專利名稱：吲哚及其治療用途的制作方法
吲哚及其治療用途本發明涉及一類吲哚化合物，其為CRTH2受體(2型T輔助細胞上表達的化學趨同 性受體-同源分子)的配體，及其用于治療對CRTH2受體活性的調節敏感的疾病、主要是具 有明顯炎性部分的疾病的用途。本發明還涉及該類配體的新成員，以及包含其的藥物組合 物。
背景技術：
已知肥大細胞通過釋放多種調節劑，如組胺、白三烯、細胞因子、前列腺素D2等， 在過敏和免疫反應中發揮重要作用(Boyce ；Allergy Asthma Proc，2004，25，27-30)。前 列腺素D2(POT2)是由環氧合酶通過肥大細胞作用于花生四烯酸而對變應性刺激做出響應 所產生的主要代謝物(Lewis et al ;J. Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明患有以 下病癥的患者體內所生成的POT2增加全身性肥大細胞增多癥(Roberts ；N. Engl. J. Med.， 1980，303，1400-1404)、過敏性鼻炎(Naclerio et al ;Am. Rev. Respir. Dis.，1983，128， 597-602 ；Brown et al ；Arch. Otolarynol. Head Neck Surg.，1987，113，179-183 ；Lebel et al J. Allergy Clin. Immunol.，1988，82，869-877)、支氣管哮喘(Murray et al ；N. Engl. J. Med.，1986，315，800-804 ；Liu et al；Am. Rev. Respir. Dis.，1990，142，126-132 ；Wenzel et al ;J. Allergy Clin. Immunol.，1991，87，540-548)和蕁麻疫(Heavey et al ;J. Allergy Clin. Immuno 1. ,1986,78,458-461)。POT2通過兩種受體調節其效果，所述兩種受體為 PGD2 (或 DP)受體(Boie et al J. Biol. Chem.，1995，270，18910-18916)和 Th2 上表達的化 學趨向性受體 _ 同源分子(或 CRTH2) (Nagata et al J. Immunol.，1999，162，1278-1289 ； Powell ；Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003，69，179-185)。因此，已推測 拮抗PGD2在其受體上起作用的藥劑可對多種疾病狀態具有有益效果。已表明CRTH2受體在與過敏性炎癥相關類型的細胞上表達，如嗜堿粒細胞、嗜 酸粒細胞和 Th2 類免疫輔助細胞(Hirai et al ;J. Exp. Med.，2001，193，255-261)。已 表明CRTH2受體可調節在所述類型細胞中POT2介導的細胞遷移(Hirai et al J.Exp. Med.，2001，193，255-261)，還在接觸性皮炎模型中的嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞聚集 中發揮重要作用(Takeshita et al ； Int. Immunol.，2004，16，947-959)。已表明雷馬曲班 (Ramatroban) {(3R) -3- [ (4-氟苯基)磺酰氨基]_1，2，3，4-四氫-9H-咔唑 _9_ 丙酸}——一 種雙重CRTH2和血栓素A2受體拮抗劑——減弱這些反應(Sugimoto et al J. Pharmacol. Exp. Ther.，2003，305，347-352 ；Takeshita et al ；op. cit)。在小鼠和大鼠上已證實POT2可 能增強過敏性炎癥和誘導炎性反應。過表達PGD2合酶的轉基因小鼠響應于變應性刺激而表 現出增強的肺嗜酸細胞增多癥和Th2細胞因子水平的提高(Fujitani et al,J. Immunol., 2002，168,443-449)。另外，外源給藥CRTH2激動劑能增強敏化小鼠的過敏反應(Spik et al J. Immunol.，2005，174，3703-3708)。對于大鼠，外部施用的CRTH2激動劑引起肺嗜酸細 胞增多癥，但DP激動劑(BW245C)或TP激動劑(I-BOP)顯示沒有影響(Shirashi et al ； J. Pharmacol. Exp Ther.，2005，312，954-960)。這些觀察結果表明CRTH2拮抗劑可能具有 治療PGD2介導的疾病的重要特性。
除了雷馬曲班，還記載了多種其他CRTH2拮抗劑。實例包括吲哚乙酸 (W02008/012511 ；W02007/065684 ；W02007/045867 ；W02006/034419 ；W02005/094816 ； W02005/044260 ；W02005/040114 ；W02005/040112 ；GB2407318 ；W02005/019171 ； W02004/106302 ；W02004/078719 ；W02004/007451 ；W02003/101981 ；W02003/101961 ； W02003/097598 ；W02003/097042 ；W02003/066047 ；W02003/066046 ；W02003/022813)、 吲嗪乙酸(W02008/113965 ;W02008/074966 ;W02007/031747 ;W02006/136859)、吡 咯乙酸(W02007/144127 ;W02006/063763)、喹啉(W02008/122784 ;W02008/119917 ； W02007/036743)、四氫喹啉(W02006/091674 ;US2005/256158 ;W02005/100321 ； W02005/007094 ；W02004/035543；W02004/032848；EP1435356 ；EP1413306)、苯氧基乙 酸(W02007/062678 ；W02007/062773 ；W02006/125596 ；W02006/125593 ；W02006/056752 ； W02005/115382 ；W02005/105727 ；W02005/018529 ；W02004/089885 ；W02004/089884)和苯基 乙酸(W02004/058164)。
