三環三唑化合物的制作方法

專利名稱：三環三唑化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及對0受體尤其是O -1受體具有強大親和力的新三環三唑化合物，以 及制備它們的方法，包含它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。
背景技術：
近年來對蛋白質及與目標疾病有關的其他生物分子的結構更好理解已經給新治 療劑的探求工作帶來巨大的幫助。這些蛋白質中一種重要的類別為sigma(0)受體，中樞 神經系統(CNS)的細胞表面受體，其可能與阿片樣物質的致煩躁、致幻覺以及心臟興奮作 用相關。從對o受體的生物學及功能的研究可知，已經有證據表明o受體配體可以用于 治療精神病以及運動障礙例如肌張力障礙和遲發性運動障礙，以及與亨廷頓氏舞蹈病或圖 雷特氏綜合癥相關的運動障礙以及用于帕金森氏病(Walker，J. M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已經有報道稱已知的o受體配體林卡唑在臨床上顯示出治療精 神病的效果(Snyder, S. H.，Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989,1,7) 所述 o 結合 位點對于某些阿片制劑苯并嗎吩烷類的右旋異構體，例如(+)SKF 10047，(+)環佐辛，以及 (+)噴他佐辛以及對于一些(治療)發作性睡眠的例如氟哌啶醇具有優先親和性。在本申請中所使用的“ 0受體”是大家所熟知的并且援用以下引文加以定義該 結合位點表示一種不同于阿片樣物質，NMDA，多巴胺能的，以及其他已知的神經遞質或激素 受體家族的典型蛋白質(G. Ronsisvalle 等 Pure Appl. Chem. 73，1499-1509 (2001))。所述o受體最少具有兩種亞型，其可以通過這些藥理活性藥物的立體選擇性異 構體加以區別。SKF 10047對于sigma 1 ( o-1)位點具有納摩爾級親和力，對于sigma 2(o-2)位點具有微摩爾級親和力。氟哌啶醇對于兩種亞型具有相似的親和力。o -1受體是在許多成年哺乳動物組織(例如，中樞神經系統，卵巢，睪丸，胎盤， 腎上腺，脾臟，肝臟，腎臟，胃腸道)中以及在胚胎發育中自其最早期表達的非阿片型受體， 而且顯然參與了大量的生理機能。其對于多種藥物的高親和力已經有過描述，例如，對于 SKF-10047, (+)-噴他佐辛，氟哌啶醇及林卡唑，尤其是，對于具有鎮痛，抗焦慮，抗抑郁，抗 失憶，抗精神病以及神經保護活性的已知配體。鑒于其在與痛覺喪失，焦慮，成癮，健忘， 抑郁，精神分裂，應激，神經保護以及精神病相關的過程中可能的生理學作用，在藥物學中 o -1 受體具有巨大的重要性[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1) :1_5]，[Walker, J. M. ^Pharmacological Reviews, 1990,42,355] \)JsR [Bowen ff. D. (2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211—218]。o -2受體也在許多成年哺乳動物組織(例如，神經系統，免疫系統，內分泌系統， 肝臟，腎臟)中表達。o-2受體可以是可在調節細胞增殖或在細胞發育中起重要作用的新 凋亡途徑中的組件。該途徑似乎由位于存儲鈣的細胞器如內質網和線粒體中，連接到細胞 內膜的受體組成，其還具有從這些細胞器釋放鈣的能力。所述鈣信號可用于正常細胞 的信號傳遞途徑中和/或用于誘導凋亡。0-2受體激動劑在數種類型細胞系中引起細胞形態改變，凋亡以及調節p-糖蛋 白mRNA的表達，使得它們潛在地可用作用于癌癥治療的抗腫瘤劑。事實上，已經觀察到o -2受體激動劑在對損害DNA的普通抗腫瘤劑耐受的乳腺腫瘤細胞系中引起凋亡。此外， 在所述激動劑沒有細胞毒性的濃度下，o -2受體激動劑增強了這些抗腫瘤劑的細胞毒性作 用。因此，o-2受體激動劑可以用作抗腫瘤劑與其他抗腫瘤劑相組合，以引起凋亡的劑量 或亞毒性劑量來逆轉對所述藥物的耐受，由此允許使用更低劑量的所述抗腫瘤劑并顯著降 低其副作用。o -2受體拮抗劑可以防止由典型抗精神病藥劑所引起的不可逆的運動機能副作 用(motor side effects) 0實際上，已經發現，o-2受體拮抗劑可以用作改善由于用典型 抗精神病藥物例如氟哌啶醇對精神病的長期治療而在病人中出現的遲發運動障礙的削弱 作用的藥劑。o _2受體似乎還在某些退化性病癥中起作用，對于這些病癥，阻斷這些受體可 以是有用的。內源性o配體尚非已知，不過已經認為黃體酮是其中一員。可能的0-位 點-介導的藥物作用包括谷氨酸受體功能，神經遞質響應，神經保護，行為及認知的調節 (Quirion,R.等，Trends Pharmacol. Sci.，1992，13 :85_86)。大多數研究已經暗示 o 結合 位點(受體)是信號轉導級聯的質膜元件。報道為選擇性o配體的藥物已經被評價為抗 精神病藥(Hanner，M.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，1996,93 :8072_8077)。o 受體在 CNS，免 疫及內分泌系統中的存在已經提示了其可以用作所述三系統之間連接的可能性。鑒于所述o受體激動劑或拮抗劑可能的治療性應用，已經付出巨大的努力去發 現選擇性配體。因此，現有技術公開了不同的o受體配體。例如，國際專利申請W02007/098961描述了對所述o受體具有藥理學活性的4，5， 6,7四氫苯并[b]噻吩衍生物。對o受體具有藥理學活性的，在EP1847542中還公開了螺[苯并吡喃]或螺[苯 并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)。盡管如此，仍然需要去尋找對所述0受體具有藥理學活性，不僅有效而且具選擇 性，以及具有良好的“可成藥性(drugability)”性質，亦即良好的與給藥，分布，代謝和排泌 相關的藥學特性的化合物。發明概述本發明公開對o受體具有強大親和力的新化合物，其可以用于o相關病癥或疾 病的治療。具體地，本發明的一個目的是通式(I)的新三環三唑化合物
(I) 本發明的又一目的是它們的不同制備方法，包括制備光學純的式(I)化合物的方法。本發明的另一目的涉及這種通式I化合物用于制備治療或預防0受體介導的疾病或病況，尤其是0-1介導的疾病或病況的藥物的用途。本發明化合物對其有效的由o 受體介導的疾病或病況，可以列舉的有腹瀉，脂蛋白異常，高脂血癥，高甘油三酯血癥，高膽 固醇血癥，肥胖癥，偏頭痛，關節炎，高血壓，心律失常，潰蕩，青光眼，學習、記憶和注意力缺 失，認知障礙，神經變性疾病，脫髓鞘疾病，對藥物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁 的化學物質上癮；遲發性運動障礙，缺血性中風，癲癇癥，中風，應激(stress)，癌癥，精神 病，特別是抑郁癥、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。本發明化合物是非常優良的 抗焦慮藥和免疫抑制劑，并且在治療和預防中尤其有用。本發明的又一目的是包含一或多 種通式(I)化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。可將根據本發明的 藥物組合物調整來通過任何途徑，口服或非腸道給藥，例如，肺部給藥，鼻腔給藥，直腸給藥 和/或靜脈給藥。因此，可將根據本發明的制劑調整來適合于局部或全身性施用，特別是 適于皮膚，皮下，肌內，關節內，腹膜內，肺部，口腔，舌下，鼻腔，透皮，陰道，口服或胃腸外施 用。發明詳述本發明首先涉及通式(I)的化合物 其中表示氫原子；-C0R3, -C (0) 0R3, _C (0) NR3R4，_C = NR3, -CN, _0R3，_0C (0) R3, _S (0) n-R3，-NR3R4, -NR3C(O)R4, -NO2, -N = CR3R4，或者鹵素原子；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，脂烴基；取代或未取代的C3_9環烷基；支鏈或直鏈的環烷基_烷基基團，其中所述烷基 基團和/或所述環烷基基團任選是至少單取代的；取代或未取代的C3_9環烷基或C^環烷 基烷基基團，其中所述環烷基基團與另一取代或未取代的單或多環系稠合；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的芳烷基基團，任選至少 單取代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的雜芳基烷基基團；取 代或未取代的C3_9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的c3_9雜環基烷基基 團；取代或未取代的C3_9雜環基或雜環烷基基團，其中所述雜環基基團與另一取 代或未取代的單或多環體系稠合； R2 表示氫原子；-C0R3, -c (0) 0R3, -c (0) NR3R4，-c = NR3, -CN, _0R3，_0C (0) R3, _S (0)
n-R3，-NR3R4, -NR3C(O)R4, -NO2, -N = CR3R4，或者鹵素原子； 支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，脂烴基；
取代或未取代的C3_9環烷基；支鏈或直鏈的環烷基_烷基基團，其中所述烷基 基團和/或所述環烷基基團任選是至少單取代的；取代或未取代的C3_9環烷基或環烷 基烷基基團，其中所述環烷基基團與另一取代或未取代的單或多環系稠合；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的芳烷基基團，任選至少 單取代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的雜芳基烷基基團；取 代或未取代的C3_9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的c3_9雜環基烷基基 團；取代或未取代的C3_9雜環基或雜環烷基基團，其中所述雜環基基團與另一取 代或未取代的單或多環體系稠合；R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，脂烴基；取代或未取代的C3_9環烷基；支鏈或直鏈的環烷基_烷基基團，其中所述烷基 基團和/或所述環烷基基團任選是至少單取代的；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基基團，任選至少單取代的二苯
甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的雜芳基烷基基團；取 代或未取代的C3_9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的c3_9雜環基烷基基 團；取代或未取代的C3_9雜環基或雜環烷基基團，其中所述雜環基基團與另一取 代或未取代的單或多環體系稠合；n是0，1 或2;或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。脂烴基，如本發明中所提及的，是任選單-或多取代的以及可以是支鏈或直 鏈的，飽和或不飽和的。不飽和的脂烴基，如本發明中所定義的，包括烷基，烯基和炔基 (alkinyl)基團。根據本發明優選的脂烴基包括，但不限于，甲基，乙基，乙烯基乙烯基(乙 烯基(ethenyl))，乙炔基，丙基，正丙基，異丙基，烯丙基(2-丙烯基)，1_丙炔基，甲基乙基， 丁基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丁烯基，丁炔基(butinyl)，l-甲基丙基，2-甲基丙 基，1，1- 二甲基乙基，戊基，正戊基，1，1- 二甲基丙基，1，2- 二甲基丙基，2，2- 二甲基丙基， 己基，1"甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，以及正癸基。根據本發明對于脂烴基優選的取 代基是C1-4烷基基團，直鏈或支鏈C1-6烷氧基基團，F，C1，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN, OH, SH，NH2，氧代，(C = 0)R'，SR'，SOR'，S02R'，NHR'，NR' ！？“，其中…以及任選地 R〃 對于每個取代基獨立地表示直鏈或支鏈的C1-6-烷基基團。烷基基團，如本發明中所提及的，是飽和脂烴基。它們可以是直鏈或支鏈的以及任 選地被取代。C3_9環烷基，如本發明中所提及的，被理解為是指飽和及不飽和的(但不是芳香族 的)，環烴類，其可任選地是未取代的，單_或多取代的。在這些基團中，例如，C3-4-環烷基 表示C3-或C4-環烷基，C3-5-環烷基表示C3-，C4-或C5-環烷基，等等。關于環烷基，所 述術語還包括其中任選至少一個碳原子可被雜原子，優選S，N，P或0替代的飽和環烷基。然而，單-或多不飽和的，優選單不飽和的，在環上無雜原子的環烷基還特別地屬于術語環 烷基，只要所述環烷基不是芳香體系。環烷基基團的實例優選地包括，但不限于，環丙基，2-甲基環丙基，環丙基甲基，環 丁基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環庚基，環辛基，乙酰基，叔丁基，金剛烷基，吡咯啉，吡 咯烷，吡咯烷酮，吡唑啉，吡唑啉酮，氧代吡唑啉酮，氮丙啶，氮雜環丁烷(acetidine)，四氫 吡咯，氧雜環丙烷，氧雜環丁烷，二氧雜環丁烷，四氫呋喃，二氧雜環己烷，二氧戊環，氧硫雜 環戊烷，噁唑烷，硫雜丙環，硫雜環丁烷，四氫噻吩，四氫噻喃，四氫噻唑，哌啶，哌嗪或嗎啉。C3_9環烷基基團，如本發明中所定義的，任選地被獨立地選自C1-4烷基基團，直鏈 或支鏈 C1-6 烷氧基基團，F，C1，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN，0H，SH，NH2，氧代，(C = 0)R'， SR' ,S0R' ,S02R' ,NHR' ,NR' R〃的取代基單-或多取代，其中R'和任選地R〃對于每 個取代基獨立地表示直鏈或支鏈的C1-6-烷基基團。芳基，如本發明中所提及的，被理解為是指具有至少一個芳香環但在任一環中不 含雜原子的環系。這些芳基可任選地被獨立地選自C1-4烷基基團，直鏈或支鏈C1-6烷氧基 基團，任選至少單取代的苯基基團，F，C1，I，Br, CF3，CH2F，CHF2，CN, OH, SH，NH2，氧代，(C =0)R'，SR'，SOR' , S02R'，N(C = 0)0R'，NHR'，NR' R〃的取代基單-或多取代，其 中R'和任選地R"對于每個取代基獨立地表示直鏈或支鏈的C1-6-烷基基團。優選的芳 基實例包括，但不限于，苯基，萘基，熒蒽基(fluoranthenyl)，芴基，萘滿基(tetralinyl) 或茚滿基或蒽基基團，其可任選被單-或多取代，如果不另外定義。芳烷基基團，如本發明中所定義的，包括鍵結至如上所定義的芳基基團的直 鏈或支鏈，任選至少單取代的烷基鏈。優選的烷基-芳基是芐基基團，其中所述烷基鏈任選 是支鏈的或被取代的。對于烷基_芳基優選的取代基，根據本發明，是？，(1，81~，1，朋2，511， 0H，S02, CF3，羧基，酰胺基，氰基，氨基甲酰基，硝基，苯基，芐基，-S02NH2, C1-6烷基和/或 C1 6-烷氧基。雜芳基，被理解為是指具有至少一個芳香環以及可任選地含有一個或多個選 自氮，氧和/或硫的雜原子以及可任選地被獨立地選自C1-4烷基基團，直鏈或支鏈C1-6烷 氧基基團，F，C1，I，Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2，氧代，(C = 0)R'，SR'，SOR'， S02R' , NHR' , NR' R〃的取代基單-或多取代的雜環系，其中R'以及任選地R"對于每 個取代基獨立地表示直鏈或支鏈C1-6-烷基基團。雜芳基優選的實例包括，但不限于，呋 喃，苯并呋喃，噻吩，苯并噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，噠嗪，吡嗪，喹啉，異喹啉，酞嗪，苯并-1，2， 5-噻二唑，苯并噻唑，吲哚，苯并三唑，苯并二噁茂(benzodioxolane)，苯并二噁烷，苯并咪 唑，咔唑以及喹唑啉。根據本發明的術語“稠合(condensed) ”是指環或環系被連接至另一環或環系，其 中術語“有環的(armulated)”或“環并(armelated) ”也被本領域技術人員用于表示這種連接。根據本發明的術語“環系”是指環系包括飽和的，不飽和的或芳香碳環系，其任選 含有至少一個雜原子作為環成員以及其任選是至少單取代的。所述環系可以稠合至其它碳
環系例如芳基基團，萘基基團，雜芳基基團，環烷基基團，等等。環基/基團，如本發明中所定義的，包括任何飽和的，不飽和的或芳香碳環系， 其任選含有至少一個雜原子作為環成員以及其任選是至少單取代的。環基優選包括芳基，雜芳基，環基，雜環基和/或螺環系。C1,雜環基/基團，如本發明中所定義的，包括任何飽和的，不飽和的或芳香碳環 系，其任選是至少單取代的以及其含有至少一個雜原子作為環成員。對于這些雜環基優選 的雜原子是N，S或0。術語“鹽”必須被理解為任何形式的根據本發明所使用的活性化合物，其中所述化 合物是以離子形式的或是帶電荷的以及偶合至反-離子(陽離子或陰離子)或是在溶液 中。該定義還包括季銨鹽以及所述活性分子與其它分子和離子的復合物，特別是經由離子 相互作用形成的復合物。所述定義特別地包括生理學可接受的鹽；該術語必須被理解為相 當于“藥學上可接受的鹽”。在本發明的上下文中術語“藥學上可接受的鹽”是指當以合適的方式用于治療，尤 其是在人類和/或哺乳動物中施用或使用時，生理學上耐受的任何鹽(通常是指它是無毒 的，尤其是由于反離子的結果)。這些生理學可接受的鹽可以與陽離子或堿形成，以及，在本 發明上下文中，理解為通過用于根據本發明的至少一種化合物一通常是酸(去質子化)一 例如陰離子以及至少一種生理學耐受的陽離子一優選無機的，特別是當用于人類和/或哺 乳動物時一形成的鹽。與堿金屬和堿土金屬的鹽是特別優選的，以及與銨陽離子(NH4+)形 成的那些。優選的鹽是與(單)或(二)鈉，(單)或(二)鉀，鎂或鈣形成的那些。這些 生理學可接受的鹽也可以與陰離子或酸形成，以及，在本發明上下文中，理解為通過用于根 據本發明的至少一種化合物一通常是質子化的，例如以氮一例如陽離子以及至少一種生理 學耐受的陰離子一特別是當用于人類和/或哺乳動物時一形成的鹽。該定義在本發明的上 下文中具體地包括通過生理學耐受的酸形成的鹽，即具體活性化合物與生理學耐受的有機 或無機酸一特別是用于人類和/或哺乳動物時一的鹽。這類鹽的實例有與鹽酸，氫溴酸，硫 酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，苦杏仁酸，富馬酸，乳酸或檸檬酸形 成的那些。根據本發明的術語“溶劑合物”應被理解為是指其中所述化合物通過非共價鍵結 合至另一個分子(通常是極性溶劑)的根據本發明的活性化合物的任何形式，尤其包括水 合物和醇合物，例如，甲醇合物。在本發明的一個具體且優選的實施方案中，R1是氫原子；-COR3, -C(O)OR3, -C(O) NR3R4，-C = NR3, -CN，-OR3, -OC(O) R3, -S (O)n-R3, -NR3R4，-NR3C(O)R4, -N = CR3R4，或者鹵素 原子；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基；取代或未取代 的c3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1,芳烷基基團，至 少單取代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，直鏈或支鏈的，C1,雜芳烷基基團；取 代或未取代的C3_9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的c3_9雜環基烷基基 團；或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。在本發明另一個優選實施方案中，R2是氫原子或-COR3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4，-C =NR3, -CN, -OR3, -OC(O) R3, -S (O)n-R3, -NR3R4，-NR3C(O)R4, -NO2, -N = CR3R4，鹵原子；取代 或未取代的C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1,芳烷基基團；取代或未 取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基；未取代的
15芳烷基或C1,雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。在本發明的另一優選實施方案中，R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；取代或未取 代的c3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1,芳烷基基團；取代或未取代的 雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基；未取代的芳烷基 或C1,雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。在本發明的另一優選實施方案中，R1是氫原子；鹵原子；-COR3 ；-C(O)OR3 ；-C(O) NR3R4 ；-S(O)n-R3 ；取代或未取代的C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1, 芳烷基基團；取代或未取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代 的，C1,脂烴基；R2是氫原子或鹵素；取代或未取代的C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未 取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基；以及RjPR4各自獨立地選自氫或鹵素；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基； 直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的C1,脂烴基或者取代的；取代或未取代 的烷基芳基或C1,雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。在本發明的另一優選實施方案中，R1是氫原子；鹵原子；-COR3 ；-C(O)OR3 ；-C(O) NR3R4 ；-S(O)n-R3 ；取代或未取代的C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1, 芳烷基基團；取代或未取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代 的，C1,脂烴基；R2是氫原子或鹵素；取代或未取代的芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選 至少單取代的，C1,脂烴基；以及R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取 代的C1,脂烴基；未取代的烷基芳基或C1,雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體， 前藥或溶劑合物。以上所述式(I)表示的本發明化合物可以包括依賴于手性中心的存在的對映異 構體或者依賴于雙鍵的存在的異構體(例如，Z、E)。所述單個異構體，對映異構體或非對映 異構體及其混合物落入本發明的范圍內。任選地，以立體異構體，優選對映異構體的一個的形式是對于式(I)具有“5a， 8a_反”立體選擇性的那些。 所得到的反應產物可以，如果需要，通過常規方法，例如結晶和色譜法來純化。當 以上所述的制備本發明化合物的方法產生立體異構體混合物時，這些異構體可以通過常規 技術例如制備色譜法來分離。如果存在手性中心，所述化合物可以消旋形式制備，或者單個 對映異構體可以通過立體有擇合成或者通過拆分來制備。一個優選的藥學上可接受形式是結晶形式，包括藥物組合物中的這種形式。在鹽 和溶劑合物的情況下，另外的離子和溶劑部分還必須是無毒的。本發明的化合物可以存在 不同的多晶型形式，這意味著本發明包括所有這些形式。在所有通式(I)所描述的化合物中，特別優選的是選自以下的化合物中的任一[1] (5a，8a_ 反)-7-(4-甲氧基芐基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[2] (5a，8a-反)-7-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[3] (5a，8a-反)-3-乙基-7-(4-甲氧基芐基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[4] (5a，8a_ 反)-7-芐基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪，[5] (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-甲基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[6] (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-(4-(三氟甲基)苯基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并 [3，4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[7] (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-(2-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[8] (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-乙基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[9] (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[10] (5a，8a_ 反)~7~ 芐基 _3_ (3_ 氟苯基)_4，5a, 6, 7, 8,8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[11] (5a，8a-反)-7-芐基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[12] (5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[13] (5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪，[14] (5a，8a_ 反)-7_(甲基磺酰基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[15] (5a, 8a-反)~7~ (4~ 溴苯基磺酰基)_4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[16] (5a，8a-反)-7-(苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪，[17] (5a，8a-反)~7~ (2~ 氟苯基磺酰基)-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[18] (5a，8a-反)~7~ (4~ 氟苯基磺酰基)-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[19] (5a, 8a)-7-(甲基磺酰基)_3_ 苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[20] (5a，8a-反)~7~ (4~ 氟苯基磺酰基)~3~ 苯基 _4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并 [3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[21] (2-氟苯基)((5a，8a_ 反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[22]苯基((5a，8a_反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮，[23] (2，4-二氯苯基)((5a，8a-反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮，[24]3_ 苯基-l_((5a，8a-反)-5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)丙-1-酮，[25] 1_( (5a，8a-反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)丁-1-酮，[26] ((5a，8a-反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1，
