專利名稱：：一種制備醋氯芬酸的改進方法
技術領域：
：本發明涉及一種非甾體抗炎鎮痛藥物的制備方法，尤其涉及一種醋氯芬酸的制備方法。醋氯芬酸(Aceclofenac)化學名為2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸，化學結由西班牙Almirallprodesfarma制藥公司研發，1992年首先在西班牙上市，1998年收入歐洲藥典和英國藥典，本品是口服強效非甾體抗炎藥，適用于治療各種風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎和脊椎炎，也適用于各種疾病引起的疼痛和發熱，是治療急慢性疼痛、抗炎的安全可靠藥物，并且具有較強的消炎鎮痛而少有常規消炎鎮痛藥的胃腸道副作用，臨床用量越來越大。關于醋氯芬酸的工藝合成路線國內外有很多報道，多為以雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸為起始原料，分別采用苯甲基、環烷基、吡喃基或叔丁基保護下縮合、脫保護的方法制得，由于雙氯芬酸鈉易于發生縮合反應，大多以其為起始原料進行反應。如US4548952提供了一種醋氯芬酸的制備方法，用雙氯芬酸鈉先與a-鹵代乙酸芐酯反應后經Pd/C催化脫節基制得，然后鈀碳氫化脫去芐基得到醋氯芬酸，總收率僅為35%，由于鈀碳價格較高，合成醋氯芬酸成本高，并且氫化催化危險性大，不利于大生產。W09962865用雙氯芬酸鈉與a-鹵代乙酸三鹵代乙酯反應后在酸及鋅粉催化下水解制得，收率達90%，但原料不易得，按此專利提供的方法反復試驗，反應很慢，達不到文獻所提到的效果。W09955660提供了醋氯芬酸的另一種制備方法，用雙氯芬酸鈉反應得雙氯芬酸的季胺鹽，與a-鹵代乙酸酯反應在酸性條件下水解制得，收率大于80%。
背景技術：
：構式如下:CN200710019221.3公開了一種醋氯芬酸的制備方法，用雙氯芬酸酸和三乙胺反應后與溴乙酸叔丁酯酯化、采用甲酸酸解醋氯芬酸叔丁酯(2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯)，制備醋氯芬酸，甲酸的選擇性酸解效果一般，副反應相對多，兩步收率只有74.8%。《中國醫藥工業雜志》文章編號1001-8255(2005)07-0393-02提供的醋氯芬酸的合成中，提到利用雙氯芬酸鈉、氯乙酸叔丁酯和乙腈回流反應24小時得到醋氯芬酸叔丁酯，然后鹽酸酸解醋氯芬酸叔丁酯得到醋氯芬酸，總收率82%。反應路線如下此方法鹽酸選擇性酸解效果較差且反應較慢，可能由于鹽酸不溶于甲苯而成為非均相反應造成，達不到文獻報道的效果。《中國醫藥工業雜志》文章編號1001-8255(2008)06-0408-02醋氯芬酸的合成中，利用雙氯芬酸鈉、氯乙酸叔丁酯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)回流反應得到醋氯芬酸叔丁酯，再在冰乙酸和無水三氯化鋁無水條件下酸解得醋氯芬酸，收率81%,此方法成酯后不加精制直接酸解，由于雜質較多，產物純度和收率均不高，且反應的催化劑無水三氯化鋁容易吸潮變質，不易保存，對反應條件要求高。CN200710019220.9公開了一種醋氯芬酸芐酯的制備方法，利用雙氯芬酸和溴乙酸芐酯反應制得。在醋氯芬酸的制備中關鍵是選擇合適的保護基，既能很好的保護羧基參與縮合反應，又能較方便的脫保護，因為縮合成酯后酸解脫保護過程中，存在兩個易于斷裂的烷氧中心，采取一種簡易有效的措施進行選擇性酸解是問題的關鍵所在。
發明內容本發明的目的在于提供一種醋氯芬酸合成的改進方法。針對現有技術存在的以上缺陷，由于縮合的過程中存在保護基易脫落及酸解選擇性差引起副反應，從而導致收率普遍較低的問題，本發明通過篩選原料及配比，在反應中引入合適的催化劑，提高了反應的速度和反應的選擇性，本發明操作簡便、反應條件溫和，產品收率和純度有較大提高(兩步總收率88%以上，含量99.2%以上)，達到降低成本減少環境污染的效果。本發明的反應機理雙氯芬酸鈉和氯乙酸叔丁酯成酯反應中，通過加入碘化物活化氯乙酸叔丁酯中的氯，使反應在較溫和的條件下就可進行，大大縮短反應時間；在醋氯芬酸叔丁酯的酸解過程中，由于存在兩個易于斷裂烷氧斷裂中心，根據羧酸叔烷基酯烷氧基酸解斷裂的機理特點，用苯酚和酸進行選擇性酸解得到目的產物，并且利用苯酚的溶解性方便的回收苯酚，有效的避免了副反應的發生提高反應收率，簡化了后處理步驟。本發明通過以下技術方案實現(1)在溶劑存在下，以雙氯芬酸鈉和氯乙酸叔丁酯為原料碘化物為催化劑加熱進行縮合反應，TLC控制反應終點，反應結束后經后處理得醋氯芬酸叔丁酯，反應式如下,ch2cooNaa/:h2cooch2cooc(ch3)3ClCH2C02C(CH3)i碘化物CI.IIIII本反應采用非質子性極性較強的溶劑，如二甲亞砜(DMS0)、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(副F)、二甲基乙酰胺(服A)和六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物，優選乙腈、丙酮和DMF中的一種或一種以上的混合物，更優選丙酮。