具體實施例方式本發明的一個方面提供了式⑴的吲哚衍生物
O (I)X為-SO2-或*-S02NR3-，其中用星號標記的鍵連接至Ar1 ；R1 為氫、氟、氯、CN 或 CF3 ；R2為氫、氟或氯；R3為氫、C1-C8烷基或C3-C7環烷基；Ar1為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、批唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基可任 選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3-C7環烷基、-(KC1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代 基取代，-0(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；Ar2為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜 芳基可任選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3-C7環烷基、-(KC1-C4烷基)或C1-C6烷 基的取代基取代，-0(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個或多個氟原子取代。本發明涉及的化合物(I)為CRTH2受體拮抗劑，但其還可對其他前列腺素類受體 具有有益效果，所述前列腺素類受體如PGD2受體或血栓素A2受體。上式⑴的化合物可以以鹽的形式并在一些情況下以N-氧化物、水合物及其溶劑 化物的形式制備或回收。本文——包括本文的權利要求——任意提及“本發明的化合物”、 “本發明涉及的化合物”或“式(I)的化合物”等，包括提及所述化合物的鹽(特別是可藥用 的鹽)、N-氧化物、水合物和溶劑化物。
X-Ar2
本發明還包括(i)本發明涉及的化合物用于制備用于治療對CRTH2受體活性調節 敏感的疾病的藥物的用途，和(ii) 一種治療對CRTH2受體活性調節敏感的疾病的方法，其 包括對患有此類疾病的患者給予有效量的本發明涉及的化合物。對CRTH2受體活性調節敏感的疾病的實例包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過 敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、類肉瘤病、農民肺、纖維化 肺、囊性纖維化、久咳、結膜炎、特應性皮炎、老年癡呆癥、肌萎縮側索硬化、AIDS癡呆綜合 征、亨廷頓病、額顳癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆、格-巴二氏綜合征、慢性神經髓性多數 神經根神經病、多灶性運動神經病、神經叢病、多發性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和 腦脊髓炎、CNS創傷、偏頭痛、中風、風濕性關節炎、強直性脊柱炎、白塞氏病、粘液囊炎、腕管 綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、皮肌炎、埃-丹二氏綜合征(EDS)、纖維肌痛、 肌盤膜痛、骨關節炎(OA)、骨壞死、銀屑病關節炎、賴特綜合征(反應性關節炎)、類肉瘤病、 硬皮病、舍格倫綜合征、軟組織病、斯蒂爾病、腱炎、結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎 (多發性肌炎、皮肌炎)、痛風、動脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿 病、腎炎綜合征、血管球性腎炎、急性和慢性腎衰竭、嗜酸細胞性筋膜炎、高IgE綜合征、膿 毒癥、感染性休克、心臟缺血再灌注損傷、移植后異體臟器的排斥和移植物抗宿主病。但本發明涉及的化合物主要對治療以下病癥有價值哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻 炎、過敏性氣道綜合征或過敏性鼻支氣管炎。本發明化合物可具有特殊功效的其他具體疾 病有銀屑病、特應性和非特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和應激性腸綜合征。本發明的另一個方面是包含本發明涉及的化合物與可藥用的載體或賦形劑的混 合物的藥物組合物。術語本文使用的術語“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b為整數，是指含有a至b個碳原子的 直鏈或支鏈烷基。那么，例如當a為1且b為6時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文使用的術語“環烷基”是指含有3-8個碳原子的單環飽和碳環基，包括例如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。