4]噁嗪-7(4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，[27]苯基((5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[28]3-苯基-l-((5a，8a-反)-3-苯基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_基)丙-1-酮，[29]l-((5a，8a_ 反)-3_ 苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)丁-1-酮，[30] ((5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，[31] (5a，8a_ 反)-N-丁基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酰胺，[32] (5a，8a_ 反)-N-苯基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酰胺，[33] (5a，8a_ 反)-N，3-二苯基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酰胺，[34] (5a，8a-反)_芐基 3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)-羧酸酯，[35] (5a，8a-反)_7_(嘧啶 _2_ 基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，
18
[36] (5a，8a_ 反)-7-乙基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪，[37] (5a，8a-反)-7-戊基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪，[38] (5a，8a-反)-7-(4-氟芐基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[39] (5a，8a_反)-7_(吡啶-2-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[40] (5a，8a-反)_3_ 苯基 _7_ (嘧啶 _2_ 基)_4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[41] (5a，8a-反)-7-戊基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[42] (5a，8a-反)-7-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪，[43] (5a，8a-反)-7-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[44] (5a，8a-反)_7_ (吡啶 _2_ 基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[45] (5a，8a-反)-3，7-二苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[46] (5a，8a_ 反)-7- (4，6- 二 氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，
4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[47] (5a，8a-反)_7_ (4，6_ 二氯嘧啶 _2_ 基)_3_ 苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯 并[3，4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[48] (5a，8a-反)_7_ (4-氯嘧啶-2-基)_3_ 苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并 [3，4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[49] (5a，8a_反)-7-(4_氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3,4-b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[50] 2-((5a，8a_ 反)_5a，6，7，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_基)嘧啶-4-胺，[51]2-((5a，8a_ 反)-3_苯基-5a，6，7，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1，5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-基)嘧啶-4-胺，[52]6-((5a，8a_ 反)-3_ 苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)-l，3，5-三嗪-2，4-二胺，[53] (5a S，8aS)-叔-丁基 5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1，
5-d][1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酸酯，[54] (5aS，8aS)-叔-丁基 3_ 甲基-5a, 6,8,8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酸酯，[55] (5aS，8aS)_叔-丁基 3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑
19并[l，5_d][l，4]噁嗪-7 (4H)_ 羧酸酯，[56] (5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-(3_ 氟苯基)-5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,
3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪_7(4H)-羧酸酯，[57] (5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-(4_(三氟甲基)苯基)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪 _7 (4H)-羧酸酯，以及[58](5&5，85)-4，5&，6，7，8，8&-六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[l，5_d][l，
4]噁嗪。本發明的具體實施方案是其中本發明的三環三唑化合物代表具有通式(Ia)的化
合物 其中，R2具有與式(I)中相同的定義以及R5是氫原子，鹵原子或C1-Cltl烷氧基。還有一個具體實施方案是其中本發明的三環三唑化合物是由通式(Ib)所表示 其中，R2具有與式⑴中相同的定義。本發明提供的另一具體實施方案中本發明的三環三唑化合物由通式(Ic)表示 其中，R2，R3和η具有與式(I)中相同的定義。本發明另一具體實施方案是具有通式(Id)的化合物
其中，R2和R3具有與式(I)中相同的定義。 另一具體實施方案是其中本發明的化合物具有通式(Ie)的這些
其中，R2和R3具有與式(I)中相同的定義。 本發明的另一具體實施方案是具有通式(If)的化合物
其中，R2和R3具有與式(I)中相同的定義。 本發明的另一具體實施方案是具有通式(Ig)的化合物
Ra
(Ig)其中，R2具有與式(I)中相同的定義以及Ra表示烷基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜
方焼基。在另一方面，本發明涉及獲得通式(I)化合物的方法。已經開發了數種過程來獲
得本發明的所有化合物衍生物，在此將根據以下方法A至E來解釋所述過程。
方法A描述了一種用于制備通式(Ia)化合物的方法
(Ia)包括將通式(II)的化合物，其中R2和R5具有與式⑴和式(Ia)中相同的定義 在甲苯或二甲苯中加熱至溫度100_130°C，其中R2具有與式(I)中相同的定義以及R5具有與式(Ia)中相同的定義。化合物(II)在甲苯或二甲苯中的加熱過程可以進行一段可變的時間，雖然通常 16小時應是足夠的。另外，當TLC分析表明反應完成時，可考慮終止所述反應。在本發明的 一個優選實施方案中，所述反應在110°C進行。方法B在式(Ia)化合物的合成方法之后，是通式(Ib)化合物的合成方法 以及其包括在有機溶劑中，在存在氫氣和催化劑的情況下氫解化合物(Ia)。所述反應在其中進行的有機溶劑優選是甲醇或THF。在一個優選實施方案中，所述 催化劑是鈀催化劑，優選10%Pd/c。使所述反應在攪拌下于室溫及氫氣氛下進行。所述反 應可以進行48小時或者直到TLC分析顯示完全反應。方法C落入通式(I)的化合物的合成方法的另一個實施方案可以從通式(Ib)的化合物獲得。
(Ie)
包括如上所定義的式(Ib)的化合物與式(III)的異氰酸酯 在有機溶劑中以及任選地在存在負載型(supported)胺的情況下反應，以及其中，R2和R3具有與式(I)中相同的定義。在本發明的一個優選實施方案中，用于進行所述反應的溶劑是二氯甲烷。所述反 應優選在存在負載型胺，例如氨甲基化聚苯乙烯的情況下進行。所述反應優選在室溫下進 行預計16h。方法D另一制備通式(I)化合物的方法是按照方法D中所說明的獲得。該方法包括化合物(Ib)與式(IV)的化合物R1-X(IV)在有機溶劑中以及任選地在存在堿和/或催化劑的情況下反應，其中，R1具有式(I)中的定義以及X是鹵素。優選地，所述溶劑是二氯甲烷，乙腈，2-丙醇或THF。在一個優選實施方案中，所使用的堿選自二異丙基乙基胺，叔丁醇鈉或者另外的 負載型胺，例如嗎啉基甲基聚苯乙烯或氨甲基化聚苯乙烯。進一步地，具體實施方案預期使用鈀催化劑例如，下式(XX)之一的可能性，其中R1 具有式(I)中的定義
(XX) 對于一些實施方案，反應性(IV)可更具體地表示為(IV') 其中R3具有與式(I)中相同的定義，X是鹵素以及G表示-S02-，-CO-或-0C0-。方法Dl式(Ib)的化合物當在溶劑二氯甲烷中，在存在堿，優選二異丙基乙基胺的情況 下，或者可選地，在存在負載型胺優選嗎啉基甲基聚苯乙烯和氨甲基化聚苯乙烯的情況下， 用如上所定義的式(V)化合物處理時，將得到在下文中所定義的式(Ic)化合物，其中民和 R2具有如上的定義。
(V)
^、
N-N (Ib)
R2
堿.，溶刑和胺 方法D2式(Ib)的化合物當在溶劑優選二氯甲烷中，在存在堿，優選二異丙基乙基胺的情 況下，或者可選地，在存在負載型胺優選嗎啉基甲基聚苯乙烯和氨甲基化聚苯乙烯的情況 下，用式(VI)化合物處理時，將得到在下文中所定義的式(Id)化合物，其中R3和R2具有如 上的定義。
O
‘R3^x
(VI)
HN
N Vr
N=N
2
堿，溶劑和胺
(Id)
(Ib)方法D3式(Ib)的化合物當在溶劑優選二氯甲烷中，在存在堿，優選二異丙基乙基胺的情 況下，或者可選地，在存在負載型胺優選嗎啉基甲基聚苯乙烯和氨甲基化聚苯乙烯的情況 下，用式(VII)化合物處理時，將得到在下文中所定義的式(If)化合物，其中R1和R2具有 如上的定義。 方法D4式(Ib)的化合物當在室溫下在二氯甲烷中，或者可選地，在微波條件加熱優選 在80-130°C下在溶劑優選乙腈或2-丙醇中，在存在堿優選二異丙基乙基胺的情況下，用式 (IV)化合物處理時，將得到在下文中所定義的式(I)化合物，其中RJPR2具有如上的定義。
(Ib)(I)方法D5在下文中所定義的式(Ig)的N-芳基衍生物化合物可通過按照調整的文獻方法以 鈀催化的N-芳基化反應來制備(JACS 2006，128,6376-6390)。如上所定義的式(Ib)的化 合物當在室溫下在溶劑優選THF中在存在式(XX)的鈀催化劑以及堿優選叔丁醇鈉的情況 下用如上所定義的式(VIII)的芳基鹵處理時，將提供式(Ig)的化合物，其中R1和R2具有 如上的定義。 方法 E
本發明的另一方面涉及獲得光學純的如上所定義的式(I)化合物的方法，包括a)將式(XII)的化合物，或其對映異構體 與式(Z)的化合物在有機溶劑中反應，其中X是鹵素原子 b)在二甲苯或甲苯中加熱所得到的通式(XIII)化合物或其對映異構體 c)在酸性介質中水解所得到式(If')的化合物或其對映異構體 d)將所得到的式(Ib)化合物與化合物(IV)在有機溶劑中以及任選地在存在堿和 催化劑的情況下反應，或與如上定義的化合物(III)在有機溶劑中以及任選地在存在負載 型胺的情況下反應，以及其中R2具有與式(I)相同的定義。一般地，光學純的通式(I)化合物可以采用與已經在方法A至D所公開的相似 的合成過程，但從光學純的式(XII)化合物開始來制備。式(XII)化合物可以按照文獻 (J. Org. Chem. 1997，62，4197-4199)中所報道的方法進行光學純制備。式(XII)化合物當在溶劑優選THF中，在存在堿優選氫化鈉的情況下，用式(Z) 化合物處理時，將提供式(XIII)化合物，當將其在溶劑優選甲苯或二甲苯中加熱優選在 100-130°c下時，將提供式(If')化合物。光學純的如上定義的式(Ib)化合物可通過以常 規條件如在溶劑優選二噁烷中用HCl處理而除去式(If')化合物的叔丁氧羰基保護基來 制備。從光學純的式(Ib)化合物，可以按照方法C和D獲得光學純的式I化合物。本發明的另一方面涉及通式(I)化合物的治療用途。如上所述，通式(I)化合物 對ο受體顯示強大的親合力，而且表現為它們的激動劑，拮抗劑，反向激動劑，局部拮抗劑 或局部激動劑。由于這個原因，它們適于治療和預防由ο受體，尤其是σ-ι受體介導的病癥和疾病。在這種意義上講，式(I)化合物是很好的抗焦慮藥和免疫抑制劑，以及對于治療 和預防腹瀉，脂蛋白異常，高脂血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，肥胖癥，偏頭痛，關節 炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、記憶和注意力缺失，認知障礙，神經變性疾病，脫 髓鞘疾病，對藥物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化學物質上癮；遲發性運動障 礙，缺血性中風，癲癇癥，中風，應激，癌癥，精神病，特別是抑郁癥、焦慮或精神分裂癥；炎癥 或自身免疫疾病非常有用。式(I)化合物尤其適于治療疼痛，尤其是神經病變性疼痛，炎性疼痛或包括異常 性疼痛和/或痛覺過敏的其它疼痛狀況。按國際疼痛研究學會(IASP)對疼痛的定義為 “與現實的或潛在的組織損傷有關的或者根據這種損傷所描述的不愉快的感覺和情緒體 驗”(IASP，Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press (2002)，210)。盡 管疼痛總是主觀的，但其原因或癥候群是可以加以分類。本發明的另一個方面為藥物組合物，其包含通式I化合物或其藥學上可接受的 鹽，前藥，異構體或溶劑合物，以及至少一種藥學上可接受的載體，添加劑，助劑或賦形劑。所述輔料或添加劑可以選自載體，賦形劑，支承材料，潤滑劑，填充劑，溶劑，稀釋 劑，著色劑，調味劑例如糖，抗氧化劑和/或粘結劑。在栓劑的情況下，其可以包含供非腸道 施用的蠟或脂肪酸酯或防腐劑，乳化劑和/或載體。這些輔料和/或添加劑的選擇以及用 量將取決于所述藥物組合物的施用形式。可將根據本發明的藥物組合物調整來通過任何途徑，口服或非腸道給藥，例如，肺 部給藥，鼻腔給藥，直腸給藥和/或靜脈給藥。因此，可將根據本發明的制劑調整來適合于 局部或全身性施用，特別是適于皮膚，皮下，肌內，關節內，腹膜內，肺部，口腔，舌下，鼻腔， 透皮，陰道，口服或胃腸外施用。適于口服施用的劑型有丸劑，咀嚼膠劑(chewing gums)，膠囊劑，顆粒劑，滴劑或 糖漿劑。適于非腸道施用的劑型有溶液劑，混懸劑，可以重構(reconstituted)的干燥劑 型或噴霧劑。 本發明的化合物作為溶解形式或貼劑中的沉積物，用于透皮施用。皮膚施用包括軟膏劑，凝膠劑，乳膏劑，洗劑，混懸劑或乳劑。直腸施用的優選形式為借助于栓劑。必須向患者給藥的活性成分的量取決于患者的體重，施用類型，疾病的病況及嚴 重程度。通常，對于人類，以單個或數個劑量每日給予1到500mg所述活性化合物。以下所描述的若干實施例是以說明本發明的方式，而并非是限制本發明。起始材 料是市場上可買到的以及容易從市場上可買到的物質通過已知的過程獲得。流程

圖1. 中間體化合物A 3- (4-甲氧基芐基)-6-噁_3_氮雜雙環[3. 1. 0]己烷 向在0°C冷卻的4-甲氧基芐基-3-吡咯啉(3. Og, 15. 8mmol)在甲醇(12ml)中的 溶液中加入水(3ml)和H2SO4 96% (1. Oml, 19. Ommol)。將該溶液攪拌IOmin以及分批加入 3_氯過氧苯甲酸(5.0g，20.5mmol)。將所述混懸液在室溫下攪拌18小時。蒸發甲醇，加入 水(15ml)以及用NaOH 20%水溶液將該水溶液中和直到pH = 7。用二氯甲烷萃取該混懸 液以及用NaHCO3飽和溶液，水和NaCl飽和溶液洗滌有機相，用Na2SO4干燥，過濾以及濃縮。 將所述殘余物通過閃色譜硅膠，以己烷乙酸乙酯(1 1)至純乙酸乙酯梯度洗脫而純 化，從而得到黃色油狀標題化合物(1. 92g，59%收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 20 (d，J = 8. 5Hz，2Η)，6. 83 (d，J = 8. 5Hz，2Η)， 3. 78(s，3H)，3. 64(s，2H)，3. 60(s，2H)，3. 16 (d, J = 11. 7Hz，2H)，2. 50 (d, J = 11. 7Hz，2H)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 67，129. 90，130. 76,113. 52,59. 26,55. 84,55. 16， 53. 21。MS (EI+)m/z :206. 1 (M+H+)，228. 1 (M+Na.)。B : (3，4-反)-4-疊氮基(4-甲氧基芐基)吡咯烷_3_醇 向3-(4-甲氧基芐基)-6-噁-3-氮雜雙環[3. 1.0]己烷(100mg,0. 48mmol)在乙 腈(3ml)中的溶液中加入 NaN3(158mg，2.43mmol)和 LiClO4 (51mg，4. 8mmol)。將該反應混 合物在攪拌下于80°C加熱16小時。在室溫下冷卻后，加入水并用乙酸乙酯萃取。將所合并 的有機層用水和NaCl飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮從而得到標題化 合物(10011^，82%收率)。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 23 (d，J = 9. 0Hz，2H)，6. 87 (d，J = 9.0Hz，2H)，4. 21 (m, 1H)，3. 82 (s, 3H)，3. 80 (m, 1H)，3. 60 (AB 系統，2H)，3. 08 (dd, Jl = 6. 7Hz, J2 = 10. 4Hz, 1H)，2. 85 (dd, Jl = 6. OHz，J2 = 10. 4Hz, 1H)，2. 59 (dd, Jl = 3. 7Hz, J2 = 10. 4Hz, 1H) ,2. 45 (dd, Jl = 4. 7Hz, J2 = 10·4Ηζ，1Η)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 90， 130. 07，129. 73, 113. 80,76. 28,67. 75,61. 09,59. 81，59. 22,55. 28。MS (EI+)m/z 249. 1(Μ+Η.)，271· 1 (M+Na.)。C (3，4-反)-4-疊氮基芐基吡咯烷_3_醇 向3-芐基-6-噁-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己烷(7. 08g, 108mmol)在乙腈(20ml)中 的溶液中加入NaN3 (7. 08g, 108mmol)和LiClO4 (4. 70g，43. 3mmol)。將該反應混合物在攪拌 下于95°C加熱16小時。在室溫下冷卻后，加入水(20ml)并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。將 所合并的有機層用水和NaCl飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮從而得到 標題化合物(4. 28g，90%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 31 (m，5Η)，4. 20 (m，1Η)，3. 80 (m，1Η)，3. 65 (m， 2H)，3· 08(m，1H)，2· 86(m，1H)，2· 60(m，1H)，2· 46(m，1H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 137. 83，128. 71，128. 39，127. 32,76. 39,67. 66,60. 54,59. 63,57. 26,53. 41。HR-MS 對于M+H計算值:219. 1246，觀測值:219· 1241。合成(3-溴丙-1-炔基)苯衍生物的的一般過程在Ar下向相應的炔丙醇(3. 83mmol)在無水DCM(15ml)中的溶液中加入 CBr4 (5. 75mmol)并將該反應混合物在0°C下冷卻。慢慢加入PPh3 (5. 94mmol)。使該反應混 合物達到室溫并攪拌16小時。加入乙醇(2ml)并將該反應混合物攪拌20min。在減壓下除 去溶劑并將所述粗產物通過閃色譜硅膠，以己烷洗脫而純化。D (3-溴丙-1-炔基)苯 從 3-苯基丙-2-炔-1-醇(828mg,6. 26mmol), CBr4 (2. 49g,7. 51mmol), Ph3P(2. 05g,7. 83mmol)和 DCM(15ml)得到標題化合物(1. 01g,83% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 47 (m，2H)，7. 34 (m，3H)，4. 18 (s，2H)。E :l-(3-溴丙-1-炔基)-4_ 氯苯 從3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(350mg，2. 64mmol)，CBr4 (2. 67g,8. 07mmol), Ph3P (2. 15g，8. 20mmol)和 DCM(IOml)得到標題化合物(186mg,31% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 34 (m，4Η)，4. 16(s，2H)。
