專利名稱：制備取代的γ-氨基酸的方法
制備取代的Y-氨基酸的方法
背景技術：
普瑞巴林是化學結構式⑴所示的一種化合物，國際上通常采納的名稱 為(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸，分子式為C8H17N02。普瑞巴林又被稱為 (S)-(+)-3_(2-甲基丙基)-4_氨基丁酸或者(S)-(+)_3-異丁基Y-氨基丁酸。普瑞巴林 是一種商業化銷售的醫藥活性物質，已知其可作為治療劑用于治療疼痛、抽搐和一般焦慮 相關的障礙和癲癇發作。 美國專利US6197819 (簡稱“819專利”)描述了普瑞巴林及其可用于制藥的鹽，并 對其制備提供兩種不同的合成方法。但這兩種方法路線都涉及到昂貴的和/或處理起來困 難的物質，如(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-惡唑烷酮，η-丁基鋰和“疊氮化物”中間體。通 過引用將“819專利”并入本文。一些專利和專利申請公開(例如美國專利US5616793(簡稱“793專利”)，和國 際專利申請公開W02006/122258(簡稱“258公開”)，W02006/122255 (簡稱“255公開”) 和TO2006/121557(簡稱“557公開”))披露了一種更簡便的制備普瑞巴林的方法，如方 案1所示，這種方法是在溴和堿金屬氫氧化物存在條件下，通過化學式(II)的化合物 (R) - (-) -3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排進行。 通過引用將“793專利”和“258、255及577公開”并入本文。 方案1但是，這種方法對于工業化實施并不理想，因為它需要使用溴，而溴具有非常大的 毒性和腐蝕性。而且這種方法會產生不希望得到的副產物。就這方面而言，眾所周知雜質 的存在會對藥物制劑的安全性和儲放期造成負面影響。借鑒方案1所述的合成方法(即將化學式(II)的化合物通過霍夫曼重排反應 制備普瑞巴林的方法)，Hoekstra等人在《有機方法研發(Organic Process Research & Development)》1997，第1期，26-38頁上報道了使用次氯酸鈉作為溴的替代物的方法轉化率差。鑒于前面討論的情況，有必要提供適于工業化實施的制備普瑞巴林的改進方法， 這種方法避免使用溴而且其所生產出的普瑞巴林基本不含雜質。發明概要本發明提供了工業化可實施的制備化學式(I)的化合物(即普瑞巴林)的方法。 舉例來說，本發明的方法避免了使用溴，制備普瑞巴林的產率高，不希望得到的副產物含量 低。在一些實施方案中，本發明提供了一種制備化學式(I)的普瑞巴林的方法，它通過將化 學式(II)表示的00-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸與次氯酸鈉反應進行。在另 一些實施方案中，本發明也提供了基本不含雜質的普瑞巴林和含普瑞巴林的藥物制劑。本發明的詳細描述在一些實施方案中，本發明提供了一種制備化學式(I)表示的普瑞巴林的方法 所述方法包括用化學式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己
酸 與次氯酸鈉進行反應。在本發明的方法中，次氯酸鈉用來將化學式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基 甲基)-5_甲基己酸轉化成化學式(I)表示的普瑞巴林。申請人驚奇地發現，與Hoekstra 等人在《有機方法研發》1997，第1期，26-38頁上中所教授的正好相反，化學式(II)的化合 物的霍夫曼重排反應在使用次氯酸鈉代替溴時可得到高產率的普瑞巴林。因為次氯酸鈉與 溴相比更便宜而且更容易操作，所以本發明的方法適于工業規模。本發明的方法在合適的溶劑(包括混合溶劑)中進行。符合本發明的典型 的溶劑包含水。在一些實施方案中，本發明提供了用次氯酸鈉從化學式(II)表示的 (R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己酸制備化學式(I)表示的普瑞巴林的方法，其中 的溶劑包含水。在另外一些實施方案中，本發明提供了一種在堿性氫氧化物存在下用次氯酸鈉從 化學式(II)表示的化合物制備普瑞巴林的方法。在優選的實施方案中，堿性氫氧化物為氫 氧化鈉。在優選的實施方案中，化學式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲 基己酸與次氯酸鈉反應制備普瑞巴林是在水與氫氧化鈉的混合物中進行。申請人:驚奇地發現，(i)使用一定摩爾當量數的氫氧化鈉(例如少于約1. 3摩爾 當量)，和(ii)在溫度大約50°C至大約70°C下進行反應，二者具有獨立而又相互補充的改 善化學式(II)的化合物的霍夫曼重排反應，從而有效率地且含少量雜質(特別是HPLC相 對保留時間為1. 3的雜質)地得到化學式(I)的普瑞巴林的作用。因此，以上描述的方法適于工業化實施，因為它避免了使用溴，生產普瑞巴林的產率高而且不希望得到的副產物 含量少。申請人:發現，調節用次氯酸鈉將化學式(II)的化合物轉化為化學式(I)的化合物 的反應的溫度會帶來出人意料的好處。例如，當將化學式(II)的化合物用次氯酸鈉在溫度 為大約40°c至大約50°C下進行霍夫曼重排反應時，會產生相當可觀量的HPLC相對保留時 間為1. 3的不希望得到的雜質(當使用本文描述的HPLC條件時)。這些雜質經過多次重結 晶后仍會以制藥應用不可接受的濃度存在。與之相對的是，當將化學式(II)的化合物用次氯酸鈉在溫度為大約50°C至大約 70°C下進行霍夫曼重排反應時，HPLC相對保留時間為1. 3的雜質(使用本文描述的HPLC條 件)的數量降低到幾乎檢測不到的水平，在某些情況下，所述雜質降低到檢測不到的水平。所以，為符合本發明的要求，選擇反應溫度和反應條件以得到低的或者甚至檢測 不到水平的相對保留時間為1. 3的雜質。在一個實施方案中，本發明提供了制備化學式(I)普瑞巴林的方法，所述的方法 包括用化學式(II)表示的00-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸與次氯酸鈉在溫度 為大約50°C至大約70°C下進行反應。