本文使用的“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。呈酸性的本發明的化合物 可與堿以及有機堿形成鹽(包括可藥用的鹽)，所述堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化 鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；所述有機堿例 如N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥基甲基)氨基甲烷(choline tris (hydroxymethyl) amino-methane)、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。與堿形成的具體鹽包括 哌嗪、乙醇胺、芐星青霉素G鹽、鈣鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽 (procaine)、鈉鹽、氨基丁三醇鹽和鋅鹽。呈堿性的本發明的化合物可與無機酸以及有機酸 形成鹽(包括可藥用的鹽)，所述無機酸有，例如氫商酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸 等；所述有機酸有，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲 磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。在化合物包含季銨鹽基團的 情況下，可接受的抗衡離子可以為，例如氯離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯 磺酸根、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5_磺酸根)、乙二磺酸根(乙-1， 2- 二磺酸根或乙-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羥乙基磺酸根(2-羥基乙基磺酸根)、磷酸根、乙
6酸根、檸檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來酸根、蘋果酸根、富馬酸根、琥珀酸根、昔 萘酸根(xinafoates)、對乙酰胺基苯甲酸根等；其中季銨鹽物質的數量平衡所述可藥用的 鹽，以使得所述化合物沒有凈電荷。鹽類在“Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use，，， P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth，Wiley-VCH，2002 中進行了討論。術語“溶劑化物”在本文中用以描述包含本發明的化合物和化學計量 (stoichiometric amount)的一種或多種可藥用溶劑分子的分子配合物，所述溶劑有，例如 乙醇。當所述溶劑為水時，使用術語“水合物”。本發明涉及的化合物由于存在不對稱原子或轉動限制，可以以一種或多種立體異 構形式存在；而且在所述情況下，可以以多個在每個手性中心具有R或S立體化學的立體異 構體存在，或以在每個手性軸具有R或S立體化學的阻轉異構體存在。本發明包括所有此 類對映異構體和非對映異構體及其混合物。本發明涉及的化合物的前藥——如酯——的用途也是本發明的一部分。“前藥”的 含義是可在體內通過代謝方式(例如，通過水解、還原或氧化)轉化為式(I)化合物的化合 物。例如式(I)化合物的酯前藥可通過水解在體內轉化為母體分子。合適的式(I)化合 物的酯有，例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、 琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-二-β -羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、 二 -對甲苯酰基-酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基氨基磺 酸酯和奎尼酸酯。酯前藥的實例有F. J. Leinweber, Drug Metab. Res.，1987，18，379中記載 的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含義還包括前藥形式。本發明涉及的化合物的結構方面本發明涉及的化合物的以上定義的附帶條件為R1為氫、氟、氯、CN或CF3，且R2為氫、氟或氯。在本發明化合物的一個具體子集中， R1為氟且R2為氫。在本發明化合物的另一個子集中，R1為氯和R2為氫。可以為所允許取 代基R1和R2的所有結合。Ar1為苯基或者選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些情況下，Ar1為 苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噻唑基或噻唑基。Ar2為苯基或者5元或6元雜芳基。此類環的實例包括苯基、吡咯基、咪唑基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪 基。在一些情況下，Ar2為苯基或吡啶基。在本發明化合物的一個具體子類中，X為*_S02NR3-，其中用星號標記的鍵連接至 Ar10在一些本發明化合物中，Ar1為苯基，且Ar2選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些其他本發明化合物中，Ar1選自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批 唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且Ar2為苯基。當環Ar1為雜芳基時，其可選自例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基和 咪唑基。
