專利名稱：用作11-β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑的三唑衍生物的制作方法
本申請是申請號為200380106415.7申請的分案申請，申請號為200380106415.7申請的申請日是2003年12月16日，申請人是麥克公司。
發明領域 本發明涉及用作I型11-β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD-1或HSD-1)抑制劑的三唑衍生物和利用上述化合物治療某些疾病的方法。本發明的化合物用于治療糖尿病如非胰島素依賴性的2型糖尿病(NIDDM)、胰島素抗性、肥胖癥、脂質病癥、高血壓，以及其他的疾病和病癥。
背景技術：
糖尿病由多種因素導致，最一般的特征是在空腹狀態時血漿中葡萄糖的濃度升高(高血糖)。通常公認的有兩種糖尿病形式1型糖尿病，或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，這種患者分泌極少量胰島素或不分泌胰島素，所述胰島素是調節葡萄糖利用的激素，和2型糖尿病，或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，這種患者分泌胰島素，甚至表現出高胰島素血癥(血漿的胰島素濃度與非糖尿病的個體相比相同或更高)，而且同時表現出高血糖癥。1型糖尿病一般通過注射施用外源胰島素來治療。然而，2型糖尿病經常發展為“胰島素抗性”，使得胰島素在主要的胰島素敏感組織，即肌肉、肝臟和脂肪組織中刺激葡萄糖和脂質代謝的效果降低。不是糖尿病的胰島素抗性患者的胰島素濃度升高，用于補償他們的胰島素抗性，以便使血清的葡萄糖濃度不會升高。在NIDDM患者中，即使血漿胰島素濃度被升高，也不足以克服所述的胰島素抗性，導致高血糖。
胰島素抗性最初是由于至今仍未完全了解的受體粘合缺陷。對胰島素的抵抗導致了葡萄糖的吸收不足，肌肉中葡萄糖的氧化和糖原的儲存減少，脂肪組織脂解中不充分的胰島素抑制，和肝臟制備和分泌葡萄糖的不足。
在糖尿病中發生的持續或未加控制的高血糖與發病率和過早的死亡率的增加有關。反常的葡萄糖自我平衡也直接或和間接地與肥胖癥、高血壓和脂質、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變有關。2型糖尿病增加了發展為心血管并發癥的危險，如動脈粥樣硬化癥、冠心病、中風、外周血管病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病。因此，葡萄糖自我平衡、脂質代謝、肥胖癥和高血壓的治療防治在糖尿病的臨床處理和治療中是至關重要的。
許多患有胰島素抗性但還沒發展為2型糖尿病的患者也有發展為被稱作“綜合癥X”或“代謝綜合癥”的危險。綜合癥X或代謝綜合癥特征在于胰島素抗性，伴有腹部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低HDL和高VLDL。上述患者，不管是否發展為明顯的糖尿病，但是發展為上述的心血管并發癥的危險增加。
2 型糖尿病的治療一般包括體育鍛煉和節食。通過施用磺酰脲類(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸來提高胰島素的血漿濃度，上述藥物能刺激胰腺β-細胞分泌更多的胰島素，和/或當磺酰脲或氯茴苯酸沒有效果時注射胰島素，可使胰島素濃度高到足以刺激胰島素抗性的組織。然而，危險的是，可導致血漿葡萄糖的低濃度，最后可發生胰島素抗性的強度增加。
雙胍類藥物增加了胰島素的敏感性，使高血糖得到一些修正。然而，許多雙胍藥，如苯乙雙胍和二甲雙胍，引起了乳酸過多癥、反胃和腹瀉。
格列酮類藥物(Glitazone)(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)形成了新的一類具有潛在的改善高血糖和2型糖尿病的其他癥狀的化合物。上述藥物主要增加了肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，部分或完全修正了所提高的葡萄糖血漿濃度，基本上沒有造成低血糖。目前市場上的格列酮是過氧物酶體增生活化的受體(PPAR)γ亞型的激動劑。PPAR-γ激動劑通常被認為是使用格列酮所觀察到的造成胰島素敏感性提高的原因。正在開發的用于治療2型糖尿病和/或異常脂血癥的更新的PPAR激動劑是PPARα、γ和δ亞型中的一種或多種。關于治療2型糖尿病的胰島素敏感藥物和其他機理的綜述，參見M.Tadayyon和S.A.Smith，“Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes，”Expert Opin.Investig.Drugs，12307-324(2003)。
仍然需要治療糖尿病以及相關癥狀，如代謝綜合癥的新方法。本發明滿足了此需要以及其他需要。
發明概述 本發明涉及結構式I的二環[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑化合物
上述二環[2.2.2]-辛基三唑衍生物可有效地用作I型11-β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD-1)的抑制劑。因此，它們可用于治療、控制或預防對于11β-HSD-1的抑制有反應的疾病，如高血糖、胰島素抗性、2型糖尿病、脂質病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和代謝綜合癥。
本發明還涉及包含本發明化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明還涉及通過施用本發明的化合物和藥物組合物來治療或控制高血糖、胰島素抗性、2型糖尿病、肥胖癥、脂質病癥、動脈粥樣硬化癥和代謝綜合癥的方法。
發明詳述 本發明涉及用作11β-HSD-1抑制劑的二環[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑衍生物。本發明的化合物如結構式I所示
或其藥學上可接受的鹽；其中 每個p獨立地是0、1或2； 每個n獨立地是0、1或2； X選自單鍵、O、S(O)p、NR6、
R1選自 芳基羰基， (CH2)n-芳基，和 (CH2)n-雜芳基； 其中，芳基和雜芳基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代； R2選自 氫， C1-8烷基， C2-6烯基，和 (CH2)n-C3-6環烷基， 其中，烷基、烯基和環烷基未被取代或被1-3個獨立地選自R8和氧代基的取代基取代； 每個R4獨立地選自 氫， 鹵素， 羥基， 氧代基， C1-3烷基，和 C1-3烷氧基； R3選自 氫， C1-10烷基， C2-10烯基， (CH2)n-C3-6環烷基， (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基，和 (CH2)n-雜環基； 其中，芳基、雜芳基和雜環基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代；烷基、烯基和環烷基未被取代或被1-5個獨立地選自R8和氧代基的取代基取代； R5和R8每個獨立地選自 氫， 甲酰基， C1-6烷基， (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基， (CH2)n-雜環基， (CH2)nC3-7環烷基， 鹵素， OR7， (CH2)nN(R7)2， 氰基， (CH2)nCO2R7， NO2， (CH2)nNR7SO2R6， (CH2)nSO2N(R7)2， (CH2)nS(O)pR6， (CH2)nSO2OR7， (CH2)nNR7C(O)N(R7)2， (CH2)nC(O)N(R7)2， (CH2)nNR6C(O)R6， (CH2)nNR6CO2R7， O(CH2)nC(O)N(R7)2， CF3， CH2CF3， OCF3， OCHCF2，和 OCH2CF3； 其中，芳基、雜芳基、環烷基、和雜環基未被取代或被1-3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、和C1-4烷氧基的取代基取代；其中，R5和R8中的任一亞甲基(CH2)碳原子未被取代或被1-2個獨立地選自鹵素、羥基、和C1-4烷基的基團所取代；或者在同一亞甲基(CH2)碳原子上的兩個取代基與它們連接的碳原子一起形成環丙基； 每個R6獨立地選自 C1-8烷基， (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基，和 (CH2)nC3-7環烷基； 其中，烷基和環烷基未被取代或被1-5個獨立地選自鹵素、氧代基，C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羥基、氨基的取代基取代；芳基和雜芳基未被取代或被1-3個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基的取代基取代； 或者，兩個R6基團與它們相連接的原子一起形成5-8元的單或二環系，所述環系任選地含有另外的選自O、S和NC1-4烷基的雜原子；且 每個R7是氫或R6。
在本發明化合物的一個實施方案中，R2是環丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基，且R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代。在該實施方案的一類中，R5選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。在該類的亞類中，R2是甲基且R4是氫。
在本發明化合物的第二個實施方案中， X是單鍵； R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代； R2是環丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基；且 R3是C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3個獨立地選自R8和氧代基的取代基取代。
在第二實施方案的一類中，R5選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。在該類的亞類中，R2是甲基且R4是氫。在該實施方案的另一類中，R8選自鹵素、羥基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、和苯基，所述苯基未被取代或被1-3個獨立地選自鹵素和三氟甲基的基團取代。在該類的亞類中，R2是甲基且R4是氫。在該實施方案的第三類中，R5選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基；且R8選自鹵素、羥基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、和苯基，所述苯基未被取代或被1-3個獨立地選自鹵素和三氟甲基的基團取代。在該類的亞類中，R2是甲基且R4是氫。
