W是曱基、乙基或叔-丁基并且Rs和R"各自是氫。在其它的實施方案中，R'是異丙基，R"是異丙基，R"是氫，W是曱基、乙基或叔-丁基，并且R5和R"各自是苯甲酰氧基。還在其它的實施方案中，R'是異丙基，W是異丙基，W是氬，R"是甲基、乙基或叔-丁基，并且RS和W各自是異丁酰氧基。還在其它的實施方案中，1^是異丙基，112是異丙基，113是氫，R"是曱基、乙基或叔-丁基并且RS和I^各自是新戊酰氧基。還在其它的實施方案中，R'是異丙基，W是異丙基，W是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基，并且RS和RS各自是CL4烴基-取代的苯曱酰氧基。
在一些實施方案中，式(I)化合物中的R"和ie不同，這樣I^和R3所連接的碳原子是立體中心(stereogenic center)。在其它的實施方案中，式(X)的化合物是手性的和非外消旋的。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和Re各自是苯曱酰氧基，與RS連接的碳的立體化學是R-構型并且與W連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的115和W各自是苯曱酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構型并且與W連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的115和116各自是異丁酰氧基，與RS連接的碳的立體化學是R-構型并且與W連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的W和W各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構型并且與W連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的W和116各自是新戊酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構型并且與W連接的碳的立體化學是R-構型。在合成式(I)化合物的方法的其它實施方案中，式(X)的化合物中的R5和I^各自是新戊酰氧基，與RS連接的碳的立體化學是S-構型并且與Re連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(乂)的化合物中的115和116各自是(:1_4烴基-
取代的苯曱酰氧基，與RS連接的碳的立體化學是R-構型并且與議6連 接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物
中的W和R"各自是CL4烴基-取代的苯甲酰氧基，與RS連接的碳的
立體化學是S-構型并且與！^連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(I)的化合物中的議2和R"不同并且化合物 實質上包括一種非對映體。
在一些實施方案中，式(I)的化合物實質上是一種非對映體，其中 R'是異丙基，W是異丙基，W是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基，R5 和I^各自是苯甲酰氧基，與I^和RS連接的碳的立體化學是S-構型，與 Rs連接的碳的立體化學是R-構型，并且與W連接的碳的立體化學是 R-構型。在其它的實施方案中，式(l)的化合物實質上是一種非對映體， 其中Ri是異丙基，W是異丙基，W是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基， Rs和116各自是苯曱酰氧基，與W和RS連接的碳的立體化學是R-構 型，與RS連接的碳的立體化學是S-構型，并且與W連接的碳的立體 化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(I)的化合物實質上是一種非對映體，其中 R"是異丙基，W是異丙基，R"是氫，R"是曱基、乙基或叔-丁基，Rs 和W各自是異丁酰氧基，與W和R"連接的碳的立體化學是S-構型，與 RS連接的碳的立體化學是S-構型，并且與W連接的碳的立體化學是 S-構型。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上是一種非對映體， 其中Ri是異丙基，R^是異丙基，RS是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基， RS和W各自是異丁酰氧基，與R"和！^連接的碳的立體化學是R-構 型，與RS連接的碳的立體化學是R-構型，并且與W連接的碳的立體 化學是R-構型。
在一些實施方案中，式(V)的B,是堿金屬陽離子。在其它的實施 方案中，BZ是鋰、鈉或鉀離子。還在其它的實施方案中，B^是鈉離 子。
25在一些實施方案中，B,+是季銨陽離子。在其它的實施方案中，B廣 是四曱銨、四乙銨或四丁銨陽離子。還在其它的實施方案中，B^是有 機堿的共軛酸。還在其它的實施方案中，B,+是三乙胺、三丁銨、二異 丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-曱基嗎啉、N-曱基吡咯烷、N-甲基哌 啶、吡啶、2-曱基吡啶、2，6-二曱基吡啶、4-二曱基氨基吡咬、1，4-二 氮雜雙環[2.2.21辛烷、1，8-二氮雜雙環5.4.0十一碳-7-烯或1,5-二氮雜 雙環4.3.0十一碳-7-烯的共軛酸，更優選地，B廣是三乙銨、二異丙基 乙銨、N-甲基嗎啉錯或吡啶鈸陽離子。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的第一步驟中。適用于 步驟(i)中的溶劑包括，但不限于，二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、 四氫呋喃，二噁烷、二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、 二曱亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、水或它們的組合。 在一些實施方案中，溶劑是二氯甲烷、曱苯、四氫呋喃、吡啶、曱基 叔-丁基醚、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是二氯曱烷、 水或它們的組合。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙 相混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯曱烷和水的雙相混合 物，其含有大約0.001當量至大約0.1當量的相轉移催化劑。還在其它 的實施方案中，相轉移催化劑是四烴基銨鹽，更優選地，是四丁銨鹽。
在一些實施方案中，步驟(i)在大約-20。C到大約25'C之間的溫度下 進行。在其它的實施方案中，步驟(i)在大約0。C到大約25'C之間的溫 度下進行。
在一些實施方案中，式(VII)羧酸鹽中的B2+是季銨陽離子。在其它 的實施方案中，82+是四甲銨、四乙銨或四丁銨陽離子。
在一些實施方案中，B2+是有機堿的共軛酸。在其它的實施方案中，
82+是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-曱基嗎啉、 N-甲基吡咯烷、N-曱基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環[2.2.2j辛烷、1，8-二氮雜雙環5.4.0
^~一碳_7-烯或1，5-二氮雜雙環[4.3.01十一碳-7-烯的共軛酸。還在其它 的實施方案中，82+是三乙銨、二異丙基乙銨、N-甲基嗎啉鎮或吡啶錯
26陽離子。
在一些實施方案中，B2+是堿金屬陽離子。在其它的實施方案中，
82+是鋰、鈉或鉀離子。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的步驟(ii)中。適用于第 二步驟中的溶劑包括，但不限于，四氫呋喃、二喁烷、二氯曱烷、二 氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷 酮、二甲亞砜、吡淀、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、 異丙醇、叔-丁醇、水或它們的組合。在一些實施方案中，溶劑是四氫 呋喃、二噁烷、二氯甲烷、曱苯、吡啶、曱基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、 異丙醇、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是四氫呋喃。 還在其它的實施方案中，被用于上述方法的步驟(ii)中的溶劑是式(VII) 化合物的共軛酸。
在一些實施方案中，步驟(ii)在大約-20。C到大約100。C之間的溫度 下進行。在其它的實施方案中，步驟(H)在大約0。C到大約25。C之間的 溫度下進行。還在其它的實施方案中，步驟(ii)在大約25。C到大約80°C 之間的溫度下進行。
在一些實施方案中，氧化劑(IX)是過氧酸、過氧化物、臭氧或氧。 在其它的實施方案中，氧化劑(IX)是化學計算量或催化量的過渡金屬 化合物。還在其它的實施方案中，氧化劑(IX)是過氧酸、過氧化物、 臭氧或氧和催化量的過渡金屬化合物。
適合的過氧酸包括，但不限于，過氧乙酸、間-氯過氧苯甲酸、過 氧三氟乙酸、過氧二氟乙酸、過氧氟乙酸、過氧三氟乙酸、過氧二氯 乙酸、過氧氯乙酸、過氧三溴乙酸、過氧二溴乙酸、過氧溴乙酸、過 氧氯二氟乙酸、過氧五氟丙酸、過氧苯甲酸、對-氟過氧苯甲酸、五氟 過氧苯甲酸、對-三氟過氧苯曱酸、鄰-硝基過氧苯甲酸、間-硝基過氧 苯甲酸、對-硝基過氧苯甲酸、3，5-二硝基過氧苯甲酸、單過氧琥珀酸、 單過氧馬來酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、過氧三氟曱磺酸、過氧曱磺酸、 對-曱苯過氧磺酸、過氧苯磺酸和它們的鹽。在一些實施方案中，過氧 酸是過氧乙酸、間-氯過氧苯曱酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、單過氧馬來酸、過氧三氟乙酸或它們的鹽。在其它的實施方案中，過氧酸是過氧 乙酸、間-氯過氧苯甲酸、單過氧-鄰-苯二曱酸鎂或它們的鹽。
在一些實施方案中，過氧酸是通過使脲-過氧化氬絡合物與酸酐 接觸進行合成的。在其它的實施方案中，過氧酸是通過使脲-過氧化氫 絡合物與馬來酸酐接觸進行合成的。
在一些實施方案中，氧化劑(IX)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比在 大約到大約1:1之間。在其它的實施方案中，氧化劑(IX)與硫代 碳酸酯(VI1I)的摩爾比，氧化劑(1X)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比在大 約3:1到大約1:1之間。還在其它的實施方案中，酸酐與脲-過氧化氬 絡合物的摩爾比在大約6:1到大約1:1之間。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的第三步驟中。適用于 步驟(iii)中的溶劑包括，但不限于，乙酸、二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、 乙酸乙酯、曱苯、氯苯、二甲苯、乙腈、甲基叔-丁基醚、環己烷或它 們的組合。在一些實施方案中，溶劑是乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷或 它們的組合。