當環Ar2為雜芳基時，其可選自例如噻吩基、吡啶基和嘧啶基。Ar1和Ar2可任選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3-C7環烷基如環丙 基、-CKC1-C4烷基)如甲氧基、C1-C6烷基如甲基的取代基取代，或者-(KC1-C4烷基)或c「c6 烷基任選地被一個或多個氟原子取代，如三氟甲氧基或三氟甲基。目前優選的此類取代基 為氯、氟、CN和甲基。Ar2SO2-或Ar2N(Rs) SO2-基可以在環Ar1上相對于Ar1連接于分子其余部分的點的 間位或對位。但目前優選Ar2SO2-或Ar2SO2NR3-基團在環Ar1上相對于Ar1連接于分子其余部分 的點的鄰位。本發明的具體化合物包括本文實施例中的那些。組合物如上所述，本發明涉及的化合物為CRTH2受體拮抗劑，且對于治療對受益于所述 調節的疾病是有益的。。所述疾病的實例在上面有提及，包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合 征、支氣管炎和肺慢性阻塞性疾病。應該理解的是，對于任意特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括所用 具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥 劑組合以及進行治療的具體疾病的嚴重程度。根據醫藥領域要求，將通過臨床試驗確定最 佳劑量水平和給藥頻率。一般而言，單次或分次給藥的每日劑量范圍將在每千克體重的哺 乳動物約0. OOlmg至約IOOmg的范圍，通常為0. Olmg至約50mg/kg,例如0. 1至10mg/kgo 另一方面，在一些情況下可能需要使用超出所述范圍之外的劑量。可以制備本發明涉及的化合物用于以通過符合其藥物動力學性質的任意途徑給 藥。口服給藥組合物可為如下形式片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或凝膠制劑，如口 服、局部或無菌腸胃外溶液或懸液。口服給藥的片劑和膠囊可以為單位劑量包裝形式，可包 含常規賦形劑，如粘結劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯_吡咯烷酮； 填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、 滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或可接受的潤濕劑如月桂基硫酸鈉。 片劑可根據普通制藥實踐中公知的方法包衣。口服液體制劑可為以下形式例如水性或油 性懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或可以干產品形式存在，該干產品在使用前需用水或其他 合適的載體復原。所述液體制劑可包含常規添加劑，如助懸劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維 素、葡萄糖漿、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯 膠；非水性賦性劑(其可包括食用油)，例如杏仁油，經分餾的椰子油，油性的酯如甘油、丙 二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或者山梨酸，以及如果需 要的話，還可含有常規的調味劑或著色劑。為局部施用于皮膚，所述藥劑可制成乳膏、洗液或軟膏。可用于藥劑的乳膏或軟 膏制劑為本領域中公知的常規制劑，例如描述于藥劑學標準教科書如英國藥典(British Pharmacopoeia)巾_$[|齊1|0還可將所述藥劑配制成用于吸入，例如鼻噴劑或者干粉或氣霧吸入劑。為通過吸 入送遞，所述活性化合物優選為微粒形式。其可通過多種技術制備，包括噴霧干燥、冷凍干 燥和微粉化。氣霧劑的形成可以如下方式實現使用例如壓力驅動的噴射霧化器或超聲霧化器，優選使用推進劑驅動的計量氣霧劑或者例如吸入膠囊劑或其他“干粉”送遞系統的微 粉化活性化合物的無推進劑給藥。活性成分還可以以腸胃外方式在無菌介質中給藥。根據使用的賦形劑和濃度，藥 劑可以懸浮或溶解于該賦形劑中。有利地，助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可溶于賦形 劑中。其他化合物可以與本發明涉及的化合物結合以預防和治療前列腺素介導的疾 病。因此，本發明還涉及預防和治療POT2介導的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量 的本發明化合物和一種或多種其他治療劑。