在本發明化合物的第三個實施方案中， X是單鍵； R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代； R2是環丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基；且 R3是苯基或雜芳基，其中苯基和雜芳基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代。
在該實施方案的一類中，R2是甲基且R4是氫。
在該實施方案的另一類中，R3是苯基，所述苯基未被取代或被1-3個獨立地選自R5的取代基取代。在該類的亞類中，R5選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。在該亞類的亞類中，R2是甲基且R4是氫。
在該實施方案的第三類中，R3是噁二唑基，所述噁二唑基未被取代或被1-2個獨立地選自R5的取代基取代。在該類的亞類中，R5是苯基，所述苯基未被取代或被1-3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、和C1-4烷氧基的取代基取代。在該亞類的亞類中，R2是甲基且R4是氫。
此處使用的下述定義是適用的。
“烷基”，以及具有前綴“烷”的其他基團，如烷氧基和烷酰基，意思是直鏈碳鏈或支鏈碳鏈，和它們的組合，除非碳鏈有另外的定義。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中具體的碳原子的數目可以為，例如C3-10，術語烷基還包括環烷基，以及直鏈或支鏈烷基鏈與環烷基結構的組合，當沒有具體的碳原子數目時，指的是C1-6。
“烯基”意思是含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，可以是直鏈的或支鏈的或它們的組合，除非碳鏈有另外的定義。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。其中具體的碳原子數目可以為，例如C5-10，術語烯基還包括環烯基，以及直鏈、支鏈和環狀結構的組合。當沒有具體的碳原子數時，指的是C2-6。
“炔基”意思是含有至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，可以是直鏈的或支鏈的或它們的組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“環烷基”是烷基的子集，意思是含有具體碳原子數的飽和碳環。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。環烷基一般是單環的，除非另有說明。環烷基是飽和的，除非另有定義。
術語“烷氧基”指的是直鏈或支鏈的指定碳原子數的烷氧化物(例如C1-6烷氧基)、或在該范圍內的任一數值的烷氧化物[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]。
術語“烷硫基”指的是直鏈或支鏈的指定碳原子數的烷基硫化物(例如C1-6烷硫基)、或在該范圍內的任一數值的烷基硫化物[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]。
術語“烷氨基”指的是直鏈或支鏈的指定碳原子數的烷基胺(例如C1-6烷氨基)、或在該范圍內的任一數值的烷基胺[即甲氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁氨基等]。
術語“烷基磺酰基”指的是直鏈或支鏈的指定碳原子數的烷基砜(例如C1-6烷基磺酰基)、或在該范圍內的任一數值的烷基砜[即甲基磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、異丙基磺酰基等]。
術語“烷基亞磺酰基”指的是直鏈或支鏈的指定碳原子數的烷基亞砜(例如C1-6烷基亞磺酰基)、或在該范圍內的任一數值的烷基亞砜[即甲基亞磺酰基(MeSO-)、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基等]。
術語“烷基氧基羰基”指的是直鏈或支鏈的指定碳原子數的本發明羧酸衍生物的酯(例如C1-6烷基氧基羰基)、或在該范圍內的任一數值的酯[即甲基氧基羰基(MeOCO-)、乙基氧基羰基、或丁基氧基羰基]。
“芳基”意思是含有碳環原子的單環或多環芳族環系。優選的芳基是單環或二環的6-10元的芳香環系。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
“雜環”和“雜環基”指的是含有至少一個選自O、S和N的雜原子，還包括硫的氧化形式即SO和SO2的飽和或不飽和的非芳香環或環系。雜環的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫代嗎啉等。
“雜芳基”意思是含有至少一個選自O、S和N的環雜原子的芳族或部分芳族雜環。因而雜芳基包括與其他種類的環如芳基、環烷基和非芳香性雜環稠合的雜芳基。雜芳基的實例包括吡咯基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異芐基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基等。對于雜環基和雜芳基，包括含有3-15個原子的環和環系，形成1-3個環。
“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。氯和氟一般是優選的。當鹵素在烷基或烷氧基上取代時，氟是最優選的(例如CF3O和CF3CH2O)。
術語“組合物”，如藥物組合物中的組合物，意思是包括含有活性成分和載體組成的惰性成分的產物，以及由任兩種或多種成分組合、復合或聚合，或者由一種或多種成分的離解、或者由一種或多種成分的其他類型的反應或交互作用，直接或間接得到的任一產物。因此，本發明的藥物組合物包括將本發明的化合物和藥學上可接受的載體混合所得到的任一組合物。
術語化合物的“給藥”和“給予”化合物應該理解為給有需要的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
結構式I的化合物可含有1個或多個不對稱中心，因而可以外消旋物和外消旋混合物、單個對映體、非對映體混合物和單個的非對映體的形式存在。本發明意思是包括結構式I化合物的所有的上述異構形式。
此處所述的一些化合物含有烯屬雙鍵，除非有其他描述，意思是包括E和Z型幾何異構體。
此處所述的一些化合物可以互變異構體如酮-烯醇互變異構體的形式存在。單個的互變異構體以及它們的混合物，都包括在結構式I化合物的范圍內。
結構式I的化合物可通過如下方式分離為單個的非對映異構體，例如，由適合的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分級結晶，或利用旋光的固定相通過手性色譜法來分離。絕對的立體化學可通過結晶產物或衍生為產物的結晶中間體的X-射線晶體學來確定，如果需要，使用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑。
或者，通式I化合物的立體異構體可利用旋光純的起始物或已知絕對構型的試劑通過立體有擇合成來獲得。
在本發明的不同方面，藥物組合物包含結構式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，和藥學上可接受的載體。術語“溶劑化物”意思是水合物、醇化物、或結晶的其他溶劑化物。
在本發明的另一方面，提供了為有需要的哺乳動物患者治療高血糖、糖尿病或胰島素抗性的方法，包括給予所述患者有效量的結構式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在本發明的另一方面，公開了為有需要的哺乳動物患者治療非胰島素依賴型(2型)糖尿病的方法，包括給予患者抗糖尿病有效量的結構式I化合物。
在本發明的另一方面，公開了為有需要的哺乳動物患者治療肥胖癥的方法，包括給予所述患者以有效治療肥胖癥的量的結構式I的化合物。
在本發明的另一方面，公開了為有需要的哺乳動物患者治療代謝綜合癥的方法，包括給予所述患者以有效治療代謝綜合癥的量的結構式I的化合物。
在本發明的另一方面，公開了為有需要的哺乳動物患者治療脂質病癥的方法，脂質病癥選自異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、和高LDL，包括給予所述患者以有效治療所述脂質病癥的量的結構式I的化合物。
在本發明的另一方面，公開了為有需要的哺乳動物患者治療動脈粥樣硬化癥的方法，包括給予患者以有效治療動脈粥樣硬化癥的量的結構式I的化合物。
本發明另一方面涉及結構式I的化合物在治療高血糖、胰島素抗性、2型糖尿病、脂質病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和代謝綜合癥中的用途。
本發明的另一方面提供了結構式I的化合物在制備用于治療選自高血糖、胰島素抗性、2型糖尿病、脂質病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用途。
本發明的化合物可以藥學上可接受的鹽的形式給藥。術語“藥學上可接受的鹽”指的是由藥學上可接受的無毒的堿或酸包括無機或有機堿和無機或有機酸制備的鹽。包括在術語“藥學上可接受的鹽”內的堿性化合物的鹽指的是本發明化合物的無毒鹽，一般通過游離堿與適合的有機或無機酸反應來制備。本發明堿性化合物的有代表性的鹽包括，但不局限于下列鹽醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、灑石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。另外，其中本發明的化合物載有酸性部分，其適合的藥學上可接受的鹽包括，但不局限于，由無機堿包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等衍生的鹽。特別優選的是銨、鈣、鎂、鉀、和鈉鹽。由藥學上可接受的有機無毒堿衍生的鹽包括伯、仲、和叔胺鹽、環胺鹽，和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等的鹽。
另外，羧酸(-COOH)或醇基團在本發明化合物中存在的情況下，可使用羧酸衍生物的藥學上可接受的酯，如甲酯、乙酯、或新戊酰氧基甲酯，或醇的酰基衍生物的酯，如乙酸酯或馬來酸酯。所包括的是那些本領域已知的改變用作持續釋放或前體藥物制劑的溶解性或水解特性的酯和酰基。
應當理解，此處使用的結構式I的化合物的意思是也包括藥學上可接受的鹽，當它們用作游離化合物、它們藥學上可接受的鹽或其他合成操作中的前體時，也包括非藥學上可接受的鹽。
結構式I化合物的溶劑化物，特別是水合物也包括在本發明的范圍內。
此處所述的化合物是11β-HSD1酶的選擇抑制劑。因此，本發明涉及11β-HSD1抑制劑抑制11-β-羥基類固醇脫氫酶的還原酶活性的用途，該脫氫酶負責可的松向氫化可的松的轉化。過多的氫化可的松與多種疾病有關，包括NIDDM、肥胖癥、異常脂血癥、胰島素抗性和高血壓。施用本發明的化合物降低了目標組織中的氫化可的松和其他11-β-羥基類固醇的濃度，從而減小了過量氫化可的松和其他11-β-羥基類固醇的效果。11β-HSD1的抑制可用于治療和控制由氫化可的松和其他11-β-羥基類固醇的反常的高濃度引起的疾病，例如NIDDM、肥胖癥、高血壓和異常脂血癥。在腦中11β-HSD1活性的抑制，如較低的氫化可的松濃度還可用于治療或減輕焦慮癥、抑郁癥、和認知障礙。
