專利名稱：用于制備苯并稠合雜芳基氨基磺酸鹽的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氫-1,4-苯并二噁英 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于制備可用于治療癲癇及相關疾病的苯并稠合雜芳基氨基磺酸鹽 的方法。
背景技術：
癲癇是指人由于慢性、潛在的過程而引發復發性發作的病癥。由于存在許多癲癇 形式和原因，因此癲癇指的是臨床表現而不是單一疾病。據估計，如果將癲癇定義為兩次或 多次疾病的無端發作，則癲癇在全球不同人群中的發病率約為0. 3%至0. 5%，癲癇的患病 率估計為每1000人中5至10人。評估和處理癲癇患者的必需步驟是確定已發生癲癇的類型。區分不同類型癲癇的 主要特征是癲癇發作是部分性的(與局灶性同義)還是全身性的。部分性發作是癲癇發作局限于大腦皮質離散區域的狀況。如果癲癇發作期間意識 完全清醒，臨床表現被認為相對簡單，則稱為單純部分性發作。如果意識有障礙，則稱為復 雜部分性發作。一重要的另外的亞型包括開始時為部分性發作，然后傳播擴散至整個皮質 的狀況，這被稱為部分性發作繼發的全身性發作癲癇。全身性發作涉及以雙側對稱方式同時擴散至大腦區域。失神性癲癇或癲癇小發作 的特征在于突然、短暫意識喪失而姿態不失控。非典型的失神性癲癇通常包括長時間持續 意識喪失、較少突然發作和停止，以及更多可能包括局灶性或側向特征的明顯運動體征。全 身強直性陣攣或癲癇大發作是全身性癲癇的主要類型，其特征在于無預兆的突然發作。癲 癇的初始階段常為肌肉強直性收縮、呼吸障礙、交感神經緊張顯著增加導致的心律加快、血 壓上升和瞳孔放大。10-20秒后，癲癇的強直期通常演變為陣攣期，陣攣期由肌肉放松周期 疊加至強直肌肉收縮周期而形成。放松周期逐漸增加直至發作期結束，發作期通常持續不 超過1分鐘。后發作期的特征在于無響應、肌肉松弛和過量分泌唾液(可導致喘鳴性呼吸 和局部氣道受阻)。失張力性癲癇的特征在于姿勢肌張力突然喪失持續1-2秒。意識短暫 受損，但常不存在發作后神智混亂。肌陣攣性癲癇表征為可能涉及身體的一部分或整個身 體的突然而短暫的肌肉收縮(Harrison，s Online, 2001年3月29日)。McComsey, D.等人在于2006年2月23日公布的美國專利公布US2006/0041008 Al 中以及McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美國專利公布US 2005/0282887 Al 中公開了式(I)化合物以及其在治療癲癇及相關疾病中的用途。McC0mSey，D.等人在美國 專利公布US 2006/0041008A1中以及McComsey，D.等人在美國專利公布US 2005/0282887 Al中進一步公開了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使經適當取代的胺與磺酰胺反 應。McComsey D.等人公開的方法(其中R1和R2各為氫的式⑴化合物)描述了氨 磺酰氯化物(Cl-SO2-NH2)作為試劑的用途，該試劑不適于大規模/商業制備。然而，一直存在對適于制備大規模材料和/或適于商業制備式(I)化合物的方法的需要t
發明內容
本發明涉及用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
權利要求
一種用于制備式(IA)化合物或其可藥用鹽的方法，其中R1為氫；R4選自氫和低級烷基；a為1至2的整數；選自和其中b是0至4的整數；并且其中c是0至2的整數；每個R5獨立地選自鹵素、低級烷基和硝基；前提條件是，當為或時，則a為1；所述方法包括在存在有機堿或無機堿的情況下，在非質子有機溶劑中，使式(X)化合物與其中 C(O)OR0是氮保護基團的式(XI)化合物反應，以生成相應的式(XII)化合物，其中所述有機或無機堿不與所述式(XI)化合物上的氯基反應；使所述式(XII)化合物去保護，從而生成相應的式(IA)化合物。FPA00001234550400011.tif,FPA00001234550400012.tif,FPA00001234550400013.tif,FPA00001234550400021.tif,FPA00001234550400022.tif,FPA00001234550400023.tif,FPA00001234550400024.tif,FPA00001234550400025.tif,FPA00001234550400026.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中a是1，R4是氧，并且ι是2-(6-氯-2，3-.