在一些實施方案中，步驟(iii)在大約-20。C到大約80。C之間的溫度 下進行。在其它的實施方案中，步驟(iii)在大約-20。C到大約25。C之間 的溫度下進行。還在其它的實施方案中，步驟(iii)在大約25。C到大約 60'C之間的溫度下進行。
在步驟(iii)的一些實施方案中，反應在存在無機堿的情況下進行。 在一些實施方案中，無機堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。在其 它的實施方案中，無機堿是碳酸氫鈉。
在步驟(iii)的一些實施方案中，反應在存在有機堿的情況下進行。 在一些實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲 基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲 基吡啶、2，6-二曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環2.2.21 辛烷、1，8-二氮雜雙環5.4.0十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環[4.3.0十一 碳-7-烯。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶。在步驟(iii)的其它實施方案中，反應在不存在堿的情況下進行。
4.3. 合成l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯的方法
另一方面,提供了合成式(ni)的i-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合
物的方法
〇，R3o
R<O O fj]ZR
R8
它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合
物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；
(iii) 使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；并且
(iv) 使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；<formula>formula see original document page 30</formula>(")
其中HNR卩RS是含伯胺或仲胺的藥物，并且X、 B/、 B/和Ri到R6中的每一個如4.2.部分中所述。
X、 BA B2+、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6的典型的實施方案已被描述在上文4.2部分中。上述方法的首先三步的典型反應條件(即，反應物的摩爾比、反應溫度、溶劑等)也已被描述在上文4.2部分中。
本領域的技術人員將理解，下面的實施方案，參見下文，涉及該合成式(III)的l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合物的方法。
含有伯胺或仲胺基團的藥物HNR、s的例子包括，但不限于，醋丁洛爾，沙丁胺醇，阿普洛爾，阿替洛爾，布諾洛爾，安非他酮，布托巴胺，布他沙明，卡布特羅，卡替洛爾，可爾特羅，地特諾，右普萘洛爾，二醋洛爾，多巴酚丁胺，己丙洛爾，exprenolol，非諾特羅，非尼啶醇，labotolol，左布諾洛爾，metolol，奧西那林，美托洛爾，納多洛爾，帕馬洛爾，噴布洛爾，吲哚咯爾，吡布特羅，普拉洛爾，普瑞特羅，普米洛爾，普齊地洛，丙卡特羅，普萘洛爾，喹丙那林，利米特羅，利托君，solotol，索特瑞醇，sulfiniolol， sulfinterol， sulictidil， tazaolol，特布他林，噻嗎洛爾，替普洛爾，tipridil，妥拉洛爾，噻苯唑，阿苯達唑，阿布妥因，阿侖特羅，烯丙尼定，阿立必利，阿米洛利，阿米雷司，aprinocid，坎苯達峻，西咪替丁，西沙必利，可樂定，cyclobenzadole，地位韋咬，efegatrin，依汀替丁，芬苯達哇，苯美唑，氟苯達哇，氟多雷司，力口巴噴丁， icadronate，洛苯達哇，曱苯達哇，metazoline，甲氧氯普胺，哌甲酯，美西律，neridronate，諾考達唑，奧芬達唑，奧苯達唑，奧美替丁，帕米膦酸酯，帕苯達唑，普拉克索，哌唑溱，普加巴林，普魯卡因胺，雷尼替丁， tetrahydrazoline，噻美尼定，督那唑啉，硫替丁，妥卡尼，妥拉唑啉，曲馬唑啉，洛唑啉，二甲氧基苯乙胺，"-[3(R)-2-哌啶-;基)乙基j-2-哌啶酮-l-基j乙酰基-3(R)-甲基-(J-丙氨酸，腎上腺酮，烯丙他明，阿米福林，苯丙胺，阿司帕坦，巴美生，倍他司汀，卡比多巴，氯丙那林，chlortermine，多巴胺，L-多巴，ephrin印hrine,乙色胺，芬氟拉明，曱基多巴胺，去曱腎上腺素，恩韋肟，硝苯地平，尼莫地平，氨苯蝶啶，pipedemic和類似化合物，l-乙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-l，8-二氮雜萘-3-羧酸和1-環丙基-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代-7-(哌嗪基)-3-喹啉羧酸，theprubicin，脫氧精胍菌素，司格列肽，奈拉西坦，貝那米星B，伊瑞霉素，thrazarine，托氟沙星，包公藤曱素A， angiopeptin，波爾霉素，灰暗霉素，tageflar，東方菌素，兩性霉素B， tiamdipine，多柔比星，lysobactin,莫非吉蘭，奧曲肽，oxolide，阿米卡星，碘磷錄，nuvanil , cispentacin ， chlorotetain ， 瑞馬西胺，雷莫拉寧,janthinomycins， mersacidin，屈昔多巴,helvecardin A， helvecardin B，利馬扎封，氨己烯酸，氨氯地平，(R)-(+)-氨氯地平，麥地拉寧，米那普侖，pranedipine，奧拉地平，脫氧甲基精胍菌素，弗多司坦，曲伐沙星，西那普利，局限曲霉素，伊達比星，阿貝卡星，吉拉達唑，poststatin，帕珠沙星，D-環絲氨酸，ovothiol A，頭孢唑肟，艾替班特，對-碘柔紅霉素苯腙，aladapcin，達拉根，塞羅西汀，普拉米星E，普拉米星FA-2，他非諾喹，山帕曲拉，ruboxyl，達替米星，阿拉曲沙星，加柔比星，間羥胺，依沙替康，角鯊胺，巴龍霉素，leustroducsinA， leustroducsin B， leustroducin C， 拉尼西明，azoxybacilin,tetrafibricin ， pixantrone, 齊考諾肽，garomefrine， spinorphin， 多
31利培南，阿雌莫司汀，seraspenide，沙芬戈，5-氨基酮戊酸，pelagiomicinC ， styloguanidine， L-4誦氧化賴氛酸，eglumegad， rhodopeptins，mycestericiii E，米達茶堿，阿尼莫司，拉力o肽，4尹布莫侖，奧利萬星，依生沙星，甲酪氨酸，曱基多巴，巴氯芬，反苯環丙胺，小諾米星，佐柔比星，表柔比星，gilatide， epithalon，胱胺，pluraflavin A，pluraflavin B, pasireotide, caprazamycin, barusiban， spisulosine, 21-氛基epothilone B, eapsavanil， okegcpant, sulphostin, loboplio"ii A,papuamide A, papuamide B, cystociu, 脫氧負霉素，gahion，pyloricidin B， brasilicardin A， neramexane， kaitocephalin，icofungipen，阿利吉侖，卡普瑞林，histaprodifen，多尼普曲坦，cambrescidins， tipifarnib， 他莫瑞林，belactosin A， belactosin C，circinamide，他吉寧，sulphazocine， 內匹司他，奧塞米韋，hydrostatinA， butabindide， netamiftide，美金剛，氟伏沙明，去鐵胺，氨甲環酸，福提霉素A，頭孢克洛，賴諾普利，ubestatin，頭孢米諾，阿樸西林，頭孢卡奈，頭孢卡奈達酯，奧拉沙星，R- (+)-氨基二氫化茚，吉米沙星，kahalalide F, palau，amine，艾沙瑞林，leustroducsin H， sabarubicin，氨磷汀，L-高硫代瓜氨酸，L-硫代瓜氨酸，impentamine， neboglamine，amselamine，西替沙星，cyclothialidine， fluvirucin B2，氯碳頭孢，頭孑包丙烯，sperabillins，米拉卡尼，阿維扎封，a-曱基色氨酸，cytaramycin，lanomycin， decaplanin，依氟鳥氨酸，L-histidinol，他福新，卡夷卩霉素，amthamine，西他沙星，流柔比星，金剛烷胺，異多柔比星，gludopa，波林菌素，艾氟沙星，他比勞肽，拉扎貝胺，伊那吉侖，氨柔比星，柔紅霉素，胞質霉素，噠酮霉素，西馬特羅，(+)-艾沙莫坦，N-去甲基米拉美林，諾柏斯汀，磷巴胺，阿達洛爾，普拉米星B，氨磺洛爾，扎莫特羅，波爾霉素，利索利特，茚洛秦，地諾帕明，帕地洛，烏替普得，那地特羅，biemnidin，司帕沙星，西班米星，瘞奈普汀，奧拉地洛，美索曲明，司佐胺，八角楓堿，齊帕特羅，扎普利拉，enkastins， ulifloxacin， (+)-索他洛爾，脫氧吉瑞霉素，阿托霉素A，阿托霉素C，多佐胺，非普地醇，地拉普利，環丙沙星，巴洛沙星，甲吲洛爾，柏拉非農，雷米普利，
32多培沙星，地來洛爾，(-)-奈必洛爾，耐久霉素，依那普利，美盧君，
zelandopam，優格列波糖，舍曲林，卡維地洛，帕非洛爾，帕羅西汀，氟西汀，phendioxan,沙美特羅，索培卡i若，瑞匹諾坦，班布特羅，safinamide，替利洛爾，7-氧代星孢素，caldaret，舍曲林，西拉普利，貝那普利，丙索替諾，加替沙星，ovothiol B，阿達洛爾，替諾洛爾，氟洛克生，阿普諾辛，依非加群，普拉米星，salbostatin，艾生利特，(S)-去甲依莫帕未，埃期波霉素Ai，巳托拉嗪，艾生利特，奧舒替丁，喹那普利，dihydrexidine， argiopine, 普拉米星 D， 卡羅曲普坦，