本發明包括通過給予有效量的結構式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的11β-HSD1抑制劑用于治療、控制、改善、預防、延遲此處所述疾病和癥狀的發作或減少發展為此處所述疾病和癥狀的危險的用途，上述疾病和癥狀由哺乳動物患者，特別是人的過量或未控量的氫化可的松和/或其他皮質類固醇引起。11β-HSD1酶的抑制限制了可的松向氫化可的松的轉化，可的松通常是惰性的，氫化可的松如果過量存在時可造成或有助于上述疾病和癥狀。
NIDDM和高血壓 本發明化合物是11β-HSD1的選擇性抑制劑，其選擇性高于11β-HSD2。雖然11β-HSD 1的抑制是用于減少氫化可的松的濃度和治療與之相關的癥狀，但是11β-HSD 2的抑制伴隨著嚴重的副作用，如高血壓。
氫化可的松是重要的和公知的消炎激素，也用作肝臟中胰島素作用的拮抗劑，使得胰島素敏感性降低，導致肝臟中糖原異生增加和葡萄糖的濃度升高。葡萄糖耐性已經消弱的患者在反常的高濃度的氫化可的松的情況下具有發展為2型糖尿病的更大的可能性。
在礦質類固醇皮質激素受體存在的組織中，高濃度的可的松經常導致高血壓。11β-HSD 1的抑制改變了有利于可的松的某些組織中的氫化可的松和可的松的比例。
施用治療有效量的11β-HSD 1抑制劑在治療、控制和改善NIDDM的癥狀中是有效的，有規律地施用治療有效量的11β-HSD 1抑制劑會延遲或預防NIDDM的發作，特別是人的NIDDM。
肥胖癥，代謝綜合癥，異常脂血癥 過量的氫化可的松濃度與肥胖癥有關，或許是由于肝臟的糖原異生增加。腹部肥胖與葡萄糖過敏、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥，以及其他的代謝綜合癥的因子如高血壓、VLDL升高和HDL降低密切相關。Montague等人，Diabetes，2000，49883-888。然而，施用有效量的11β-HSD 1抑制劑在治療或控制肥胖癥中是有用的。長期用11β-HSD 1抑制劑來治療也可用于延緩或預防肥胖癥的發作，特別是患者與有控制的節食和鍛煉結合使用11β-HSD 1抑制劑時。
通過降低胰島素抗性并將血清葡萄糖維持在正常的濃度，本發明的化合物也可用于治療和預防伴隨II型糖尿病和胰島素抗性的癥狀，包括代謝綜合癥或綜合癥X、肥胖癥、反應性低血糖和糖尿病性異常脂血癥。
動脈粥樣硬化癥 如上文所述，11β-HSD 1活性的抑制和氫化可的松量的降低有利于治療或控制高血壓。因為高血壓和異常脂血癥有助于發展為動脈粥樣硬化癥，所以施用治療有效量的本發明的11β-HSD 1抑制劑可尤其有利于治療、控制、延緩動脈粥樣硬化癥的發作或預防動脈粥樣硬化癥。
其他應用 以下的疾病、病癥和癥狀可通過本發明的化合物來治療、控制、預防或延緩(1)高血糖，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰島素抗性，(4)肥胖癥，(5)脂質病癥，(6)異常脂血癥，(7)高脂血癥，(8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(10)低HDL濃度，(11)高LDL濃度，(12)動脈粥樣硬化癥及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神經變性疾病，(17)視網膜病，(18)腎病，(19)神經病，(20)代謝綜合癥，(21)高血壓和胰島素抗性是一部分的其他疾病。
上述疾病和癥狀可用結構式I的化合物來治療，或該化合物可用于預防此處所述疾病和癥狀或降低發展為上述疾病和癥狀的危險。因為11β-HSD 2的同時抑制可具有有害的副反應，或實際上增加了目標組織中的氫化可的松的量，但是所需的是降低氫化可的松，所以需要11β-HSD 1的選擇性抑制劑，而對11β-HSD 2幾乎沒有或沒有抑制作用。
結構式I的11β-HSD 1抑制劑一般具有小于約500nM，優選小于約100nM的抑制常數IC50。通常，化合物對11β-HSD 2與11β-HSD1的IC50比值至少約2或更大，優選約10或更大。更優選的是11β-HSD 2與11β-HSD 1的IC50比值約100或更大的化合物。例如，本發明的化合物理論上對11β-HSD 2具有大于約1000nM，優選大于5000nM的抑制常數IC50。
任一適合的給藥途徑可用于將有效劑量的本發明化合物提供給哺乳動物，尤其是人。例如，可利用經口、經直腸、局部、腸胃外、經眼、經肺、經鼻等。劑型包括片劑、錠劑、分散體、懸浮劑、液劑、膠囊、乳膏、軟膏劑、氣霧劑等。優選地，結構式I的化合物口服給藥。
活性成分的有效劑量根據所施用的具體化合物，給藥方式，要治療的癥狀和該癥狀的嚴重度而改變。上述劑量可由本領域技術人員輕易地確定。
當治療或預防此處所述的疾病和癥狀時，對于結構式I化合物，當以日劑量約0.1至約100毫克每公斤(mpk)體重施用本發明化合物時可獲得滿意的效果，優選以單次日劑量給藥，或一天約2-6次分開的劑量給藥。然而，總的日劑量約0.1mg至約1000mg，優選約1mg至約50mg。一般在70公斤的成年人的情況下，總的日劑量約7mg至約350mg。該劑量可進行調整以得到最佳的治療效果。
本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，包括結構式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，和藥學上可接受的載體。
所述組合物包括適于經口、經直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉和靜脈內)、經眼(眼藥)、經皮、經肺(鼻或口腔吸入)或經鼻給藥的組合物，但是在任一給定的情況下最適合的途徑要依賴于所治療的疾病的種類和嚴重度以及活性成分。它們可方便地以單位劑量的形式提供，通過任一藥學領域公知的方法來制備。
結構式I化合物可根據常規的藥學上的混合技術與藥學上的載體組合。載體采用多種形式。例如，用于口服液體組合物的載體包括，例如水、乙二醇、油、乙醇、調味劑、防腐劑、著色劑和其他用于口服液體懸浮劑、酏劑和液劑制備中使用的組分。載體如淀粉、食糖和微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等用于制備口服固體劑型，例如粉劑、硬和軟膠囊和片劑。固體口服制劑相對于口服液體是優選的。
口服固體劑型也可含有粘合劑如黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。膠囊也可含有液體載體如脂肪油。
多種其他的材料可用作劑量單位的包衣或用于改進其物理形態。例如，片劑可用紫膠、糖或兩者來包衣。
片劑可用標準的水成或非水成技術來包衣。當然，活性化合物在上述組合物中一般的百分比基于W/W約2％至約60％。從而，片劑含有的結構式I的化合物或其鹽或水合物的量約0.1mg至約1.5g，優選約1.0mg至約500mg，更優選約10mg至約100mg。
口服液劑如糖漿或酏劑除了活性成分外，可含有甜味劑蔗糖、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和調味劑如櫻桃或橙子香料。
腸胃外藥一般采用液劑或懸浮劑的形式，一般用水來制備，任選地包括表面活性劑如羥丙基纖維素。分散體可在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物來制備。一般以稀釋的形式存在的制劑可含有防腐劑。
藥學上的注射劑型，包括含水液劑和分散體以及用于臨時制備注射液劑或分散體的粉劑，也是滅菌的，必須流動到能夠輕易注射的程度；它們在制備和儲藏的條件下是穩定的，通常是被保存的。因此載體包括含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適合的混合物、和植物油的溶劑或分散體介質。
測定抑制常數的測量 通過閃爍近似測定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)在體外測定供試化合物的酶活性。簡而言之，氚化的可的松基質、NADPH輔因子和滴定過的結構式I化合物在37℃用11β-HSD 1酶溫育，使之向氫化可的松轉化。溫育后，制備包被有SPA珠(bead)的蛋白質A，與抗氫化可的松的單克隆抗體和非特異性11β-HSD抑制劑如18β-甘草酸預混合，加入到每個孔中。該混合物在15℃震蕩，然后通過適用于96孔盤的液體閃爍計數器讀數。相對于非抑制的對照孔計算出抑制百分數，得到IC50曲線。該測定類似地用于11β-HSD 2，其中氚化的氫化可的松和NAD分別用作基質和輔因子。開始測定，40μL的基質(在pH7.4的50mMHEPES緩沖液中，25nM 3H-可的松+1.25mMNADPH)加入到96孔盤的指定的孔中。化合物以10mM溶解于DMSO中，隨后用DMSO稀釋50倍。被稀釋的物質然后滴定四倍，七次。1μL的每一種滴定的化合物然后雙倍地加入到基質中。開始反應，10μL來自CHO轉染子的11β-HSD 1微粒體以適合的濃度加入到每個孔中，得到原料的大約10％的轉化率。對于抑制百分率的最后計算，加入一系列的孔中，代表測定最小值和最大值一支含有基質，但沒有化合物或酶(本底)，另一支含有基質和酶，但沒有任何化合物(最大信號)。盤子在離心機中以低速簡短地旋轉來沉淀試劑，用膠帶密封，輕輕地攪拌，在37℃溫育2小時。溫育后，45μL的SPA珠，用抗氫化可的松單克隆抗體和式I化合物預懸浮，加入到每個孔中。盤子重新密封，在15℃輕輕地震蕩超過1.5小時。基于液體閃爍計數器如Topcount收集盤子上的數據。為了控制抑制抗氫化可的松抗體/氫化可的松粘合，摻有1.25nM[3]H氫化可的松的基質加入到指定的單孔中。向上述的每個孔中加入1μL的200μM化合物，和10μL的緩沖液，而不是酶。任一計算的抑制是由于化合物干涉了氫化可的松粘合到SPA珠的抗體上。
測定；體內抑制率的測量 大體上，供試化合物口服對哺乳動物給藥，藥效消逝的時間間隔通常1-24小時。氚化的可的松靜脈注射，隨后的幾分鐘后收集血液。類固醇從分離的血清中萃取，通過HPLC分析。3H-可的松及其還原產物3H-氫化可的松的相對濃度被確定為化合物和服用賦形劑的對照組。絕對的轉化率，以及抑制的百分率由上述值進行計算。
更具體而言，化合物制備成口服型的，將它們以所需的濃度溶解在賦形劑(5％羥丙基-β-環式糊精v/v H2O，或等價物)中，一般以10mg/kg的劑量使用。禁食一夜后，通過口服強飼法給ICR小鼠(獲自Charles River)服用液劑，每只動物每劑量0.5mL，每個供試組3只。
經過所需的時間后，一般4小時或16小時，通過尾部靜脈注射0.2mL的3μM的3H-可的松的dPBS溶液。小鼠放進籠內2分鐘后，CO2室內進行安樂死。停止呼吸后，取出小鼠，心臟穿刺收集血液。血液在血清分離管中室溫放置不低于30分鐘，使之充分聚沉。溫育后，血液通過在4℃3000Xg離心10分鐘分離為血清。
為了分析血清中的類固醇，它們首先用有機溶劑萃取。0.2mL體積的血清轉移到干凈的微離心管中。向其中加入1.0mL體積的乙酸乙酯，之后劇烈渦流1分鐘。通過微離心的快速旋轉使含水的血清蛋白成為團粒并除去了有機上清液。0.85mL的上部有機相轉移到新鮮的微離心管中并干燥。干燥樣品重新懸浮在含有高濃度可的松和氫化可的松的0.250mL的DMSO中，用于HPLC分析。