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述有機或無機堿是選自DIPEA、TEA、吡啶、N-甲 基嗎啉和N-甲基哌啶的叔胺堿。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述有機或無機堿是吡啶。
5.根據權利要求3所述的方法，其中所述叔胺堿以范圍為約1.1至約3. O摩爾當量的 量存在。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述叔胺堿以約2.O摩爾當量的量存在。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述非質子有機溶劑選自DMF、THF和乙腈。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述非質子有機溶劑是乙腈。
9.根據權利要求1所述的方法，其中-C(O)ORtl選自CV4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
10.根據權利要求9所述的方法，其中-C(O)ORtl選自低級烷基、芐基、對甲氧基芐基和 9-芴基甲基。
11.根據權利要求1所述的方法，其中-C(O)ORtl是-C(O)O-叔丁基。
12.根據權利要求1所述的方法，其中通過使所述式(XII)化合物與酸反應來使所述式 (XII)化合物去保護。
13.根據權利要求12所述的方法，其中通過使所述式(XII)化合物與鹽酸反應來使所 述式(XII)化合物去保護。
14.一種用于制備式(IB)化合物或其可藥用鹽的方法
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述有機或無機堿是選自DIPEA、TEA、吡啶、 N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶的叔胺堿。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述有機或無機堿是吡啶。
17.根據權利要求14所述的方法，其中所述叔胺堿以范圍為約1.1至約3. O摩爾當量 的量存在。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述叔胺堿以約2.O摩爾當量的量存在。
19.根據權利要求14所述的方法，其中所述非質子有機溶劑選自DMF、THF和乙腈。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述非質子有機溶劑是乙腈。
21.根據權利要求14所述的方法，其中-C(O)ORtl選自C"烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
22.根據權利要求21所述的方法，其中-C(O)ORtl選自低級烷基、芐基、對甲氧基芐基和9-芴基甲基。
23.根據權利要求14所述的方法，其中-C(0)0R°是-C(O)O-叔丁基。
24.根據權利要求14所述的方法，其中Q選自Cl、Br、 I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3、-O-SO2-甲苯基。
25.根據權利要求14所述的方法，其中通過使所述式(XII)化合物與酸反應來使所述 式(XII)化合物去保護。
26.根據權利要求25所述的方法，其中通過使所述式(XII)化合物與鹽酸反應來使所 述式(XII)化合物去保護。
27.一種用于制備式(I-S)化合物或其可藥用鹽的方法，
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述有機或無機堿是選自DIPEA、TEA、吡啶、 N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶的叔胺堿。
29.根據權利要求27所述的方法，其中所述有機或無機堿是吡啶。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述叔胺堿以范圍為約1.1至約3. O摩爾當量 的量存在。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述叔胺堿以約2.O摩爾當量的量存在。
32.根據權利要求27所述的方法，其中所述非質子有機溶劑選自DMF、THF和乙腈。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述非質子有機溶劑是乙腈。
34.根據權利要求27所述的方法，其中-C(O)ORtl選自C"烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
35.根據權利要求34所述的方法，其中-C(0) OR0選自低級烷基、芐基、對甲氧基芐基和 9-芴基甲基。
36.根據權利要求27所述的方法，其中-C(0)0R°是-C(O)O-叔丁基。
37.根據權利要求27所述的方法，其中通過使所述式(XII-S)化合物與酸反應來使所 述式(XII-S)化合物去保護。
38.根據權利要求37所述的方法，其中通過使所述式(XII-S)化合物與鹽酸反應來使 所述式(XII-S)化合物去保護。
39.根據權利要求27所述的方法，其中將所述式(I-S)化合物進一步重結晶。
40.根據權利要求39所述的方法，其中將所述式(I-S)化合物從選自水和甲苯的溶劑 中重結晶。
41.一種式(XII)化合物，其中
42.根據權利要求41所述的化合物，其中a是1，R4是氧，并且
43.根據權利要求41所述的化合物，其中-C(O)ORtl選自CV4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
44.根據權利要求43所述的方法，其中-C(0) OR0選自低級烷基、芐基、對甲氧基芐基和 9-芴基甲基。
45.根據權利要求41所述的方法，其中-C(0)0R°是-C(O)O-叔丁基。
46.根據權利要求39所述的方法，其中將所述式(I-S)化合物從甲苯中重結晶。
47.一種式(XII-S)化合物，
48.根據權利要求47所述的化合物，其中-C(O)ORtl選自CV4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
49.根據權利要求47所述的方法，其中-C(0) OR0選自低級烷基、芐基、對甲氧基芐基和 9-芴基甲基。
50.根據權利要求47所述的方法，其中-C(0)0R°是-C(O)O-叔丁基。
51.一種根據權利要求1所述的方法制備的產物。
52.一種根據權利要求27所述的方法制備的產物。
53.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據權利要求52所述的產物。
54.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據權利要求52所述的產物與可藥用載 體混合而制備。
55.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求52所述的產物與可藥 用載體混合。
56.一種治療癲癇或相關病癥的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據權利要求 52所述的產物施用于對其有需要的受試者。
57.根據權利要求56所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
58.所述式(I-S)化合物的晶體形式I-SA
59.根據權利要求58所述的晶體形式I-SA，其中晶體形式I-SA具有如下通過位置和 d-間距限定的粉末X射線衍射峰
全文摘要
本發明涉及用于制備根據式(IA)的可用于治療癲癇及相關疾病的苯并稠合雜芳基氨基磺酸鹽的方法，以及涉及結晶的式(I-S)化合物。一種用于制備式(IA)化合物的方法。
文檔編號C07D311/58GK101981019SQ200880128543
公開日2011年2月23日 申請日期2008年3月26日 優先權日2008年3月26日
發明者A·F·阿布德爾-馬吉德, S·J·梅爾曼 申請人:詹森藥業有限公司