專利名稱：對鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物的制作方法
對鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的”惡二唑衍生物本發明涉及具有藥理學活性的新的Ρ惡二唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的 藥物組合物以及它們在治療各種疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一種由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性類 脂介體，并且發現其在血液中濃度較高。許多類型細胞都生產并分泌S1P，包括如血小板和 肥大細胞等那些造血起源的細胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用較廣，包括對細胞增殖、分化、運動 性、血管化的調節以及對炎癥細胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前記載有五種亞型的 SlP 響應受體，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它們形成了受體的G-蛋白質偶聯的內皮分化基因家族的 —胃^> (Chun, ^,2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92 :913)。該5種受體顯示不同的mRNA表達，其中S1P1-3被廣 泛表達，S1P4被表達在淋巴組織和造血組織上，S1P5主要表達在腦中并較低程度地表達在 脾臟中。它們通過G蛋白質的不同亞類發出信號，以促成各種生物響應(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Actal582 :72, Sanchez 禾口 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受體的作用包括運輸淋巴細胞、誘導/抑制細胞因子，和對內皮細胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受體的激動劑已經被用 于許多自身免疫和移植的動物模型中，包括MS的試驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型，以 減少誘導疾病的嚴重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 2 1453 ； 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 1 53 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 :16)。報導認為這種活性通過SlPl激動劑對淋巴細胞經淋巴系統的循 環的作用而介導。用SlPl激動劑進行治療產生了第二淋巴樣器官如淋巴結內部淋巴細胞 的隔離(sequestration)，包括動物模型中的可逆外周淋巴細胞生成(Chiba等1 998，J Immunology 160 :5037， Forrest 等 2004 J Pharmacol ExpTher 309 :758 ;Sanna 等 2004 JBC 279:13839)。關于激動劑，已公開的數據表明化合物治療誘導了 SlPl受體從細胞表 面因內化的損失(Graler 和 Goetzl2004FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004Nature 427 355 Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及這種SlPl受體在免疫細胞上的減少有助于減少T 細胞從淋巴結運動回到血流。SlPl基因缺失導致了胚胎致死現象。檢查SlPl受體在淋巴細胞遷移和運輸中的 作用的實驗已經包括標記的SlPl缺失的T細胞向輻射后的野生型小鼠的過繼轉移。這些 細胞顯示從第二淋巴樣器官的流出減少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl還被認為具有內皮細胞連接調節的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005FASEB J 19:1646)。關于該內皮作用，已經報導了 SlPl激動劑對孤立 的淋巴結有作用，而孤立淋巴結可能對免疫病變有調節作用。SlPl激動劑造成了淋巴竇的 內皮間質“門”的關閉，而所述淋巴竇的內皮間質“門”排空(drain)淋巴結并防止淋巴細 胞流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已經顯示減少動物和人體內的循環淋 巴細胞，在免疫病變的動物模型中具有疾病調節活性，并且降低了在緩解復發(relapsing remitting)的多發性硬化癥中的緩解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4:1019， Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 :3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 :1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。該化合物是一種前藥，其在體內由鞘氨醇 激酶磷酸化得到對S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受體具有激動劑活性的分子。臨床研究表明 用FTY720治療在治療的頭24小時內導致心動過緩(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335 1124)。根據許多基于細胞的實驗和動物實驗，認為該心動過緩是因為對S1P3受體 的激動作用。這些實驗包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除動物，其在給藥FTY720和 使用SlPl選擇性化合物后并沒有顯示出心動過緩。(Hale等2004Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14:3501， Sanna 等 2004JBC 279:13839， Koyrakh 等 2005American JTransplantation 5 529)。因此，需要相對于S1P3，對SlPl受體具有選擇性的激動劑化合物，可能預期會顯 示出減小誘導心動過緩的趨勢。下列專利申請描述了作為SlPl激動劑的”惡二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列專利申請描述了作為SlP受體激動劑的四氫異喹啉基-P惡二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。現已發現一類新結構的化合物，其提供了 SlPl受體的激動劑。因此，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽A為苯基或5或6 元雜芳環；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、C(1 3)烷氧基、C(1 3)氟代烷基、氰基、C(1 3)氟代烷氧基、C(1 6)烷基和C(3 6)環烷基；R2為氫、鹵素或C(1 4)烷基；B選自下列基團之一R3為氫、C(1 3)烷基或(CH2)1 3CO2H；R4為氫或C(1 3)烷基；當R2或R4為烷基時，其可任選插入O。FPA00001207041000011.tif,FPA00001207041000012.tif
2.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A為苯基；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自氯、異丙氧基和氰基； R2為氫或甲基； B 為(a)；R3為氫、甲基或(CH2) ^3CO2H ；R4為氫。
3.化合物，其選自5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-1，2，3，4_四 氫異喹啉2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(l，2，3，4-四氫-5-異喹啉基)-1，2，4_嗝二唑-5-基]芐腈[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-ρ惡二唑-3-基)-3，4-二 氫-2 (IH)-異喹啉基]乙酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嘌二唑-3-基)-3，4-二 氫-2 (IH)-異喹啉基]丙酸4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嗝二唑-3-基)-3，4-二 氫-2 (IH)-異喹啉基]丁酸2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫_5_異喹啉基)-1，2，4-噹 二唑-5-基]芐腈[8-(5-{3_ 氯-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口惡二唑-3-基)-3，4_ 二 氫-2H-色烯-4-基]乙酸3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口惡二唑-3-基)-5_甲基-3， 4- 二氫_2 (IH)-異喹啉基]丙酸[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嚅二唑-3-基)-5_甲基-3， 4- 二氫-2 (IH)-異喹啉基]乙酸6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}_1，2，4-口惡二唑-3-基)-5-甲基_1，2， 3,4-四氫異喹啉2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氫_6_異喹啉基)-1，2，4-喁. 二唑-5-基]芐腈[6- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嘌二唑-3-基)-5-甲基-3， 4- 二氫-2 (IH)-異喹啉基]乙酸3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-5_甲 基-3，4- 二氫-2 (IH)-異喹啉基]丙酸及其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1-3中任一項的化合物在治療由SlPl受體介導的病癥或疾病中的用途。
5.根據權利要求4的用途，其中所述病癥或疾病為多發性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病癥、哮喘、炎性神經病、關節炎、移植、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病 癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
6.根據權利要求4的用途，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
7.根據權利要求1-3中任一項的化合物在制備用于治療由SlPl受體介導的病癥或疾 病的藥物中的用途。
8.根據權利要求7的用途，其中所述病癥或疾病為多發性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病癥、哮喘、炎性神經病、關節炎、移植、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病 癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
9.根據權利要求7的用途，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
10.藥物組合物，其包含權利要求1-3中任一項的化合物。
11.治療包括人的哺乳動物中的病癥或疾病的方法，所述病癥或疾病能夠通過SlPl受 體介導，所述方法包括向患者給藥治療安全且有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.根據權利要求11的治療方法，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
全文摘要
本發明公開了式(I)的二唑基化合物，其對鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性，特別地可用于治療紅斑狼瘡。A為苯基或5或6-元雜芳環；B選自下式(a)、(b)、(c)之一。
文檔編號C07D217/22GK101945864SQ200880127352
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月19日 優先權日2007年12月21日
發明者托馬斯·D·海特曼, 杰格·P·希爾 申請人:葛蘭素集團有限公司