:1-(3-溴丙-1-炔基)-2_氟苯 從3-(2-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(383mg，2. 55mmol)，CBr4 (2. 58g,7. 77mmol), Ph3P (2. 07g，7. 90mmol)和 DCM(IOml)得到標題化合物(149mg,27% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 46 (m，1Η)，7· 34 (m，1Η)，7· 11 (m，2Η)，4· 20 (s， 2Η)。G 1-(3-溴丙-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯 從3- (4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(768mg，3. 83mmol)，CBr4 (1. 90g， 5. 75mmol)，Ph3P (1. 56g，5. 94mmol)和 DCM(15ml)得到標題化合物(742mg,73% )。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 59 (AB 系統，4H)，4· 17(s，2H)。!1:1-(3-溴丙-1-炔基)-3-氟苯 從3-(3-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(614mg，4. 08mmol)，CBr4(l. 62g，4. 90mmol)， Ph3P(l. 39g，5. 31mmol)和 DCM(12ml)得到標題化合物(634mg,73% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 31 (m，1Η)，7· 24 (m，1Η)，7· 15 (m，1Η)，7· 06 (m， 1Η)，4· 16(s，2H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 162. 51 (d, Jcf = 246Ηζ)，130. 11 (d, Jcf =9Hz), 127. 90 (d，Jcf = 3Ηζ)，124. 08 (d，Jcf = 9Ηζ)，118. 81 (d，Jcf = 23Ηζ)，116. 41 (d，Jcf =21Ηζ)，85· 46,85. 38，14. 91。合成通式(II)化合物的一般過程。將疊氮基醇(0. 8mmol)在無水THF (5ml)中的溶液冷卻至0 °C并加入 妝!1(1.611111101，60%在礦物油中的懸浮液)。將該反應混合物在Ar下于0°C攪拌10分鐘，然 后使其在室溫下溫熱并攪拌1小時。將該反應混合物再次在0°C下冷卻以及加入四丁基碘 化銨(0. 08mmol)和炔(1. 6mmol)。使反應在室溫溫熱并攪拌16小時。加入NH4Cl飽和溶 液并用EtOAc萃取。將所述有機層用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾以及在減壓下濃縮。用過 閃色譜硅膠，以己烷至己烷乙酸乙酯3 1梯度洗脫而純化。I (3，4-反)-3-疊氮基-1-(4-甲氧基芐基)_4_ (丙_2_炔基氧)吡咯烷 從(3,4-反)-4_疊氮基-l-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-3-醇(300mg, 1. 20mmol)， NaH(96mg，2. 41mmol)，溴丙炔(80 %在甲苯中的溶液，0. 269ml, 2. 41mmol)，四丁基碘化銨 (44mg，0. 12mmol)禾Π THF(IOml)得到標題化合物(263mg，76%收率)。1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 24 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,6. 87 (d, J = 8. 8Hz， 2H)，4. 19 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，3. 86 (m, 1H)，3. 81 (s，3H)，3. 58 (AB 系統，2H)，3. 05 (dd, Jl =6. 8Hz, J2 = 10. 2Hz,1H),2. 85(dd, Jl = 6. 4Hz, J2 = 10. 2Hz，1H)，2. 65(dd，Jl = 4. 2Hz, J2 = 10. 2Hz，1H)，2. 49(m，2H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 82，130. 25， 130. 04，113. 85,83. 27,74. 99,65. 11,59. 03,58. 41,57. 35,57. 11,55. 25。MS (EI+)m/z 287. 2 (M+H")，309. 1 (M+Na+)。J : (3，4-反)-3-疊氮基-4- ( 丁 _2_炔基氧)(4_甲氧基芐基)吡咯烷 從(3,4-反)-4_疊氮基-l-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-3-醇(200mg，0. 80mmol)， NaH(64mg, 1. 61mmol)，1-溴-2- 丁炔(212mg, 1. 60mmol)，四丁基碘化銨(30mg，0. 08mmol) 和THF(5ml)得到標題化合物(210mg，87%收率)。1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 24 (d, J = 8. 7Hz,2H) ,6. 87 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，4. 15 (s，2H)，4. 14 (m, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 82 (s, 3H)，3. 58 (AB 系統，2H)，3. 05 (dd, Jl = 6. 7Hz，J2 = 10. 3Hz，1H) ,2. 84 (dd, Jl = 6. 5Hz，J2 = 10. 3Hz，1H) ,2. 66 (dd, Jl = 3. 8Hz， J2 = 10. 2Hz, 1H)，2. 46 (dd, Jl = 4. 5Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H)，1. 87 (t, J = 2. 3Hz,3H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 82，130. 02，129. 91,113. 70,83. 15,82. 88,74. 51,65. 14， 59. 07，58. 50，57. 68，57. 39，55. 26，3. 62。HR-MS 對于 M+Na 計算值323. 1484，觀測值 323.1478。K (3，4-反)-3-疊氮基(4_甲氧基芐基)_4_ (戊_2_炔基氧)吡咯烷 從(3,4-反)-4_疊氮基-l-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-3-醇(200mg，0. 80mmol)， NaH(64mg, 1. 61mmol)，1-溴-2-戊炔(236mg, 1. 60mmol)，四丁基碘化銨(30mg，0. 08mmol) 和THF (5ml)得到標題化合物(130mg，51%收率)。1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 24 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,6. 87 (d, J = 8. 8Hz， 2Η)，4· 16(m，3H)，3. 85 (m，1Η)，3· 81 (s，3Η)，3· 58 (AB 系統，2Η)，3. 05 (dd, Jl = 6. 7Hz, J2 = 10. 3Hz，1H)，2. 84 (dd，Jl = 6. 2Hz，J2 = 10. OHz，1H)，2. 66 (dd，Jl = 4. IHz，J2 = 10. 2Hz，1H) ,2. 46 (dd, Jl = 4. 7Hz, J2 = 10. OHz, 1H)，2. 24(m，2H)，1. 15 (t，J = 7. 3Hz，3H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 81，130. 09，129. 89，113. 69,88. 93,82. 89,74. 70,65. 14， 59. 07，58. 56，57. 71，57. 40，55. 24，13. 64，12. 45。HR-MS 對于 M+H 計算值315. 1821，觀測 值315. 1830。L (3，4-反)-3-疊氮基_4_ ( 丁 _2_炔基氧)(4_甲氧基芐基)吡咯烷 從(3,4-反)-4_疊氮基-1-芐基吡咯烷 _3_ 醇(479mg，2. 19mmol)，NaH(175mg, 4. 38mmol)，1-溴-2- 丁 炔(583mg，4. 38mmol)，四丁基碘化銨(81mg，0. 21mmol)和 THF(IOml)得到標題化合物(45611^，77%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 33 (m，5Η)，4. 15 (s，2Η)，3. 86 (m，1Η)，3. 64 (AB 系統，2H)，3· 09(dd, Jl = 6. 7Hz, J2 = 10. 3Hz, 1H)，2. 86(dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 10. 3Hz, 1H)， 2. 69 (dd, Jl = 4. OHz, J2 = 10. 3Hz, 1H)，2. 50 (dd, Jl = 4. 4Hz, J2 = 10. OHz, 1H)，1. 87 (t, J = 2. 3Hz，3H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 138. 02，128. 72，128. 34，127. 20,83. 15， 82. 91，74. 53，65. 16，60. 45，58. 65，57. 70，57. 55，3. 62。HR-MS 對于 M+H 計算值:271· 1559， 觀測值271· 1563。M (3，4-反)-3-疊氮基-1-芐基-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷 從(3,4-反)-4_疊氮基-1-芐基吡咯烷 _3_ 醇(414mg，1. 89mmol)，NaH(151mg, 3. 79mmol)，1-溴-2-戊炔(557mg，3. 79mmol)，四丁基碘化銨(70mg，0. 189mmol)和 THF(IOml)得到標題化合物(48411^，90%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 28 (m，5Η)，4. 17 (m，3Η)，3. 86 (m，1Η)，3. 64 (AB 系統，2H)，3· 09(dd, Jl = 6. 6Hz, J2 = 10. OHz，1H)，2. 86(dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H)， 2. 69 (dd，Jl = 3. 9Hz，J2 = 10. 2Hz，1H)，2. 50 (dd，Jl = 4. 8Hz，J2 = 10. OHz，1H)，2. 24 (m, 2H), 1. 16 (t, J = 7·6Ηζ，3Η)。13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 138. 01,128. 73,128. 33, 127. 20，88. 97，82. 90，74. 67，65. 15，59. 76，58. 67，57. 74，57. 53，13. 64，12. 45。HR-MS 對于 M+H 計算值285. 1715，觀測值:285· 1712。N (3,4-反)-3_疊氮基芐基_4-(3-(4_氯苯基)丙_2_炔基氧)吡咯烷 從(3，4-反)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-醇(150mg，0. 68mmol)，NaH(55mg, 1. 37mmol)，1-(3-溴丙 炔基)~4~ 氯苯(157mg, 0. 68mmol)，四丁基碘化銨(25mg，0. 068mmol)和THF(5ml)得到標題化合物(154mg，61 %收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 34 (m，9Η)，4. 41 (s，2Η)，4. 23 (m，1Η)，3. 92 (m， 1H)，3· 65仏8系統，2!1)，3. 10(dd, Jl =6. 5Hz, J2 = 10. OHz，1H)，2. 90(dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 10. OHz, 1H)，2. 70 (dd, Jl = 3. 9Hz, J2 = 10. IHz, 1H)，2. 56 (dd, Jl = 4. 7Hz, J2 = 10. IHz, 1H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 137. 95，134. 72，133. 03，128. 74，128. 69，128. 37， 127. 26，120. 84,85. 62,85. 49,83. 37,65. 18,59. 77,58. 63,57. 92,57. 53。HR-MS對于M+H計 算值367. 1326，觀測值367. 1313。O (3，4-反)-3-疊氮基芐基_4_ (3- (2-氟苯基)丙_2_炔基氧)吡咯烷從(3，4-反)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-醇(150mg，0.68mmol)，NaH(55mg,
1.37mmol)，1-(3-溴丙 炔基)_2_ 氟苯(146mg, 0. 68mmol)，四丁基碘化銨(25mg， 0. 068mmol)和THF (5ml)得到標題化合物(120mg，50%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 44 (m，1Η)，7. 34 (m，6Η)，7. 10 (m，2Η)，4. 46 (s， 2H)，4· 25 (m, 1H)，3· 94 (m, 1H)，3· 66 (AB 系統，2Η)，3· 12(dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 10. 4Hz, 1H)，
2.90 (dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 9. 8Hz, 1H)，2. 71 (dd, Jl = 4. IHz, J2 = 10. IHz, 1H)，2. 59 (dd, Jl = 4. 4Hz, J2 = 10. IHz，1H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 163. O (d, Jcf = 252Hz)， 137. 98,133. 65,130. 40 (d, Jcf = 8Hz), 128. 74,128. 36,127. 22,123. 94 (d, Jcf = 4Hz)， 115. 50 (d, Jcf = 24Hz)，110. 90 (d, Jcf = 20Hz) ,89. 74，83. 43，80. 18，65. 19，59. 77，58. 65， 57. 98,57. 47。HR-MS 對于 M+H 計算值351. 1621，觀測值351. 1621。P : (3，4-反)-3-疊氮基-1-芐基_4_ (3_ (4_ (三氟甲基)苯基)丙_2_炔基氧) 吡咯烷從(3，4-反)-4_疊氮基-1-節基批P各燒-3-醇(150mg，0. 68mmol)，NaH(55mg, 1.37mmol)，l-(3-溴丙-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯(219mg, 1. 03mmol),四丁基碘化銨 (25mg，0. 068mmol)和 THF (5ml)得到標題化合物(95mg，35%收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 58 (AB 系統，4H)，7. 30 (m, 5H)，4. 44 (s, 2H)， 4. 24 (m，1H)，3. 93 (m，1H)，3. 66 (AB 系統，2H)，3. 11 (dd，Jl = 6. 6Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H), 2. 93(dd, Jl = 6. 6Hz, J2 = 10. IHz, 1H)，2. 72(dd, Jl = 4. 0Hz, J2 = 10. IHz, 1H)，2. 58 (dd, Jl = 4. 6Hz, J2 = 10. 1Hz，1H)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 137. 93,132. 02,130. 22 (q, J = 32Hz)，128. 74，128. 38，127. 27，125. 26 (q, J = 4Hz)，124. 27 (q, J = 272Hz)，87. 02， 85. 34，83. 49，65. 19，59. 76，58. 59，57. 85，57. 52。HR-MS 對于 M+H 計算值401. 1589，觀測 值401. 1594。
Q (3，4-反)-3-疊氮基芐基_4_ (3- (3-氟苯基)丙_2_炔基氧)吡咯烷 從(3,4-反)-4_疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-醇(100mg，0. 73mmol)，NaH(58mg, 1.46讓01)，1-(3-溴丙-1-炔基)-3-氟苯(234mg，1. 09mmol)，四丁基碘化銨(81mg， 0. 21mmol)和THF (5ml)得到標題化合物(120mg，47%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 36 (m, 4H)，7. 30 (m, 5H)，7. 30 (m, 2H)，7. 25 (m, 1H)，7. 17 (m, 1H)，7. 07 (m, 1H)，4. 43 (s, 2H)，4. 24 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 66 (AB 系統，2H)， 3. 12(dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 10. OHz, 1Η)，2. 92(dd, Jl = 6. 5Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H)，2. 72 (dd, Jl = 4. 0Hz，J2 = 10. 0Hz，1H)，2. 58(dd，Jl = 4. 5Hz，J2 = 10. 0Hz，lH)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 162. 30 (d, Jcf = 252Hz)，137. 95，129. 95 (d，J = 8Hz)，128. 80，128. 39， 127. 70 (d, Jcf = 3Hz)，127. 28，124. 20 (d, Jcf = 9Hz)，118. 60 (d, Jcf = 22Hz)，116. 10 (d, Jcf =22Hz) ,85. 53，85. 47，83. 41，65. 18，59. 77，58. 62，57. 86，57. 52。HR-MS 對于 M+H 計算值 351. 1621，觀測值:351. 1622。R : (3，4-反)-3-疊氮基-1-芐基-4-(3-苯基丙-2-炔基氧)吡咯烷 從(3，4-反)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-醇(200mg,0.91mmol), NaH(73mg， 1. 83mmol)，(3-溴丙-1-炔基)苯(303mg, 1. 55mmol)，四丁基碘化銨(203mg, 0. 54mmol)和 THF (5ml)得到標題化合物(25411^，84%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7. 48 (m，2Η)，7. 32 (m，8Η)，4. 45 (s，2Η)，4. 28 (m， 1H)，3. 95 (m, 1H)，3. 68 (AB 系統，2H)，3. 15 (dd, Jl = 6. 6Hz, J2 = 10. 3Hz, 1H)，2. 92 (dd, Jl = 6. 6Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H)，2. 72 (dd, Jl = 3. 9Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H)，2. 60 (dd, Jl = 4.7Hz，J2 = 10.3Hz，1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3) δ (ppm) 138. 03，131. 83，128. 77，128. 65， 128. 40，128. 36，127. 27，122. 42,86. 78,84. 55,83. 31,65. 21,59. 80,58. 70,58. 01,57. 53。 HR-MS 對于 M+H 計算值333. 1715，觀測值333. 1709。S (3，4-反)-3-疊氮基-1-芐基-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷
N3 在氮氣氣氛下，向在-15°C下冷卻的NaH(0. 50g，20. 6mmol)在干燥THF(20ml) 中的混懸液中加入(3，4_反)-4_疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-醇(3.0g，13. 7mmol)在干
(Γ ^
34燥THF(IOml)中的溶液。攪拌30分鐘后，加入溴丙炔(80%在甲苯中的溶液，2. 30ml， 20. 6mmol)，并使該反應混合物在r. t.下溫熱且攪拌16小時。加入NH4Cl飽和溶液并用 EtOAc萃取。將所述有機層用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾以及在減壓下濃縮從而得到標題 化合物(3. 58，99%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 33 (m，5Η)，4. 20 (m，2Η)，4. 17 (m，1Η)，3. 87 (m， 1H)，3· 62仏8系統，2!1)，3. 08(dd, Jl =6. 4Hz, J2 = 10. 3Hz, 1H)，2. 89(dd, Jl = 6. 7Hz, J2 = 10. 6Hz, 1H)，2. 70 (dd, Jl = 4. IHz，J2 = 10. 3Hz, 1H)，2. 52 (dd, Jl = 4. 5Hz, J2 = 10. 3Hz, 1H) ,2. 48 (t, J = 2·5Ηζ，1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 137. 93,128. 71,128. 36, 127. 25,83. 28,79. 11,75. 00,65. 12,59. 72,58. 52,57. 47,57. 14。HR-MS 對于 M+H 計算值 257. 1402，觀測值257. 1402。式(XIII)的制備T:(3S, 4S)-叔-丁基3-疊氮基_4_ (丙_2_炔基氧)吡咯烷羧酸酯 從(3S，4S)-叔-丁基3-疊氮基~4~羥基吡咯烷羧酸酯(250mg, 1. 09mmol)， NaH(57mg，1.42mmol)，溴丙炔(80 %在甲苯溶液中，0. 32ml，2. 19mmol),四丁基碘化銨 (283mg，0. 76mmol)和THF(8ml)得到黃色油狀標題化合物(268mg，92%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物,δ (ppm) 4. 20 (m，2Η)，4. 08 (m， 1H)，4· 03 (m, 1H)，3· 58 (m，2Η)，3. 40 (m，2H)，2· 48 (s, 1H)，1. 43(s，9H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 16,80. 51,79. 73,75. 42,63. 39,62. 48,56. 91,49. 33,48. 59,48. 56， 48. 23。MS (EI+)m/z 289. 1 (M+Na+)。V:(3S, 4S)-叔-丁基3_疊氮基_4_ (3_苯基丙_2_炔基氧)吡咯烷羧酸酯 從(3S，4S)-叔-丁基3-疊氮基~4~羥基吡咯烷羧酸酯(IOOmg, 0. 43mmol)， NaH(23mg,0. 57mmol), (3-溴丙-1-炔基)苯(102mg，0. 52mmol)，四丁基碘化銨(113mg， 0. 30mmol)和THF (4ml)得到黃色油狀標題化合物(120mg，80%收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 44 (m，2Η)，7. 32 (m， 3H)，4· 44(m，2H)，4. 17 (m, 1H)，4. 08 (m, 1H)，3. 63(m，2H)，3. 44(m，2H)，1. 45(s，9H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 13，131. 67，128. 71, 128. 29，122. 04,87. 11，83. 96， 80. 59，79. 87，79. 64，63. 40，62. 61，57. 81，49. 43，48. 72，48. 59，48. 15，28. 32。HR-MS 對于 M+Na 計算值365. 1590，觀測值365. 1575。
W :(3S, 4S)-叔-丁基3_疊氮基_4_ ( 丁 _2_炔基氧)吡咯烷羧酸酯從(3S，4S)-叔-丁基3-疊氮基~4~羥基吡咯烷羧酸酯(IOOmg, 0. 43mmol)， NaH(23mg，0. 57mmol)，1-溴-2- 丁炔(117mg，0. 87mmol)，四丁基碘化銨(113mg，0. 30mmol) 和THF(4ml)得到無色油狀標題化合物(118mg，96%收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 4. 14 (m，2Η)，4. 05 (m， 1H)，3. 99(m，1H)，3. 55(m，2H)，3. 37(m，2H)，1. 82(t，J = 2. 3Hz，3H)，1. 41 (s，9H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 31,83. 36,80. 12,79. 74,79. 17,74. 02,63. 45,62. 49， 57. 43，49. 37，48. 62，48. 55，48. 20，28. 27，3. 42。HR-MS 對于 M+Na 計算值303. 1433，觀測 值303.1431。X (3S，4S)-叔-丁基3_疊氮基_4_ (3- (3-氟苯基)丙_2_炔基氧)吡咯烷羧 酸酯從(3S，4S)-叔-丁基3-疊氮基~4~羥基吡咯烷羧酸酯(IOOmg, 0. 43mmol)， NaH(23mg，0. 57mmol)，1_(3_ 溴丙-1-炔基)_3_ 氟苯(112mg，0. 52mmol)，四丁基碘化銨 (113mg，0. 30mmol)和THF (4ml)得到黃色油狀標題化合物(144mg，91 %收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 25 (m，2Η)，7. 14 (m， 1H)，7. 04 (m, 1H)，4. 44 (m, 2H)，4. 16 (m, 1H)，4. 08 (m, 1H)，3. 64 (m, 2H)，3. 46 (m, 2H)，1. 46 (s, 9H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 162. 21 (d, Jcf = 247Hz)，154. 11,129. 90(d, Jcf = 8Hz)，127. 56，123. 85 (d, Jcf = 10Hz)，118. 50 (d, Jcf = 23Hz)，116. 03 (d, Jcf = 21Hz)，85. 78， 85. 00,80. 72,79. 90,79. 79,63. 49,62. 58,57. 67,57. 60,49. 43,48. 67,48. 57,48. 14， 28. 31。HR-MS 對于 M+Na 計算值383. 1495，觀測值383. 1502。