hispidospermidin, silodosin， michellamine B， sibenadet, tetrindol，talibegron, topixantrone， nortopixantrone, tecalcet, buteranol， a-甲基腎上腺素，去曱煙堿，thiofedrine，來那培南，咪達普利，地棘蛙素，沛馬沙星，socorromycin，群多普利，坦洛新，地紅霉素，伊*諾加群，vicenistatin, immepyr， immepip， balanol，奧比沙星，maropitant,達貝洛河，來立司瓊，ertapenem， nolomirole，莫西沙星，沃氟匹坦，卣夫酮，美拉加群，ximelagatran，法舒地爾，isofagomine，偽麻黃堿，普羅帕酮，塞利洛爾，卡替洛爾，噴布洛爾，拉貝洛爾，醋丁洛爾，瑞普特羅，rimoterol，阿莫沙平，馬普替林，維洛沙秦，普羅替林，去曱替林，地藍天帕明，氧烯洛爾，普萘洛爾，氯胺酮，丁非洛爾，氟卡尼，妥洛特羅，苯吹洛爾，immucillin-H， vestipitant， cinacalcet， lapatinib，地氯雷他定，ladostigil， vildagliptin， tulathromycin B， becampanel，沙丁胺醇 ， delucemine， solabegron， 中白 羅 西 打， 力口 》皮 沙朵，telavancin，ralfinamide， 托莫西 、;丁 ， dalbavancin， 依拉非'班，ferulinolol，非諾多泮，sumanirole，沙立佐坦，布林喳胺，pradofloxacin， garenoxacin，瑞波西';丁，依洛匹坦，palindore，奈必洛爾，dinapsoline，普索洛爾，瑞匹諾坦，地美替林，米托蒽醌，諾氟沙星，地來洛爾，尼普地洛，艾司洛爾，異波帕胺，蠟派特，阿羅洛爾，福莫特羅，波吲洛爾，氯拉洛爾，甲氟喹，培哚普利，馬布特羅，比索洛爾，貝凡洛爾，倍他洛爾，特他洛爾，依諾沙星，洛曲非班，莫苷普利，決昔那韋，阿屬高萊，阿尼地坦，tigecycline， lubazodone，美羅培南，替莫普利，napsamycins，(-)-環丙洛爾，海鞘素，阿普非農，蘭地洛爾，替羅非班，諾柏斯汀，雷沙吉蘭，司他秦多，吡庫特羅，阿布他明，美卡拉明，地發哌喚，咪達普利，米達福太， manzamines， t匕蟲累酉同，度洛西汀，利托西汀。其它含仲胺或伯胺的藥物被描述在多種對技術人員可獲得的概論中，例如，Merck Index,第13版，2001或PhysiciansDesk Reference,第59版，2005。因此，在參考文獻，例如上列的那些中描述的仲胺或伯胺藥物HNR7R8落在本說明書的范圍內。
在一些實施方案中，HNR，R"是alendronate,氨磷汀，夕卜消旋畫巴氯芬，R-巴氯芬，卡比多巴，可樂定，環丙沙星，西沙必利，柔紅霉素，多柔比星，非諾多泮，非諾特羅，加巴噴丁，慶大霉素，卡那霉素，左旋多巴，美羅培南，metazoline，新霉素，氨羥二磷酸二鈉，普加巴林，妥布霉素，曲伐沙星或氨己烯酸。
在其它的實施方案中，HNR"RS是加巴噴丁。還在其它的實施方案中，HNR"RS是R-巴氯芬。還在其它的實施方案中，HNR"RS是如本申請中所定義的GABA類似物。
在一些實施方案中，式(III)化合物中的112和113不同，這樣與R2和R3連接的碳原子是立體中心。
在一些實施方案中，式(X)的化合物是手性和非外消旋的。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和I^各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構型并且與W連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和W各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構型并且與W連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和I^各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構型并且與！^連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和W各自是異丁酰氧基，與RS連接的碳的立體化學是S-構型并且與RS連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的RS和W各自是新戊酰氧
34基，與RS連接的碳的立體化學是R-構型并且與！^連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的W和W各
自是新戊酰氧基，與Rs連接的碳的立體化學是S-構型并且與W連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的W和議6各自是CM烴基-取代的苯甲酰氧基、與R5連接的碳的立體化學是R-構型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的Rs和R('各自是d.4烴基-取代的苯甲酰氧基，與Rs連接的碳
的立體化學是s-構型并且與W連接的碳的立體化學是s-構型。
在一些實施方案中，式(III)化合物中的112和W不同并且式(I)的化合物實質上包括一種非對映體。
在一些實施方案中，藥物HNI^rS是式(XI)的GABA類似物
R10 R13
(XI)
其中
R"和R"獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基;并且
R"和I^獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基或任選地，R"和R"與它們所連接的碳原子一起形成環烴基、取代的環烴基、環雜烴基或取代的環雜烴基環。在一些實施方案中，藥物HNlfRS是加巴噴丁，其中式(XI)中的 R"和R"各自是氫，并且其中R"和R"與它們所連接的碳原子一起 形成環己基環。
在一些實施方案中，r'是異丙基，i^是甲基，1^是氫，W是曱基、 乙基或叔-丁基，rs和r"各自是氫并且hnr、s是加巴噴丁。
在一些實施方案中，藥物hnr"rs是巴氣芬，其中式(xi)中的 r1g、 r"和r"各自是氫，并且其中r"是4-氯苯基。在其它的實施方 案中，藥物HNR7R8是r-巴氯芬，其中式(x[)中的r'()、 r'2和r"各 自是氫，R"是4-氯苯基，并且與R"和1112連接的碳的立體化學是11-構型。
在一些實施方案中，Ri是異丙基，W是異丙基，^是氫，114是甲基、 乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯曱酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。 在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上包括一種非對映體，其中 Ri是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫并且與112和113連接的碳的立體化學 是R-構型。
在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上是一種非對映體，其 中W是異丙基，R"是異丙基，W是氫并且與RZ和R"連接的碳的立體 化學是R-構型。
在一些實施方案中，W是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫，I^是曱基、 乙基或叔-丁基，R5和J^各自是異丁酰氧基并且HNlTR8是R-巴氯芬。
在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上是一種非對映體，其 中Ri是異丙基，Rz是異丙基，W是氫并且與ie和RS連接的碳的立體 化學是S-構型。還在其它的實施方案中，式(l)的化合物實質上是一 種非對映體，其中W是異丙基，W是異丙基，W是氫，并且與W和 RS連接的碳的立體化學是R-構型。
在一些實施方案中，Ri是異丙基，RZ是異丙基，ie是氫，W是甲基、 乙基或叔-丁基，RS和RS各自是新戊酰氧基并且HNlTRS是R-巴氯芬。 在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上是一種非對映體，其中R1 是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構型。還在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上包括一種非對 映體，其中1^是異丙基，112是異丙基，113是氫并且與W和I^連接的碳 的立體化學是R-構型。
在一些實施方案中，Ri是異丙基，R，是異丙基，J^是氫，I^是甲基、 乙基或叔-丁基，R5和W各自是d-4烴基-取代的苯曱酰氧基并且 HNR"RS是R-巴氯芬。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質上是 一種非對映體，其中R'是異丙基，W是異丙基，R"是氫并且與W和 R"連接的碳的立體化學是S-構型。還在其它的實施方案中，式(i)的化 合物實質上是一種非對映體，其中W是異丙基，W是異丙基，W是氫 并且與112和RS連接的碳的立體化學是R-構型。
在一些實施方案中，HNI^RS是R-巴氯芬，W是曱基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質上是一種非對映體，其中W是異丙基，R2 是異丙基，W是氫，議5和116各自是苯曱酰氧基，與112和113連接的碳 的立體化學是S-構型，與RS連接的碳的立體化學是R-構型，并且與R6 連接的碳的立體化學是R-構型。在其它的實施方案中，11忖1^118是11-巴氯芬，R"是曱基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質上是一種非 對映體，其中Ri是異丙基，W是異丙基,RS是氫，R5和W各自是苯甲 酰氧基，與RZ和RS連接的碳的立體化學是R-構型，與Rs連接的碳的 立體化學是S-構型，并且與W連接的碳的立體化學是S-構型。
在一些實施方案中，HNR、s是R-巴氯芬，W是甲基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質上包括一種非對映體，其中W是異丙基， RZ是異丙基，RS是氫，R5和RS各自是異丁酰氧基，與112和113連接的 碳的立體化學是S-構型，與R5連接的碳的立體化學是S-構型，并且與 RS連接的碳的立體化學是S-構型。在其它的實施方案中，HNI^RS是 R-巴氯芬，R"是甲基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質上是一種 非對映體，其中Ri是異丙基，R"是異丙基，RS是氫，議5和議6各自是異 丁酰氧基，與！^和RS連接的碳的立體化學是R-構型，與R5連接的碳 的立體化學是R-構型，并且與116連接的碳的立體化學是R-構型。
在一些實施方案中，上述方法的第四步驟優選在溶劑中進行。適
37用于步驟(iv)中的溶劑包括，但不限于，丙酮、乙腈、二氯曱烷、二氯 乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰
胺、N-甲基吡咯烷酮、二曱亞砜、吡咬、乙酸乙酯，曱基叔-丁基醚、 甲醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇、水或它們的組合。在一些實施方案中, 溶劑是丙酮、乙腈、二氯曱烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、曱基叔-丁基 醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的組合。在其它的實施方案中， 溶S是乙腈和水的混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是乙腈和水 的混合物，乙腈與水的體積比是大約1:5至大約5:1。還在其它的實施 方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物。還在其它的實施方案中， 溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物，曱基叔-丁基醚與水的體積比是 大約20:1至大約2:1。還在其它的實施方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚 和水的混合物，其中甲基叔-丁基醚含有按體積計大約10%至大約 50%丙酮。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷、水或它們的組 合。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物。還 在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物，其含有大 約0.001當量至大約0.1當量的相轉移催化劑。在一些實施方案中，相 轉移催化劑是四烴基銨鹽。在其它的實施方案中，相轉移催化劑是四 丁銨鹽。
