左旋多巴控釋制劑及其用途的制作方法

專利名稱：左旋多巴控釋制劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及左旋多巴(LD)控釋醫藥組合物，左旋多巴與酸和脫羧酶抑制劑一起 調配，產生增強的醫藥藥動學屬性。這些制劑適用于治療諸如與多巴胺(dopamine)水平降 低或減小相關的神經疾病等病狀。
背景技術：
醫藥領域中已知左旋多巴(LD)和脫羧酶抑制劑(通常為卡比多巴(carbidopa， CD))的組合治療帕金森病(Parkinson' s disease，PD)，且所述組合被許多人認為是PD癥 狀的“金標準(gold standard)”治療。目前，可在市面上購得數種含有LD和⑶的組合的 制劑，例如SINEMET 、STALEVO 、PARCOPA ^ATAMET 。盡管如此，仍需要每日
給藥期間提供更穩定LD血漿濃度及最小“峰谷比”波動且效果的持續時間長于CD/LD現有 口服劑型的口服LD制劑。罹患PD的患者時常具有活動性變得困難且通常導致不能運動的時期。通常認為 異常低水平的多巴胺(一種影響骨骼-肌肉系統的活動性和控制的神經傳遞質)是PD患 者這些運動癥狀的原因。然而，投與多巴胺不能有效治療帕金森病，因為多巴胺不穿過血腦 障壁。為解決這一問題，投與PD患者左旋多巴(多巴胺的代謝前體)，但左旋多巴并不是不 存在問題。雖然左旋多巴穿過血腦障壁且快速轉化成多巴胺，但LD因其被除腦以外的組織 快速脫羧基化而存在問題。因此，當LD單獨投與時，需要大劑量，因為僅一小部分無變化地 轉運到腦中。此外，當左旋多巴經口投與時，其在腦外組織中快速脫羧基化成多巴胺，以致 僅一小部分所給劑量無變化地轉運到中樞神經系統中。卡比多巴抑制周邊左旋多巴的脫羧 基化且不穿過血腦障壁。因為其脫羧酶抑制活性局限于腦外組織中，所以投與卡比多巴與 左旋多巴普遍使左旋多巴更多地轉運到腦中。除這些與LD吸收相關的困難以外，經LD治療的患者隨時間還展現“療效減退 (wearing off) ”癥狀。經LD治療的PD患者可出現運動波動，所述波動的特征在于停藥后治 療失敗(end-of-dose failure)、峰值劑量運動障礙(peak dose dyskinesia)和運動不能 (akinesia)。運動波動的晚期形式(通常也稱為“開-關”現象(‘on-off phenomenon)) 的特征在于在活動性與不動性之間搖擺不定，不可預測。雖然這些運動波動的原因尚不完 全明了，但一些患者可通過產生穩定的LD血漿水平的治療方案來減弱。因此，PD患者的LD 治療中仍留有空白，因為血漿濃度水平仍難以控制。CD/LD的現有控釋制劑打算長時期內連續釋放藥物以圖維持緊密的LD血漿范圍。 然而，這些控釋劑型的使用存在問題，因為許多PD患者因前一天/前一晚服用的劑量的療 效減退而在早晨醒來時幾乎無活動性。一旦先前劑量療效減退，這些患者通常不愿意或甚至不能等待控釋劑型傳遞必要的LD血漿水平所需的較長時間。雖然使用LD速釋制劑可減 少這一 “等待時間”，但使用LD速釋制劑需要更頻繁給藥且會導致血漿LD濃度更加波動。 DUODGPA ，一種在美國之外批準的十二指腸內輸注療法，顯示顯著降低運動并發癥且減 少“關期”時間。從DUODOPA 積累的經驗和實驗性輸注研究顯示，維持穩定的血漿LD濃 度和避免低谷值水平似乎有效減少“關期”時間，從而增加“開期”時間但不抑制運動障礙， 且與標準口服制劑相比，降低運動障礙的嚴重程度。然而，這些輸注療法對患者來說極不方 便。諸如DUODOPA 等輸注療法的結果強有力地提出開發提供持久或相對穩定的LD 血漿濃度以優化PD癥狀的緩解和最小化“關期”時間和運動障礙的LD治療的基本原理。實 際上，仍需要更方便(即口服)劑型，所述劑型將通過縮小LD的血漿范圍改進PD患者的LD 投藥，而此又將減少“關期時間”、延長“開期時間”和減少達到“開期”的時間。本發明通過 提供新穎的LD控釋口服固體劑型填補了這一空白，LD與脫羧酶抑制劑和酸一起調配，產生 想要的藥動學屬性，即長時期內更穩定的LD血漿濃度。

發明內容