從(3S，4S)-叔-丁基3-疊氮基_4_羥基吡咯烷羧酸酯(100mg，0. 43mmol)，
NaH(23mg，0. 57mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯(138mg，0. 52mmol)，四丁基 碘化銨(113mg，0. 30mmol)和THF(4ml)得到黃油油狀標題化合物(73mg，40%收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 55 (AB 系統， 4H), 4. 46 (m,2H) ,4. 15 (m, 1H)，4· 07 (m, 1H)，3. 64(m，2H)，3. 46 (m, 2H)，1. 45(s，9H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 16，131. 95，130. 46 (d，Jcf = 32Ηζ)，125. 87，125. 28 (q, Jcf =4Hz)，125. 25，123. 89 (d, Jcf = 272Hz)，86. 52，85. 65,80. 86，79. 99,63. 54，62. 63，57. 66， 49. 44，48. 68，48. 60，48. 23，28. 37。HR-MS 對于 M+Na 計算值433. 1463，觀測值433. 1460。實施例1-9合成通式(Ia)化合物的一般過程 將疊氮基炔在甲苯或二甲苯中的溶液在110°C下加熱16小時或者直到TLC分析 顯示完全反應。在減壓下除去溶劑以及將所述殘余物通過閃色譜硅膠，以己烷乙酸乙酯 (3 1)至純乙酸乙酯洗脫而純化。實施例1 (5a，8a_ 反)_7_ (4_ 甲氧基芐基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b]三唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪(化合物[1])
從(3，4-反)-3-疊氮基-1- (4_甲氧基芐基)_4_ (丙_2_炔基氧)吡咯烷(137mg， 0. 47mmol)和甲苯(6ml)得到白色固體狀標題化合物(97mg，71 %收率)。Μ. p. 150-151 °C。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 52 (s，1Η)，7. 25 (d，J = 8. 6Hz，2H)，6. 88 (d， J = 8. 6Hz，2H)，5. 11 (AB 系統，2H)，4. 30 (m，1H)，3. 95 (m，1H)，3. 85 (m，2H)，3. 81 (s， 3H) ,3. 69 (dd, Jl = 7. IHz, J2 = 9. 4Hz，1H)，3. 14 (m，2H)，3. 00 (t，J = 9·5Ηζ，1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 94，130. 78，130. 24，129. 77，128. 71，113. 88，79. 28， 63. 86,60. 14，58. 89，55. 28，51. 65,50. 59。HR-MS 對于 M+H 計算值287. 1508，觀測值 287.1503。
實施例2 (5a，8a_反)-7-(4-甲氧基芐基)_3_甲基_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯 并[3，4-b][l，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[2]) 實施例2可以與實施例1相同的方式從(3，4-反)-3-疊氮基-4-( 丁-2-炔基 氧)-1-(4-甲氧基芐基)吡咯烷(120mg，0.40mmOl)和甲苯(6ml)制備得到黃色固體狀標 題化合物(8011^，67%收率)。1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 23 (d, J = 8. 6Hz,2H) ,6. 86 (d, J = 8. 6Hz, 2H)，5. 00 (AB 系統，2H)，4. 24 (m, 1H)，3. 90 (m, 1H)，3. 82 (m, 2H)，3. 79 (s, 3H)，3. 65 (dd, Jl = 7. 0Hz, J2 = 9. 4Hz, 1H)，3. 14 (dd, Jl = 7. 4Hz, J2 = 9. 2Hz, 1H)，3· 08 (t, J = 9. 9Hz, 1H)， 2. 97 (t, J = 9. 5Hz，1H)，2· 24(s，3H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 91，137. 54， 130. 25，129. 78，127. 26，113. 85,79. 14,63. 74,60. 16,58. 93,55. 26,51. 64,50. 55，10. 14。 HR-MS 對于 M+H 計算值301. 1665，觀測值301. 1664。實施例3 (5a，8a_反)-3-乙基-7_(4_甲氧基芐基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯 并[3，4-b][l，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[3])實施例3可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)-3_疊氮基-l-(4-甲氧基芐 基)-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷(120mg，0. 38mmol)和甲苯(5ml)制備得到黃色固體狀標 題化合物(5811^，48%收率)。1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 24 (d, J = 8. 6Hz,2H) ,6. 88 (d, J = 8. 6Hz， 2H)，5. 04 (AB 系統，2H)，4. 26 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 85 (m, 2H)，3. 81 (s，3H)，3. 67 (dd, Jl = 7. 1Hz, J2 = 9. 4Hz, 1H)，3. 16 (dd, Jl = 7. 4Hz, J2 = 9. IHz, 1H)，3. 10 (t, J = 9. 9Hz, 1H)， 2. 97(t, J = 9. 5Hz, 1H)，2· 66(q, J = 7. 6Hz，2H)，1. 25(t, J = 7. 6Hz，3H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 93，143. 35，130. 24，129. 80，126. 71,113. 87,79. 14,63. 86,60. 18， 58. 95，55. 28，51. 67，50. 60，18. 63，13. 18。HR-MS 對于 M+H 計算值315. 1821，觀測值 315.1813。實施例4 (5a，8a_ 反)-7-芐基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪(化合物[4]) 實施例4可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)_3_疊氮基芐 基-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷(1.44g，5.60mmOl)和二甲苯(40ml)制備得到黃色固體狀 標題化合物(1.258，87%收率)。Μ·ρ· 101-102°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 53 (s, 1H) ,7. 31 (m, 5H) ,5. 12 (AB % 統，2H)， 4. 32 (m, 1H)，3. 91 (m, 3H)，3. 71 (dd, Jl = 7. 5Hz, J2 = 9. 7Hz, 1H)，3. 16 (m, 2H)，3. 02 (t, J =9. 7Hz, 1H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 138. 23，130. 79，128. 72，128. 55，128. 51， 127. 39，79. 29，63. 87，60. 82，58. 91，51. 84，50. 79。HR-MS 對于 M+H 計算值257. 1402，觀測 值257.1401。實施例5 (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-甲基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[5])實施例5可以與實施例1相同的方式從(3，4-反)-3-疊氮基-4-( 丁-2-炔基 氧)-1-(4-甲氧基芐基)吡咯烷(150mg，0. 50mmol)和甲苯(6ml)制備得到黃色固體狀標 題化合物(136mg，93%收率)。M. p. 103_104°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 32 (m, 5H) ,5. 01 (AB % 統，2H)，4. 26 (m, 1H)， 3. 90(m,3H) ,3. 67 (dd, Jl = 7. IHz, J2 = 9. 4Hz, 1H), 3. 14(m,2H) ,2. 99 (t, J = 9. 7Hz, 1H)，2· 25(s，3H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 138. 25，137. 57，128. 56，128. 49， 127. 36，127. 24，79. 17，63. 76，60. 85，58. 97，51. 84，50. 76，10. 16。HR-MS 對于 M+H 計算值 293. 1378，觀測值293. 1372。實施例6 (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫 吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[6]) 實施例6可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)-3_疊氮基芐 基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(87mg，0.21mmol)和甲苯(5ml) 實施例7可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)-3_疊氮基芐 基-4-(3-(2-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(110mg，0.31mmOl)和甲苯(5ml)制備得到 淺棕色固體狀標題化合物(73mg，66%收率)。M.p. 146_147°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 98 (m，1Η)，7· 36 (m，5Η)，7· 28 (m，2Η)，7· 14 (m， 1Η)，5. 21 (m，2H)，4. 39(m，1Η)，4. 05(m，1Η)，3. 95(ΑΒ 系統，2Η)，3. 75 (dd，Jl = 7. 3Hz, J2 = 9. 8Hz, 1H) , 3. 21 (m, 2H) , 3. 05 (t, J = 9. 8Hz，1H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 90 (d, Jcf = 247Hz)，138. 26，136. 87，130. 20 (d, Jcf = 5Hz)，130. 10 (d, Jcf = 10Hz)，128. 77，128. 59，128. 53，124. 77，118. 40 (d，Jcf = 15Hz)，115. 70 (d，Jcf = 23Hz)， 79. 01，65. 10,60. 87，59. 23，51. 89,50. 84。HR-MS 對于 M+H 計算值351. 1621，觀測值 351.1631。實施例8 (5a，8a_ 反)~7~ 芐基 _3_ 乙基 _4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[8]) 實施例8可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)-3_疊氮基芐 基-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷(130mg，0.31mmOl)和二甲苯(5ml)制備得到淺棕色固體狀 標題化合物(10311^，79%收率)。M.p. 106-107°C。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 34 (m, 5H)，5. 10 (AB 系統，2H)，4. 29 (m, 1H)， 3. 90 (m, 3H)，3. 69 (m, 1H)，3. 16 (m, 2H)，3. 02 (t, J = 9. 5Hz, 1H)，2. 67 (q, J = 7. 6Hz,2H)， 1. 26(t, J = 7. 6Hz，3H)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 143. 37，138. 19，128. 58，128. 50， 127. 39，126. 70,79. 14,63. 89,60. 86,58. 96,51. 87,50. 81，18. 64，13. 19。HR-MS對于M+H計
制備得到淺棕色固體狀標題化合物(75mg，86%收率)。M.p。137_138°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 75 (AB 系統，4H)，7. 36 (m, 5H)，5. 32 (AB 系統， 2H)，4.41(m，lH)，4. 05 (m，1H)，3. 95 (AB 系統，2H)，3. 75 (dd，Jl = 7. IHz，J2 = 9. 4Ηζ，1Η)， 3. 22(m,2H) ,3. 06 (t, J = 9·4Ηζ，1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 140. 50，138. 15， 134. 22，129. 80 (q，Jcf = 33Hz)，128. 56，128. 06，127. 45，126. 16，125. 90 (q，Jcf = 4Hz)， 123. 90 (q, Jcf = 271Hz) ,79. 05,64. 81,60. 81,59. 20,51. 80,50. 75。HR-MS 對于 M+H 計算值: 401. 1589，觀測值:401. 1580。實施例7 : (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-(2-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[7]) 實施例10可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)_3_疊氮基節 基-4-(3-(3-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(110mg，0.31mmOl)和二甲苯(5ml)制備得 到淺棕色固體狀標題化合物(93mg，85%收率)。M.p. 121-122°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 41 (m, 2H)，7. 36 (m, 5H)，7. 31 (m, 1H)，7. 05 (m, 1H)，5. 28 (AB 系統，2H)，4. 37 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 94 (AB 系統，2H)，3. 72 (m, 1H)，3. 24 (m, 2H), 3. 05 (t, J = 9. 7Hz, 1H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 163. 16 (d, Jcf = 246Hz)， 140. 70,132. 90 (d, Jcf = 9Hz)，130. 60 (d，Jcf = 9Hz), 128. 57,128. 55,127. 57,127. 44, 121. 57 (d，Jcf = 3Ηζ)，114. 86 (d，Jcf = 22Hz)，113. 00 (d，Jcf = 22Hz)，78. 97,64. 80,60. 82， 59. 14,51. 84,50. 77。HR-MS 對于 M+H 計算值351. 1621，觀測值351. 1621。純的對映異構體通過HPLC純化獲得Chiralcel 0D-H, 4. 6mm χ 250mm，等濃度的 η-己燒2-丙醇(80 20)，0. 7ml/min，254nm。實施例IOa (5aR，8aR) _7_ 芐基 _3_ (3_ 氟苯基)_4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪保留時間35. 8min。實施例IOb (5aS，8aS) ~7~ 芐基 _3_ (3_ 氟苯基)_4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪保留時間46. 9min。實施例9可以與實施例1相同的方式從(3，4_反)_3_疊氮基節 基-4-(3-(4-氯苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(115mg，0.31mmol)和二甲苯(5ml)制備得 到白色固體狀標題化合物(8911^，77%收率)。M.p. 197-198°C。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 60 (d，J = 7. 9Hz，2H)，7. 44 (d，J = 7. 9Hz, 2H)，7. 34 (m, 5H)，5. 28 (AB 系統，2H)，4. 39 (m, 1H)，3. 98 (m, 3H)，3. 75 (m, 1H)，3. 24 (m, 2H)， 3. 06(t, J = 9. 3Hz, 1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3) δ (ppm) 140. 81，138. 05，133. 87，129. 25， 129. 20，128. 60，128. 56，127. 49，127. 28，127. 22,78. 97,64. 83,60. 82,59. 13,51. 83， 50. 77。HR-MS 對于 M+H 計算值367. 1326，觀測值367. 1333。實施例10 (5a，8a_反)-7-芐基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并 [3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[10])
算值285. 1715，觀測值285. 1714。實施例9 (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[9]) 實施例11 (5a，8a_ 反)-7-芐基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[11]) 實施例11可以與實施例1相同的方式從(3，4-反)-3-疊氮基-1-芐基-4-(3-苯
基丙-2-炔基氧)吡咯烷(170mg，0· 51mmol)和: 化合物(144mg，85%收率)。M. p. 154_155°C。
.甲苯(7ml)制備得到淺棕色固體狀標題
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 65(d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 46(t, J = 7. 4Ηζ，2Η)，
7. 31 (m, 6Η)，5. 29 (AB 系統，2H)，4. 35 (m, 1H)，4. 04 (m, 1H)，3. 94 (AB 系統，2H)，3. 74 (dd, Jl =7. 0Hz, J2 = 9. 6Hz, 1H)，3. 22 (m，2H)，3. 05 (t, J = 9. 6Hz, 1H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 141. 79，138. 17，130. 76，128. 98，128. 60，128. 54，128. 02，127. 44，127. 12，126. 09， 78. 97，64. 95,60. 85，59. 12，51. 88,50. 82。HR-MS 對于 M+H 計算值333. 1715，觀測值 333.1704。
合成通式(Ib)化合物的一般過程
cn
H2lPd(C)
MeOH或 THF 將相應的N-芐基化合物在甲醇或THF中的溶液用氬氣吹掃，并加入10%Pd/C。將 該混合物再次用氬氣吹掃，之后用氫氣吹掃。將該混合物在氫氣氛下在室溫攪拌48小時或 者直到TLC分析顯示完全反應。將所述混懸液用氬氣吹掃，經硅藻土過濾以及用二氯甲烷 洗滌。將濾液濃縮至干從而得到產物。實施例12 (5a，8a_ 反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 5-d][l，4]噁嗪(化合物[12])唑并[1，從(5a，8a-反)-3_乙基-7-(4_甲氧基芐基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(1.08g,4. 24mmol), 10 % Pd/C(220mg)和甲醇 (20ml)得到白色固體狀標題化合物(0.688，97%收率)。M.p. 217°C分解。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 53 (s, 1H), 5. 14 (AB 系統，2Η)，4· 24 (m，1Η)，
423. 92 (m, 2H), 3. 37(dd, Jl = 7. 2Hz, J2 = 9. 5Hz, 1H)，3. 23 (t，J = 10. 4Hz, 1H)，3. 07 (t, J = 10. 1Hz，1H)，2· 00(bs，1H)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 130. 82,128. 68,80. 60,64. 04, 59. 72，45. 16，44. 41。HR-MS 對于 Μ+Η 計算值167. 0933，觀測值167. 0936。
實施例 13 (5a，8a_ 反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[13]) 實施例13可以與實施例12相同的方式從(5a，8a_反)-7-芐基-3-(3-氟苯 基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(1. 37g, 4. 12mmol)，10% Pd/C(300mg)和THF(50ml)制備得到白色固體狀標題化合物(0. 90g,90% 收率)。M. p. 165-167°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 68 (m, 2H)，7. 48 (m, 2H)，7. 37 (m, 1H)，5. 36 (AB 系統，2H)，4· 34 (m, 1H), 4. 06 (m, 1H)，3. 96(dd, Jl = 7. 2Hz, J2 = 10. 2Hz, 1H)，3. 44(dd, Jl = 7. OHz, J2 = 9. 5Ηζ，1Η)，3. 31(t，J = 10. 3Ηζ，1Η)，3· 14 (t，J = 10. 0Hz，1Η)，1. 82 (bs，1Η)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 141. 81,130. 74，128. 98，128. 05，127. 12，126. 11,80. 36， 65. 12，60. 01,45. 24，44. 53。HR-MS 對于 M+Na 計算值:265· 1065，觀測值:265· 1074。合成通式(Ic)化合物的一般過程 將IOml小瓶中裝入嗎啉基甲基聚苯乙烯(1. 35mmol)并加入無水二氯甲烷(2ml)。 在將該混合物振搖15分鐘從而溶脹所述樹脂之后，加入胺6a-b(0. 3mmol)在二氯甲烷 (Iml)中的溶液以及相應的磺酰基氯(0.45mmol)。將所述混合物振搖3小時或者直到TLC 分析顯示完全反應。加入氨甲基化聚苯乙烯(0. 36mmol)以及將該反應混合物振搖16小時。 過濾所述樹脂并將濾液濃縮至干從而得到產物。實施例14 :(5a，8a_ 反)-7_(甲基磺酰基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[14])