在一些實施方案中，步驟(iv)在大約-20。C到大約40。C之間的溫度 下進行。在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約-20。C到大約25°C 之間。還在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約O'C到大約25°C 之間。還在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約25。C到大約40'C 之間。
在步驟(iv)的一些實施方案中，反應在不存在堿的情況下進行。 在步驟(iv)的其它實施方案中，反應在存在無機堿的情況下進行。
在一些實施方案中，無機堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。在其
它的實施方案中，無機堿是碳酸氫鈉。
在步驟(iv)的一些實施方案中，反應在存在有機堿的情況下進行。
在一些實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-曱基嗎啉、N-曱基吡咯烷、N-曱基哌啶、吡啶、2-曱 基吡啶、2，6-二曱基處吱、4-二曱基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環[2.2. 2j 辛烷、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環[4.3.0j十一 碳-7-埽。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或吡啶。
另一方面，提供了合成式(HI)的l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合 物的方法
它包括使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到 式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
(m) R8
其中HNR"RS是如上所述的含伯胺或仲胺的藥物并且W到W如 在4.2.部分中所述。
HNR7r8、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6的典型實施方案已被描述在 上文或在4.2.部分中。上述方法的典型反應條件(即，反應物的摩爾比、反應溫度、溶劑等)在上文也進行過描述。
在一些實施方案中，HNR RS不是如Chen等人，在國際公開No. WO01/05183中7>開的pseudomycin或pseudomycin類似物或衍生物。
5.實施例
參照下列實施例進一步限定本發明，它們詳細描述了 1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的制備，并闡述了合成i-(S^氧基廣 烴基氨基甲酸酯前藥的方法。對本領域技術人員而言將顯而易見的是， 材料和方法都可以實現很多變化，而不背離本發明的范圍。
在以下實施例中，下列縮略語具有下列含義。如果一個縮略語沒 有被定義，它具有通常接受的含義。
Atm = 大氣壓
Boc = 叔-丁基氧羰基
Cbz = 爺酯基
DCC = 二環己基碳二亞胺
DMAP = 4-N，N-二甲氨基吡啶
DMF = N，N-二甲基甲酰胺
DMSO = 二曱亞砜
g = 克
h = 小時
HPLC = 高壓液相色鐠法
L = 升
LC/MS = 液相色鐠法/質i普法
M = 體積摩爾
min = 分鐘
mL = 毫升
mmol = 亳摩爾
NHS = N-羥基琥珀酰亞胺
40四氬呋喃 三氟乙酸 薄層色謙法 三甲基曱硅烷基 微升
微體積摩爾 體積比體積
5. 1實施例l:O (l-氯乙基)S-曱基硫代碳酸酯(l) 將甲硫醇(170 g， 3，5 mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(386 mL， 502 g， 3.5 mol)在CH2C12(1 L)中的溶液在水-水浴中冷卻至0°C。用l小時滴加 N-甲基嗎啉(388 mL， 357 g， 3.53 mol)并讓反應混合物在室溫下攪拌 16小時。用CH2C12(2L)稀釋反應混合物，用水(1L)、飽和碳酸氫鹽 溶液(l L)和鹽水(l L)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃 縮。通過真空蒸餾(95"C/20托)純化殘余物，提供標題化合物(l),為 無色液體形式(510g，94。/0收率)。NMR(CDC13， 400 MHz):81.82(d， J= 5.6 Hz， 3H)， 2.38(s， 3H)， 6.57(q， J= 5.2 Hz， 1H)。
在(l)的替代性合成中，將甲硫醇(170 g， 3.53 mol)和1-氯乙基氯 曱酸酯(505 g， 3.53 mol)在CH2C12(1 L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至 0畫4。C。 用2小時向混合物中滴加三乙胺(357.6 g， 3.53 mol)在 CH2C12(1 L)中的溶液。從水浴中取出反應并在室溫下攪拌2小時。 用水(3 x 1 L)洗滌反應，分離有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空濃 縮。通過真空蒸餾純化殘余物，得到無色液體形式的產物(500 g， 91.5%)。
在(l)的另一個替代性合成中，用2小時將21。/。(w/w)甲基硫醇鈉 (580.7 g， 1.74 mol)的水溶液添加到1-氯乙基氯曱酸酯(250 g， 1.74 mol) 和硫酸氫四丁銨(5.9 g， 17 mmol)在CH2Cl2(450mL)t的溶液中。攪 拌反應混合物另外1小時，然后通過分離水相并用鹽水(2 x 250 mL)萃 取有機相進行處理。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過真空
THF TFA TI C TMS
v/v蒸餾純化殘余物，得到無色液體形式的產物(277.3 g， 97%)。
5. 2實施例hO-(l-氯乙基)S-乙基硫代碳酸酯(2) 1-氯乙基氯甲酸酯(71.5 g， 0.5 mol)在二乙醚(600mL)中的溶液在 冰水浴中冷卻至0-4。C并用1小時滴力口乙石克醇(37 mL， 0.5 mol)和三乙 胺(69.3 niL， 0.5 在二乙醚(200 mL)中的溶液。從冰7JC浴中取出反
應混合物并在室溫下攪拌4小時。通過過濾去除三乙胺鹽酸鹽，減壓 下濃縮濾液并通過真空蒸餾(67-68。C， 240毫托)純卩匕殘余物得到標題 化合物(2)，為無色液體形式(75 g， 89%)。力NMR(CDC13， 400 MHz) :S1.35(t， 3H)， 1.8(d， 3H)， 2.9(dq， 2H)， 6.6(q， 1H)。
5.3實施例3:0-(l-氯乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(3) 將叔-丁基疏醇(180 g， 2 mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(284 g， 2 mol) 在CH2C12(1 L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至0。C。用1小時時間滴加 N-甲基嗎啉(212.1 g，2.1 mol)并讓反應混合物在室溫下攪拌16小時。 用過量的CH2C12(2 L)稀釋反應混合物，用水(2xlL)、飽和碳酸氫鹽 溶液(l L)和鹽水(l L)洗滌，用無水石克酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。 通過真空蒸餾(135'C/20托)純化殘余物，提供標題化合物(3)，為無色 液體形式(350 g， 89%)。 ！H NMR(CDC13， 400 MHz) :31. 50(s， 9H)， l'79(d， J= 6 Hz， 3H)， 6.57(q， J= 5.6 Hz， 1H)。
5.4實施例4:0-a-氯乙基)S-苯基硫代碳酸酯(4) 將苯硫醇(50 g， 450 mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(65 g， 450 mmol) 在CH2C12(300 mL)中的溶液在水-水浴中冷卻0-4'C。經歷30分鐘向 混合物中滴加三乙胺(450 mmol)在二氯曱烷(200 mL)中的溶液。從水 浴中取出反應并在室溫下攪拌12小時。用水(3x500mL)洗滌反應，分 離有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到產物，為淡黃色液體(96 g， 98.5%), & NMR(CDC13， 400 MHz) :81.82(d， 3H)， 6.6(q，lH)， 7.2-7. 4(m，5H)。
425. 5實施例5:異丁酸四丁銨(5) 氬氧化四丁銨在水中的40 wt %溶液(250 mL， 99 g， 382 mmol)、 水(300 mL)和異丁酸(33.8 g， 382 mmol)在室溫下攪拌30分鐘。真空除 去溶劑，得到標題化合物(5)，為蠟狀固體，其沒有進一步純化而被使用。
或者，氫氧化四丁銨在甲醇(l L, i niol)和異丁酸(88. 5 g， 1 mol) 中的1M溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，得到標題化合 物(5)，為蠟狀固體，其沒有進一步純化而被使用。
5.6實施例6:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-曱基硫代碳酸酯(6) 將化合物(1)(308 mg， 2 mmol)溶解在異丁酸(264 mg, 3 mmol)中。 將該混合物緩慢地加到異丁酸(264 mg， 3 mmol)和二異丙基乙胺(387 mg， 3 mmol)的預混合溶液中并將反應混合物加熱到55°C16小時，用 乙醚(50 mL)稀釋，用水(2 x 10 mL)，飽和碳酸氫鹽溶液(2 x 10 mL) 和鹽水(10mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到 標題化合物(6),為無色液體形式(400 mg， 97%)。通過真空蒸餾 (135。C/20托)進一步純化產物。！H NMR(CDC13， 400 MHz) :S1.17 ( d， J=6.8 Hz， 6H ) ， l-49(d， J=5.6Hz， 3H)， 2.33(s， 3H)， 2.54(m， IH), 6.91(q， J=5.2Hz， 1H)。