碘化物為碘化鈉、碘化鉀和碘化鋰中的一種或一種以上的混合物，優選碘化鈉。反應溫度隨試劑或者溶劑的變化而變化，但通常是45°C140°C，優選6(TC9(TC;反應時間也是隨著試劑或者溶劑的變化而變化，通常是1.52.5小時；TLC檢測展開劑為正己烷乙酸乙酯=6:1(體積比)。反應完成后，濾除氯化鈉，減壓蒸除丙酮等其它溶劑，甲醇重結晶，析晶后抽濾，真空干燥得中間體III;溶劑量一般應以溶解原料和試劑為限適當添加，投料比為雙氯芬酸鈉氯乙酸叔丁酯碘化物甲醇4mo1:(11.5mo1):(0.010.5mol):(200400ml)，真空干燥溫度45°C55°C，真空度》0.09MPa。(2)以醋氯芬酸叔丁酯為原料在苯酚與酸共同作用下發生酸解反應，TLX控制反應終點，反應結束后經后處理、精制得醋氯芬酸，反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本反應所用酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、乙二酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、枸櫞酸、馬來酸、草酸、甲磺酸和對甲苯磺酸中的一種或一種以上的混合物，優選甲酸、乙酸、三氟乙酸和鹽酸中的一種或一種以上的混合物，更優選乙酸或三氟乙酸。反應溫度隨試劑或者溶劑的變化而變化，但通常是4(TC8(TC，優選50'C6(TC;反應時間也是隨著試劑或者溶劑的變化而變化，通常是0.8L5小時；TLC檢測展丌劑為正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(體積比)。反應結束后，加入506(TC的熱水攪拌析晶，趁熱過濾，濾餅用506(TC的熱水洗滌至PH值為67，將濾餅攤開真空干燥，得醋氯芬酸晶體，干燥溫度7(TC80。C，真空度》0.09Mpa。將過濾的母液冷卻過濾回收苯酚，醋氯芬酸叔丁酯苯酚酸4mol:(1025mol):(2l(kl)。所得醋氯芬酸粗品可通過通常方法重結晶精制醋氯芬酸，試劑為甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的一種或一種以上的任意比混合液。'本發明的技術效果在于，雙氯芬酸鈉和氯乙酸叔丁酯成酯反應中，通過加入碘化物活化氯乙酸叔丁酯中的氯，使反應在較溫和的條件下就可進行，大大縮短反應時間；用苯酚和酸進行選擇性酸解得到目的產物，并且利用苯酚的溶解性方便的回收苯酚，有效的避免了副反應的發生提高反應收率，簡化了后處理步驟，本發明操作簡便、反應條件溫和，產品收率和純度有較大提高(兩步總收率88%以上，含量99.2%以上)，達到降低成本減少環境污染的效果。對實施例6所得醋氯芬酸的分析檢測數據如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>具體實施方式現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于例證的目的，不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。實施例i2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制備(化合物m)在反應瓶中投入雙氯芬酸鈉20g、碘化鈉0.5g、氯乙酸叔丁酯10.4g和丙酮lOOml，加熱到60'C左右回流反應2小時，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯=6:1(體積比))反應結束后，濾除氯化鈉，先常壓60-65'C回收丙酮，后減壓蒸干丙酮，加入甲醇回流精制中間體，冷卻析晶，過濾，真空干燥箱干燥(溫度45。C55'C，真空度》0.09MPa)，得白色晶體25.0g(收率97.0%，.mp:87.888.2'C)。實施例22-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制備(化合物in)在反應瓶中投入雙氯芬酸鈉20g、碘化鉀0.6g、氯乙酸叔丁酯11.3g和丙酮200ml,加熱到6(TC左右回流反應2.5小吋，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯=6:1(體積比))反應結束后，濾除氯化鈉，先常壓60-65'C回收丙酮，后減壓蒸干丙酮，加入甲醇回流精制中間體，冷卻析晶，過濾，真空干燥箱干燥(45°C55°C，真空度》0.09MPa)，得白色晶體24.3g(收率94.2%,mp:87.688.2'C)。實施例32-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制備(化合物III)在反應瓶中投入雙氯芬酸鈉20g、碘化鈉0.5g、氯乙酸叔丁酯10.4g和DMF80ml，加熱到80。