43 從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 30mmol)，嗎啉基甲基 PS(320mg，1. 35mmol)，甲基磺酰基氯 (52mg, 0. 45mmol)和氨甲基化 PS (132mg, 0. 35mmol)得到標題化合物(52mg，71 % ) Μ. p. 204-206 °C。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 60 (s，1H)，5. 21 (AB 系統，2H)，4. 45 (m，1H)， 4. 36 (m, 1H), 4. 02 (m, 1H), 3. 96 (m, 1H), 3. 64 (t, J = 9. 8Hz，1H)，3. 46 (t，J = 9. 2Hz，lH)， 2. 97(s，3H)。HR-MS 對于 M+Na 計算值267. 0528，觀測值267. 0527。實施例15 : (5a，8a_反)-7-(4-溴苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[15]) 實施例15可以與實施例14相同的方式從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1, 5-d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 30mmol)，嗎啉基甲基 PS (320mg， 1. 35mmol)，4_溴苯磺酰基氯(115mg，0. 45mmol)和氨甲基化PS(330mg，0. 36mmol)制備得到 標題化合物(104mg，90% )。Μ. p. 220-221 °C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 76 (AB 系統，4H)，7. 55 (s，1H)，5. 13 (AB 系統， 2H), 4. 41(dd，Jl = 7. 1Hz, J2 = 9. 8Hz, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 90 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 52 (t, J= 10. 2Hz，lH)，3. 36(t，J = 9. 6Hz，1H)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 135. 86，132. 90， 130. 31，128. 95，128. 75，128. 60，77. 77,63. 90，57. 61,47. 31,46. 58。HR-MS 對于 M+Na 計算 值:406. 9789，觀測值:406. 9781。實施例16 : (5a，8a_ 反)-7-(苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[16]) 實施例16可以與實施例14相同的方式從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1, 5-d] [1,4]噁嗪(40mg，0. 24mmol)，嗎啉基甲基 PS (270mg，
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 90 (m，2H)，7. 67 (m，1H)，7. 60 (m，2H)，7. 53 (s， 1H), 5. 11(八8系統，2!1)，4.41((1(1，Jl = 7. 3Hz, J2 = 9. 8Ηζ，1Η)，4· 05 (m，1H)，3. 92 (dd, Jl =7. 3Hz, J2 = 9. IHz, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 52 (t，J = 10. IHz, 1H)，3. 36 (t, J = 9. 7Hz, 1H)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 136. 70，133. 44，130. 35，129. 60，128. 93，127. 30,77. 49， 63. 88，57. 61，47. 29，46. 54。HR-MS 對于 M+Na 計算值329. 0684，觀測值329. 0692。實施例17 (5a，8a_反)-7-(2-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[17]) 實施例17可以與實施例14相同的萬式從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫批 口各并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(35mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS (225mg， 0. 94mmol)，2-氟苯磺酰基氯(58mg，0. 31mmol)和氨甲基化PS (230mg，0. 25mmol)制備得到 標題化合物(55mg，81% )。Μ. p. 178_180°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 95 (m，1H)，7· 62 (m，1H)，7· 56 (s，1H)，7· 34 (m， 1Η)，7· 26 (m，1Η)，5· 16 (AB 系統，2Η)，4· 50 (dd，Jl = 7. 2Hz, J2 = 9. 5Hz，1H)，4. 27 (m， 1H), 4. 02 (m, 1H), 3. 95 (m, 1H), 3. 59 (t, J = 10. 0Hz，1H)，3. 45 (t，J = 9·4Ηζ，1Η)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 158. 70 (d, Jcf = 250Hz)，135. 60 (d，Jcf = 9Hz) ,131.41， 130. 46，128. 94，125. 85 (d，Jcf = 10Hz)，124. 83 (d，Jcf = 4Hz)，117. 38 (d，Jcf = 25Hz)， 77. 57，63. 93，57. 81，47. 04,46. 27。HR-MS 對于 M+Na 計算值347. 0590，觀測值347. 0590。實施例18 : (5a，8a_反)-7-(4-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[18]) 實施例18可以與實施例14相同的方式從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫批 口各并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(35mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS (225mg， 0. 94mmol)，4-氟苯磺酰基氯(58mg，0. 31mmol)和氨甲基化PS (230mg，0. 25mmol)制備得到 標題化合物(47mg，69% )。Μ. p. 208_209°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 92 (m, 2Η)，7. 53 (s, 1Η)，7. 28 (m, 2H) ,5. 12 (AB 系統，2H)，4. 40(dd，Jl = 7. 3Hz, J2 = 9. 7Hz，1H)，4. 08 (m，1H)，3. 90 (m，1H)，3. 79 (m，
0. 94mmol)，苯磺酰基氯(63mg，0. 36mmol)和氨甲基化PS (230mg，0. 25mmol)制備得到標題 化合物(55mg，75% )。Μ. p. 168_170°C。1H) ,3. 51 (t, J = 10. 2Hz, 1H) , 3. 35 (t, J = 9·4Ηζ，1Η)。13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 165. 50 (d, Jcf = 255Hz)，132. 94 (d，Jcf = 3Hz)，130. 35，130. OO (d，Jcf = 10Hz)， 128. 95,116. 90 (d, Jcf = 23Hz)，77. 20，63. 90，57. 60，47. 28，46. 53。HR-MS 對于 M+Na 計算 值347. 0590，觀測值347. 0587。 實施例19 (5a, 8a)-7-(甲基磺酰基)_3_苯基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[19]) 實施例19可以與實施例14相同的方式從(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d][l，4]噁嗪(lOOmg，0. 41mmol)，嗎啉基甲 基 PS (442mg, 1. 85mmol)，甲基磺酰基氯(72mg, 0. 62mmol)和氨甲基化 PS (183mg, 0. 49mmol) 制備得到標題化合物(30mg,23% )。Μ. p. 293-2950C01H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)。13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 65 (m, 2H)，7. 47 (m, 2H)，7. 37 (m, 1H)，5. 36 (AB 系統，2H)，4. 46 (m, 1H)，4. 40 (m, 1H)，4. 07 (m, 1H)， 3. 96(dd, Jl = 7. 2Hz, J2 = 9. OHz)，3. 67(t，J = 9. 5Hz, 1H)，3. 47(t, J= IOHz, 1H)，2. 97 (s, 3H)。HR-MS 對于 M+Na 計算值343. 0841，觀測值343. 0849。實施例20 (5a, 8a-反)_7_ (4-氯苯基磺酰基)_3_苯基_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[20])實施例20可以與實施例14相同的方式從(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3，4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(40mg，0. 16mmol)在 DCM (4ml) 中的溶液制備，加入異丙基乙基胺(32mg，0. 24mmol)和4-氟苯磺酰基氯(35mg，0. 18mmol)。 將該反應混合物在r.t.下攪拌1小時。出現固體，將其過濾從而得到標題化合物(57mg， 86% ) ο Μ. p. 287-288°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 96 (m, 2H)，7. 63 (m, 2H)，7. 47 (m, 2H)，7. 40 (m, 1H)，7. 30 (m，1H)，5. 30 (AB 系統，2H)，4. 45 (dd，Jl = 7. 2Hz, J2 = 9. 6Hz，1H)，4. 16 (m， 1H), 3. 95 (m, 1H), 3. 85 (m, 1Η), 3. 57 (t, J = 10. 3Hz, 1Η) ,3. 40 (t, J = 9·2Ηζ，1Η)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 165. 50 (d, Jcf = 255Ηζ)，142. 27，130. 10 (d, Jcf = ΙΟΗζ)， 129. 06，128. 36，126. 11，117. 00 (d, Jcf = 23Ηζ)，77. 33，64. 94，57. 85，47. 33，46. 62。HR-MS 對于M+Na計算值423. 0903，觀測值:423· 0911。
46
合成通式(Id)化合物的一般程序 將IOml小瓶中載入嗎啉基甲基聚苯乙烯(1. 35mmol)并加入無水二氯甲烷(2ml)。 在將該混合物振搖15分鐘從而溶脹所述樹脂之后，加入胺(0. 3mmol)在二氯甲烷(Iml)中 的溶液以及相應的酰氯(0. 45mmol)。將所述混合物振搖3小時或者直到TLC分析顯示完全 反應。加入氨甲基化聚苯乙烯(0.36mmol)以及將該反應混合物振搖16小時。過濾所述樹 脂并將濾液濃縮至干從而得到產物。實施例21 (2-氟苯基)((5a，8a-反)-5a, 6,8,8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮(化合物[21])從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪(50mg,0. 30mmol),嗎啉基甲基 PS (322mg，1. 35mmol)，2-氟苯甲酰基 氯(71mg,0. 45mmol)和氨甲基化 PS(330mg，0. 36mmol)得到標題化合物(85mg,98 % ) Μ. p. 188-190°C。1H NMR(400MHz, CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 56 (s, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 27 (m, 1H)，7. 15 (m, 1H)，5. 20 (m, 2H)，4. 79 和 4. 27 (m, 1H)，4. 44 和 4. 37 (m, 1H)，4. 25 和 3. 80 (m, 1H) ,4. 12 和 4. 04 (m，1H)，3. 76 (m，1H)，3. 64 (m，1H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 166. 32，166. 14，158. 43 (d, Jcf = 249Hz)，158. 37 (d, Jcf = 249Hz)，132. 43 (d, Jcf =9Hz), 132. 27 (d, Jcf = 9Hz)，130. 64，130. 42，129. 33 (d，Jcf = 3Hz)，128. 98，128. 95， 124. 95 (d，Jcf = 3Hz), 123. 76 (d, Jcf = 17Hz)，123. 35 (d，Jcf = 17Hz)，116. 21 (d，Jcf = 23Hz)，116. 13 (d, Jcf = 23Hz)，77. 50,64. 01,63. 90,57. 75,57. 61,47. 64,47. 60,46. 76， 46.05。HR-MS 對于 M+Na 計算值311. 0920，觀測值:311.0921。實施例22:苯基((5a，8a_ 反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮[化合物[22])
實施例22可以與實施例21相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(35mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS (225mg， 0. 95mmol)，苯甲酰氯(43mg，0. 30mmol)和氨甲基化PS (230mg，0. 25mmol)制備得到標題化 合物(55mg,97% ) ο Μ· p. 173-174°C。1H NMR(400MHz, CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 59 (s, 1H)，7. 53 (m, 5H)，5. 21 (m, 2H)，4. 72 和 4. 43 (m, 1H)，4. 36 (m, 1H)，4. 20 和 3. 94 (m, 1H)，4. 14 和 4. 03 (m, 1H)，3· 85 和 3. 63(m，1H)，3· 72 和 3. 46(m，1H)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 170. 71, 135. 12，134. 71，130. 96，130. 85，130. 66，130. 42，129. 01，128.69，128.61，127.33,77.75， 64. 00，57. 98，48. 56，47. 02，46. 27。HR-MS 對于 M+Na 計算值293. 1014，觀測值293. 1015。實施例23 (2，4-二氯苯基)((5a，8a_ 反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮(化合物[23])實施例23可以與實施例21相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(35mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS (225mg， 0. 95mmol)，2，4-二氯苯甲酰氯(66mg，0. 31mmol)和氨甲基化 PS (230mg，0. 25mmol)制備得 到黃色油狀標題化合物(70mg，98% )。1H NMR(400MHz, CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 58 (m, 1H)，7. 49 (m, 1H) ,7. 37 (m, 1H) ,7. 31 (m, 1H), 5. 21 (m,2H) ,4. 81 和 4. 13 (m，1H)，4. 40 (m，1H)，4. 30 和 3. 65 (m, 1H) ,4. 08 (m, 1H), 3. 78 和 3. 63 (m，1H)，3. 62 和 3. 45 (m，1H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 166. 90，166. 72，136. 58，136. 40，134. 06，133. 67，131. 02，130. 09，130. 59， 130. 41,129. 97，129. 90，129. 02，128. 98，128. 73，128. 03，127. 97,77. 54,77. 35,64. 00， 63. 93，57. 80,57. 49，47. 64，46. 76，45. 74，44. 77。HR-MS 對于 M+Na 計算值361. 0235，觀測 值361. 0241。實施例24 :3_ 苯基-l-( (5a，8a_ 反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)丙-1-酮(化合物[24]) 實施例24可以與實施例21相同的方式從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(35mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS (225mg， 0. 95mmol)，3-苯基丙酰氯(34mg，0. 20mmol)和氨甲基化PS (230mg，0. 25mmol)制備得到白 色固體狀標題化合物(50mg,80% )0 M.p. 134-135°C。1H NMR(400MHz, CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 58 (s, 1H)，7. 27 (m, 5H)，5. 19 (m, 2H)，4. 70 和 4. 32 (m, 1H)，4. 25 (m, 1H)，4. 16 和 3. 80 (m, 1H)，3. 90 (m, 1H)， 3. 52(m，1H)，3. 04(m，2H)，2. 63(m，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 171. 80,171. 67, 140. 84，140. 68，130. 59，130. 40，128. 97，128. 93，128. 60，128.46，126.43，126.41,77.79， 63. 89，58. 02，57. 39，46. 64，45. 71，45. 53，44. 44，36. 22，35. 78，31. 08。HR-MS 對于 M+Na 計 算值321. 1327，觀測值321. 1327。實施例25 ((5a，8a_ 反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_ 基)T-I-SM (化合物[25]) 實施例25可以與實施例21相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(35mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS (225mg， 0. 95mmol)，丁酰氯(21mg，0. 20mmol)和氨甲基化PS (230mg，0. 25mmol)制備得到黃色油狀 標題化合物(37mg，74% )。1H NMR(400MHz, CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 57 和 7. 56 (s, 1H)， 5. 19 (m, 2H)，4. 68 和 4. 49 (m, 1H)，4. 38 和 4. 28 (m, 1H)，4. 15 和 3. 97 (m, 1H)，4. 04 和 3. 94 (m, 1H)，3. 71 和 3. 54 (m, 1H)，3. 52 和 3. 39 (m, 1H)，2. 27 (m, 2H)，1. 69 (m, 2H)，0. 98 (m, 3H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 172. 58，172. 43，129. 00，128. 94,77. 89,77. 29,63. 93,63. 91， 58. 13,57. 49,46. 70,45. 77,45. 47,44. 36,36. 05,35. 78，18. 13，18. 04，13. 91。HR-MS 對于 M+Na 計算值259. 1171，觀測值259. 1169。實施例26 :((5a，8a_ 反)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物[26])
49
實施例26可以與實施例21相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(52mg，0. 31mmol)，嗎啉基甲基 PS (335mg， 1.40mmol)，2-噻吩酰基氯(70mg，0. 46mmol)和氨甲基化PS (330mg，0. 36mmol)制備得到標 題化合物(86mg，99% )。Μ. p. 186-188 °C。1H NMR(400MHz, CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 60 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 4. 8Hz,2H) ,7. 13 (t, J = 4. 8Hz，1H)，5. 24 (m，2H)，4. 84 (m，1H)，4. 45 (m，1H)，4. 30 (m， 1H)，4· 10 (m, 1Η)，3· 89 (m, 1Η)，3· 76 (m, 1Η)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 162. 99， 137. 25，130. 70，130. 25，129. 06，127. 54,77. 88,66. 85,63. 98,58. 17,57. 24,49. 03,48. 18， 46. 86，45. 93。HR-MS 對于 M+Na 計算值299. 0579，觀測值299. 0570。實施例27 苯基((5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮(化合物[27]) 實施例27可以與實施例21相同的方式從(5a，8a_反)_3_苯基_4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS(232mg，0. 93mmol)，苯甲酰氯(43mg，0. 36mmol)和氨甲基化 PS (107mg，0. 29mmol)制備得 到白色固體狀標題化合物(68mg,95% )。Μ. p. 237_239°C。1H NMR(400MHz, CD2Cl2)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 69 (m, 2H)，7. 60 (s, 2H)，7. 51 (m, 5H)，7. 40 (m, 1H)，5. 40 (m, 2H)，4. 70 和 4. 22 (m, 1H)，4. 54 和 4. 43 (m, 1H)，4. 40 和 3. 87 (m, 1H) ,4. 19 和 4. 07 (m，1H)，3. 89 (m，1H)，3. 71 (m，1H)。13C NMR (100MHz，CD2Cl2) δ (ppm) 170. 30，141. 78，135. 49，135. 16，130. 67，130. 60，128. 98，128. 57，128. 49，128. 08， 127. 30，125. 98，77. 33，77. 22，65. 11，64. 98，58. 17，57. 80，49. 41，48. 44，46. 18，45. 17。 HR-MS 對于 M+Na 計算值369. 1327，觀測值369. 1325。實施例28 :3-苯基-1-((5&，83-反)-3-苯基-5&，6，8，8&-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_ 基)丙 酮(化合物[28]) 實施例28可以與實施例21相同的方式從(5a，8a_反)_3_苯基_4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS(232mg，0. 93mmol)，3-苯基丙酰氯(52mg，0. 30mmol)和氨甲基化 PS(107mg，0. 29mmol)制 備得到白色固體狀標題化合物(75mg，97% )。Μ. p. 205_206°C。1H NMR (400MHz，CD2Cl2) δ (ppm) 7. 67 (m, 2H)，7. 50 (m, 2H)，7. 40 (m, 1H)，7. 31 (m, 5H)，5. 46 (m, 1H)，5. 28 (m, 1H)，4. 67 和 4. 40 (m, 1H)，4. 38 和 4. 28 (m, 1H)，4. 15 和 3. 88 (m, 1H)，4. 02 (m, 1H)，3. 64 和 3. 55 (m, 1H)，3. 41 (m, 1H)，3. 02 (m, 2H)，2. 66 (m, 2H)。13C NMR(100MHz, CD2Cl2) δ (ppm) 171. 42，171. 37，141. 78，141. 72，141. 24，141. 14，130. 68， 130. 61，128. 99，128. 97，128. 44，128. 06，128. 04，127. 09，126.99，126.18，125.98，125.97， 77. 47,76. 88,65. 01,64. 99,58. 24,57. 