本發明提供左旋多巴控釋口服固體制劑，其包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和不為 左旋多巴也不為脫羧酶抑制劑的羧酸。本發明還提供左旋多巴多顆粒控釋口服固體制劑， 其包含i)控釋組分，包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和速率控制賦形劑的混合物；ii)羧酸 組分；和iii)速釋組分，包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑的混合物。本發明另外主張左旋多巴控釋口服固體制劑，所述制劑提供長時期內相對穩定的 左旋多巴血漿或血清濃度分布；這一左旋多巴控釋口服固體制劑的左旋多巴血漿或血清濃 度分布包含a)投藥時間；b)第一濃度；和C)第二濃度，其中第一濃度等于所述分布的最 大濃度；第二濃度是在晚于所述第一濃度且早于或等于投藥時間后約6小時的時間出現的 最低濃度；且其中第二濃度大于或等于第一濃度的約50%。另外，本發明提供制備和使用本發明的醫藥制劑的方法。本發明提供降低罹患帕 金森病的患者的運動波動、減少罹患帕金森病的患者的關期時間(Off time)、增加罹患帕 金森病的患者的開期時間(on time)、減少罹患帕金森病的患者達到“開期”的時間和增強 罹患與多巴胺水平降低或減小相關的疾病的個體的多巴胺水平的方法。


圖1的圖顯示IPX066制劑提供超過約6個小時的輸注樣血漿分布。圖2所示的圖說明如下文實例1中所述，IPX066-B-05-07制劑A、B和C與參考物 (Sinemet )相比的活體內血漿濃度分布。圖3所示的圖說明如下文實例2中所述，IPX066-B-06-02制劑A、B、D和E與參考 物(Sinemet )相比的活體內血漿濃度分布。圖4所示的圖說明如下文實例3中所述，IPX066-B-07-01制劑A、B和C與參考物 (Sinemet )相比的活體內血漿濃度分布。圖5所示的圖說明IPX066制劑的活體內血漿濃度分布。圖6的表顯示IPX066制劑與Sinemet CR相比穩固且較低的個體內可變性。
具體實施例方式本發明涉及包含LD、脫羧酶抑制劑和羧酸的控釋醫藥制劑，其用于治療與多巴胺 水平降低或減小相關的神經疾病或病狀。本發明的醫藥制劑提供患者更穩定或更持久的LD 血漿濃度，從而使PD患者的運動波動減小、“關期”時間減少和“開期”時間增加。除非另作說明，否則本申請案中所用的所有科技術語都具有所屬領域中常用的含 義。如本申請案中所用，以下字詞或短語具有所說明的含義。術語“酸”指當溶解于水中時產生pH值小于7的溶液的化合物。“酸”可為有機的。 其PKa可在例如2-5范圍內。適于本發明的酸的實例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁 二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、依地酸(edetic acid)、富馬酸(fumaricacid)、乳 酸、蘋果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕櫚酸和硼酸或其混合物。術語“有效量”意思是有效產生想要的治療效果的本發明化合物/組合物的量。“片劑”或“丸劑”包含壓制成某種形式的醫藥制劑。這一形式可呈任何形狀，例如 圓形、長橢圓形、三角形或其它形狀。“膠囊”包含醫藥制劑包裹在硬或軟可溶性容器中的醫藥制劑。容器可呈明膠或其 它材料的形式。術語“改良釋放(modifiedrelease) ”(也稱為 MR)包括遲釋(delayed release) (也稱為 DR)和控釋(controlled release)(也稱為 CR、緩釋(sustained release) (SR)、 長效(prolonged release) (PR)或延釋(extended release) (ER))。術語“遲釋”(也稱為DR)涉及活性成分在延遲一段時間后才釋放的醫藥制劑或組 分。術語“控釋”(也稱為CR)指長時期內釋放或傳遞一種或一種以上醫藥劑的醫藥制 劑或其組分，此狀況下為超過1小時的時期內。術語“速釋”(也稱為即釋(instant release)或IR)指在投藥后實質上立即釋放 或傳遞一種或一種以上醫藥劑且將使得在約1小時(或不足1小時)內實質上完全溶解的 醫藥制劑或其組分。術語“釋放賦形劑”或“速率控制賦形劑”可互換使用。釋放賦形劑或速率控 制賦形劑包括投與個體后控制醫藥劑釋放的所有賦形劑和/或聚合物，例如LD、CD和在 此狀況下為酸。釋放賦形劑或速率控制賦形劑的實例包括(但不限于)羥丙甲纖維素 (hypromellose)、羥丙基纖維素、乙基纖維素和丙_2_烯酸。