在(6)的替代性合成中，將化合物(1) (154.6 g, 1 mol)、異 丁酸(1.53 mol) 、 40 wt。/。含水氫氧化四丁銨(1L， 1.53 mol)和四 氫呋喃(500 mL)的溶液在室溫下攪拌48小時。用二乙醚(1L)稀 釋反應混合物并用水(2x3L)洗滌。分離有機相、用無水硫酸鎂干燥、 過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(135°C/20托)純化殘余物，得到無 色液體形式的產物(150g， 73.5%)。
實施例7:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-乙基硫代碳酸酯(7) 向異丁酸四丁銨(5)(382 mmol)在四氫呋喃(500 mL)中的溶液中添加化合物(2)(49g，288 mmol)。混合物在室溫下攪16小時，然后真空 除去溶劑。殘余物溶解在二乙醚(600 mL)中，用水(3 x 300 mL)洗滌并 分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(60 °C/240毫托)純化殘余物得到產物(7)，為無色液體形式(40g，63。/。)。 ^ NMR(CDC13， 400 MHz):S1.2(d， 6H)， 1.35(t， 3H), 1.5(d， 3H)， 1.55(m， 1H)， 2.85(dq， 2H)， 6.95(q， 1H)。
5, 8實施例8:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(8) 將化合物(3)(392 mg， 2 mmol)溶解在異丁酸(264 mg， 3 mmol)中 并且緩慢地將溶液添加到異丁酸(264 mg， 3 mmol)和二異丙基乙胺 (387 mg，3mmol)的預混合溶液中。將反應混合物加熱到55。C16小時， 然后用乙醚(50 mL)稀釋，用水(2 x 10 mL)，飽和的碳酸氫鹽溶液(2 x 10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌，用無水-克酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得 到標題化合物(8)，為無色液體形式(450 mg，90%)。通過真空蒸餾(170 托)純化產物。NMR(CDCb， 400 MHz):81.16(d， J= 7.2 Hz， 6H)， 1.47(s， 9H)， 1.48(d， J= 5.6 Hz， 3H), 2.53(m, 1H), 6.90(q， J= 5.2 Hz， 1H)。
5.9實施例9:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-苯基硫代碳酸酯(9) 將化合物(4)(10g，46 mmol)、異丁酸(30mL)、三乙胺(30mL)和 碘化鈉(2 g)的混合物攪拌并在50'C的油浴中加熱3天。用二乙醚(200 mL)稀釋反應混合物并連續用水(3 x 100 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液 (2 x 100 mL)和0.1 M硫酸氫鉀水溶液(2 x 100 mL)洗滌。分離有機相， 然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(9)，為淡 黃色液體(12 g， 97%)。力NMR(CDCh， 400 MHz):8 1.2(d， 6H)， 1.5(d， 3H)， 2.55(m， 1H)， 6.95(q，lH)， 7.4-7. 5(m， 5H)。
5.10實施例10:〖(1-異丁酰氣基乙氧基)羰基氧基1琥珀酰亞胺(10) 向化合物(6)(1 g， 4.8 mmol)在CH2C12(10 mL)的溶液中添加N畫羥基琥珀酰亞胺(l.l g，9.5 mmol)并將反應混合物冷卻到0。C。用10分 鐘滴力口32%—)過乙酸在乙酸(3.4 mL， 1.1 g， 14.4 mmol)中的溶液， 然后讓溶液在室溫下攪拌3小時。用乙醚(50 mL)稀釋反應混合物并 用水(2 x 10 mL)、飽和的碳酸氫鈉溶液(IO mL)和鹽水(10 mL)洗滌，然 后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(IO),為無色 油(l g, 77%)。與己烷(20 mL)研磨后，產物固化成白色固體。m. p:5G畫54。C。 'H醒R( CDCi3, 400腿z).S i.l7(d， J二6.8Hz, 6H)， 1.56(d， J二5.6Hz, 3H)， 2.55(m， 1H)， 2.82(s， 4H)， 6.80(q， J=5.2Hz， 1H)。 MS(ESI) m/z 296.4(M+Na)+。
在(10)的替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(558 mg， 4.8 mmol)添加到化合物(6 ) ( 500 mg， 2.4 mmol)在《12(:12中的溶 液中并且將反應混合物冷卻到0°C 。用10分鐘添加間-氯過苯曱酸(1.62 g， 7.2 mmol，商品級77%在水中)并讓混合物在室溫下攪拌16小 時。用乙醚(50mL)稀釋反應混合物并用水(2xl0mL)、飽和碳 酸氫鈉溶液(lOmL)和鹽水U0mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機 層、過濾并真空濃縮，得到標題化合物(10)和間-氯苯甲酸。通過在 硅膠上、用4:6EtOAc:己坑洗脫的柱色譜法純化粗產物混合物。通過 從叔-丁基曱基醚和己烷的混合物中重復結晶，除去殘余間-氯苯甲酸， 得到分析純的產物(66mg， 10%)。
在(10)的替代性合成中，向裝備有機械攪拌器、特氟隆涂布的 熱電偶和氮氣入口的500 mL、三頸燒瓶中裝入化合物(6) (1.66g， 0.08mol) 、 N-羥基琥珀酖亞胺(11.04 g， 0.096mol)、單過氧鄰苯二 甲酸鎂(80%技術級；110 g， ~ 2.3當量活性氧化劑)和CH2C12 (180 mL)。在20-25。C下將得到的白色的懸浮液攪拌5小時。過濾反應混 合物并4吏濾餅成漿以及用CH2C12(3 x 300 mL)洗滌。過濾漿液并用水 (300 mL)洗滌有機相。然后用20% K2C03水溶液(2 x 300 mL)攪拌有 機層兩次10分鐘，以除去鄰苯二甲酸，最后用鹽水(300 mL)攪拌。用 無水Na2S04干燥有機層并濃縮，得到標題化合物(10)，為粘性產物 (18.0 g， 82%),其靜置固化。
45在(10)的另一個替代性合成中，在氮氣氛下在0。C將三氟乙酸酐 (2 mL， 14.5 mmol)在CH2Cl2(10mL)f的溶液添加到攪拌的脲-過氧化 氫絡合物(2.74 g， 29.1 mmol)和碳酸氫鈉(4 g， 48.5 mmol)在無水 CH2C12(80 mL)中的懸浮液中。在0°C讓得到的混合物攪拌30分鐘。 在0。C將N-幾基琥珀酰亞胺(l.l g, 9.7 mmol)添加到反應混合物中，接 著添加化合物(6)(1 g， 4.85 mmol)在CH2C12(10 mL)中的溶液，然后讓 反應混合物升溫至室溫，齊攬^ iG.〗《。《改析反應混合物并真空除去 溶劑。無色殘余物溶解在乙酸乙酯(IOO mL)中并用水(l x50 mL)和鹽 水(lx50mL)洗涂。混合有機層并用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑 得到標題化合物(IO)，為透明的油(l g, 75%),其在高真空下泵送后固 化。
在(10)的另一個替代性合成中，在氮氣氛下在0。C將乙酸酐(2mL) 在CH2C12(10 mL)中的溶液添加到攪拌的脲-過氧化氫絡合物(2.74 g， 29.1 mmol)和碳酸氫鈉(4 g， 48.5 mmol)在無水CH2C12(80 mL)中的 懸浮液中。讓得到的混合物在0。C攪拌30分鐘。在0。C將N-羥基琥珀 酰亞胺(l.l g， 9.7 mmol)添加到反應混合物中，接著添加化合物(6)(1 g， 4.85mmo1)在CH2C12(10 mL)中的溶液，然后在40。C攪拌反應混合物 16小時。傾析反應混合物并真空除去溶劑。無色殘余物溶解在乙酸 乙酯(IOO mL)中并用水(l x 50 mL)和鹽水(l x 50 mL)洗滌。混合有 機層并用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到標題化合物(IO)，為透 明的油，其在高真空下泵送后固化。
在(10)的另 一個替代性合成中，向充分攪拌的脲-過氧化氫絡合 物(47 g， 0.5 mol)和N-羥基琥珀酰亞胺(13.8 g， 0.12 mol)在二氯曱烷 (100 mL)中的懸浮液中添加固體馬來酸酐(29.4 g， 0.3 mol)。在室溫下 攪拌混合物15分鐘，然后用15分鐘緩慢添加化合物(6)(20.6 g， 0.1 mol) 在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反應用放熱器進行，該放熱器可通過使 用用于冷卻的水浴進行控制。在20-25。C攪拌反應混合物4小時，在 此期間形成了白色沉淀。用水(200 mL)稀釋反應混合物并分離相。用 二氯甲烷(200 mL)萃取水層，用鹽水(200 mL)洗滌合并的有機層并用無水Na2S04千燥。真空除去溶劑得到標題化合物(IO)，為白色結晶固 體(20.0 g， 73%收率)。
在(10)的還另一個替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(2.3 g, 20 mmol)添加到化合物(8)(1 g， 4 mmol)在CH2C12(10 mL)中的溶液中 并將反應混合物冷卻到0°C。用10分鐘滴加32%(v/v)過乙酸在乙酸 (0.92 g, 12 mmo!)中的溶液，然后讓溶液在室溫下攪拌3小時。用乙醚 (50 mL)稀釋；l應混.合物并用水(2 x 10 mL),飽和的碳酸氫鈉溶液(IO "iL)和鹽水(IO mL)洗滌，然后用無水石克酸鈉干燥,過濾，并真空濃 縮，得到標題化合物(IO),為無色油(0.9g， 81%)。與己烷(20mL)研 磨后，產物固化得到白色固體。
在(10)的還另 一個替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(230 mg， 2mmol)添加到化合物(8)在CH2C12(10 mL)中的溶液中并將反應混 合物冷卻到0°C 。用10分鐘的時間添加間-氯過苯甲酸(670 mg， 3 mmol， 商品級:77%在水中)并讓混合物在室溫下攪拌16小時。用乙醚(50 mL)稀釋反應混合物并用水(2 x 10 mL)，飽和的碳酸氫鈉溶液(IO mL) 和鹽水(10mL)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得 到標題化合物(10)和間-氯苯曱酸。通過在硅膠上、用4:6EtOAc:己烷 洗脫的柱色譜法純化粗產物混合物。通過從叔-丁基甲基醚和己烷的混 合物中重復結晶去除殘余間-氯苯甲酸，得到分析純的產物(30 mg， 11%)。
在(10)的還另一個替代性合成中，向裝備有機械攪拌器、特氟隆 涂布的熱電偶和加液漏斗的500 mL、三頸燒瓶中裝入化合物(8)(20.6 g， 0.1 mol)、 N-羥基琥珀酰亞胺(23.0 g， 0.2 mol)和CH2C12(80 mL)。反 應混合物冷卻至O'C并以一定的速度將過乙酸(在乙酸中的32%溶液， 16.7 g， 55 mL， 0.22 mol)滴加到反應混合物中，該速度使得溫度保持 在5。C以下。添加完成時，攪拌反應混合物4.5小時，保持溫度在或低 于15。C。然后將反應混合物冷卻到O'C并10% K2C03水溶液中和，直 到反應混合物的pH為~7。然后用CH2Cl2(2xl00 mL)萃取混合物、