C左右反應1.5小時，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯=6:1(體積比))反應結束后，濾除氯化鈉，減壓蒸干DMF后，加入甲醇回流精制中間體，冷卻析晶，過濾，真空干燥箱干燥(45。C55。C,真空度^0.09MPa)，得白色晶體24.8g(收率96.2%，即87.387.7°C)。實施例42-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制備(化合物ni)在反應瓶中投入雙氯芬酸鈉20g、碘化鉀0.6g、氯乙酸叔丁酯11.3g和乙腈140ml，加熱到78"左右回流反應2小時，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯=6:1(體積比))反應結束后，濾除氯化鈉，先常壓7782'C回收乙腈，后減壓蒸干乙腈，加入甲醇回流精制中間體，冷卻析晶，過濾，真空干燥箱干燥(溫度50'C，真空度0.09Kpa)，得白色晶體23.lg(收率:89.6%,mp:87.788.5"C)。實施例5醋氯芬酸的制備(化合物I)在反應瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、110g苯酚和7ml醋酸，加熱到5060'C保溫反應1.2小時后，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(體積比))檢測反應結束，邊攪拌邊加入5060'C的熱水200ml，邊攪拌邊析晶30分鐘，趁熱過濾，濾餅用506(TC的熱水洗到PH值為67，所得醋氯芬酸粗品通過通常方法用甲醇重結晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶體19.6g(收率:90.8%,mp,151.3151.7°C，含量:99.52%(HPLC檢測))，將過濾的母液冷卻到l(TC左右過濾回收苯酚。實施例6醋氯芬酸的制備(化合物I)在反應瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、143g苯酚和3ml三氟乙酸，加熱到506(TC保溫反應l小時后，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(體積比))檢測反應結束，攪拌下加入506(TC的熱水200ml，攪拌析晶45分鐘，趁熱過濾，濾餅用506(TC的熱水洗到PH值為67，醋氯芬酸粗品通過通常方法用乙酸乙酯重結晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶體19.8g(收率91.7%,mp.l51.2151.7°C,含量99.45%(HPLC檢測))，將過濾的母液冷卻到O'C過濾回收苯酚。實施例7醋氯芬酸的制備(化合物I)在反應瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、llOg苯酚和9ml濃鹽酸，加熱到506(TC保溫反應0.9小時后，TLC點板(展開劑正己垸乙酸乙酯醋酸=10:6:1(體積比))檢測反應結束，攪拌下加入5060'C的熱水200ml，攪拌析晶40分鐘，趁熱過濾，濾餅用506(TC的熱水洗到PH值為67，所得醋氯芬酸粗品通過通常方法用甲醇重結晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶體18.6g(收率86.2%,mp.l51.5151.8°C，含量99.35%(HPLC檢測))，將過濾的母液冷卻到-10°C過濾回收苯酚。實施例8醋氯芬酸的制備(化合物I)在反應瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、86g苯酚和5.5ml甲酸，加熱到5060。C保溫反應1.5小時后，TLC點板(展開劑正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(體積比))檢測反應結束，攪拌下加入506(TC的熱水200ml，攪拌析晶35分鐘，趁熱過濾，濾餅用506(TC的熱水洗到PH值為67，所得醋氯芬酸粗品通過通常方法用甲醇重結晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶體18.6g(收率86.2%,mp.l51.5151.8°C,含量99.3%(HPLC檢測))，將過濾的母液冷卻到25'C過濾回收苯酚。權利要求1.一種制備醋氯芬酸的方法，包括如下步驟(1)以雙氯芬酸鈉和氯乙酸叔丁酯為原料碘化物為催化劑進行縮合反應，反應式如下(2)以醋氯芬酸叔丁酯為原料在苯酚與酸共同作用下發生酸解反應，反應式如下2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中溶劑為二甲亞砜、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物。