遲釋聚合物，作為釋放賦形劑 或速率控制賦形劑的一個子集，用于在投與個體后延遲醫藥劑釋放。遲釋聚合物的實例 包括(但不限于)腸溶聚合物和/或中性甲基丙烯酸系聚合物，諸如Eudragit L100-55、 Eudragit SlOO 或Eudragit FS30D (羅姆(Rohm))。“USP 槳法(USP paddle method)” 指第 XXII 版美國藥典(United StatesPharmacopoeia) (1990)中所述的獎禾口籃法(Paddle and Basket Method)。術語“峰谷比”指設定的時間內活性劑的峰值(例如線圖中的高點)血漿水平與 谷值(例如線圖中的低點)水平的比較。舉例來說，在4小時時期內血漿LD值在400ng/ ml (峰值)對比200ng/ml (谷值)范圍內的線圖中，這一時間的峰谷比為2。圖中可說明一個以上峰谷比。術語“約”當結合百分數使用時意思是+/_1%。如本文所用的某種物質(例如LD或CD)的“平均血漿濃度”指多個血漿樣品中存 在的這一物質的平均濃度。平均血漿濃度是通過將血漿樣品中存在的物質的濃度相加，然 后將總和除以血漿樣品的數目而獲得。“小腸上部”指最靠近胃的部分且包括十二指腸和空腸。術語“外包衣”指施加于醫藥制劑或其組分的覆蓋物或障壁，且可為腸溶包衣。與多巴胺水平降低或減小相關的疾病包括神經或運動病癥，諸如不寧腿綜合征、 阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease)、肌張力障礙、精神分裂癥、帕金森病和繼發性帕金 森綜合征、亨廷頓舞蹈病(Huntington' s disease)、注意缺陷/多動障礙(ADHD)、雪-杜 綜合征(Shy-Drager syndrome)和由包括一氧化碳或錳中毒在內的腦損傷引起的病狀。術語“治療”與多巴胺水平降低或減小相關的疾病意思是用本發明的醫藥制劑管 理疾病。治療可減少疾病癥狀、降低疾病嚴重程度、改變疾病進展過程、改善和/或治愈與 多巴胺水平降低或減小相關的神經或運動病癥的相關疾病。本發明組合物本發明的一個重要方面涉及關于羧酸控制LD吸收以致所得制劑提供“更緊 密”(即更穩定)LD血漿濃度的效果的意外發現。本發明提供左旋多巴控釋口服固體制劑，其包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和羧酸。 在本發明的一個實施例中，羧酸既不是左旋多巴，也不是脫羧酶抑制劑。根據本發明的實 踐，羧酸可在實體上與左旋多巴和脫羧酶抑制劑分離。醫藥制劑可包括單一酸或酸混合物。在一個實施例中，羧酸可為多羧酸。在另一個實施例中，羧酸可為二羧酸。適合的 羧酸實例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、依地 酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕櫚酸和硼酸或其混合物。在一個特定實 施例中，二羧酸是酒石酸。適合的脫羧酶抑制劑實例包括(但不限于)卡比多巴。根據本發明的實踐，制劑可為片劑或囊片。片劑或囊片可為單層的或多層的。片 劑或囊片可為骨架片劑或囊片。根據本發明的實踐，制劑還可為多顆粒制劑。在本發明的一個實施例中，多顆粒劑 是囊封的。在另一個實施例中，多顆粒劑未囊封。多顆粒劑可壓制成片劑。或者，多顆粒劑 可呈可直接噴撒在食品或液體上以易于攝食的噴撒形式。在本發明的一個實施例中，制劑降低左旋多巴吸收的個體內可變性。個體內可變 性可以將在投與個別個體單次劑量的制劑后約0. 5小時至投與后約6小時范圍內確定且針 對至少12位個體求取平均值的左旋多巴濃度的標準偏差除以平均左旋多巴濃度計算；其 小于或等于約0. 40。本發明的控釋口服固體制劑可包含卡比多巴和左旋多巴，其比率為約1 1至約 1 10。在一個實施例中，卡比多巴與左旋多巴的比率為約1 4。本發明的控釋口服固體制劑的二羧酸與左旋多巴的摩爾比可小于4 1。在一個 實施例中，二羧酸與左旋多巴的摩爾比大于1 4且小于3 2。在另一個實施例中，二羧 酸與左旋多巴的摩爾比大于1 2且小于4 3。在另一個實施例中，二羧酸與左旋多巴