0.200mL樣品加到Metachem Inertsil C-18色譜柱上，用30％的甲醇平衡。直到50％的甲醇的緩慢線性梯度分離目標類固醇；同時通過UV在重懸浮溶液中用作內標的冷標為254nm處監控。通過放射色譜法探測器收集氚數據并把數據上載到軟件用來分析。以氫化可的松的AUC與可的松和氫化可的松的合并的AUC的比率計算3H-可的松到3H-氫化可的松的百分轉化率。
本發明化合物的制備 本發明的結構式I化合物可根據以下方案和實施例中的程序利用適合的原料來制備，另外通過下面的具體實施例來作為例子。但是，實施例中闡述的化合物不局限于形成被認為是本發明的唯一的一種。實施例另外詳細地闡述了本發明化合物的制備。本領域的技術人員會輕易地理解所述條件的已知的改變，下面的制備程序的方法可用于制備上述化合物。制備好的化合物一般以中性形式分離，但是三唑部分可通過溶解于有機溶劑中，之后加入適合的酸，隨后蒸發、沉淀或結晶進一步轉化為藥學上可接受的鹽。所有的溫度是攝氏度，除非另外注明。質譜(MS)通過電霧化離子質譜法(ESMS)來測量。
術語“標準的肽偶聯反應條件”意思是利用酸活化劑如EDC、DCC和BOP在惰性溶劑如二氯甲烷并在催化劑如HOBT的存在下羧酸與胺偶聯。使用胺和羧酸官能團的保護基以利于所需的反應和減少不期望的反應已有很多文獻公開。除去保護基所需的條件公開在標準教科書如Greene，T，and Wuts，P G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC在有機合成中是通用的保護基，它們的去除條件對本領域技術人員來說是已知的。
在制備本發明化合物的描述中使用的縮寫 反應方案1-5闡述了本發明結構式I化合物的合成所使用的方法。所有的取代基如上文所定義，除非另有說明。
反應方案1闡述了合成本發明結構式I的新化合物的關鍵步驟。如反應方案I所示，仲酰胺(1-1)(N-Me或N-Et是優選的)可通過加熱用純的三氟甲磺酸甲酯甲基化得到亞氨醚(1-2)。或者，其他甲基化試劑如甲基碘或硫酸二甲酯可單獨使用或在非親核的有機溶劑中使用。如方案1所示，二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1-3)利用偶聯試劑TFFH和肼在叔胺堿如三乙胺的存在下轉化為酰肼(1-4)。或者，通常用于制備酰胺的其他偶聯試劑可與肼用于該轉化。或者，二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯可與肼被加熱來制備酰肼(1-4)。這樣制備的酰肼(1-4)和亞氨醚(1-2)可在惰性高沸點有機溶劑如甲苯中并在叔胺堿如三乙胺的存在下一起加熱得到結構式I的二環[2.2.2]辛基三唑(1-5)。
反應方案1
或者，反應可以反應方案2所述的倒轉方法來進行。在該方法中，仲酰胺(2-1)利用標準的肽偶聯反應由二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸來制備。該化合物被甲基化形成亞氨醚(2-2)，與反應方案1所述的酰肼反應得到結構式I的二環[2.2.2]辛基三唑(2-3) 反應方案2
反應方案3描述了得到結構式I的本發明化合物的另一方法，其中的關鍵步驟是鈀催化的二環[2.2.2]辛基溴三唑(3-1)和芳基硼酸間進行Suzuki偶聯反應，得到結構式I的三唑(3-2)。優選的條件在含有碳酸銫的DMF溶劑中使用四(三苯基膦)鈀(0)作催化劑，但是其他的催化劑和條件也可使用，是本領域技術人員已知的。
反應方案3
反應方案4描述了另一種形成結構式I化合物的合成方法。利用該方法，4-(二環[2.2.2]辛基)噁二唑(4-1)與甲胺縮合脫水，該反應不采用溶劑而與三氟乙酸甲銨以熔化狀態進行，或者在緩沖的MeOH溶液中進行。上述反應最好在高溫高壓反應器中進行，以防止甲胺的損失。
反應方案4
反應方案5描述了另一種形成結構式I化合物的合成方法。利用該方法，二環[2.2.2]辛基甲酰胺(5-1)利用試劑如草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯或五氯化磷，任選地在DMF的存在下，轉化為偕氯代亞胺(5-2)。偕氯代亞胺(5-2)在高沸點惰性有機溶劑如甲苯中與芳基四唑縮合得到三唑(5-3)。
反應方案5
[2.2.2]二環辛基中間體的制備 用于制備[2.2.2]二環辛基中間體的方法在下文中給出，該中間體用于制備本發明的化合物。
中間體方案1-4描述了噁二唑的制備，該噁二唑是合成結構式I化合物的重要中間體。它們可利用例如反應方案4中所述的反應轉化為結構式I的化合物。
中間體方案1是利用脫水劑如亞硫酰氯通過二酰基酰肼的脫水制備噁二唑的優選方法。有選擇性地，也可使用其他的脫水劑如磷酰氯、五氯化磷或草酰氯。二酰基酰肼可優選地由酰肼和活化酸如酰基氯，在叔胺堿的存在下來制備。有選擇性地，標準肽偶聯反應可用于由酰肼和羧酸制備二酰基酰肼。
中間體方案2是一個用于二酰基酰肼向噁二唑脫水的有用的試劑，即2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-3-鎓氯化物。該試劑在非極性溶劑(二氯甲烷是優選的)與叔胺堿(三乙胺是優選的)有效地得到所需的噁二唑中間體。
中間體方案3是用于單罐形成(由酰肼和羧酸)和二酰基酰肼脫水為噁二唑的優選試劑2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-3-鎓氯化物。該試劑在非極性溶劑(二氯甲烷是優選的)與叔胺堿(三乙胺是優選的)有效地得到所需的噁二唑中間體。
中間體方案4是由仲酰胺和酰肼形成噁二唑的有效的方法。仲酰胺(N-Me或N-Et優選)可通過加熱用純的三氟甲磺酸甲酯甲基化得到亞氨醚。有選擇性地，其他甲基化試劑如甲基碘或硫酸二甲酯可單獨使用或在非親核的有機溶劑中使用。在高沸點惰性有機溶劑中在酰肼的存在下加熱如此形成的亞氨醚得到如方案中所示的噁二唑。
中間體方案1
中間體方案2
中間體方案3
中間體方案4
中間體方案5是合成二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸的優選方法。
中間體方案5
中間體方案6和7是如結構式I所給出的在R3位上具有雜芳基的二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸的優選的制備方法。在R3位上的噁二唑如中間體方案6所示通過二環[2.2.2]辛基-1-甲酸與偕胺肟縮合來制備。對于該偶聯反應有用的試劑是CDI。有選擇性地，可使用用于脫水或肽偶聯反應的其他試劑。中間體方案7闡述了合成在R3位上具有三唑基的結構式I化合物中間體的優選合成方法。
中間體方案6
中間體方案7
中間體方案8-14是制備在R3位上具有不同烷基或烯基或取代烷基的結構式I化合物合成中的二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸中間體的優選方法。關鍵反應是通過二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛進行的維蒂希反應，如中間體方案8所示。該反應產物中的雙鍵可根據維蒂希試劑氫化產生具有不同長度和特征的烷基(將變為結構式I的R3取代基)，如中間體方案9所示。有選擇性地，雙鍵可用于引入其他官能團，如羥基或氟，如中間體方案10所示。醛本身可用于在R3位上得到二氟甲基，如中間體方案11所示。維蒂希反應的烯烴產物可進行多種其他的轉化，例如環丙烷化，如中間體方案12所示。有選擇性地，維蒂希試劑可含有距離遠的官能團，例如酮縮醇，如中間體方案13所示。該官能團在維蒂希/還原后可進行特征性官能團轉化，例如酮縮醇水解為酮，如中間體方案13所述，或酮縮醇還原為醇，如中間體方案14所述。用這種方法，可獲得具有多種不同R3取代基的結構式I化合物。所給出的具體實施例是想表達一般的原理，而不是想限定R3取代基的范圍。
中間體方案8
中間體方案9
中間體方案10
中間體方案11
中間體方案12
中間體方案13
中間體方案14
用于制備本發明化合物的一般的官能團化學轉化在下文本發明的具體化合物的制備中闡述。
上述的官能團轉化是本領域技術人員公知的一般的變化。
p＝1或2
下面的實施例是用來闡述本發明，而不能解釋為以任一方式來限制本發明。
實施例1
3-甲氧基-4-[4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(1-F)
步驟A 向磁力攪拌的冷卻至-5°的4-芐氧基-2-羥基芐腈(1-A，WO00/69841)(7.95g，35.3mmol)和碘甲烷(5.43mL，87.2mmol)的DMF(90mL)溶液中一次性加入氫化鈉(60％的分散體，2.17g，54.2mmol)。該混合物攪拌30分鐘，升至室溫，再攪拌2小時。真空條件下除去大部分DMF，殘余物在水和乙酸乙酯間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并后的有機相用水和飽和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空條件下除去溶劑后的殘余物用己烷研制，并通過硅膠色譜法利用己烷-CH2Cl2(2:3)得到4-芐氧基-2-甲氧基芐腈(1-B)。MSm/z 240(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.47(d，1H，J＝84Hz)，7.36-7.45(m，5H)，6.58(dd，1H，J＝2.3，84Hz)，6.57(d，1H，J＝23Hz)，5.10(s，2H)，3.88(s，3H)ppm。
步驟B 劇烈攪拌的4-芐氧基-2-甲氧基芐腈(1-B)(1.20g，5.0mmol)、疊氮化鈉(732mg，11.3mmol)、和三乙胺鹽酸鹽(1.54g，11.3mmol)的甲苯(6mL)懸浮液在110°加熱48小時。將褐色的懸浮液冷卻，加入水(15mL)，攪拌該混合物30分鐘。除去有機層并用水(5mL)萃取。合并后的含水萃取液用濃HCl酸化至約pH1。最初沉淀的膠狀物攪拌30分鐘來凝固。過濾固體，用水洗滌，干燥得到5-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-2H-四唑(1-C)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 12.9(vbs，1H)，737(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-748(m，5H)，6.78(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，5.15(s，2H)，4.05(s，3H)ppm。