用于與本發明化合物進行聯合治療的合適治 療劑包括，但不限于(1)皮質甾，如氟替卡松(fluticasone)、環索奈德(ciclesonide) 或布地奈德(budesonide) ； (2) β 2-腎上腺素受體激動劑，如沙美特羅(salmeterol)、茚 達特羅(indacaterol)或福莫特羅(formoterol) ； (3)白三烯調節劑，例如白三烯拮抗 劑如孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirulast)或普侖司特(pranlukast)，或者 白三烯生物合成抑制劑如齊留通(Zileuton)或BAY-1005 ； (4)抗膽堿能試劑，例如毒蕈 堿-3(M3)受體拮抗劑，如噻托溴銨(tiotropium bromide) ； (5)磷酸二酯酶-IV (PDE-IV) 抑制劑，如羅氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast) ； (6)抗組胺劑，例如選擇性 組胺-I(Hl)受體拮抗劑，例如非索非那定(fexofenadine)、西替立嗪(citirizine)、氯雷 他定(Ioratidine)或阿司咪唑(astemizole) ； (7)止咳劑，如可待因(codeine)或右美沙 芬(dextramorphan) ； (8)非選擇性C0X-1/C0X-2抑制劑，如布洛芬(ibuprofen)或酮基布 洛芬(ketoprofen) ； (9) C0X-2抑制劑，如塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)； (10)VLA-4拮抗劑，如W097/03094和W097/02289中描述的那些；(11) TACE抑制劑和TNF-α 抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體如瑞米凱德(Remicade)和CDP-870，和TNF受體免疫球蛋白 分子如恩博(Enbrel) ； (12)基質金屬蛋白酶抑制劑，例如ΜΜΡ12 ； (13)人嗜中性細胞彈性 蛋白酶抑制劑，如 W02005/026124、W02003/053930 和 W006/082412 中描述的那些；(14)A2a 激動劑，如EP1052264和EP1241176中描述的那些；(15) A2b拮抗劑，如W02002/42298中描 述的那些；(16)趨化因子受體功能調節劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調節其他前列 腺素類受體作用的化合物，例如血栓素A2拮抗劑；和(18)調節Th2功能的試劑，如PPAR激 動劑。本發明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，并將取決于每種成分的有 效劑量。一般而言，將使用每種成分的有效劑量。^^存在用于合成本發明涉及的化合物的多種合成策略，但全部依賴于合成有機化 學領域的普通技術人員已知的化學反應。因此，本發明的化合物可根據標準文獻中描 述的步驟合成，并是本領域技術人員公知的。典型的文獻來源有“Advanced organic chemistry", 4th Edition (Wiley) ,J. March ；"Comprehensive Organic Transformation", 2ndEdition (Wiley) , R. C. Larock ；"Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A. R. Katritzky ； 如"Synthesis，，、"Ace. Chem. Res.，，、"Chem. Rev.，， 中查到的綜述性論文；或由標準文獻在線檢索指定的一級文獻源或由二級文獻來源如 "Chemical Abstracts”或“Beilstein”。當然，與吲哚化合物的合成相關的詳盡文獻尤為 相關。
9
可能需要保護在制備式(I)化合物時所用中間體中的反應性官能團(例如，羥基、 氨基、巰基或羧基)，以避免其不期望地參與形成式(I)化合物的反應。可使用常規保護基， 例如 T. W. Greene 禾口 P. G. M. Wuts 在 “Protective groups in organic chemistry", John Wiley and Sons，1999中描述的那些。本發明的式(I)化合物可以以其可藥用的鹽——如上文在先描述的那些——形式 分離。對應于經分離的鹽的游離酸形式可以通過以下方式產生用合適的酸(如乙酸和鹽 酸)酸化，并將釋放的游離酸萃取進有機溶劑，接著蒸發。以此方式分離的游離酸形式可以 通過如下方式進一步轉化為另一種可藥用的鹽溶解在有機溶劑中，接著加入合適的堿，并 隨后蒸發、沉淀或結晶。式(Ia)化合物一其中X、R1、R2、Ar1和Ar2如上式(I)中所定義——可方便地 通過式(II)的吲哚——其中E代表氫或烷基——和式(III)的醛之間的反應制備(方案 1)。該反應在酸性還原條件(例如三氟乙酸和三乙基硅烷的混合物)下進行。應理解如果 對(II)的保護形式進行該反應，將需要一個合適的去保護步驟來得到需要的本發明化合 物(Ia)0式(II)化合物市售可得，或可以通過已知方法制備(Kim et al J. Heterocycl. Chem.，1981，18，1365-71 ；Forbes et al ；Syn. Commun.，1996，26，745-754)。
+ Vr'—
(U)(III)(Ia)方案1式(III)的中間體化合物——其中X代表SO2基團——可以通過用合適的氧化劑 氧化式(IV)化合物制備(方案2)，所述氧化劑如過一硫酸鉀、間氯過氧苯甲酸或其他公知 的氧化劑。
.Ar2
S"
廣1
V
O
(III) X = SO2方案2式(IV)化合物可以由式(V)化合物通過與式(VI)的硫醇在合適的堿(如碳酸 鉀)的存在下反應(方案3)而制備，其中T代表氯、溴或碘原子，或三氟甲磺酰氧基基團。 或者，該反應可以在合適的催化劑存在下于質子溶劑(如乙醇)中進行，所述催化劑如四 (三苯基膦)鈀(0)。式(V)和(VI)的化合物市售可得，或可以通過已知方法制備。
T1S^
hYaf + A,—SH H^ir1
O
M(Vi)(IV)
10
方案3或者，式(III)的中間體化合物——其中X代表302基團——可以通過式(V)和 (VII)的化合物進行反應而制備(方案4)。該反應可以在合適的溶劑(如二甲亞砜)中在 從室溫至150°C的溫度下進行。式(VII)化合物市售可得，或可以通過已知方法制備。