實施本發明的方法的典型的反應溫度為大約50°C至大約70°C。在優選的實施方 案中，本發明的方法在大約60°C的溫度下進行。在一些實施方案中，本發明的方法包括在大約50°C至大約70°C下，優選60°C下進 行反應之前，先用化學式(II)表示的化合物與次氯酸鈉在大約5°c至大約10°C的溫度下接 觸的步驟。次氯酸鈉與化學式(II)表示的化合物的反應是放熱的。因此，為符合本發明的 要求，在將次氯酸鈉在大約5°C至大約10°C的溫度下加到化學式(II)表示的化合物中時， 次氯酸鈉的加料須經過一段時間以保證反應混合物的溫度維持在大約5°C至大約10°C。申請人:驚奇地發現，調節根據本發明的將化學式(II)的化合物轉化為化學式(I) 的化合物的反應中所用的次氯酸鈉的量會帶來出人意料的好處。例如，當化學式(II)的化 合物在少于約1. 3摩爾當量的次氯酸鈉存在的情況下進行霍夫曼重排時，由反應得到普瑞 巴林的產率出人意料地從約60%增長到約70%。在一個實施方案中，本發明提供了制備化學式(I)表示的普瑞巴林的方法，所述 的方法包括用化學式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己酸與少于約 1. 3摩爾當量的次氯酸鈉進行反應。本發明的典型的方法中使用少于大約1. 3摩爾當量的次氯酸鈉。在優選的實施方 案中，使用的次氯酸鈉的量為大約0.9摩爾當量到大約1. 1摩爾當量，最優選的次氯酸鈉使 用量為大約0. 95摩爾當量。在另外一些實施方案中，本發明提供了制備化學式(I)表示的普瑞巴林的方法， 所述的方法包括用化學式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己酸與(i) 少于約1. 3摩爾當量的次氯酸鈉，和(ii)在大約50°C至大約70°C溫度下進行反應。相應 地，在這樣的一些實施方案中，次氯酸鈉的用量和反應的溫度也可以根據以上所述進行改 變。例如，反應優選在60°C下進行，次氯酸鈉的使用量優選為大約0.9摩爾當量到大約1. 1 摩爾當量，最優選的次氯酸鈉使用量為大約0. 95摩爾當量。在一些實施方案中，本發明的方法包括分離普瑞巴林的步驟，具體為在溫度大約30°C至大約35°C下，用無機酸處理反應混合物使其pH值達到大約5. 0至大約5. 5。在一些實施方案中，本發明的方法包括從異丙醇和水的混合物中結晶出普瑞巴林 的步驟。在一些實施方案中，本發明提供了根據本發明的方法制備的化學式(I)表示的普 瑞巴林。例如，在一些實施方案中，本發明提供了通過用化學式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨 基甲酰基甲基)-5_甲基己酸與次氯酸鈉在大約50°C至大約70°C溫度下(優選在大約 600C )進行反應得到的化學式(I)表示的普瑞巴林。在另外一些實施方案中，本發明提供了通過用化學式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨 基甲酰基甲基)-5_甲基己酸與少于約1.3摩爾當量次氯酸鈉(優選大約0.9摩爾當量到 大約1. 1摩爾當量的次氯酸鈉，最優選大約0. 95摩爾當量的次氯酸鈉)進行反應得到的化 學式⑴表示的普瑞巴林。在另外一些實施方案中，本發明提供了通過用化學式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨 基甲酰基甲基)-5_甲基己酸與次氯酸鈉進行反應得到的化學式(I)表示的普瑞巴林，其中 的反應溫度和次氯酸鈉使用量如本文中所描述進行調節。典型地，符合本發明的普瑞巴林基本上不含HPLC相對保留時間為1. 3的雜質。本申請實施例中所描述的HPLC條件闡述了一種檢測本發明的方法所產生的雜質 的測試方法。因此，為符合本發明的要求，采用HPLC方法測定普瑞巴林的純度，包括對由本 發明的方法制備的普瑞巴林所含HPLC相對保留時間為1. 3的雜質的存在進行分析。在一 個特別優選的實施方案中，采用了下述的HPLC條件分析普瑞巴林。通過混合(大約)76份 體積的流動相A和24份體積的流動相B制備出雙組分的流動相(A B)。組分A是通過 溶解0. 58克一元磷酸銨和1. 83克高氯酸鈉于1000克水中并用高氯酸調節pH值至1. 8制 得。組分B為乙腈。普瑞巴林的試樣在流動相A中制備，并通過一個裝備有波長215納米 UV檢測監測的反相色譜柱進行色譜分析。典型地，符合本發明的普瑞巴林含少于0. 5%的HPLC相對保留時間為1. 3 (用本文 所描述的HPLC條件)的雜質。在一些實施方案中，本發明的普瑞巴林含少于0. 25%的所述 的雜質。在一些特別優選的實施方案中，本發明的普瑞巴林含所述的雜質少于0. 1%，最優 選用本文所描述的HPLC條件檢測不到HPLC相對保留時間為1. 3的雜質。在另外一些實施方案中，本發明提供了僅含根據本發明制備的普瑞巴林，或包含 根據本發明制備的普瑞巴林以及其它成分(例如，賦形劑或其它活性成分)的藥物制劑。以下的一些實施例進一步闡述了本發明，但是不應認為這些實施例以任何方式限 制本發明的范圍。
實施例下述的HPLC方法用來測試存在的雜質。通過混合76份體積的流動相A和24份 體積的流動相B制備出雙組分的流動相(A B)。其中組分A是通過溶解0.58克一元磷 酸銨和1. 83克高氯酸鈉于1000克水中并用高氯酸調節pH值至1. 8再經過濾和脫氣制得； 組分B為乙腈。普瑞巴林試樣(30微升，20毫克/毫升)用流動相A制備，并在室溫下用 Symmetry C18柱(5微米；250x4. 6毫米)進行色譜分析，該柱配有波長215納米UV檢測監 測，流速為0. 6毫升/分鐘。色譜圖在等度模式至少運行40分鐘。