3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中溶劑為乙腈、丙酮和DMF中的一種或一種以上的混合物。4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟U)中溶劑為丙酮。5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中碘化物為碘化鈉、碘化鉀和碘化鋰中的一種或一種以上的混合物。6.根據權利要求1或5所述的方法，其特征在于步驟(1)中碘化物為碘化鈉。7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中物料比為雙氯芬酸鈉氯乙酸叔丁酯碘化物甲醇^lmol:l1.5mol:0.010.5mol:200400ml。8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應溫度為45。C140。C。9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應溫度為60'C9(TC。10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步'驟(1)中反應時間為L52.5小時。11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應終點用TLC檢測，展開劑體積比為正己烷乙酸乙酯=6:1。12.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中后處理過程為濾除氯化鈉，減壓蒸除溶劑，甲醇重結晶，析晶后抽濾，真空干燥得中間體ni。13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于步驟(1)中真空干燥溫度45'C55'C，真空度》0.09MPa。14.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、乙二酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、枸櫞酸、馬來酸、草酸、甲磺酸和對甲苯磺酸中的一種或一種以上的混合物。15.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸和鹽酸中的一種或一種以上的混合物。16.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中酸為乙酸或三氟乙酸。17.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中物料比為醋氯芬酸叔丁酯苯酚酸^mol:1025mol:210ml。18.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應溫度為4(TC8(TC。19.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應溫度為50°C60°C。20.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應時間為0.81.5小時。21.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中TLC檢測反應終點，展開劑體積比為正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1。22.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中后處理過程為加入506(TC的熱水攪拌析晶30分鐘，趁熱過濾，濾餅用50-6(TC的熱水洗滌至PH值為67,將濾餅攤開真空干燥，得醋氯芬酸晶體，將過濾的母液冷卻過濾回收苯酚。23.根據權利要求22所述的方法，其特征在于步驟(2)中后處理干燥溫度為70°C80。C，真空度X).09Mpa。24.根據權利要求22所述的方法，其特征在于步驟(2)中后處理所得醋氯芬酸晶體用甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的一種或幾種重結晶。全文摘要本發明提供了一種制備醋氯芬酸的改進方法，其特征在于(1)以雙氯芬酸鈉和氯乙酸叔丁酯為原料，碘化物為催化劑加熱進行縮合反應；(2)以醋氯芬酸叔丁酯為原料在苯酚與酸共同作用下，發生酸解反應，經后處理、精制得醋氯芬酸晶體，兩步總收率88％以上，含量99.2％以上(HPLC檢測)。本發明提高了收率和含量，反應時間短，操作簡便、反應條件溫和，反應試劑易回收達到降低成本減少環境污染的效果。文檔編號C07C229/42GK101531607SQ200910006129公開日2009年9月16日申請日期2009年1月20日優先權日2009年1月20日發明者蘭張,趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司