11的摩爾比大于2 3且小于5 4。在另一個實施例中，二羧酸與左旋多巴的摩爾比大于 1 1且小于4 3。本發明的控釋口服固體制劑可包含約25mg至約2000mg左旋多巴。在一個實施例 中，制劑包含約50mg至600mg左旋多巴。本發明的控釋口服固體制劑可包含約IOmg至約300mg卡比多巴。在本發明的一 個實施例中，控釋口服固體制劑包含約IOmg至80mg卡比多巴。本發明還提供左旋多巴多顆粒控釋口服固體制劑。本發明的多顆粒控釋口服固體 制劑包含1)控釋組分，包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和速率控制賦形劑的混合物；2)羧酸 組分；和3)速釋組分，包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑的混合物。在本發明的一個實施例中， 脫羧酶抑制劑是卡比多巴。本發明的多顆粒控釋口服固體制劑可降低左旋多巴吸收的個體 內可變性。根據本發明的實踐，控釋組分可為各別的組分(例如與羧酸和速釋組分分離)。在 本發明的一個實施例中，羧酸組分是各別的組分(例如與控釋和速釋組分分離)。在另一個 實施例中，速釋組分是各別的組分(例如與控釋和羧酸組分分離)。在本發明的另一個實施 例中，控釋組分、速釋組分和羧酸組分各制造成各別的可分離的珠粒。在本發明的一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑的所有組分(即控釋、羧酸 和速釋組分)共調配成單一組分。本發明的多顆粒控釋口服固體制劑可另外包含一種或一種以上包含羧酸和速率 控制賦形劑的控釋羧酸組分。適合的羧酸實例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁二酸、 檸檬酸、苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、依地酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕櫚 酸和硼酸或其混合物。在一個特定實施例中，羧酸是酒石酸。另外，控釋羧酸組分可包含由 一種或一種以上腸溶聚合物包覆的羧酸核心。在一個特定實施例中，多顆粒控釋口服固體 制劑具有至少兩種以不同速率釋放羧酸的控釋羧酸組分。根據本發明的實踐，多顆粒控釋口服固體制劑的速率控制賦形劑可為腸溶聚合 物、或一種以上類型腸溶聚合物的混合物。在一個實施例中，速率控制賦形劑是中性甲基丙 烯酸系聚合物。在本發明的多顆粒控釋口服固體制劑的一個實施例中，控釋組分另外包含羧酸。
羧酸可為二羧酸。在本發明的多顆粒控釋口服固體制劑的一個實施例中，控釋組分包含由一種或一 種以上腸溶聚合物包覆的左旋多巴和脫羧酶抑制劑核心。多顆粒控釋口服固體制劑提供卡比多巴和左旋多巴以約1 1至約1 10的比 率存在的實施例。在一個實施例中，卡比多巴與左旋多巴的比率為1 4。本發明的多顆粒控釋口服固體制劑提供羧酸與左旋多巴的摩爾比小于4 1的實 施例。在一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑的羧酸與左旋多巴的摩爾比大于1 4 且小于3 2。在另一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑的羧酸與左旋多巴的摩爾比大 于1 2且小于4 3。在另一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑的羧酸與左旋多巴的 摩爾比大于2 3且小于4 3。在另一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑的二羧酸與 左旋多巴的摩爾比大于1 1且小于4 3。本發明的多顆粒控釋口服固體制劑提供包含約25mg至約1200mg左旋多巴的實施
12例。在一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑包含約50mg至約600mg左旋多巴。本發明的多顆粒控釋口服固體制劑提供包含約IOmg至約300mg卡比多巴的實施 例。在一個實施例中，多顆粒控釋口服固體制劑包含20mg至約80mg卡比多巴。本發明的醫藥制劑可另外包含賦形劑，包括(但不限于)表面活性劑(離子型和 非離子型)、親脂性媒劑和親水性媒劑。根據本發明的實踐，速率控制賦形劑的實例包括(但不限于)羥丙基纖維素、羥丙 甲纖維素、乙基纖維素和丙-2-烯酸。丙-2-烯酸的一個適合的實例是卡波普(Carbopol) (諾譽(Noveon)或陶氏化學公司(Dow Chemical Co.)。