58,46. 63,45. 66,45. 47,44. 32,35. 95,35. 54， 30. 85，30. 81。HR-MS 對于 M+Na 計算值397. 1640，觀測值397. 1639。實施例29 1_((5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_ 基)丁-1-酮(化合物[29]) 實施例29可以與實施例21相同的方式從(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 21mmol)，嗎啉基甲基 PS(232mg，0. 93mmol)，丁酰氯(33mg，0. 30mmol)和氨甲基化 PS (107mg，0. 29mmol)制備得到 白色固體狀標題化合物(63mg,98% )。Μ. p. 202_204°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 63 (m，2Η)，7· 46 (m，2Η)，7· 37 (m，1Η)，5· 33 (AB 系統，2Η)，4. 70 和 4. 50 (m, 1H)，4. 41 和 4. 30 (m, 1H)，4. 17 和 3. 99 (m, 1H)，4. 09 和 4. 02 (m, 1H)，3. 74 和 3. 56 (m, 1H)，3. 53 和 3. 41 (m, 1H)，2. 29 (m, 2H)，1. 73 (m, 2H)，1. 01 (m, 3H)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 172. 61,172. 42,142. 06,141. 95,130. 41,130. 31, 129.07，129.03，128.30，128.21，126.90，126.67，126.08,77.56,76.96,64.91,58.32， 57. 67,46. 72,45. 78,45. 50,44. 41,36. 08,35. 81，18. 07,13. 93。HR-MS 對于 M+Na 計算值 335. 1484，觀測值335. 1493。實施例30 :((5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物[30]) 實施例30可以與實施例21相同的方式從(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(75mg，0. 31mmol)，嗎啉基甲基 PS(331mg, 1. 39mmol)，2_ 噻吩酰基氯(69mg，0. 46mmol)和氨甲基化PS(137mg，0. 37mmol)制 備得到標題化合物(64mg,58% )。Μ. p. 248-2490C01H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 66 (d, J = 7. IHz，2H)，7. 57 (m, 2H)，7. 46 (t，J =7. 4Ηζ，2Η)，7· 37(t, J = 7. IHz, 1H)，7. 14(t, J = 4. IHz, 1H)，5· 38 (AB 系統，2Η)，4. 83 (m, 1H)，4. 46 (m, 1H)，4. 30 (m, 1H)，4. 13 (m, 1H)，3. 89 (m, 1H)，3. 73 (m, 1H)。HR-MS 對于 M+Na 計算 值375. 0892，觀測值375. 0901。合成通式(Ie)化合物的一般過程 向胺(0. 30mmol)在無水DCM(5ml)中的溶液中加入相應的異氰酸酯(0. 45mmol)。 將該反應混合物在室溫下振搖16小時，然后加入氨基甲基聚苯乙烯(0. 36mmol),30min之 后，將反應過濾以及將所述樹脂用DCM洗滌數次。蒸發溶劑從而得到產物。實施例31 (5a，8a-反)-N-丁基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_羧酰胺(化合物[31]) 從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 30mmol)，丁基異氰酸酯(46mg，0. 45mmol)和氨甲基化 PS(134mg， 0. 36mmol)得到白色固體狀標題化合物(70mg,87% )。Μ. p. 194_195°C。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 59 (s, 1H), 5. 20 (AB 系統，2Η)，4· 41 (m，3Η)， 3. 99 (m, 2H)，3. 59 (t, J = 9. 2Hz, 1H)，3. 44 (m, 1H)，3. 30 (m 2H)，1. 54 (m, 2H)，1. 39 (m, 2H) ,0. 96 (t, J = 7.3Hz，3H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 156. 51,130. 56,128. 94, 77. 87,63. 90,58. 13,45. 68,44. 64,40. 58,32. 39,20. 05，13. 80。HR-MS 對于 M+Na 計算值 288. 1436，觀測值288. 1434。
實施例32 (5a，8a_ 反)-N-苯基 _5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪_7 (4H)_羧酰胺(化合物[32]) 實施例32可以與實施例31相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(51mg，0. 31mmol)，苯基異氰酸酯(56mg， 0. 46mmol)和氨甲基化PS (134mg，0. 36mmol)制備得到白色固體狀標題化合物(82mg， 93% ) ο Μ. p. 227-228°C。1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 62 (s，1H)，7. 46 (d，J = 7. 8Hz,2H) ,7. 34 (t, J = 7. 9Hz，2H)，7. 10 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，6. 49 (s, 1H)，5. 24 (AB 系統，2H)，4. 60 (t, J = 8. 3Hz, 1H) ,4. 45 (m, 1H) ,4. 10(m,2H) ,3. 76 (t, J = 9. 7Hz, 1H), 3. 58 (t, J = 8. 7Hz，1H)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 153. 81，138. 34，130. 07，129. 07，129. 03，123. 66，120. 01， 77. 72,63. 95,58. 07,45. 93,45. 01。HR-MS 對于 M+Na 計算值:308· 1123，觀測值:308· 1120。實施例33 (5a，8a-反)-N，3_ 二苯基-5a, 6,8,8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_羧酰胺(化合物[33])實施例33可以與實施例31相同的方式從(5a，8a_反)_3_苯基_4，5a，6，7，8， 8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(40mg，0. 16mmol)在 DCM(4ml) 中的溶液制備，加入苯基異氰酸酯(22mg，0. 18mmol)。將該反應混合物在r. t.攪拌1小時。 出現固體，將其過濾從而得到白色固體狀標題化合物(45mg，75%)。M.p. 275-277°C。1H NMR(400MHz, CDC13+1 % CD3OD) δ (ppm) 7. 66 (t, J = 7. 9Hz,2H) ,7. 50 (m, 5H)，7.41(t，J = 7. 2Hz，2H)，7. 09(t，J = 7. 3Hz，1H)，5. 40 (AB 系統，2H)，4. 5 (m，2H)， 4. 10(m，2H)，3· 56 (t, J = 9. 3Hz, 1H)，3. 75 (t, J = 9. 3Hz, 1H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 75，141. 97，138. 86，130. 23，129. 02，128. 69，128. 28，127. 42，126. 04，123. 30， 120. 43,77. 23,64. 90,58. 21,45. 86,44. 77。HR-MS 對于 M+Na 計算值:384· 1436，觀測值 384.1441。合成通式(If)化合物的一般過程
53 實施例34 :(5a，8a_ 反)_ 芐基 3-苯基-5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_羧酸酯(化合物[34]) 向(5a，8a_反)-3_苯基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b][1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪(100mg,0. 41mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(81mg， 0.62mmol)，并將該反應混合物在室溫攪拌5分鐘。加入氯甲酸芐酯(lllmg，0. 62mmol)以 及將該反應混合物在室溫攪拌3小時。加入水并用DCM萃取，將所述有機層用水洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾以及在減壓下濃縮。將所述殘余物從DCM中重結晶從而得到白色固體狀 標題化合物(103mg，66% )。Μ. p. 209_212°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 65 (m，2H)，7· 46 (m，2H)，7· 37 (m，6H)，5· 34 (AB 系統，2Η)，5. 20 (m, 2H)，4. 56 (m, 1H)，4. 37 (m, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 65 (m, 1H)，3. 47 (m, 1H)。 13CNMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 85，142. 11,136. 11，130. 45，129. 02，128. 59，128. 30， 128. 24，128. 20，128. 12，126. 73，126. 15,77. 70,67. 56,64. 96,58. 31,46. 12,45. 28。HR-MS 對于M+Na計算值399. 1433，觀測值399. 1427。合成通式(I)化合物的一般程序 實施例35 (5a，8a-反)_7_ (嘧啶 _2_ 基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1, 5-d] [1,4]噁嗪(化合物[35]) 將(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[l，5_d] [1,4]噁嗪(50mg，0. 30mmol)，2_ 氯嘧啶(43mg,0. 36mmol)和 I-Pr2EtN(78mg, 0. 60mmol) 在2-丙醇(Iml)中的混合物通過微波在130°C下加熱30分鐘。將該反應混合物在室 溫下冷卻，出現固體，將其過濾從而得到淺棕色固體狀標題化合物(44mg，60%收率)。 M. p. 256-257°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8· 38 (d，J = 4. 7Hz，2Η)，7· 58 (s，1Η)，6· 62 (t，J = 4. 7Hz, 1H)，5· 34-5. 10 (AB 系統，2H)，4· 80(dd, Jl = 7. 3Hz, J2 = 10. 5Hz, 1Η)，4· 44 (m, 1Η)， 4. 23 (dd, Jl = 7. 3Hz, J2 = 10. IHz, 1Η)，4· 11 (m, 1Η)，3. 74 (t, J = 10. 5Hz, 1Η)，3. 59 (t, J =10. IHz, 1Η)。13C NMR(100MHz,CDCl3) δ (ppm) 160. 33，157. 96，130. 67，128. 90，110. 83， 78. 27,63. 95,58. 31,46. 53,45. 58。HR-MS 對于 M+Na 計算值267. 0970，觀測值267. 0971。實施例36 (5a，8a_ 反)-7-乙基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[36])實施例36可以與實施例35相同的方式制備，將(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六 氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(lOOmg，0. 60mmol)，溴乙烷(66mg， 0. 60mmol)和i_Pr2EtN(116mg，0. 90mmol)在乙腈(1，5ml)中的混合物通過微波在80°C下加 熱30分鐘。除去溶劑并將所述粗品通過閃色譜硅膠，以二氯甲烷至二氯甲烷甲醇8% 梯度洗脫而純化，從而得到淺棕色固體狀標題化合物(50mg，43%收率)。M.p.59-60°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 49 (s, 1H)，5· 23-4. 96 (AB 系統，2Η)，4· 26 (m, 1H)，3. 91 (m, 1H)，3. 65 (dd，Jl = 7. IHz，J2 = 9. 5Hz，1H)，3. 12 (dd，Jl = 7. 5Hz，J2 = 9. IHz， 1H)，3· 06 (t, J = 9. 8Hz, 1H)，2· 93 (t, J = 9. 5Hz, 1H)，2· 74 (m, 2Η)，1. 08 (t, J = 7. 3Hz, 3Η)。13C NMR (100MHz，CDCl3) δ (ppm) 130. 79，128. 72，79. 16，63. 87，58. 79，51. 74，51. 02， 50. 60,13. 41o HR-MS 對于 M+Na 計算值:217· 1065，觀測值:217· 1059。實施例37 : (5a，8a_ 反)-7-戊基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[37]) 實施例37可以與實施例35相同的方式制備，將(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六 氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(81mg，0. 48mmol)，1-溴戊烷(74mg， 0. 48mmol)和i_Pr2EtN(92mg，0. 73mmol)在乙腈(1，5ml)中的混合物通過微波在80°C下加 熱30分鐘。除去溶劑，將所述粗品懸浮在乙酸乙酯中并用水和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾并濃縮。將所述殘余物通過閃色譜硅膠，以二氯甲烷至二氯甲烷甲醇4%梯 度洗脫而純化，從而得到黃色油狀標題化合物(54mg，47%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 49 (s，1Η)，5. 23-4. 96 (AB 系統，2H)，4. 26 (m， 1H)，3. 91 (m, 1H)，3. 63 (dd, Jl = 7. 1Hz, J2 = 9. 4Hz, 1H)，3. 08 (m, 2H)，2. 93 (t, J = 9. 8Hz, 1H)，2. 66(m，2H)，1. 46(m，2H)，1. 28(m，4H)，0. 87(t，J = 7. 0Hz，3H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 130. 69，128. 60，79. 10，63. 80，58. 80，57. 23，52. 08，50. 96，29. 17，28. 13， 22. 38，13. 88。HR-MS 對于 M+Na 計算值237. 1705，觀測值237. 1706。實施例38 (5a，8a_ 反)-7-(4-氟芐基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[38])實施例38可以與實施例35相同的方式制備，將(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六 氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(90mg,0. 54mmol)，4-氟芐基氯 (63mg,0. 43mmol)，I-Pr2EtN(105mg, 0. 81mmol)在乙腈(7ml)中的混合物放置在圓底燒瓶中 并在氮氣下在室溫攪拌30min。將所述反應混合物在減壓下蒸發至干并將所述殘余物溶于 DCM中并用蒸餾水洗滌。將所述水相用DCM洗滌兩次并將收集的有機部分用Na2SO4干燥以 及在減壓下除去溶劑。將所述粗品通過閃色譜硅膠，以乙酸乙酯洗脫而純化，從而得到黃 色油狀標題化合物(43mg，29%收率)。1H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 54 (s，1Η)，7. 31 (m，2Η)，7. 04 (t，J = 8. 6Hz, 2H)，5. 14 (AB 系統，2H)，4. 24 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 89 (AB 系統，2H)，3. 69 (dd, Jl = 7.2Hz，J2 = 9. 5Hz, 1H), 3. 15(m,2H) ,3. 00 (t, J = 9·5Ηζ，1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 162. 14 (d, Jcf = 245Hz)，134. 02 (d，Jcf = 3Hz)，130. 77，130. 02 (d，Jcf = 8Hz)， 128. 75，115. 33 (d, Jcf = 21Hz)，79· 25，63. 89，60. 08，58. 88，51. 82，50. 78。HR-MS 對于 M+H 計算值275. 1308，觀測值275. 1300。實施例39 (5a，8a-反)_7_ (吡啶 _2_ 基甲基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[39]) 實施例39可以與實施例35相同的方式制備，將(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六 氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(90mg,0. 54mmol)，2-氯甲基吡啶鹽 酸鹽(100mg，0. 65mmol)，I-Pr2EtN(315mg, 2. 44mmol)在乙腈(IOml)中的混合物放置在圓 底燒瓶中并在氮氣下在室溫攪拌30min。將所述反應混合物在減壓下蒸發至干并將所述殘 余物溶于DCM中并用蒸餾水洗滌。將所述水相用DCM洗滌兩次并將收集的有機部分用Na2SO4 干燥以及在減壓下除去溶劑。將所述粗品通過閃色譜硅膠，以乙酸乙酯至二氯甲烷甲醇 2%洗脫而純化，從而得到黃色油狀標題化合物(42mg，20%收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 58 (d，J = 5. 0Hz，1Η)，7. 68 (td，Jl = 1. 7Hz，J2 =7. 7Hz, 1Η)，7· 53 (s，1Η)，7. 36(d, J = 7. 7Hz, 1Η)，7. 20(dd, Jl = 5. OHz, J2 = 7. 7Hz, 1Η)， 5. 14(八8系統，2!1)，4. 39 (m, 1Η)，4· 08 (AB 系統，2Η)，4. 03 (m, 1Η)，3· 79(dd, Jl = 7. 2Hz, J2 = 9. 5Hz, 1Η)，3· 26(m，2H)，3· 12(t, J = 9. 5Hz, 1Η)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 158. 31， 149. 48，136. 65，130. 77，128. 72，122. 76，122. 33,79. 30,63. 88,61. 97,58. 94,51. 99， 50.96。HR-MS 對于 M+H 計算值258. 1355，觀測值258. 1352。實施例40 (5a，8a-反)~3~ 苯基 ~7~ (嘧啶 _2_ 基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并 [3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[40]) 實施例40可以與實施例35相同的方式制備，將(5a，8a_反)-3-苯基-4，5a，6，7， 8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5_d][l，4]噁嗪(75mg，0. 31mmol)，2-氯嘧 啶(41mg,0. 34mmol)和i-Pr2EtN(60mg，0. 46謹ol)在2-丙醇(Iml)中的混合物通過微波 在130°C下加熱30分鐘。將所述反應混合物在r. t.下冷卻，出現固體，將其過濾從而得到 白色固體狀標題化合物(7411^，75%收率)。M.p. 256-257°C。1H NMR (500MHz, CDC13) δ (ppm) 8. 38 (d, J = 4. 8Ηζ，2Η)，7· 68 (dd, J=L OHz J =7. 7Ηζ，2Η)，7· 48 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η)，7· 37 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，6· 65 (t, J = 4. 8Hz, 1Η)， 5. 40 (AB 系統，2Η)，4.84 (dd，Jl = 7. 4Hz, J2 = 10. 5Hz，1Η)，4. 51 (m，1Η)，4. 27 (dd, Jl = 7. 3Hz, J2 = 9. 9Hz, 1H)，4. 18 (m, 1H)，3. 79 (t, J = 10. 5Hz, 1H)，3. 63 (t, J = 9. 9Hz, 1H)。 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ (ppm) 160. 33，157. 96，141. 98，130. 57，129. 04，128. 16，126. 90， 126. 12，110. 81，77. 99，65. 00，58. 54，46. 60，45. 64。HR-MS 對于 M+Na 計算值343. 1283，觀 測值343. 1269實施例41 (5a，8a-反)~7~ 戊基 _3_ 苯基 _4，5a,6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[41])
N=N 實施例41可以與實施例35相同的方式制備，將(5a，8a_反)_3_苯基_4，5a，