用鹽水洗滌合并的CH2Cl2相并用無水硫酸鈉干燥。然后濃縮有機相，得到白色固體形式的粗產物(20.2 g， 75%)。通過將該固體溶解在異丙 醇(41 mL)，使混合物升溫4(TC得到均勻的溶液，而將它重結晶。用2 小時將該溶液冷卻至O'C并過濾和干燥產物，回收得到標題化合物 (10),為白色固體(16g，79。/0)，炫點為54-56。C。
5.11實施例ll:四丁銨l-氨基甲基-l-環己烷乙酸酯(ll) 含加己噴丁。4.4 g， 200 mmoi)的溶液、氫氧化四丁銨在甲醇(200 niL， 200 mmoi)中的1 M溶液，和另外的甲醇(200 inL)在室溫下攪拌 14小時。真空除去溶劑，然后添加曱苯(200 mL)并減壓蒸發兩次。獲 得稠糖漿形式的標題化合物(ll)，并進一步在高真空下干燥以及沒有 進一步純化被使用。
5.12實施例12:n(l-異丁酰氧基乙氧基)羰基l氨基甲基卜
l-環己烷乙酸(12)
用1分鐘向加巴噴丁(1.7 g， 10 mmol)和碳酸氬鈉(20 mmol)在7JC (40 mL)中的溶液中添加化合物(10)(2.73 g， 10 mmol)在乙腈中的溶液 (20 mL)。反應在室溫下攪拌16小時。用二乙醚(IOO mL)稀釋反應混 合物并用0.1M硫酸氫鉀水溶液(3xl00mL)洗滌。分離有機相，用無 水硫酸鎂千燥，過濾，并真空濃縮得到標題化合物(12)，為白色固體(2.7 g， 96%)。通過在60。C溶解在1:10乙酸乙酯:庚烷(IO mL)中，接著緩 慢冷卻到4'C,將產物重結晶。過濾分離白色結晶產物。熔點:63-64 C。 力NMR(CDC13， 400 MHz) :1.15(d， 6H)， 1.40-1. 55(m， IOH)， 1.45(d， 3H)， 2,32(s， 2H)， 2.49-2. 56(m， 1H)， 3.23(d， 2H)， 5.41(t， 1H)， 6.75(q， 1H)。 MS(ESI) m/z 330.29(M+H+)。
在(12)的替代性合成中，向裝配有機械攪拌器、氮氣入口和溫度 探針的l-L三頸燒瓶中裝入化合物(10)(100 g， 0.36 mol)、加巴噴丁(68.9 g， 0.40 mol)、甲基叔-丁基醚(300 mL)和7JC(30 mL)。在室溫下攪拌懸 浮液并在1.5小時后成為澄清的兩相混合物，6小時后，分離相并用額 外的曱基叔-丁基醚(400 mL)萃取水相。合并有機相并用飽和鹽水溶液(3x100 mL)洗滌。真空濃縮澄清的有機相得到油，在高真空下將該油 結晶過夜。收集標題化合物(12)，為白色固體(120g，99.5。/。收率)。
在(12)的替代性合成中，將含化合物(11)(4.1 g, 10 mmol)和化合 物(10)(2.73 g, 10 mmol)在甲苯(40 mL)中的溶液在室溫下攪拌1小 時。用二乙醚(IOO mL)稀釋反應混合物并用0.1 M硫酸氫鉀水溶液(3x 100mL)洗涂。分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到 標題化合物(12)，為白色固體(2.6g，93"/,)。
5.13實施例13:0-(l-異丁酰氧基異丁氧基)S-甲基疏代碳酸酯(13)的合成 步驟A:O-(l-氯異丁氧基)S-曱基硫代碳酸酯(14) 將夾套的10L裝配有機械攪拌器、溫度探針和加液漏斗的反應 器中的1-氯-2-曱基丙基氯曱酸酯(1026 g， 6.0 mol)和硫酸氫四丁銨(20 g， 60 mmol)在二氯甲烷(1500 mL)中的溶液冷卻至10°C。用4小時向 反應混合物中逐漸添加甲基硫醇鈉(3 L， 6.4 mol)的15%水溶液。在添 加過程中反應中等放熱并且內部溫度維持在10至20°C。分離水相并 且有機相用鹽水(2 x 2 L)和水(2 L)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層， 過濾，并減壓下濃縮得到標題化合物(14)(1050 g， 5.76 mol， 96%)，為 無色液體形式。tNMR(CDCl3， 400 MHz):8 l.l(dd， 6H)， 2.2(m，lH)， 2.4(s， 3H)， 6.3S(d， 1H)。
步驟B:四甲銨異丁酸酯f15)
向20 L圓底燒瓶中添加異丁酸(1300 mL， 14 mol)和25%氫氧化 四曱銨(5 L， 14 mol)的水溶液。減壓下處去除水，并與甲苯(2 x 2 L) 共沸留下化合物(15)，為琥珀色液體，其沒有進一步純化而被使用。 步驟C:O"l-異丁酰氧基異丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯H3) 向裝備有機械攪拌器和特氟隆涂布的熱電偶的3 L三頸圓底燒瓶 專中添加(15)(1672 g， 9 mol)、異丁酸(264 g， 1.5 mol)和(14)(1050 g， 5.76 mol)。 將反應混合物加熱到80'C達12小時，通過iHNMR監測反應 進展。反應混合物冷卻至20。C，用EtOAc(l L)稀釋并用水(2 x 1 L)、飽和的NaHC03(l x2L)和水(1 L)洗滌。分離有才幾相并減壓下濃縮得 到產物(13)(905 g，3.9mo1，65。/。)，為無色液體形式。 MR(CDCl3, 400
MHz):5 l.O(ci， 6H), 1.2(drf, 6H), 2.05(m, 1H)， 2.35(s， 3H), 2.6(m, 1H)， 6.7(d， m)。
5.14實施例14:(1R) l-(nS，4SV2,5-二氧代-3，4-二苯曱酰氧基吡 咯烷基,-氣基^基氧基i-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(16)的合成 步驟A:(3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基-3，4-二氫呋喃U7) 在85。C下將2，3-二苯曱酰-D-酒石酸(100 g， 279 mmol)在乙酸酐 (300 mL)中的懸浮液攪拌2小時，然后讓反應混合物冷卻到室溫。過 濾收集結晶產物，用乙醚和己烷的混合物(l:l)洗滌并真空干燥，得到 標題化合物(17)(80 g， 84%)。力NMR(CDC13， 400 MHz) :3 5.99(s， 2H)， 7.50(m， 4H)， 7.66(m， 2H)， 8. 07(m， 4H)。
步驟B:l-羥基-(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷(18) 在0。C向(17)(60 g, 176 mmol)在乙腈和水的混合物(8:1，400 mL) 中的懸浮液中添加50。/。羥胺(13.0mL，211 mmol)水溶液。得到的懸浮 液在室溫下攪拌過夜，得到澄清的溶液。通過旋轉蒸發除去大量的乙 腈并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。有機相用水和鹽水連續洗滌， 用無水Na2S04干燥并真空濃縮，得到該中間體，2，3-二苯甲酰氧基D-酒石酸單-異羥肝酸酯。將該化合物懸浮在甲苯中，在回流下加熱2小 時，然后冷卻到室溫形成結晶固體。過濾收集產物，用乙醚和己烷(l :1) 的混合物洗滌，并真空干燥得到標題化合物(18)(58 g， 93%)。力 NMR(CDC13， 400 MHz) :36. 06(s， 2H)， 7,50(t， 4H)， 7.65(dt， 2H)， 8.06(m， 4H)。
MS(ESI) m/z 354.00(M-H)-。
步驟C:(lR)-l-〖"3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基l-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯G6)
用2小時向0'C攪拌的化合物(18)(35 g， 98.6 mmol)和硫代碳酸 酯(13)(34.6 g， 148 mmol)在二氯甲烷中的溶液中滴加32%過乙酸(300 mmol)在乙酸中的溶液。在添加過乙酸過程中保持反應溫度低于35'C 。
50添加完成后，在室溫下攪拌反應混合物過夜。過濾得到的白色沉淀并
用水，以及乙醚和己烷的混合物(1:2)連續洗滌，然后真空干燥得到粗 的標題化合物。將該產物從乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)中結晶一次， 得到標題化合物(16)(13.7 g， 25%)。通過使用手性柱的HPLC測定產 物的非對映體純度為98.4% d. e。 NMR(CDC13， 400 MHz):61.06(d， 6H)， 1.22(d， 3H)， 1.22(d， 3H), 2.20(m, 1H)， 2.64(hept. 1H), 6.01(br. s， 2H), 6.64(d， 1H)， 7.47(m， 4H), 7.63(m， 2H)， 8.07(m, 4H)。
5.15實施例15:4-([(lR)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨基卜 (3R〗-(4-氯苯基)-丁酸(19)的合成 在室溫下向攪拌的(16)(11.7g， 21.7 mmol)在THF和水的混合物 (10:1)(220 mL)中的懸浮液中添加R-巴氯芬(4.78 g， 22.5 mmol)。攪拌 得到的反應混合物，直到懸浮液變成澄清的溶液(約2小時)，然后真 空濃縮以除去大部分溶劑。將殘余物分配在乙醚和水之間，用水和鹽 水洗滌乙醚層，并用無水Na2S04干燥。過濾并真空濃縮后，得到粗產 物，然后通過急驟色譜法純化，在硅膠上用在己烷中10-20%丙酮的 梯度洗脫。從丙酮/己烷混合物中結晶得到標題化合物(19)(8.22 g， 95%收率)。通過使用手性柱的HPLC測定產物的非對映體純度為 99.9% d. e。 iNMR(CDCh， 400 MHz):30.95(d， 6H)， 1.17(d， 3H)， 1.18(d， 3H)， 1.99(m，lH)， 2.55(h印t 1H)， 2.64(dd， 1H)， 2.76(dd， 1H)， 3.40(m， 3H)， 4.73(br. t， 1H)， 6.51(d， 1H)， 7.13(d， 2H)， 7.27(m， 2H)。 MS(ESI) m/z 398.50(M-H)。
5.16實施例 16*.4-{(1R)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨 基W3RW4-氯苯基)-丁酸鈉(20〗的合成
通過溶解在MeCN(0.5 mL)中，然后添加NaHC03水溶液(l當 量)并聲處理15分鐘，將羧酸(19)轉化成鈉鹽。冷凍干燥除去溶劑，得 到標題化合物(20)。 tNMR(CD:jOD， 400 MHz) :80.93(d， 3H)， 0.94(d， 3H)， 1.94(m， 1H)， 1.08(d， 3H)， 1.10(d， 3H)， 2.37-2. 54(m， 3H)， 3.31(m，3H), 6.43(d， 1H)， 7.23(s， 4H)。 MS(ESI) m/z 398.57(M-Na)。
5.17實施例17:OS)-l-f((3R,4R)-2,5-二氧代-3，4-二苯曱酰氧基 吡咯烷基)-氧基羰基氧基l-2-曱基丙基2-曱基丙酸酯(21)的合成 步驟A:(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯曱酰氧基-3,4-二氫呋喃(22) 向配備有機械攪拌器和特氟隆涂布的熱電偶的3-頸5 L圓底燒瓶 中添加(一)一2， 3-二苯甲酰-L-酒石酸(iGG0 g， 2.79 moi)，接著添力口乙酸酐 (2 L)。攪拌懸浮液并加熱到85。C達2小時，在此期間，原料逐漸被 溶解。之后短時間，產物開始在反應混合物中結晶，然后將懸浮液冷 卻到25。C。