步驟C 將草酰氯(3.49ml，40mmol)在室溫逐滴地加入到N-甲基-4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(1-D)(952mg，4.0mmol)的無水CH2Cl2溶液中。劇烈的氣體產生平息后，該溶液在室溫攪拌2小時。將CH2Cl2在室溫然后在50°小心地通過真空除去。清澈的漿狀殘余物溶解于甲苯(8mL)和加入的5-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-2H-四唑(1-C)(1.13g，4.0mmol)中。該混合物在120°加熱9小時。將混合物冷卻，過濾出沉淀的固體，用甲苯洗滌并干燥，得到三唑鹽酸鹽。該鹽在CH2Cl2和10％的K2CO3水溶液間分配。水相用CH2Cl2萃取2次。將合并后的CH2Cl2萃取液干燥(MgSO4)，并真空蒸發。殘余物通過硅膠色譜法利用5％MeOH/CH2Cl2得到3-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(1-E)。MSm/z 474(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.47(m，6H)，6.65(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，6.60(d，1H，J＝23Hz)，5.10(s，2H)，3.75(s，3H)，348(s，3H)，2.08(m，6H)，1.51(m，6H)，1.00-1.35(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.2)ppm。
步驟D 3-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(1-E)(272mg，0.572mmol)的MeOH(8mL)溶液在室溫和大氣壓下用10％Pd/C催化劑(27mg)氫化19小時。將催化劑過濾并用MeOH洗滌。真空除去MeOH得到3-甲氧基-4-[4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(1-F)。MSm/z 384(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.3)，6.53(d，1H，J＝1.6Hz)，6.46(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，3.72(s，3H)，3.40(s，3H)，1.95(m，6H)，1.44(m，6H)，1.07-1.33(m，8H)，0.86(t，3H，J＝7.2)。
實施例2
3-氯-4-[4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(2-G)
步驟A 將草酰氯(505μL，5.79mmol)逐滴地加入到4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-A)的二氯甲烷(10mL)混合物中。該溶液在室溫攪拌3小時，然后真空濃縮得到4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-羰基氯(2-B)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.90(t，3H)；1.21(m，8H)；1.45(m，6H)；1.88(m，6H)ppm。
步驟B 將N，N-二異丙基乙胺(1.44mL，11.1mmol)加入到4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-A)(1.09g，4.45mmol)的混合物中，加入甲胺鹽酸鹽(1.5g，22.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，該混合物在室溫攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋后，該混合物用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到N-甲基-4-戊基二環[2.2.2]辛烷1-甲酰胺(2-C)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91(t，3H)；1.22(m，8H)；1.43(m，6H)；1.77(m，6H)；2.82(d，3H)ppm。
步驟C 將草酰氯(846μL，9.7mmol)逐滴地加入到N-甲基4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-C)(230mg，0.97mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，該混合物在室溫攪拌4小時。真空下除去溶劑和過量的試劑得到N-甲基-4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-甲亞胺酰氯(2-D)。加入甲苯(1.5mL)，再加入5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-四唑(2-E)(204mg，0.97mmol)，該混合物回流18小時。反應冷卻至室溫，過濾沉淀，用冷的甲苯、己烷洗滌，溶解于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-F)。質譜402(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(t，3H)；1.27(m，8H)；1.56(m，6H)；2.13(m，6H)；3.56(s，3H)；3.89(s，3H)；6.95(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.43(d，1H)。
步驟D 將三溴化硼(135μL，1.43mmol)在0℃逐滴地加入到3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-F)(287mg，0.714mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。該混合物在室溫攪拌2.5小時。將該溶液用水、10％NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，殘余物通過柱色譜法(硅膠，5％MeOH/二氯甲烷)純化得到3-氯-4-[4-甲基-5-(4-戊基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(2-G)。質譜388(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，3H)；1.26(m，8H)；1.56(m，6H)；2.13(m，6H)；3.58(s，3H)；6.69(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.09(d，1H)ppm。
實施例3 5-(4-{1-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-H-1，2，4-三唑-3-基}二環[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-J)
步驟A 將[2-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)乙基](三苯基)溴化鏻(3-A，Synthesis532(1986))(5.99g，12.7mmol)在無水THF(200mL)中攪拌。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(20.4mL，2M的甲苯溶液，10.2mmol)。將反應物攪拌30分鐘。然后將反應混合物冷卻至-78℃。在-78℃通過套管加入4-甲酰基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯。反應物升至室溫過夜。通過真空蒸發THF來減少體積。加入100mL的水。該混合物然后用100mL的乙醚分層。提取出乙醚層并干燥(MgSO4)。產物(4-[(1E)-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙-1-烯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-B))通過硅膠快速色譜法利用10/90乙酸乙酯-己烷混合物來純化。
步驟B 將4-[(1E)-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙-1-烯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-B)(1.1g)在乙醇(75mL)中攪拌。加入一刮勺尖的10％碳載鈀(150mg)。加入氫氣，該混合物在氫氣氛下攪拌3小時。過濾碳載鈀，真空除去乙醇，得到4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基]二環[2.2.2]辛烷1-甲酸甲酯(3-C)。
步驟C 將4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-C)(1.0g，3.38mmol)在90％甲醇和10％水(50mL)的溶液中攪拌。加入過量的氫氧化鉀(2.0g)。該混合物回流過夜。冷卻的混合物用1N鹽酸(100mL)酸化，然后用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次。將合并后的有機層干燥(MgSO4)。真空除去乙酸乙酯得到純的4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3-D)。
步驟D 將4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3-D)(0.200g，0.708mmol)與2-(三氟甲基)苯甲酰肼(3-E)(0.173g，0.847mmol)混合，從甲苯中共沸兩次。然后將該混合物在無水二氯甲烷(10mL)中攪拌。加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(3-F)(0.718g，4.25mmol)，然后加入1.184mL三乙胺。反應攪拌2小時。反應物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。所得的噁二唑，2-{4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基]二環[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4噁二唑(3-G)通過硅膠快速色譜法利用50/50乙酸乙酯-己烷混合物來純化。
步驟E 2-{4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基]二環[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑(3-G)(0.158g)在90％丙酮/10％水(20mL)的混合物中攪拌。向該溶液中加入對甲苯磺酸(10mg)。反應加熱至回流1小時。通過真空蒸發掉丙酮來減少體積。混合物然后用乙酸乙酯(25mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)來分層。取出乙酸乙酯層并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到純的5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二環[2.2.2]辛-1-基)戊-2-酮(3-H)。