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普瑞巴林和雜質的HPLC大致保留時間和相對保留時間如下表所示。 實施例1此實施例闡釋了一個符合本發明實施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入47. 38 克(0. 253摩爾)的化學式(II)表示的化合物和56. 85克水。攪拌混合物得到一濃稠懸浮液，冷卻至5-10°C。在約25分鐘內邊攪拌邊向懸浮液中滴加24. 07克(0. 301摩爾，1. 2摩爾當 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再 按順序向反應器中加入274. 23克(0. 329摩爾，1. 3摩爾當量)的8. 93% w/w的次氯酸鈉 水溶液，22. 74克水和34. 12克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學式(II)表示的化合物的水 溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持攪拌讓反應升溫。在大約25°C左右自發的放熱反應開 始，使反應溫度升至40-50°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度40-50°C保持1小時，為 維持溫度可根據需要加熱。經過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約82克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達到 5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸浮液形成。然后將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用23. 69克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用 23. 69克冷水洗滌，得到27. 93克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 14. 95%，估計干物 質量23. 75克，產率58. 9% )。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入24. 44 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質量20. 79克)，81. 60克異丙醇和 62. 37克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。
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過濾懸浮液，用16. 32克異丙醇洗滌收集的固體，得到18. 53克濕的，白色的普瑞 巴林(L0D 4. 35%，估計干物質量17. 72克，產率85. 2% )0色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 03%，雜質RRT 1. 3 0. 22%。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入15.46 克按前述步驟制得的濕普瑞巴林(估計干物質量14. 79), 58. 01克異丙醇和51. 73克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 75-80°C并過濾除去不溶顆粒。將此溶液再進一步冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小 時。過濾懸浮液，用11. 61克異丙醇洗滌收集的固體，得到13. 36克濕的，白色的普瑞 巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到13. 11克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 0. 08%，產率88· 6% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 37%，雜質RRT 1. 3 0. 19%。這些試驗結果證明，根據本發明的方法能以高產率制造出基本上不含HPLC相 對保留時間為1.3的雜質的化學式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質含量低于大約 0. 20%。實施例2此實施例闡釋了一個符合本發明實施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入29. 08 克(0. 155摩爾)的化學式(II)表示的化合物和34. 90克水。攪拌混合物得到一濃稠懸浮 液，冷卻至5-10°C。在約25分鐘內邊攪拌邊向懸浮液中滴加14.91克(0. 186摩爾，1.2摩爾當 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再 按順序向反應器中加入144. 02克(0. 171摩爾，1. 1摩爾當量)的8. 83% w/w的次氯酸鈉 水溶液，13. 95克水和20. 94克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學式(II)表示的化合物的水 溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持攪拌讓反應升溫。在大約25°C左右自發的放熱反應開 始，使反應溫度升至49°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度40-50°C保持1小時，為維 持溫度可根據需要加熱。經過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約50克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達到 5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸浮液形成。將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。