過濾收集產物，用在己烷中的10。/。丙酮(2xlL)洗滌，在 5(TC的真空爐中干燥過夜，得到標題化合物(22)，為白色固體。 NMR(CDC13， 400 MHz):S6.0(s， 2H)， 7.45(app. t， 4H)， 7.65(app. t， 2H)， 8.05(d， 4H)。
步驟B:l-羥基-(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氣基吡咯烷(23)
向配備有機械攪拌器和特氟隆涂布的溫度探針的3-頸5 L圓底 燒瓶中添加(22)(2.79 mol)，接著添加乙腈(2L)。在水浴中將懸浮液冷 卻到4。C，接著用1小時添加50%幾胺水溶液(180 mL， 2.93 mol)。 在 添加過程中原料被逐步溶解，將反應混合物升溫至20。C并攪拌1小 時。真空濃縮反應混合物，用EtOAc(lL)稀釋并用1NHCl(2xlL) 洗滌。分離有機相并真空濃縮得到粘性紅色糖漿。然后在IO(TC曱苯 (2.5 L)中加熱糖漿2小時并共沸除去水。糖漿被逐步溶解，然后產物 結晶。冷卻到室溫后，過濾收集固體、用在己烷中的10。/。丙酮(2xlL) 洗滌，并在真空爐中干燥，得到標題化合物(23)(862 g，2.43 mol，87%)， 為白色固體。NMR(CDC13， 400 MHz):S5.85(s， 2H)， 7.45(app. t， 4H)， 7.65(app仁2H)， 8.05(m， 4H)。
步驟CJlS)-l-l((3R,4RV2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基l-2甲基丙基2-曱基丙酸酯f21)
向配備有機械攪拌器、特氟隆涂布的溫度探針加液漏斗的3L三 頸圓底燒瓶中裝入(13)(234 g， 1 mol)、 (23)(330 g， 0.95 mol)和1，2-二氯
52乙烷(2200 mL)。在氮氣氛下在冰水浴中將反應混合物冷卻到15。C。 用2小時向攪拌的反應混合物中添加39%過乙酸在稀乙酸(500 mL， 2.94 mol)中的溶液，同時保持溫度在15和22。C之間。保持該溫度另 外12小時，在此期間形成白色沉淀。將反應混合物進一步冷卻到3-4°C， 過濾收集產物，并用己烷(2 x 1L)洗滌。真空干燥產物，得到標題化合 物(21)(128 g， 0.24 mo!， 25%)。通過使用手性柱的HPLC測定產物的非 對映伴、純度為> 99%丄e.。 'K N IR(CDC13， 400 MHz):51.0(d， 6K)， 1.2(dd， 6H), 2.1(ni， 1H)， 2.65(m， 1H)， 6.0(br. s， 2H), 6.6(d, 1H), 7.45(app. t， 4H)， 7.65(app. t， 2H)， 8.05(d， 4H)。
在化合物(21)的替代性合成中，向配備有機械攪拌器，特氟隆涂 布的溫度探針和加液漏斗的5 L三頸圓底燒瓶中裝入(13)(350 g， 1.5 mol)、 (23)(530 g， 1.5 mol)和二氯曱烷(2L)。在氮氣氛下冰水浴中將反 應混合物冷卻到15°C。用4小時向攪拌的反應混合物中添加過乙酸在 稀乙酸(914 mL， 4.35 mol)中的32%溶液，同時保持溫度在15。C和20。C 之間。在該溫度下保持溶液另外16小時，然后轉移到22 L分離漏 斗中并除去小水層。用乙酸乙酯(2L)稀釋有機相并用水(6xlL)、 0.2 M 偏亞硫酸氫鈉水溶液(2 x 1L)和飽和氯化鈉水溶液(2 x 1L)洗滌。有機 相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到白色固體。在50。C下將該固體溶 解在乙酸乙酯(2L)中并用2小時將該溶液冷卻到室溫，然后進一步冷 卻到0-2 。C達l小時。在燒結的玻璃漏斗上收集得到的結晶物質、用 冷的乙酸乙酯洗滌并真空干燥得到標題化合物(21)，為白色固體(103 g， 190 mmol， 12.7%), m. p. = 138.5-139.5'C。通過使用手性柱的HPLC 測定產物的非對映體純度為~89% d. e.,
5.18實施例18:4-{f(1S)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨基W3R)-
(4-氯苯基)-丁酸f24)的合成 向配備有機械攪拌器、溫度探針和氮氣入口的3 L三頸圓底燒 瓶中添加(21)(75 g， 139 mmol)、R-巴氯芬(31.2 g， 146 mmol)、THF(IOOO mL)和水(100 mL),在氮氣氛18-20。C攪拌懸浮液4小時。30分鐘內反應變得均勻。真空除去溶劑并用曱基叔-丁基醚(250 mL)稀釋反應混 合物并用1N HCl(l x 500 mL)和水(2 x 200 mL)洗滌。分離有機相并 真空濃縮留下白色固體。通過急驟色譜法純化固體(800 g硅膠；用在 己烷中的20%丙酮洗脫)得到產物(50 g， 125 mmol， 90%收率)，為白 色固體。從丙酮/己烷混合物或乙酸乙酯/庚烷混合物中結晶，得到標 題化合物(24)(50 g， 125 mmol， 90%收率)，為白色固體。通過使用手 性柱的HPLC測定產物的非對R^;純度為> 99% d.e, 。 'H NMR(CDC13,400 MHz):30. 89(m, 6H)， 1.15(m, 6H)， l力4(m， 1H), 2.52(m， 1H)， 2.58(dd， 1H), 2.78(dd， 1H)， 3.28(m， 2H)， 3.49(m， 1H)， 4. 68(t， 1H)， 6.48(d， 1H)， 7.10(d， 2H)， 7.24(d， 2H) 。 MS(ESI) m/z 398.1學-H)。
在化合物(24)的替代性合成中，向配備有機械攪拌器的1 L圓底 燒瓶中添加R-巴氯芬(40.3 g， 189 mmol)、化合物(21)(99.3 g， 184 mmol， d. e. = 89%)、丙酮(225 mL)、曱基叔-丁基醚(525 mL)和水(75 mL)。 在20-22 。C攪拌懸浮液2.5小時。1.5 h后通過LC/MS分析反應混合 物顯示，原料(21)被完全消耗。反應混合物用2%HC1水溶液(30 mL) 和飽和氯化鈉水溶液(3 x200 mL)洗滌。有^幾相用無水^L酸鈉干燥、過 濾并真空濃縮，提供橙色的油(160 g)。將油溶解在二氯曱烷(120 mL) 中并應用到800 g Biotage 75 L珪膠色謙筒,在Biotage Flash 75徑向 壓縮模件中。通過對柱的基質應用真空20分鐘除去二氯甲烷。用在己 烷中的14Vov/v丙酮(20L總體積)從柱中洗脫想要的產物。以500 mL 級分最初收集洗脫劑，直到通過TLC洗脫觀察到產物，此時以2 x 4 L 級分收集它，然后以400 mL級分收集直到(通過TLC)在洗脫劑中觀 察到副產物(23)。合并不含通過TLC肉眼可見的雜質的級分，減壓濃 縮并真空干燥得到標題化合物(24)(70g，175mmol，95y。收率)。(通過 LC-UV)測定產物的化學純度為~98，2%AUC并且通過使用手性柱的 HPLC測定產物的非對映體純度為~ 88.4% d.e.。通過將固體溶解在丙 酮(175 mL)中并在水浴中升溫至53。C，接著用45分鐘逐漸添加己烷 (1575 mL)，保持內部溫度在47和52。C之間，將產物重結晶。用2小時讓澄清溶液冷卻到室溫，接著進一步冷卻到0-2 。C達1小時。過濾收 集產物并用冷的丙酮/己烷(25 mL/225 mL)洗滌，在45。C真空爐中干 燥24小時，得到標題化合物(24)(59.5 g， 149 mmol)，為白色結晶固體。 (通過LC-UV)測定產物的化學純度為~99.9%AUC并且通過^f吏用手 性柱的HPLC測定產物的非對映體純度為~ 98. 7% d. e.。
5.19實施例i9:4-n(lS)-異丁酰氧基異丁氧基i羰基氨基!-(3R)-
(4-氯苯基)-丁酸鈉(25)的合成
通過溶解在MeCN，然后添加NaHC03水溶液(1當量)并聲處理 15分鐘，將羧酸(24)轉化成鈉鹽。冷凍干燥除去溶劑。從丙酮/己烷的 混合物、乙酸乙酯/庚烷、THF/庚烷或1，2-二曱氧基乙烷/己烷中結晶， 得到標題化合物(25)，為白色結晶固體。NMR(CD3OD， 400 MHz) :S0.90(d， 6H)， 1.14(d， 3H)， 1.15(d， 3H)， 1.91(m， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.52(m， 2H)， 3,30(m， 3H)， 6.41(d， 1H)， 7.22(s， 4H)。 MS(ESI) m/z 398.08(M國Na)。
5.20實施例20:(110-1-((311,410-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基-吡咯烷基)-氣基羰基氧基1-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(26)的合成 步驟A"3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基-3,4-二氫呋喃(27) 向L-酒石酸(5.0 g， 33.3 mmol)在甲苯(60 mL)中的懸浮液中添 加異丁酰氯(11.3 mL， 107 mmol)。將得到的懸浮液加熱到回流并在回 流溫度下攪拌22小時。然后真空濃縮反應混合物，得到結晶固體，將 該固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(1:3)中，過濾，用己烷洗滌并干燥 得到想要的化合物(27)，為白色結晶固體(6.4 g，71%)。 ^-NMR(400 MHz，CDCl3) :81.25(d，J = 6.8 Hz， 12H)， 2.72(hept，J = 6.8 Hz， 2H)， 5.63(s， 2H)。
步驟B:l-羥基-f3R,4RV2,5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷(28) 向0。C攪拌的化合物(27)(5.98 g， 22 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)中 的溶液中添加50%的羥胺(1.75 g， 26.4 mmol)水溶液。在室溫下攪拌得2009 說明書第51/53頁
到的混合物3小時并用檸檬酸水溶液和鹽水連續洗滌，然后用無水硫 酸鈉干燥。過濾和真空濃縮后，將殘余物懸浮在曱苯中并將反應混合 物在回流下加熱5小時，在Dean-Stark裝置中收集共沸放出的水。真 空除去甲苯得到標題化合物(28)(6.3 g,定量收率)。NMR(400 MHz，CDCl3) :51.22(d，J = 6.8 Hz， 12H), 2.69(hept， J = 6.8 Hz， 2H)， 5.48(s， 2H)。
步驟C:(1R)-14"3R，4R)-2，5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基卜2-曱基丙基2-曱基丙酸酯〖26)