步驟F 將5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二環[2.2.2]辛-1-基)戊-2-酮(3-H)(0.072g)在0℃于甲醇(2mL)中攪拌。加入硼氫化鈉(20mg)。反應在室溫下攪拌。該混合物然后用乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)分層。取出乙酸乙酯層并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到純的5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二環[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-I)。
步驟G 將5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二環[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-I)(50mg)加入到密封小瓶中的2M甲胺的甲醇(2.5mL)溶液中。加入一小刮勺尖的甲胺TFA鹽，密封小瓶。密封的小瓶加熱至150℃保持3天。反應物用乙酸乙酯(15mL)稀釋，并用水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去乙酸乙酯。產物5-(4-{1-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-H-1，2，4-三唑-3-基}二環[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-J)，通過制備性反相HPLC由C-18硅膠柱利用0.1％三氟乙酸緩沖的乙腈-水梯度來純化。含有純的三唑的洗脫液用10％NaHCO3變為堿性，真空蒸發除去大部分乙腈，用二氯甲烷萃取。有機萃取液干燥(MgSO4)并蒸發，殘余物真空干燥得到所需的化合物。MS(ESI+)＝422.5(M+1)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 1.21(2H，m)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.29(2H，m)，1.57(6H，m)，2.13(6H，m)，347(3H，s)，385(1H，m)，7.51(1H，m)，7.70(2H，m)，7.85(1H，m)ppm。
實施例4
步驟A 向4-(甲氧基羰基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(4-A)(0.906g，4.27mmol)的二氯甲烷(20mL)懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.04g，6.41mmol)。反應物變為清澈的溶液，立即產生氣體。該混合物在室溫攪拌1小時后，加入4-氟芐胺肟(1.98g，12.8mmol)。繼續攪拌過夜。該混合物然后濃縮，殘余物在甲苯中回流16小時。該混合物濃縮，殘余物通過色譜柱利用己烷/乙酸乙酯作洗脫液(7/1)純化得到4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-B)，白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.96-1.99(m，6H)，2.08-2.14(m，6H)，3.71(s，3H)，7.16-720(m，2H)，8.08-8.10(m，2H)ppm。ESI-MS m/z(M+H)3492。
步驟B 將酯(4-B)(1.01g，3.06mmol)用KOH(0.52g，9.18mmol)在甲醇/水(95/5，20mL)處理。在60℃加熱12小時后，反應混合物濃縮，用水稀釋，乙酸乙酯萃取兩次。水層用1N HCl的水溶液酸化，沉淀出白色固體。收集固體4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(4-C)，進一步用甲苯共蒸發干燥。ESI-MS m/z (M+H)317.2。
步驟C 將酸(4-C)(138.9mg，0.439mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰肼(4-D)(89.7mg，0.439mmol)的混合物首先用甲苯共蒸發三次。向混合物中加入二氯甲烷(7mL)作為溶劑。向所得的懸浮液中加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(743mg，4.39mmol)，之后加入三乙胺(1.2mL，8.78mmol)。該混合物在室溫氮氣下攪拌48小時以確保反應完全。反應混合物然后用二氯甲烷稀釋，用水、1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用鹽水洗滌。有機相通過無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜法利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作洗脫液純化得到3-(4-氟苯基)-5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二環[2.2.2]辛-1-基)-1，2-，4-噁二唑(4-E)，白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.25(s，12H)，721(t，J＝8.7Hz，2H)，7.74-7.76(m，2H)，7.91(m，1H)，8.11-8.15(m，3H)ppm。ESI-MS m/z(M+H)485.2。
步驟D 將上述1，2，4-噁二唑(4-E)(115.2mg，0.238mmol)和2M甲胺的甲醇(4mL)溶液中甲胺的三氟乙酸鹽(1.73g，11.9mmol)的混合物在150℃于密封的試管中加熱48小時。該混合物然后濃縮，殘余物溶解于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相濃縮，殘余物利用反相HPLC用TFA-緩沖的乙腈/水(40-80％)作洗脫液來純化。合并含有產物的餾分，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，由乙腈/水中冷凍干燥得到3-(4-氟苯基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二環[2.2.2]辛-1-基)-1，2-，4-噁二唑(4-F)。1H NMR(CDCl3)δ 2.25-2.35(m，12H)，3.53(s，3H)，7.21(t，J＝8.7Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.73(m，2H)，7.88(m，1H)，8.13(m，2H)。ESI-MS m/z(M+H)498.2。
實施例5
4-[4-甲基-5-(4-苯基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚(5-F)
4-苯基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(5-A)的制備 參考文獻 Chapman，N.B，Sotheeswaran，S.，and Toyne，K.J，J.Org.Chem，35917-923(1970) 步驟A 在室溫，向磁力攪拌的4-苯基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(5-A)(70mg，0.30mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2M草酰氯的二氯甲烷(0.61mL，1.22mmol)溶液。加入兩滴催化性的DMF來催化該反應。該反應攪拌30分鐘，真空除去溶劑和試劑。向殘余物中加入二氯甲烷(1mL)，之后加入4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰肼(5-B)(141mg，0.46mmol)和三乙胺(0.07mL，0.46mmol)。該反應在室溫攪拌過夜得到中間體5-C，N’-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-4--苯基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酰肼，不用分離。然后向粗產物(5-C)中加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(257mg，1.52mmol)，再加入三乙胺(0.42mL，3.04mmol)和二氯甲烷(2mL)。反應物在室溫攪拌4小時。反應混合物然后用二氯甲烷(30mL)稀釋，用水(30mL)洗滌兩次，鹽水(30mL)洗滌一次。合并后的水層用二氯甲烷(25mL)萃取一次。合并后的有機層干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜法利用10％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脫液得到2-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-苯基二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-噁二唑(5-D)。MSm/z 505(M+1)。
步驟B 甲胺的三氟乙酸鹽(380mg，2.61mmol)和2-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-苯基二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-噁二唑(5-D)懸浮在2M甲胺的甲醇(1.3mL，2.61mmol)溶液中并在150℃加熱過夜。冷卻至室溫后，反應混合物在乙酸乙酯(25mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)間分配。層分離，水層用乙酸乙酯(25mL)萃取兩次。合并后的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。殘余物然后溶解于甲醇(8mL)中，通過反相色譜法利用10％乙腈(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.1％TFA)10分鐘內(20mL/min)梯度洗脫來純化。含有產物的餾分在飽和碳酸氫鈉(25mL)水溶液和二氯甲烷(15mL)間分配。分離層，水層用二氯甲烷(15mL)萃取三次，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到3-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-(4-苯基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(5-E)。MSm/z 518(M+1)。