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過濾懸浮液，用14. 54克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用 14. 54克冷水洗滌，得到20. 19克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 14. 51%，估計干物 質量17. 26克，產率69. 8% )。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入18.09 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質量15. 47克)，60. 72克異丙醇和 54. 15克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液進一步 冷卻到5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用5. 5克水和5. 6克異丙醇洗滌收集的固體，得到14. 49克濕的，白 色的普瑞巴林(L0D 9. 57%，估計干物質量13. 10克，產率84. 7% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 45%，雜質RRT 1. 3 0. 21%.在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入12.47 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質量11. 28克)，44. 27克異丙醇和 56. 39克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用4. 7克水和4. 8克異丙醇洗滌收集的固體，得到10. 66克濕的，白 色的普瑞巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到9. 48克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 11. 07%，產率84. 0% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 63%，雜質RRT 1. 3 0. 17%.這些試驗結果證明，根據本發明的方法能以高產率制造出基本上不含HPLC相 對保留時間為1.3的雜質的化學式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質含量低于大約 0. 20%。實施例3此實施例闡釋了一個符合本發明實施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入12.00 克(0. 064摩爾)的化學式(II)表示的化合物和14. 4克水。攪拌混合物得到一濃稠懸浮液，冷卻至5-10°C。在約20分鐘內邊攪拌邊向懸浮液中滴加6. 15克(0.077摩爾，1.2摩爾當量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再 按順序向反應器中加入70. 24克(0.083摩爾，1.3摩爾當量)的8. 83% w/w的次氯酸鈉水 溶液，5. 76克水和8. 64克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學式(II)表示的化合物的水溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持攪拌讓反應升溫。在大約25°C左右自發的放熱反應開 始，使反應溫度升至大約40°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度70士2°C保持1小時， 為維持溫度可根據需要加熱。經過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約21克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達到
5.0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸浮液形成。將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用6. 00克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用
6.00克冷水洗滌，得到6. 94克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 14. 44%，估計干物質 量5. 94 克，產率58. 2% )。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的 滴液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入 5. 84克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質量4. 99克)，19. 59克異丙醇和 17. 47克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一個黃色的溶液。將此溶液冷卻到 5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用1. 77克水和1. 80克異丙醇洗滌收集的固體，得到4. 27克濕的，白 色的普瑞巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥，得到4. 18克干的，白色的普瑞巴林 (L0D 2. 00%，產率83· 9% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 26%，雜質RRT 1.3 0.01%0這些試驗結果證明，根據本發明的方法能以高產率制造出基本上不含HPLC相對 保留時間為1. 