向0。C攪拌的化合物(28)(4.89 g， 17.0 mmol)和硫代碳酸酯 (13)(4.39 g， 18.7 mmol)在CH2C12中的溶液中滴加32。/。過乙酸在乙酸 (10.7 mL，51. 1 mmol)中的溶液。在0°C至室溫下攪拌得到的反應混合 物21小時，通過NMR監測反應進展。用水和鹽水洗滌反應混合物， 然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，通過短硅膠柱過濾粗產物， 用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，得到想要的化合物，為非對映體的 混合物。混合物從在己浣中的5%乙醚中小心地結晶得到標題化合物 (26)(320 mg)。通過使用手性柱的HPLC測定產物的非對映體純度為~ 82% d. e。 iH-NMR(CDCl3， 400 MHz):S1.03(d， J = 6.8 Hz， 6H), 1.19(d， J =6.8 Hz， 6H)， 1.22(d， J = 6. 8 Hz， 12H)， 2.15(m, 1H)， 2.61(hept， J = 6.8 Hz, 1H)， 2.69(hept， J = 6.8 Hz， 2H)， 5'61(br. s， 2H)， 6.59(d， J = 5.2 Hz， 1H)。
5.21實施例21:4-miR)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨基W3R)-
M-氯苯基V丁酸(19)的合成 將化合物(26)和R-巴氯芬在10% v/v水-乙腈中的懸浮液在室溫 下攪拌4小時。真空除去乙腈得到粗產物，將該粗產物分配在水和乙 酸乙酯之間。用水(3x)和鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。真 空除去溶劑后，將產物從20%乙酸乙酯-己烷中結晶，得到標題化合物 (19)。通過使用手性柱的HPLC測定產物的非對映體純度為~92% d. c.。
565.22實施例22:(1 S)-l-((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基-
吡咯烷基)-氧基羰基氧基1-2-曱基丙基2-曱基丙酸酯(29)的合成
步驟A"3S,4S)-2,5-二氧代-34-二異丁酰氧基-3，4-二氫呋喃(3(n 向D-酒石酸(5.0 g， 33.3 mmol)在曱苯(60 mL)中的懸浮液中添加 異丁酰氯(11.3 mL， 107 mmol)。將得到的懸浮液加熱到回流并在回流 溫度下攪拌22小時。然后真空濃縮反應混纟物，得到結晶固體，將該 固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(1:3)中，過濾，用己烷洗滌并干燥得 到想要的化合物(30)，為白色結晶固體(6.4 g，71%)。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3) :S1.25(d，J = 6.8 Hz， 12H)， 2.72(h印t， J = 6,8 Hz， 2H)， 5,63(s， 2H)。
步驟B:l-羥基-(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基吡咯烷(31) 向0。C攪拌的化合物(30)(5.98 g， 22 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)中 的溶液中添加50%的羥胺(1.75 g， 26.4 mmol)水溶液。在室溫下攪拌得 到的混合物3小時并用杵檬酸水溶液和鹽水連續洗滌，然后用無水疏 酸鈉干燥。過濾并真空濃縮后，將殘余物懸浮在曱苯中并將反應混合 物在回流下加熱5小時，在Dean-Stark裝置中收集共沸放出的水。真 空除去曱苯，得到標題化合物(28)(6.3 g，定量收率)。！H-NMR(400 MHz，CDCb) :S1.22(d，J = 6,8 Hz， 12H)， 2.69(hept， J = 6.8 Hz， 2H)， 5.48(s， 2H)。
步驟C"lSVl-〖((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基l-2-甲基丙基2-曱基丙酸酯(29)
向0。C攪拌的化合物(31)(4.89 g， 17.0 mmol)和硫代碳酸酯 (13)(4，39 g， 18.7 mmol)在CH2C12中的溶液中滴加32%的過乙酸在乙 酸(10.74mL， 51.06 mmol)中的溶液。在0。C至室溫下攪拌得到的反應 混合物21小時，通過NMR監測反應進展。用水和鹽水洗滌反應混合 物，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，通過短硅膠柱過濾粗 產物，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，得到想要的化合物，為非對 映體的混合物。將該混合物從在己烷中的5。/。乙醚中小心地結晶，得到標題化合物(29)。通過使用手性柱的HPLC測定產物的非對映體純 度為~84% d， e.。另外重結晶得到具有更大非對映體純度的產物。 'H-NMR(400 MHz，CDCl3) :51.04(d， J = 6,8 Hz, 6H)， 1.20(d， J =6.8 H,， 6H)， 1.24(d， J = 6.8 Hz， 6H)， 1.26(d， J = 6.8 Hz， 6H)， 2.17(m， 1H)， 2.62(hept， J = 6.8 Hz， 1H)， 2.70(hept，J = 6.8 Hz， 2H)， 5.63(br. s， 2H)， 6.60(d， Hz， 1H)。
5.23實施例 23:4-U(lS)-異丁酰氧基異丁氧基I羰基氨 基W3R)-(4-氯苯基)-丁酸(24)的合成
也可按照與實施例21中相同的方法制備標題化合物，通過用 (lS)-l-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧 基I-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)置換化合物(26)。
最后，應該注意，具有實施本發明的替代方式。因此，應該將本 實施方案看成是舉例說明性的而不是限制性的，并且本發明不受本文 中所給出細節的限制，而是可以在所附權利要求的范圍和等同方案內 進行修改。
58
權利要求
1. 合成式(III)化合物的方法，它還包括使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基和環己基；R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環己基，并且R3是氫；R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基；R5和R6各自獨立地選自氫、乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基和芐氧基；HNR7R8是含伯胺或仲胺的藥物。
2.權利要求1的方法，其中W是異丙基，W是甲基，ie是氫， R"是甲基、乙基或叔丁基，并且R5和I^各自是氫。
3. 權利要求1的方法，其中HNlfRS是R-巴氯芬。
4. 權利要求3的方法，其中R'是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫， W是曱基、乙基或叔丁基，并且RS和I^各自是苯甲酰氧基。
5. 權利要求4的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構型， 與RS連接的碳的立體化學是R-構型，并且與R"連接的碳的立 體化學是R-構型。
6. 權利要求4的方法，其中與W和！^連接的碳的立體化學是 R-構型，與Rs連接的碳的立體化學是S-構型，并且與W連接的碳的 立體化學是S-構型。
7. 權利要求3的方法，其中J^是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫， W是曱基、乙基或叔丁基，并且RS和I^各自是異丁酰氧基。
8. 權利要求7的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構型， 與Rs連接的碳的立體化學是S-構型，并且與W連接的碳的立 體化學是S-構型。
9. 權利要求7的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構型， 與RS連接的碳的立體化學是R-構型，并且與116連接的碳的立 體化學是R-構型。
10. 權利要求1的方法，其中所述接觸步驟在存在選自丙酮、乙 腈、二氯曱烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、 異丙醇、水和它們的組合的溶劑下進行。
11. 權利要求10的方法，其中所述溶劑是乙腈和水的混合物。
12. 權利要求11的方法，其中乙腈和水以乙腈:水為1:5至5:1的 體積比存在。
13. 權利要求10的方法，其中所述溶劑是甲基叔丁基醚和水的混 合物。
14. 權利要求13的方法，其中甲基叔丁基醚和水以甲基叔丁基醚: 水為20:1至2:1的體積比存在。
15. 權利要求14的方法，其中甲基叔丁基醚含有按體積計10%至 50%丙酮。
16. 權利要求l的方法，其中所述接觸步驟在-20'C和4(TC之間的溫度下進行。
17. 權利要求16的方法，其中所述接觸步驟在O'C到25。C之間的 溫度下進行。
18. 權利要求16的方法，其中所述接觸步驟在25。C的溫度下進行。
19. 權利要求1的方法，其中所述接觸步驟在不存在堿的情況下進行。
20. 權利要求1的方法，其中所述接觸步驟在存在堿的情況下進行。
21. 權利要求20的方法，其中所述堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬 碳酸鹽。
22. 權利要求20的方法，其中所述堿是選自三乙胺、二異丙基乙 胺、N-曱基嗎啉和吡啶的有機堿。
23. 合成式(XI)的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它 包括使式(I)的化合物與加巴噴丁或其鹽或溶劑合物接觸，其中R1、 R2、 R3、 RS和I^如在權利要求1中所定義。
24.合成式(XII)的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它包括使式(I)的化合物與巴氯芬或其鹽或溶劑合物接觸，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R3、 115和116如在權利要求1中所定義。
25.合成式(XIII)的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它 包括使式(I)的化合物與R-(-)-巴氯芬或其鹽或溶劑合物接觸，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R3、 R5和I^如在權利要求1中所定義。
全文摘要
描述了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯，尤其是合成含伯胺或仲胺藥物的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯前藥的方法。還描述了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯中的有用中間體的1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法。
文檔編號C07C271/00GK101486668SQ20091000704
公開日2009年7月22日 申請日期2004年12月30日 優先權日2003年12月30日
發明者M·A·蓋洛普, M·盧德維克, R·A·肖伊爾曼, S·K·曼泰提, S·P·拉亞爾, S·巴特, T·潘, 舸 彭, 戴學東, 要芬梅 申請人:什諾波特有限公司