576，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5_d][l，4]噁嗪(90mg，0. 37mmol), 1-溴戊烷(57mg,0. 37mmol)和 i_Pr2EtN(72mg，0. 56mmol)在乙腈(1，5ml)中的混合物通 過微波在80°C下加熱30分鐘。除去溶劑并將所述粗品懸浮在乙酸乙酯中以及通過閃色 譜硅膠，以乙酸乙酯洗脫而純化，從而得到黃色固體狀標題化合物(51mg，44%收率)。 M. p. 105-106°C。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 67 (dd，J = 1. 2Hz J = 8. 3Hz，2Η)，7. 47 (t，J = 7. 7Ηζ，2Η)，7· 36(tt, J = 1. 2Hz, J = 7. 7Hz, 1Η)，5. 40 (AB 系統，2Η)，4· 84(dd, Jl = 7. 4Ηζ, J2 = 10. 5Hz，1Η)，5· 33(ΑΒ 系統，2Η)，4. 37 (m，1Η)，4. 02 (m，1Η)，3. 72 (dd，Jl = 7. IHz, J2 = 9. 4Hz，lH)，3. 18 (m，2H)，3. 01 (t，J = 9. 4Hz，lH)，2. 74 (m，2H)，1. 54 (m，2H)，1. 36 (m， 4H) ,0. 93 (t, J = 7.0Hz，3H)。13C 匪R(125MHz，CDCl3) δ (ppm) 130. 69，128. 60，79. 10， 63. 80,58. 80,57. 23,52. 08,50. 96,29. 17,28. 13,22. 38，13. 88。HR-MS 對于 M+Na 計算值 335. 1848，觀測值335. 1839合成通式(Ig)化合物的一般過程將胺6a_b(0. 62mmol)裝入schlenk中，抽空并回充入氬氣。加入THF并將所述 溶液用氬氣脫氣。然后，在氬氣下加入芳基鹵(0.62mmol)，NaOtBu(0. 86mmol)和鈀催化劑 19 (R = Me,0. 0062mmol)。將所得到的溶液在r. t.下攪拌24小時。將所述反應混合物在 減壓下濃縮并將所述粗品通過閃色譜硅膠，以己烷到至己烷乙酸乙酯(1 4)梯度洗脫 或者通過以2-丙醇沉淀而純化。實施例42 (5a，8a-反)~7~ 苯基 _4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[42])從(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(161mg，0. 97mmol)，溴苯(151mg,0. 97mmol), NaOtBu(130mg，1· 35mmol)，催化 劑19(5. 8mg,0. 0097mmol)和THF(2ml)得到淺黃色固體狀標題化合物(126mg,54% )。 Μ. p. 222-223°C。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 58 (s，1Η)，7. 29 (m，2Η)，6. 79 (m，1Η)，6. 62 (m， 2H)，5· 20 (AB 系統，2Η)，4· 45 (m, 1H)，4· 30 (t, J = 8. 2Hz, 1H)，4· 10 (m, 1H)，3· 79 (t, J = 7. 8Hz, 1H) ,3. 66 (t, J = 9. 1Hz，1H)，3· 51 (t，J = 9·1Ηζ，1Η)。13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 146. 61, 130. 69，129. 49，128. 90,117. 39，111. 32,78. 41,63. 92,58. 44,47. 67， 46. 52。HR-MS 對于 M+Na 計算值265. 1065，觀測值265. 1069。實施例43 (5a，8a_ 反)-7-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[43]) 實施例43可以與實施例42相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡 咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(103mg，0. 62mmol)，2，4-二氯苯(91mg， 0. 62mmol)，NaOtBu (83mg, 0. 86mmol)，催化劑 19 (3. 7mg, 0. 0062mmol)和 THF (2ml)制備得到 白色固體狀標題化合物(106mg，62% )。Μ. p. 238°C分解。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 57 (s，1Η)，7· 20 (d，J = 8. 7Hz，2Η)，6· 50 (d，J = 8. 7Ηζ，2Η)，5· 20 (AB 系統，2Η)，4· 43 (m, 1Η)，4· 25 (t，J = 8. 3Hz, 1Η)，4· 09 (m, 1Η)，3· 72 (t，J =8. 3Hz, 1Η)，3· 62 (t, J = 9. 5Hz, 1Η)，3· 47 (t, J = 8. 3Hz, 1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 145. 42，130. 84，129. 43，129. 11,122. 41, 112. 59,78. 44,64. 15,58. 54,47. 97， 46. 85。HR-MS 對于 M+Na 計算值:299· 0676，觀測值:299· 0680。實施例44 (5a，8a-反)_7_ (吡啶 _2_ 基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[44]) 實施例44可以與實施例42相同的方式從(5a，8a_反)_4，5a，6，7，8，8a_六氫 吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(61mg，0. 37mmol)，2-溴吡啶(64mg， 0. 40mmol) ,NaOtBu (50mg,0. 51mmol)，催化劑 19(2. 2mg，0. 0037mmol)和 THF(1. 5ml)制備得 到白色固體狀標題化合物(39mg,43% )。Μ. p. 216°C分解。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 18 (m, 1H), 7. 56 (s, 1H), 7. 51 (m, 1H), 6. 65 (m, 1Η)，6· 43 (m, 1Η)，5· 20 (AB 系統，2Η)，4· 53 (dd, Jl = 7. 4Hz, J2 = 9. 3Hz, 1Η)，4· 43 (m, 1Η)， 4. 07 (m, 2Η), 3. 66 (t, J = 9. 6Ηζ, 1Η), 3. 52 (m, 1Η) ο 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 156. 82， 148. 43，137. 74，130. 87，129. 05，113. 20，106. 19,78. 45,64. 09,58. 54,46. 84,45. 81。HR-MS 對于Μ+Η計算值=244. 1212，觀測值:244· 1198。
59
實施例45 (5a，8a_ 反)-3，7-二苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[45]) 實施例45可以與實施例42相同的方式從(5a，8a-反)_3_苯基_4，5a，6，7， 8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[l，5_d][l，4]噁嗪(lOlmg，0. 42mmol)，溴苯 (78mg,0. 50mmol) ,NaOtBu (56mg,0. 58mmol)，催化劑 19(2. 5mg,0. 0042mmol)和 THF (1. 5ml) 制備，得到白色固體狀標題化合物(83mg,62% )0 M.p. 256-257°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 68 (d, J = 7. 7Ηζ,2Η) ,7. 48(t, J = 7. 7Ηζ,2Η),
7.38 (t, J = 7. 3Ηζ，1Η)，7. 31(t，J = 7. 3Hz，2Η)，6. 81 (t，J = 7. 3Hz，1Η)，6. 65 (t，J =
8.2Ηζ，2Η)，5· 40(ΑΒ 系統，2Η)，4. 51(m，lH)，4. 36 (t, J = 7. 7Ηζ，1Η)，4· 17(m，lH)，3. 83 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，3· 71 (t, J = 9Hz, 1Η)，3· 54 (t, J = 8. 5Hz, 1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 146. 88，142. 27，130. 76，129. 70，129. 25，128. 40，127. 18，126. 36,117. 59，111. 58， 78. 33，65. 21，58. 93，47. 96，46. 86。HR-MS 對于 M+Na 計算值:341· 1378，觀測值:341· 1386。實施例46 (5a，8a-反)~7~ (4，6_ 二氯嘧啶 _2_ 基)-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并 [3,4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(化合物[46]) 將(5a，8a-反)-7-芐基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪(130mg，0. 50mmol)，和 2，4，6-三氯嘧啶(130mg，0. 70mmol)在 1，2_ 二 甲氧基乙烷(0. 2ml)中的混合物通過微波在150°C下加熱30分鐘。將所述反應混合物在室 溫下冷卻，出現固體，將其過濾。通過閃色譜硅膠，以DCM THF(97 3)洗脫而純化，得 到白色固體狀標題化合物(95mg，60%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 62 (s，1Η)，6. 72 (s，1Η)，5. 20 (AB 系統，2H)， 4. 83 (dd, Jl = 7.4Hz，J2 = 9. 3Hz，1H)，4. 45 (m，1H)，4. 27 (m，1H)，4. 11 (m，1H)，3. 78 (t，J =9. 6Hz, 1H)，3· 62 (t, J = 9. 6Hz, 1Η)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 161. 85，159. 65， 130. 52，128. 96，109. 50，77. 92，64. 01，58. 02，46. 96，46. 06。HR-MS 對于 Μ+Η 計算值 313. 0371，觀測值313. 0372。實施例47 (5a，8a-反)~7~ (4，6_ 二氯嘧啶 _2_ 基)_3_ 苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六 氧吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[47])
將(5a，8a-反)-7-芐基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪 CBOOmg，0. 9Ommol),和 2，4，6_ 三氯嘧啶(231mg，0. 7Ommol)在 1，2_ 二甲氧基乙烷(0.5ml)中的混合物通過微波在150°C下加熱30分鐘。將所述反應混 合物在室溫下冷卻，出現固體，將其過濾。通過閃色譜硅膠，以DCM THF(99 1)洗脫而 純化，得到白色固體狀標題化合物(245mg，70%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 69 (m，2Η)，7. 49 (m，2Η)，7. 40 (m，1Η)，6. 72 (s， 1H)，5· 40 (AB 系統，2Η)，4· 86 (dd, Jl = 7. 4Hz, J2 = 9. 3Hz, 1H)，4. 49 (m, 1H)，4. 29 (m, 1H)， 4. 17(m，lH)，3.81(t，J = 9. 6Hz，1H)，3. 64 (t，J = 9·6Ηζ，1Η)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 161. 99，159. 65，142. 10，130. 45，129. 06，128. 25，126. 74，126. 13，109. 50，77. 63， 65. 02，58. 22，46. 99，46. 11。HR-MS 對于 M+H 計算值389. 0684，觀測值389. 0674。實施例48 (5a，8a-反)~7~ (4~ 氯嘧啶 _2_ 基)~3~ 苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡 咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[48])
將(5a，8a-反)-7-芐基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3] 三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(3O9Hig, 0. 92mmol)，和 2，4-二氯嘧啶(231mg，0. 7Ommol)在 1， 2-二甲氧基乙烷(0.5ml)中的混合物通過微波在150°C下加熱30分鐘。將所述反應混合 物在室溫下冷卻，出現固體，將其過濾。通過閃色譜硅膠，以DCM THF(99 1)洗脫而純 化，得到白色固體狀標題化合物(210mg，64%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 28 (d, J = 5. 0Hz，1H)，7. 71 (m，2H)，7. 50 (m， 2H)，7· 40 (m, 1H)，6· 69 (s, 1Η)，5· 40 (AB 系統，2Η)，4· 86(dd, Jl = 7. 5Hz, J2 = 10. 8Hz, 1Η)， 4· 51(m，lH)，4. 29 (m, 1Η), 4. 19(m，lH)，3. 82 (t, J = 10. 2Ηζ，1Η)，3· 64 (t, J = 10. 2Ηζ，1Η)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 142. 06，130. 52，129. 06，128. 27，126. 81，126. 14，111. 15， 78. 13，65. 13，58. 36，46. 82，45. 89。HR-MS 對于 M+Na 計算值377. 0894，觀測值377. 0905。實施例49 (5a，8a-反)~7~ (4~ 氯嘧啶 _2_ 基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(化合物[49])
將(5a，8a-反)-7-芐基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪(150mg，0. 58mmol)，和 2，4-二氯嘧啶(231mg，0. 70mmol)在 1，2_ 二甲 氧基乙烷(0. 2ml)中的混合物通過微波在150°C下加熱30分鐘。將所述反應混合物在室溫 下冷卻，出現固體，將其過濾。通過閃色譜硅膠，以DCM THF(97 3)洗脫而純化，得到 白色固體狀標題化合物(140mg，86%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)8. 26 (d, J = 5. 0Hz，1H)，7. 61 (s，1H)，6. 68 (s， 1H)，5· 20 (AB 系統，2Η)，4· 82(dd, Jl = 7. 5Hz, J2 = 10. 8Hz, 1Η)，4· 44 (m, 1Η)，4· 25 (m, 1Η)， 4. 13 (m, 1Η) ,3. 76 (t, J = 10. 2Hz，1Η)，3· 61 (t，J = 10·2Ηζ，1Η)。13C NMR(IOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 160. 27，158. 94，130. 58，128. 92，110. 42，78. 10，63. 99，58. 17，46. 78，45. 82。HR-MS 對于Μ+Η計算值=279. 0761，觀測值:279· 0760。實施例50 :2-((5a，8a_ 反)-5a，6，7，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)嘧啶-4-胺(化合物[50])步驟1將(5a，8a_反)-7-(4_氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b][1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪(185mg，0. 66mmol)，2，4-二 甲氧基芐基胺(135mg，0. 79mmol) 和二異丙基乙基胺(0. 17ml, 0. 99mmol)在2-丙醇(4ml)中的混合物通過微波在150°C下加 熱60分鐘。將所述反應混合物在室溫下冷卻以及在真空下除去溶劑。步驟2向步驟1中所得到的產物(170mg，0. 41mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入三氟 乙酸(3. 5ml)并將所述混合物在rt下攪拌6小時。將所述反應混合物用KOH IM溶液洗滌， 分離所述有機相并在真空下除去溶劑。通過閃色譜硅膠，以DCM MeOH(97 3)洗脫而 純化，得到標題化合物(30mg，27 %收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 99 (d，J = 5. 6Hz，1H)，7. 60 (s，1H)，5. 87 (d，J =5. 6Hz, 1H)，5· 20(AB 系統，2H)，4. 77 (dd, Jl = 7. 4Hz, J2 = 10. 6Hz, 1H)，4. 68(bs，2H)， 4. 41(m，lH)，4. 20(m，lH)，4. 08 (m，1H)，3. 67 (t, J = 10. 2Hz，lH)，3. 54 (t, J = 10. 2Hz，lH)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 163. 30，160. 57，156. 96，130. 66，128. 84，95. 49，78. 39， 63. 93，58. 39，46. 47，45. 43。HR-MS 對于 M+H 計算值260. 1260，觀測值260. 1249。
步驟1向(5a，8a-反)-7-芐基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] 三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(300mg，0.90mmol)，和 LiCl(58mg，1.35mmol)在 THF(5ml)中的 溶液中加入三聚氰酰氯(200mg，1. 08mmol)在THF(4ml)中的溶液并將所述混合物在rt下
63步驟1將(5a，8a_反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3， 4-b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪(95mg，0. 26mmol)，2，4-二 甲氧基芐基胺(54mg， 0. 32mmol)和二異丙基乙基胺(0. 070ml，0. 40mmol)在2-丙醇(4ml)中的混合物通過微波 在150°C下加熱60分鐘。將所述反應混合物在室溫下冷卻并在真空下除去溶劑。步驟2向步驟1中所得到的產物(83mg，0. 17mmol)在DCM(8ml)中的溶液中加入三氟乙 酸(0.7ml)并將所述混合物在rt下攪拌6小時。將所述反應混合物用KOH IM溶液洗滌， 分離所述有機相并在真空下除去溶劑。通過閃色譜硅膠，以乙酸乙酯洗脫而純化，得到標 題化合物(3111^，54%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)8. 01 (d, J = 5. 6Hz，1H)，7. 70 (m，2H)，7. 49 (m， 2Η)，7· 38(m，lH)，5. 89 (d, J = 5. 6Ηζ，1Η)，5· 40 (AB 系統，2Η)，4. 81 (dd，Jl = 7. 4Hz, J2 = 10. 6Hz, 1H), 4. 69(bs，2H)，4. 48 (m, 1H) ,4. 24 (m, 1H) ,4. 15 (m, 1H)，3. 74 (t，J = 10. 2Hz, 1H), 3. 57 (t, J = 10. 2Hz, 1H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 160. 46，156. 81，156. 48， 130. 56，129. 02，128. 15，126. 95，126. 13，78. 06，64. 95，58. 56，46. 46，45. 48。HR-MS 對于 M+H 計算值336. 1573，觀測值:336· 1581。實施例52 :6-( (5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_ 基)-l，3，5-三嗪-2，4-二胺(化合物[52]) 實施例51 :2_ ((5a，8a_ 反)-3-苯基 _5a，6，7，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3] 三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_基)嘧啶-4-胺(化合物[51])
攪拌1小時。出現二氯三嗪衍生物的固體，將其過濾并不經進一步純化用于下一反應。將之前得到的固體懸浮在2-丙醇(1,5ml)中，加入DIPEA(0，054ml，0. 30mmol)) 和2，4_ 二甲氧基芐基胺(47mg，0. 28mmol)并將所述混合物通過微波在110°C下加熱20分 鐘。將所述反應混合物在室溫下冷卻，加入水并用DCM萃取，將所述有機相用NaCl飽和溶 液洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并在真空下濃縮。步驟2向步驟1中所得到的產物(46mg，0. 07mmol)在DCM(Iml)中的溶液中加入三氟乙 酸(2ml)并將所述混合物在rt下攪拌16小時。加入水，并將所述混合物在rt下攪拌30 分鐘。將所得到的固體過濾，懸浮在DCM (0.5ml)中以及加入三乙基胺(2ml)。在真空下除 去溶劑并將所述殘余物用甲醇研制并過濾從而得到標題化合物(25mg，定量收率)。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 7. 69 (m, 2H)，7. 49 (m, 2H)，7. 37 (m, 1H)， 6. 28 (bs, 4H)，5. 44 (AB 系統，2H)，4. 61 (m, 1H)，4. 50 (m, 1H)，4. 28 (m, 1H)，4. 00 (m, 1H)， 3. 53 (m，1H)，3. 35 (m，1H)。HR-MS 對于 M+H 計算值352. 1634，觀測值352. 1650。流程圖2.化合物(If')的合成。 合成光學純(5aS，8aS)_叔-丁基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪_7 (4H)_羧酸酯衍生物(式If')的一般過程實施例53 :(5aS，8aS)_叔-丁基 5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并 [l，5-d][l，4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酸酯(化合物[53]) 將(3S，4S)-叔-丁基3-疊氮基~4~ (丙_2_炔基氧)吡咯烷羧酸酯(77mg， 0. 29mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在120°C下加熱16小時或者直到TLC分析顯示完全反應。 在減壓下除去溶劑并將所述殘余物通過閃色譜硅膠，以己烷乙酸乙酯(3 1)至純乙酸 乙酯梯度洗脫而純化，從而得到白色固體狀標題化合物(74mg，96% )。Μ. p. 155_157°C。1H NMR(400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 49 (m, 1H)，5. 11 (AB 系統，2H)，4. 37 (m, 1H)，4. 25 (m, 1H)，3. 90 (m, 2H)，3. 46 (m, 1H)，3. 31 (m, 1H)，1. 43 (s,9H)。13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 21，130. 59，128. 84,80. 63,78. 02,77. 61,63. 93,58. 19， 57. 84，46. 23，45. 58，45. 29，44. 58，28. 41。HR-MS 對于 M+Na 計算值289. 1277，觀測值 289. 1274。[a ]2CID+64. 3(c = 1，CHCl3)。
.、、OH N 二 R2
實施例54 :(5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-甲基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3，4_b] [1,2, 3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_羧酸酯(化合物[54]) 實施例54可以與實施例46相同的方式從(3S，4S)_叔-丁基3_疊氮 基-4-( 丁-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(115mg，0.41mmOl)和二甲苯(IOml)制備，得到 白色固體狀標題化合物(55mg,47% )。Μ. p. 195_196°C。1H NMR(400MHz，CDC13)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 5. 03 (AB 系統，2H)， 4. 37 (m, 1H)，4. 21 (m, 1H)，3. 88 (m, 2H)，3. 47 (m, 1H)，3. 31 (m, 1H)，2. 23 (s, 3H)，1. 45 (s,9H)。 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 14，137. 74，126. 92,80. 57,80. 47,77. 81,77. 46， 63. 70，58. 13，57. 78，46. 16，45. 49，45. 22，44. 47，28. 28，10. 04。HR-MS 對于 M+Na 計算值 303. 1433，觀測值303. 1437。[ α ]20D+126. 5 (c = 1，CHCl3)。實施例55 :(5aS，8aS)_ 叔-丁基-3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_羧酸酯(化合物[55]) 實施例55可以與實施例46相同的方式從(3S，4S)-叔-丁基3_疊氮基_4_ (3_苯 基丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，0. 35mmol)和二甲苯(6ml)制備，得到白色固 體狀標題化合物(68mg,57% )。Μ. p. 236_237°C。1H NMR(400MHz, CDCl3)兩種旋轉異構體的混合物，δ (ppm) 7. 60 (d，J = 7· 3Ηζ，2Η)，7· 42(t，J = 7. 3Hz,2H) ,7. 32 (t, J = 7. 3Hz)，5. 28 (AB 系統，2H)，4. 42 (m， 1H)，4· 28 (m, 1H)，3. 90 (m，2H)，3. 52 (m, 1H)，3· 35 (m, 1Η)，1. 48(s，9H)。13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ (ppm) 154. 24，141. 93，130. 43，129. 02，128. 21,126. 81,126. 08,80. 75,77. 65， 77. 28,64. 86,58. 31,57. 97,46. 29,45. 62,45. 35,44. 66,28. 450 HR-MS 對于 M+Na 計算值 365. 1590，觀測值365. 1591。[ α ]2°D+82. 2 (c = 1，CHCl3)。實施例56 (5aS，8aS)-叔-丁基 3_ (3_ 氟苯基)-5a, 6,8,8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪-7(4H)_羧酸酯(化合物[56])