步驟C 3-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-(4-苯基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(5-E)(27mg，0.05mmol)溶解于乙酸乙酯/甲醇(1:1，4mL)中，向其中加入10％的碳載鈀(4mg)。反應物然后置于氫氣氛下，并在室溫和大氣壓下攪拌3小時。適當的抽空氫氣后，通過助濾劑用甲醇(40mL)過濾出鈀。收集濾液，真空除去溶劑得到4-[4-甲基-5-(4-苯基二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚(5-F)。MSm/z 428(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.92(6H，m)，2.11(6H，m)，341(3H，s)，7.17(2H，m)，724(1H，m)，731(2H，m)，738(3H，m)ppm。
實施例6
3-{4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(6-6)
步驟A 將(乙基磺酰甲烷)磷酸二乙酯(1.12g，4.6mmol)(Popoff，I.C.等人，J.OrgChem.341128-30(1969))和4-甲氧羰基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(6-1)(0.82g，4.2mmol)(Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.501079-1087(1985))溶解于8mL的無水甲醇中。該混合物置于氮氣氛下，在冰浴中冷卻，并用0.5M的甲醇鈉的甲醇(8.8mL，4.4mmol)溶液處理。反應混合物回流下保持4小時，然后冷卻至室溫，減壓下濃縮，然后用2mL的水處理，在冰箱中靜置過夜。混合物過濾，固體用少量冷的1:1MeOH/水洗滌。收集所得的白色固體，真空干燥得到不飽和的砜6-2。MS(ESI+)＝287(M+1)。
步驟B 砜6-2(880mg，3.08mmol)溶解于1:2的乙酸乙酯/甲醇(30mL)的混合物中，置于氮氣氛下，然后用10％Pd/C(800mg)處理。反應置于氮氣氛下并劇烈攪拌90分鐘。所得的溶液通過硅藻土過濾，用甲醇和乙酸乙酯洗滌，并蒸發得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(6-3)，白色固體。
步驟C 酯6-3(880mg，3mmol)溶解于10％水/甲醇溶液(100mL)中并用1g氫氧化鉀處理。反應在60℃加熱1小時，然后在45℃過夜。該混合物真空濃縮，然后用1M HCl酸化至pH2，用二氯甲烷萃取三次。有機層合并，通過無水硫酸鈉干燥，蒸發得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(6-4) 步驟D 羧酸6-4(810mg，2.96mmol)在氮氣氛下溶解于12mL的無水二氯甲烷中，用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，4.4mL，8.8mmol)處理，隨后用5滴DMF處理。反應在室溫氮氣氛下攪拌90分鐘，然后蒸發并置于真空中20分鐘。將酰氯溶解于無水二氯甲烷(12mL)中，在冰浴中冷卻，然后逐滴地用二氯甲烷(2M的THF溶液，8.9mL，17.8mmol)溶液處理。加入胺后，移去冷卻浴，反應在室溫攪拌30分鐘。該混合物用200mL的二氯甲烷稀釋，并用1N的HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物進行硅膠色譜法并用0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]-N-甲基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(6-5)，白色粉末。MS(ESI+)＝288(M+1)。
步驟E 甲酰胺6-5(220mg，0.77mmol)溶解于無水二氯甲烷(2mL)中并用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，0.77mL，1.54mmol)和DMF(2滴)處理。該溶液在室溫攪拌1小時，然后減壓蒸發除去溶劑。殘余物溶解于無水甲苯(2mL)中并用5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-四唑(214mg，1mmol)處理。該混合物回流18小時。反應冷卻至室溫，奶油色的沉淀過濾并洗滌得到300mg粗產物的HCl鹽。該鹽溶解于二氯甲烷/1N HCl中，水層用另外兩份二氯甲烷洗滌。有機層合并并蒸發，殘余物通過快速硅膠色譜法來純化。利用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度進行洗脫。合并適合的餾分，蒸發得到3-{4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(6-6)，白色粉末。MS(ESI+)＝456.2(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63(6H，m)，1.78(2H，m)，2.19(6H，m)，2.96(2H，m)，3.05(2H，q，J＝7.2Hz)，3.50(3H，m)，7.56(1H，m)，7.72(2H，m)，7.87(1H，m)ppm。
實施例7
3-{4-[3-(乙基磺酰基)丙基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(7-J)
步驟A (芐氧基羰基甲基)三苯基溴化鏻(4.6g，9.4mmol)從甲苯中共沸兩次，然后懸浮在30mL的無水THF中。在室溫逐滴地加入六甲基二硅疊氮化鉀(0.5M的甲苯溶液，16.8mL，8.4mmol)，黃色的溶液攪拌1小時，之后變為乳白色。制備4-甲氧甲酰基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(7-A)(0.50g，2.55mmol)(Adcock W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.501079-1087(1985))和苯甲酸(0.015g，0.13mmol)的2mL的無水THF溶液，在室溫通過注射器逐滴地加入。該混合物加熱至90℃并在回流溫度攪拌，之后混合物用200mL的乙酸乙酯稀釋，連續地用50mL的1NHCl(兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。殘余物進行硅膠色譜法，用5％至10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到4-[(1E)-3-(芐氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-B)，無色的油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.4(5H，m)，6.94(1H，d，J＝17Hz)，5.77(1H，d，J＝17Hz)，5.21(2H，s)，3.69(3H，s)，1.86(6H，m)，1.63(6H，m)ppm。
步驟B 二酯7-B(0.625g，1.90mmol)溶解于1:1的乙酸乙酯/甲醇(30mL)的混合物中，置于氮氣氛下，然后用10％Pd/C(500mg)和0.1mL乙酸處理。反應置于氫氣氛下并劇烈攪拌2小時。所得的溶液通過硅藻土過濾，減壓除去溶劑。殘余物在200mL的乙酸乙酯和200mL的1N NaOH溶液間分配。分離水層并中和，然后用50mL的二氯甲烷萃取三次。合并后的有機層通過硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得到3-[4-(甲氧基羰基)二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸(7-C)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.62(3H，s)，2.20(2H，寬峰t，J＝9Hz)，1.75(6H，m)，1.47(2H，寬峰t，J＝9Hz)，1.38(6H，m)ppm。
步驟C 羧酸7-C(400mg，1.67mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)中，在室溫逐滴地加入硼烷(1M的THF溶液，2.17mL，1.3當量)。2小時后，向反應物中加入50mL的1N HCl，然后用50mL的二氯甲烷萃取三次。合并后的有機層通過硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得到粗的4-(3-羥基丙基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-D)，不用純化在下一步中使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 3.66(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，1.78(6H，m)，1.50(2H，m)，1.41(2H，m)，1.17(2H，m)ppm。
步驟D 羥基酯7-D(430mg，1.9mmol)氮氣氛下溶解于2.5mL的無水二氯甲烷中，用吡啶(0.5mL)和甲基磺酰氯(0.368mL，4.8mmol)處理并在室溫攪拌4小時。該混合物用100mL的乙酸乙酯稀釋，用1N的HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥并蒸發。如此獲得的粗4-{3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-E)不用純化在下一反應中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.04(3H，s)，1.82(6H，m)，1.70(2H，m)，1.44(6H，m)，1.24(2H，m)ppm。
步驟E 甲磺酸酯7-E(3.30g，10.9mmol)溶解于DMF(20mL)中并用乙基硫醇鈉(1.82g，21.7mmol)處理。該溶液在45℃攪拌3小時，然后該混合物用100mL的乙酸乙酯稀釋，并用1N的HCl水溶液洗滌兩次，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥，蒸發得到4-[3-(乙硫基)丙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-F)的粗油，不用純化在下一步驟中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)。