3的雜質的化學式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質含量在僅僅單次從 異丙醇和水混合物中結晶后為0. 01%。實施例4此實施例闡釋了一個符合本發明實施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入56. 38 克(0. 301摩爾)的化學式(II)表示的化合物和67. 66克水。攪拌混合物，得到一濃稠懸 浮液，冷卻至5-10°C。在約25分鐘內邊攪拌邊向懸浮液中滴加28. 92克(0. 362摩爾，1. 2摩爾當 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再 按順序向反應器中加入206. 90克(0. 316摩爾，1. 05摩爾當量)的11. 38% w/w的次氯酸 鈉水溶液，27. 06克水和40. 59克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學式(II)表示的化合物的水
10溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持攪拌讓反應升溫。在大約25 °C左右自發的放熱反應開 始，使反應溫度升至40-50°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度60 士 2°C保持1小時，為 維持溫度可根據需要加熱。經過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約 92克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達到5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸 浮液形成。將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用28. 19克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用 28. 19克冷水洗滌，得到41. 04克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 12. 44%，估計干物 質量35. 93克，產率74. 9% )。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入41. 04 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質量35. 93克)，141. 03克異丙醇和 125. 76 克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 75-80°C并過濾掉不溶的顆粒。再進一步將溶液冷卻到5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小 時。過濾懸浮液，用28. 21克異丙醇洗滌收集的固體，得到32. 35克濕的，白色的普瑞 巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到30. 13克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 6. 87%，產率83· 9% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 63%，雜質RRT 1. 3 測不到。這些試驗結果證明，根據本發明的方法能以高產率制造出基本上不含HPLC相對 保留時間為1.3的雜質的化學式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質含量在僅僅單次從 異丙醇和水混含物中結晶后測不到。實施例5此實施例闡釋了一個符合本發明實施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入43. 16 克(0. 231摩爾)的化學式(II)表示的化合物和51. 79克水。攪拌混合物，得到一濃稠懸 浮液，冷卻至5-10°C。在約30分鐘內邊攪拌邊向懸浮液中滴加22. 13克(0. 277摩爾，1. 2摩爾當 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續攪拌混合物30分 鐘。在另一個250毫升圓底三頸反應器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再 在5-10°C按順序向反應器中加入158. 57克(0. 219摩爾，0. 95摩爾當量)的10. 28% w/w 的次氯酸鈉水溶液，20. 72克水和31. 08克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。
將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學式(II)表示的化合物的水 溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持攪拌讓反應升溫。在大約25°C左右自發的放熱反應開 始，使反應溫度升至40-50°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度60 士 2°C保持1小時，為 維持溫度可根據需要加熱。經過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約 70克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達到5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸 浮液形成。然后將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用25.0克冷水洗滌收集的固體，接著用19. 