實施例56可以與實施例53相同的方式從(3S，4S)_叔-丁基3_疊氮 基-4-(3-(3-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(143mg，0. 39mmol)和甲苯(12ml) 制備，得到白色固體狀標題化合物(124mg,86% )0 Μ. p. 249-2500C0 實施例57 :(5aS，8aS)_叔-丁基-3-(4_(三氟甲基)苯基)_5a，6，8，8a_四氫吡 咯并[3，4-b][l，2，3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪_7(4H)_羧酸酯(化合物[57])實施例57可以與實施例53相同的方式從(3S，4S)_叔-丁基3_疊氮 基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(72mg,0. 17mmol)和 甲苯(12ml)制備，得到白色固體狀標題化合物(57mg,79% )0 Μ. p. 238-2390C0 從通式(lf')化合物合成通式(Ib')化合物的一般過程。實施例 58 :(5aS，8S)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d][l，4]噁嗪(化合物[58]) 將(5aS，8aS)_叔-丁基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪_7 (4H)-羧酸酯(100mg，0. 37mmol)懸浮在HCl在二噁烷中的4M溶液(1ml， 4. Ommol)中并在r.t.下攪拌5小時。將所述反應混合物濃縮至干從而得到作為二鹽酸鹽 的標題化合物(85mg，95% )。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 7. 94 (s, 1H) ,5. 38 (AB 系統，2H)，4. 77 (m，1H)， 4. 45 (m, 1H)，4. 37 (m, 2H)，3. 91 (m, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)。藥理學研究按(DeHaven-Hudkins， D. L. ， L. C. Fleissner 禾口 F. Y. Ford-Rice，1992， Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227,371-378)所描述的且進行一些改變，來進行 腦膜制備以及對σ -受體的結合試驗。使用Kinematica Polytron PT 3000以15000r. p.m.將豚鼠腦在IOvols. (w/v) Tris-HCl mM 0. 32M蔗糖，pH值7. 4中均化30s。將所述均 漿在4°C下在IOOOg離心IOmin以及收集上清液并再次在4°C下在48000g離心15min。將 所述球粒再懸浮在10體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH 7. 4)中，在37°C下培養30min，以 及在4°C下在48000g離心20min。接著，將所述球粒再懸浮在新鮮Tris-HCl緩沖液(50mM， PH 7.4)中以及存儲在冰上直到使用。所使用的放射性配體是5. OnM的[3H] - (+)-噴他佐辛以及最終體積是200 μ 1。 所述培養以加入100 μ 1最終組織濃度為大約5mg組織凈重/mL的膜開始以及所述培 養時間是在37°C下150m.。培養之后，將所述膜收集到預先處理過的玻璃纖維濾板上 (MultiScreen-FC，Millip0re)，具有0. 聚乙烯亞胺。將所述過濾器用200 μ 1洗滌用緩 沖液(50mM Tris Cl，pH = 7. 4)洗滌兩次，然后加入25 μ 1 EcoscintH液體閃爍混合物。 使微板調試幾個小時，然后通過液體閃爍分光光度測定法(1450MiCrObeta，Wallac)量化。 用1 μ M氟哌啶醇測定非特異性結合。
權利要求
通式(I)的化合物其中R1表示氫原子； COR3， C(O)OR3， C(O)NR3R4， C＝NR3， CN， OR3， OC(O)R3， S(O)n R3， NR3R4， NR3C(O)R4， NO2， N＝CR3R4，或者鹵素原子；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1 10脂烴基；取代或未取代的C3 9環烷基；支鏈或直鏈的C1 10環烷基 烷基基團，其中所述烷基基團和/或所述環烷基基團任選是至少單取代的；取代或未取代的C3 9環烷基或C1 10環烷基烷基基團，其中所述環烷基基團與另一取代或未取代的單或多環系稠合；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1 10芳烷基基團，至少單取代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1 10雜芳基烷基基團；取代或未取代的C3 9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C3 9雜環基烷基基團；取代或未取代的C3 9雜環基或C1 10雜環烷基基團，其中所述雜環基基團與另一取代或未取代的單或多環體系稠合；R2表示氫原子； COR3， C(O)OR3， C(O)NR3R4， C＝NR3， CN， OR3， OC(O)R3， S(O)n R3， NR3R4， NR3C(O)R4， NO2， N＝CR3R4，或者鹵素原子；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1 10脂烴基；取代或未取代的C3 9環烷基；支鏈或直鏈的C1 10環烷基 烷基基團，其中所述烷基基團和/或所述環烷基基團任選是至少單取代的；取代或未取代的C3 9環烷基或C1 10環烷基烷基基團，其中所述環烷基基團與另一取代或未取代的單或多環系稠合；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1 10芳烷基基團，至少單取代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1 10雜芳基烷基基團；取代或未取代的C3 9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C3 9雜環基烷基基團；取代或未取代的C3 9雜環基或C1 10雜環烷基基團，其中所述雜環基基團與另一取代或未取代的單或多環體系稠合；R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1 10脂烴基；取代或未取代的C3 9環烷基；支鏈或直鏈的C1 10環烷基 烷基基團，其中所述烷基基團和/或所述環烷基基團任選是至少單取代的；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1 10芳烷基基團，任選至少單取代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1 10雜芳基烷基基團；取代或未取代的C3 9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C3 9雜環基烷基基團；取代或未取代的C3 9雜環基或C1 10雜環烷基基團，其中所述雜環基基團與另一取代或未取代的單或多環體系稠合；n是0，1或2；或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。FPA00001185290400011.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中札是氫原子；_C0R3，-C(0)0R3,-C(0)NR3R4，_C = NR3，-CN, -0R3，-0C(0)R3，-S(0)n-R3，_NR3R4，_NR3C(0)R4，_N = CR3R4，鹵原子；支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，脂烴基；取代或未取代的C3_9 環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C^芳烷基基團，至少單取 代的二苯甲基基團；取代或未取代的雜芳基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的雜芳基烷基基團；取代或 未取代的C3_9非芳香族雜環基基團；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C3_9雜環基烷基基團； 或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。
3.根據權利要求1的化合物，其中r2是氫原子或者-cor3，-c(0) or3, -c (0) NR3R4，-c = NR3，-CN, -0R3，-0C(0)R3，-S(0)n-R3，_NR3R4，_NR3C(0)R4，_N02，_N = CR3R4，鹵原子；取代或未 取代的C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基基團；取代或未取代 的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的脂烴基；未取代的 雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。
4.根據權利要求1的化合物，其中R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；取代或未取代的 C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基基團；取代或未取代的雜芳 基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的脂烴基；未取代的雜芳烷 基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。
5.根據權利要求1的化合物，其中札是氫原子；鹵原子「C0R3「C(0) 0R3 ；-C (0) NR3R4 ；-S(0)n-R3 ；取代或未取代的C3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C^ 芳烷基基團；取代或未取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的 Ch。脂烴基；R2氫原子或鹵素；取代或未取代的c3_9環烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的 雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，Ci,脂烴基；以及R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基；直 鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，Ci,脂烴基或者取代的；取代或未取代 的烷基芳基或Ci,雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥或溶劑合物。
6.根據權利要求1的化合物，其中禮是氫原子；鹵素；_C0R3；-C(0)0R3 ；-C(0) NR3R4 ；-S(0)n-R3 ；取代或未取代的C3_9環烷基基團；取代或未取代的芳基；取代或未取代的 Ch。芳烷基基團；取代或未取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取 代的脂烴基；R2是氫原子或者鹵素原子；取代或未取代的芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任 選至少單取代的，脂烴基；以及R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的 Ch。脂烴基；未取代的烷基芳基或C^雜芳烷基基團或其藥學上可接受的鹽，異構體，前藥 或溶劑合物。
7.根據權利要求1的化合物，其選自[1](5a，8a-反)-7-(4-甲氧基芐基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[2](5a，8a-反)-7-(4_ 甲氧基芐基)_3_ 甲基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[3](5a，8a-反)-3-乙基-7_(4_ 甲氧基芐基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[4](5a，8a-反)-7_ 芐基-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪，[5](5a，8a-反)-7-芐基-3-甲基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪，[6](5a，8a-反)-7-芐基-3-(4-(三氟甲基)苯基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[7](5a，8a-反)-7-芐基-3-(2-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[8](5a，8a-反)-7-芐基-3-乙基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪，[9](5a，8a-反)-7-芐基-3-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[10](5a，8a-反)-7-芐基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[11](5a，8a-反)-7-芐基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[12](5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4] 噁嗪，[13](5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1，5-d][1,4]噁嗪，[14](5a，8a-反)-7-(甲基磺酰基)_4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[15](5a, 8a-反)_7_ (4_ 溴苯基磺酰基)_4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[16](5a，8a-反)-7-(苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[17](5a，8a-反)-7-(2-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[18](5a，8a-反)-7-(4-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[19](5a, 8a)-7-(甲基磺酰基)-3-苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪，[20](5a, 8a-反)_7_ (4_氟苯基磺酰基)-3-苯基-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[21](2-氟苯基)((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[22]苯基((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d] [1，4]噁嗪_7(4H)_基)甲酮，[23](2，4-二氯苯基)((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[24]3-苯基-l-( (5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7(4H)_ 基)丙-1-酮，[25]1-((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4] 噁嗪-7(4H)_ 基)丁-1-酮，[26]((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁 嗪-7 (4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，[27]苯基((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[28]3-苯基-l-( (5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑 并[1，5-][1，4]噁嗪 _7(4H)_ 基)丙-1-酮，[29]1-( (5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7(4H)_ 基)丁-1-酮，[30]((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_基)(噻吩-2-基)甲酮，[31](5a，8a-反)-N-丁基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪_7 (4H)_羧酰胺，[32](5a，8a-反)-N-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪_7 (4H)_羧酰胺，[33](5a，8a-反)-N，3-二苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酰胺，[34](5a，8a-反)-芐基 3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酸酯，[35](5a，8a-反)_7_ (嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3] H 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[36](5a，8a-反)-7-乙基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪，[37](5a，8a-反)-7-戊基-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪，[38](5a，8a-反)-7-(4-氟芐基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪，[39](5a，8a-反)_7_ (吡啶-2-基甲基)-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2, 3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[40](5a，8a-反)~3~ 苯基 ~7~ (嘧啶-2-基)-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[41](5a，8a-反)-7-戊基 _3_ 苯基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[42](5a，8a-反)-7-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪，[43](5a，8a-反)-7-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑 并[l，5-d][l，4]噁嗪，[44](5a，8a-反)_7_ (吡啶-2-基)-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3] H 唑并[l，5-d] [1,4]噁嗪，[45](5a，8a-反)-3，7-二苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪，[46](5a，8a-反)-7-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [1， 2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[47](5a，8a-反)~7~ (4，6- 二氯嘧啶-2-基)~3~ 苯基-4，5a, 6, 7,8,8a-六氫吡咯并 [3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[48](5a，8a-反)~7~ (4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d] [1,4]噁嗪，[49](5a，8a-反)~7~ (4-氯嘧啶 _2_ 基)-4，5a,6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪，[50]2-((5a，8a-反)-5a，6，7，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)-基)嘧啶-4-胺，[51]2-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，7，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1，5-d][1,4]噁嗪-7 (4H)-基)嘧啶-4-胺，[52]6-((5a，8a-反)-3_苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[1， 5-d] [1,4]噁嗪 _7(4H)_ 基)-1，3，5_ 三嗪-2，4-二胺，[53](5&5，8&5)-叔-丁基53，6，8，83-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并[1,5-d] [1， 4]噁嗪_7 (4H)_羧酸酯，[54](5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-甲基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪 _7(4H)_ 羧酸酯，[55](5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三唑并 [1,5-d] [1,4]噁嗪 _7 (4H)_ 羧酸酯，[56](5aS，8aS)_叔-丁基 3-(3_ 氟苯基)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3,4-b] [1,2,3]三 唑并[l，5-d][l，4]噁嗪_7 (4H)-羧酸酯，[57](5aS，8aS)-叔-丁基 3-(4-(三氟甲基)苯基)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3,4-b]包括將通式(II)的化合物在甲苯或二甲苯中加熱至100-130°C的溫度，其中，R2具有如權利要求1中的含義以及R5是氫，鹵素或烷氧基。 16.制備通式(lb)化合物的方法[1,2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪_7 (4H)_羧酸酯，以及[58] (5&5，85)-4，5&，6，7，8，8&-六氫吡咯并[3，4_b] [1,2,3]三唑并[l，5_d] [1,4]嚼嗪。
8.根據權利要求1-7任一項的化合物，其用作藥物。
9.根據權利要求8的化合物，其用于治療或預防o受體介導的疾病或病況或者作為抗 焦慮藥或免疫抑制劑。
10.根據權利要求9的化合物，其中所述疾病是疼痛，尤其是神經性疼痛，炎性疼痛或 包括異常性疼痛和/或痛覺過敏的其它疼痛狀況。
11.根據權利要求1-10任一項的化合物在制備藥物中的應用。
12.根據權利要求11的應用，用于制備治療或預防0受體介導的疾病或病況或者用作 抗焦慮藥或免疫抑制劑的藥物。
13.根據權利要求11的應用，其中所述疾病是腹瀉，脂蛋白異常，高脂血癥，高甘油三 酯血癥，高膽固醇血癥，肥胖癥，偏頭痛，關節炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、記 憶和注意力缺失，認知障礙，神經變性疾病，脫髓鞘疾病，對藥物和包括可卡因、安非他命、 乙醇和尼古丁的化學物質上癮；遲發性運動障礙，缺血性中風，癲癇癥，中風，應激，癌癥，精 神病，特別是抑郁癥、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。
14.根據權利要求12的應用，其中所述疾病是疼痛，尤其是神經性疼痛，炎性疼痛或其 它包括異常性疼痛和/或痛覺過敏的疼痛狀況。
15.制備通式(la)化合物的方法R27
16.包括在存在氫氣和催化劑的情況下在有機溶劑中氫解如權利要求15中所定義的化合 物(Ia)，其中&具有與權利要求1中相同的含義。
17.制備通式(Ie)化合物的方法 包括在有機溶劑中以及任選地在存在負載型胺的情況下式(lb)的化合物與式(II)的 異氰酸酯之間的反應， R3-N == C == 0 (III)其中禮和R3具有如權利要求1中的含義。
18.制備通式(I)化合物的方法 (I)包括在有機溶劑中以及任選地在存在堿和/或催化劑的情況下如權利要求16中所定 義的式(lb)化合物與式(IV)化合物之間的反應， RrX (IV)其中禮和R2具有如權利要求1中的含義以及X是鹵素。
19.根據權利要求18的方法，其中化合物(IV)可由式(IV')表示 其中R3具有權利要求1中所給出的含義，X如權利要求18中的定義以及G表 示-so2-，-co-, -oco-。
20.制備光學純的化合物(I)的方法，其包括: a)化合物(XII)或其對映異構體 與式(Z)的化合物在有機溶劑中的反應 b)在二甲苯或甲苯中加熱所得到的通式(XIII)的化合物，或其對映異構體d)將所得到的化合物與如權利要求18中所定義的化合物(IV)在有機溶劑中以及任選 地在存在堿和催化劑的情況下反應，或者與化合物(III)在有機溶劑中以及任選地在存在 負載型胺的情況下反應，以及其中禮，R2和R3具有如權利要求1中的含義以及X如權利要 求18中所定義。
21. 一種藥物組合物，其含有權利要求1-7任一項所定義的化合物或其藥學上可接受 的鹽，前藥，異構體或溶劑合物，以及至少一種藥學上可接受的載體，添加劑，助劑或賦形 劑。 c)在酸性介質中水解所得到的式(If')的化合物，或其對映異構體
全文摘要
本發明涉及對σ-1受體具有高親和力的根據式(I)的新三環三唑化合物以及制備其的方法，含有它們的組合物以及它們作為藥物的應用，其中R1和R2如說明書中所定義。
文檔編號C07D498/14GK101925605SQ200880125356
公開日2010年12月22日 申請日期2008年12月5日 優先權日2007年12月7日
發明者A·托倫斯-喬維, F·庫瓦斯-科多貝斯, M·A·佩里卡斯-布羅多, S·葉尼斯-敏谷茲 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司