步驟F 硫化物7-F(3.0g，11mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中并用間氯過苯甲酸(75％，6.2g)處理。該溶液在室溫攪拌2小時，然后該混合物用100mL的二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再用鹽水洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥，蒸發得到4-[3-(乙磺酰基)丙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-G)，不用純化在下一步中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)ppm。
步驟G 砜7-G(3.1g，10mmol)溶解于9:1的MeOH/水(50mL)并用氫氧化鉀(3g)處理。該溶液在室溫攪拌過夜，然后該混合物用1N HCl酸化，并用50mL二氯甲烷萃取四次。有機層通過無水硫酸鈉干燥，蒸發得到4-[3-(乙磺酰基)丙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(7-H)的粗油，不用純化在下一步中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.03(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，1.84(8H，m)，1.45(8H，m)，1.30(2H，m)ppm。
步驟H 甲酸7-H(3.0g，11mmol)在氮氣下溶解于50mL的無水二氯甲烷中，用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，16.2mL，32.4mmol)處理，隨后用5滴DMF處理。反應物在室溫氮氣下攪拌90分鐘，然后蒸發并在真空中放置20分鐘。酰基氯溶解于無水二氯甲烷(12mL)中，在冰浴中冷卻，然后逐滴地用甲胺溶液(2M的THF溶液，27mL，54mmol)處理。加入甲胺后，移走冷卻浴，反應物在室溫攪拌30分鐘。該混合物用200mL的二氯甲烷稀釋，用1N的HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物進行硅膠色譜法，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脫得到4-[3-(乙基磺酰基)丙基]-N-甲基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(7-I)，白色粉末。MS(ESI+)＝302(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.56(1H，br，s)，3.02(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，2.82(3H，d，J＝4Hz)，1.80(8H，m)，1.45(9H，m)，1.28(2H，m)ppm。
步驟I 甲酰胺7-I(0.470g，1.56mmol)溶解于無水二氯甲烷(5mL)中并用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，1.56mL，3.12mmol)和DMF(2滴)處理。該溶液在室溫攪拌1小時，然后減壓蒸發除去溶劑。該殘余物溶解于無水甲苯(7mL)中并用5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-四唑(368mg，1.72mmol)處理。該混合物回流18小時。該反應冷卻至室溫，過濾沉淀并洗滌得到300mg粗產物的HCl鹽。該鹽溶解于二氯甲烷/1N HCl中，水層用另外的兩部分二氯甲烷洗滌。有機層合并并蒸發，殘余物通過快速硅膠色譜法純化。用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度進行洗脫。合并適合的餾分并蒸發得到3-{4-[3-(乙基磺酰基)丙基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(7-J)，白色粉末。MS(ESI+)＝470.4(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.87(1H，m)，7.72(2H，m)，7.56(1H，m)，3.49(3H，s)，3.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.96(2H，m)，2.18(6H，m)，1.86(2H，m)，1.62(6H，m)，1.46(3H，t，J＝73Hz)，1.36(2H，m)ppm。
實施例8
4-甲基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(8-G)
步驟A 在0℃向攪拌的甲基三苯基溴化鏻(9.1g，12.8mmol)的THF(50ml)溶液中5分鐘內逐滴地加入六甲基二硅疊氮化鉀(0.5M的甲苯溶液，48.6ml)。所得的混合物1小時內升至室溫，然后再冷卻至0℃，并用4-甲酰基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯8-A(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(2.5g，12.8mmol)處理。該反應混合物在室溫攪拌18小時，然后用EtOAc(350ml)稀釋。有機相用HCl(1N)水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。所得的固體通過快速硅膠色譜法純化，用0-4％EtOAc/己烷梯度洗脫。分離所得的4-乙烯基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(8-B)，清澈無色的油。
步驟B 向攪拌的烯烴8-B(1.6g，8.3mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴地加入9-BBN(0.5M的THF溶液，49ml)。該溶液在室溫攪拌18小時，然后順次地用乙醇(14.5ml)，NaOH(5N，5ml)水溶液和過氧化氫(30％的水溶液，9.7ml)處理。該反應混合物用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2并用CH2Cl2萃取三次。有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并汽提。所得的醇8-C通過硅膠色譜法純化，用30-50％EtOAc/己烷梯度洗脫，分離到清澈無色的油。
步驟C 醇8-C(1.5g，7.1mmol)的CH2Cl2(7.5ml)、吡啶(1.5ml)溶液冷卻至0℃，并用甲磺酰氯(1.65ml，21.3mmol)5分鐘內逐滴地處理。反應混合物升至室溫，然后攪拌3小時。加入EtOAc(300ml)，有機相用HCl(1N)水溶液洗滌三次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次再用鹽水洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，汽提得到4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯8-D，白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.52(6H，m)，1.66(2H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，m)，3.04(3H，s)，3.69(3H，s)4.29(2H，t，J＝7.2Hz)ppm。
步驟D 8-D(0.25g，0.86mmol)、三氟甲基亞磺酸鉀(0.3g，1.72mmol)和四丁基碘化銨(0.15g，0.4mmol)的DMF(5ml)溶液在140℃氮氣氛下加熱5小時。該溶液然后冷卻至室溫，用EtOAc(100ml)稀釋，用HCl(1N)水溶液洗滌兩次，再用鹽水洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，汽提，進行快速硅膠色譜法，用5-20％EtOAc/己烷的梯度洗脫。分離所得的三氟甲基砜8-E，白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.50(6H，m)，1.78(2H，m)，1.82(6H，m)，3.17(2H，m)，3.67(3H，s)ppm。
步驟E 甲酯8-E(0.035g，0.11mmol)利用實施例6步驟C和D所描述的方法轉化為甲酰胺8-F。分離N-甲基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺，白色固體；MS(ESI+)＝328.2(M+1)。
步驟F 甲酰胺8-F(0.030g，0.092mmol)利用實施例6步驟E所述的方法轉化為三唑8-G。分離4-甲基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}二環[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(8-G)，白色粉末；MS(ESI+)＝4964(M+1)。
實施例9-102 根據與上文所述相似的方法，也可制備以下的式II化合物
藥物制劑的實施例 作為本發明化合物的口服組合物的具體實施方案，50mg實施例1-8中任一化合物用足夠細碎的乳糖加工制得總量為580-590mg，以填充O型號的硬明膠膠囊。
雖然本發明根據其具體實施方案進行了描述和闡述，但是本領域技術人員會理解在不脫離本發明實質和范圍的條件下可進行多種改變、修正和替換。例如對于特殊的癥狀，根據要治療的人的反應，可進行推理改變使用有效劑量，而不是上文所述的優選劑量。類似地，所觀察到的藥理效果可根據或依賴于所選擇的特殊活性化合物或者是否存在藥物載體，以及制劑的類型和給藥方式而變化，上述預料的改變或差異的結果根據本發明的目的和實踐是可預測的。因此，意思是本發明只受后面的權利要求的限制，上述權利要求應解釋為一合理寬的范圍。
權利要求
1.下式I的化合物
或其藥學上可接受的鹽。
2.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
3.權利要求1的化合物在制備用于治療選自高血糖、胰島素抗性、2型糖尿病、脂質病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
結構式(I)的三唑衍生物是11β-羥基類固醇脫氫酶-1的選擇性抑制劑。該化合物用于治療糖尿病如非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血糖、肥胖癥、胰島素抗性、異常脂血癥、高脂血癥、高血壓，代謝綜合癥以及與NIDDM相關的其他癥狀。
文檔編號C07D249/00GK101475538SQ20091000610
公開日2009年7月8日 申請日期2003年12月16日 優先權日2002年12月20日
發明者S·T·沃德爾, G·M·桑托雷利, M·M·馬萊蒂克, A·H·利曼, 新 顧, D·W·格拉哈姆, J·M·巴爾科維克, S·D·阿斯特 申請人:默克公司