63克冷的異丙醇洗滌， 得到30. 64克濕的，桃紅色的粗制普瑞巴林(L0D 2. 00%，估計干物質量30. 03克，產率 81. 8% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林98. 42%，雜質RRT 1.3 0.01%0在一個500毫升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一支溫度計和一個葉 片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入30. 64克按前述步驟制得的濕的粗 制普瑞巴林(估計干物質量30. 03克)，117. 87克異丙醇和105. 11克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。將此溶液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1 小時。過濾懸浮液，用12.97克異丙醇和12. 90克水的混合物洗滌收集的固體，得到 27. 09克濕的，偏白色的普瑞巴林(L0D 1. 56%，估計干物質量26. 67克，產率88. 8% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 79%，雜質RRT 1.3 0.01%0在一個500毫升圓底四頸反應器上，裝上一個回流冷凝器，一支溫度計和一個葉 片式攪拌器，并用氮氣吹掃。再按順序向反應器中加入27. 09克按前述步驟制得的濕的粗 制普瑞巴林(估計干物質量26. 67克)，104. 68克異丙醇和93. 35克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。將此溶液冷卻到75-80°C并過濾掉不溶的顆 粒。再進一步將溶液冷卻到5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用11.52克異丙醇和11. 46克水的混合物洗滌收集的固體，得到 25. 50克濕的，白色的普瑞巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到23. 92克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 6. 19%，產率89. 7% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 80%，雜質RRT 1. 3 測不到。這些試驗結果證明，根據本發明的方法能以高產率制造出基本上不含HPLC相對 保留時間為1. 3的雜質的化學式(I)表示的普瑞巴林，以致于所述的雜質含量在僅僅2次 從異丙醇和水混合物中結晶后測不到。所有在此引用的文獻，包括出版物，專利申請和專利都通過引用按相同的程度合 并到本申請中，就好像每篇文獻都單獨且明確地被說明以通過引用被并入，并且被整體地 在本申請中闡明。本發明的優選實施方案在此得到了描述，包括發明人所知的最好的實施本發明的 模式。本領域技術人員在閱讀了上文描述后也會對這些優選實施方案的變化明白了解。發
12明人希望技術人員能恰當地運用這些變化，也有意使本發明能以有別于在此所特別描述的 方式得以付諸實踐。因此，根據適用法律所允許的，本發明包括了所附權利要求中引述的主 題的所有變化和等價體。此外，以上所述要素的任何組合及其所有可能變化都在本發明保 護范圍之內，除非在本文或者其它地方明確作了與此相反的說明。
1權利要求
一種制備化學式(I)表示的普瑞巴林的方法所述方法包括使化學式(II)表示的(R) ( ) 3 (氨基甲酰基甲基) 5 甲基己酸在大約50℃至大約70℃的溫度下與次氯酸鈉進行反應。FSB00000199863900011.tif,FSB00000199863900012.tif
2.權利要求1的方法，其中所述溫度為大約60°C。
3.權利要求1的方法，其中所述次氯酸鈉用量少于大約1. 3摩爾當量。
4.權利要求3的方法，其中所述次氯酸鈉用量為大約0. 90摩爾當量至大約1. 1摩爾當
5.權利要求4的方法，其中所述次氯酸鈉用量為大約0.95摩爾當量。
6.權利要求1-5任一項的方法，其中所述反應在含水的溶劑中進行。
7.權利要求1-5任一項的方法，其中所述反應在堿性氫氧化物存在下進行。
8.權利要求6的方法，其中所述反應在堿性氫氧化物存在下進行。
9.權利要求7的方法，其中所述堿性氫氧化物為氫氧化鈉。
10.權利要求8的方法，其中所述堿性氫氧化物為氫氧化鈉。
11.權利要求1-5任一項的方法，其還包括在大約50°C至大約70°C的溫度下進行反應 之前，先用化學式(II)表示的化合物與次氯酸鈉在大約5°C至大約10°C的溫度下接觸的步馬聚ο
12.權利要求1-5任一項的方法，其還包括用無機酸在大約30°C至大約35°C的溫度下 處理反應混合物，使其PH值達到大約5. 0至5. 5，從而分離出普瑞巴林的步驟。
13.權利要求1-5任一項的方法，其還包括從異丙醇和水的混合物中結晶出制得的普 瑞巴林的步驟。
14.根據權利要求1-5任一項的方法制備的普瑞巴林。
15.權利要求14的普瑞巴林，其中所述普瑞巴林基本上不含HPLC相對保留時間為1.3 的雜質。
16.基本上不含HPLC相對保留時間為1.3的雜質的普瑞巴林。
17.含根據權利要求14的普瑞巴林的制劑。
18.含根據權利要求15的普瑞巴林的制劑。
19.含根據權利要求16的普瑞巴林的制劑。
全文摘要
本發明所涉及的是適于工業化合成普瑞巴林的一些方法，即按本文所述用次氯酸鈉由(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸合成普瑞巴林。此外，本發明還涉及了基本上不含雜質的普瑞巴林以及含普瑞巴林的藥物組合物。
文檔編號C07C229/08GK101910111SQ200880123266
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月25日 優先權日2007年11月30日
發明者B·曼吉昂 申請人:麥迪化學股份有限公司