權利要求
一種化合物，其為式(I)的吲哚衍生物，或其可藥用的鹽其中X為 SO2 或* SO2NR3 ，其中用星號標記的鍵連接至Ar1；R1為氫、氟、氯、CN或CF3；R2為氫、氟或氯；R3為氫、C1 C8烷基或C3 C7環烷基；Ar1為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3 C7環烷基、 O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基的取代基取代， O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；并且Ar2為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3 C7環烷基、 O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基的取代基取代， O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基任選地被一個或多個氟原子取代。FPA00001197554600011.tif
2.權利要求1中要求保護的化合物，其中R2為氫，且R1為氟或氯。
3.權利要求1或2中要求保護的化合物，其中X為*-S02NR3-，其中用星號標記的鍵連 接至Ar1。
4.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(Rs)SO2-基團在環 Ar1上相對于Ar1連接于分子其余部分的點的間位或對位。
5.權利要求1至3中任一項要求保護的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(R3)SO2-基團在環 Ar1上相對于Ar1連接于分子其余部分的點的鄰位。
6.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中Ar1為苯基，且Ar2選自吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶 基和吡嗪基。
7.權利要求1至5中任一項要求保護的化合物，其中Ar1選自呋喃基、噻吩基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且 Ar2為苯基。
8.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中當環Ar1為雜芳基時，其選自噻吩 基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基和咪唑基。
9.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中當環Ar2為雜芳基時，其選自噻吩 基、吡啶基和嘧啶基。
10.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中Ar1和Ar2中的任選的取代基選自 氯、氟、-CN和甲基。
11.權利要求1中要求保護的化合物，其為本文實施例中任一項的主題，或其可藥用
12.一種包含前述權利要求中任一項要求保護的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
13.權利要求1至11中任一項要求保護的化合物用于制備用于治療哮喘、肺慢性阻塞 性疾病、鼻炎、過敏性氣道綜合征或過敏性鼻支氣管炎的組合物的用途。
14.權利要求1至11中任一項要求保護的化合物用于制備用于治療銀屑病、特應性和 非特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎或應激性腸綜合征的組合物的用途。
15.一種治療哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、過敏性氣道綜合征或過敏性鼻支氣管炎 的方法，包含給患有所述疾病的患者施用有效量的權利要求1至11中任一項要求保護的化 合物。
16.一種治療銀屑病、特應性和非特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎或應激性腸綜 合征的方法，包含給患有所述疾病的患者施用有效量的權利要求1至11中任一項要求保護 的化合物。全文摘要
式(I)的化合物為CRTH2受體的配體，其可特別用于治療炎性病癥。其中X為-SO2-或*-SO2NR3-，其中用星號標記的鍵連接至Ar1；R1為氫、氟、氯、CN或CF3；R2為氫、氟或氯；R3為氫、C1-C8烷基或C3-C7環烷基；Ar1為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3-C7環烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；且Ar2為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨立地選自氟、氯、CN、C3-C3-C7環烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個或多個氟原子取代。
文檔編號C07D401/06GK101970405SQ200880126702
公開日2011年2月9日 申請日期2008年12月12日 優先權日2007年12月14日
發明者B·阿維塔比萊宇, G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔納, M·德默斯托伊, R·阿里佐 申請人:普爾馬金醫療(哮喘)有限公司