遲釋聚合物的實例包括中性甲基 丙烯酸系聚合物(諸如Eudragit FS30D、Eudragit S100、Eudragit L100-55)和 / 或其任何 混合物或組合(羅姆(Rohm))。Eudragit L100-55是可用于包衣劑型中以靶向pH值高于 5. 5的小腸上部中的藥物釋放的腸溶聚合物。Eudragit SlOO可用于實現pH值高于7的小 腸下部至結腸中的靶向藥物釋放。本發明制劑的改良釋放組分可與任何上述聚合物和/或 其混合物一起調配以實現想要的LD血漿濃度分布。可用于本發明的聚合物的選擇包括(但 不限于)Eudragit 、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯LF、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯HF 和其它聚合物。本發明的醫藥制劑可另外包含所屬領域的技術人員通常已知和使用的其它賦形 劑，包括增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)、潤滑劑(諸如滑石和硬脂酸鎂)和崩解劑(諸如交 聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮)或其任何組合。本發明提供左旋多巴控釋口服固體制劑，其具有或展現左旋多巴血漿或血清濃度 分布，這一分布包含投藥時間、第一濃度和第二濃度。左旋多巴控釋口服固體制劑可另外包 含至少一種羧酸，例如酒石酸。根據本發明的實踐，第一濃度可等于所述分布的最大左旋多巴血漿或血清濃度， 第二濃度可為晚于所述第一濃度且早于或等于投藥時間后約6小時的時間出現的最低濃 度。第二濃度可大于或等于所述第一濃度的約50%。在制劑的一個實施例中，左旋多巴血漿或血清濃度分布是中值左旋多巴血漿或血 清濃度分布。在另一個實施例中，左旋多巴濃度分布是平均左旋多巴血漿或血清濃度分布。在另一個實施例中，左旋多巴血漿或血清濃度分布另外包含第三濃度。這第三濃 度的左旋多巴分布可大于或等于第一濃度的50%。另外，第三濃度可在早于所述第一濃度 且在投藥時間的約90分鐘內的時間出現。在一個具體實施例中，第三濃度的左旋多巴可大 于或等于第一濃度的60%，且第二濃度可大于或等于第一濃度的60%。根據本發明的實踐，第二濃度可為所述投藥時間后1小時與第二時間之間出現的 最低濃度。在一個實施例中，380mg劑量的左旋多巴的第一濃度在825ng/mL與1505ng/mL 之間。左旋多巴血漿或血清濃度分布的平均AUC (以ng h/mL為單位計量)與制劑中左旋 多巴的質量(其中所述質量以mg計量)的比率在11 1與25 1之間。在一個實施例 中，這一比率在14 1與19 1之間。另外，左旋多巴血漿或血清濃度分布的平均AUC(以 ngh/mL為單位計量)與所述第一濃度(其中所述濃度以ng/mL為單位計量)的比率在9 2與6 1之間。380mg劑量的左旋多巴的左旋多巴血漿或血清濃度分布的平均AUC可在4330ngh/ mL與8000ng h/mL之間。在一個實施例中，380mg劑量的左旋多巴的平均AUC在5000ng h/ mL 與 7000ng h/mL 之間。左旋多巴血漿或血清濃度分布的第一濃度(以ng/mL為單位計量)與制劑中左旋 多巴的質量(其中所述質量以mg計量)的比率在3 1與5 1之間。在一個實施例中， 這一比率在5 2與7 2之間。在另一個實施例中，這一比率大于或等于約3 1。在一個實施例中，左旋多巴血漿或血清濃度分布包含投藥時間；第一時間的第一 濃度，在投藥時間的1小時內出現；第二時間的第二濃度，在所述第一時間后出現；和第三 時間的第三濃度，在所述第二時間后至少4小時出現。第二濃度可等于所述分布中左旋多 巴的最大濃度；第一濃度可等于第二濃度的約50% ；所述第三濃度可等于第二濃度的約 50%。在另一個實施例中，對于380mg劑量的左旋多巴，控釋口服固體制劑具有與圖1中 左旋多巴制劑IPX066實質上相同的左旋多巴血漿或血清濃度分布，或對于除380mg以外的 劑量，具有與圖1中的所述制劑實質上成比例的左旋多巴血漿或血清濃度分布。在另一個實施例中，控釋口服固體制劑的左旋多巴血漿或血清濃度分布使得所 述分布的最大濃度與投與制劑后1小時與7小時之間任何時間的濃度的比率小于或等于 4 1。在另一個實施例中，左旋多巴控釋口服固體制劑具有中值左旋多巴血漿或血清濃 度分布，所述分布包含第一時間的第一濃度；第二時間的第二濃度，在所述第一時間后約 1小時內出現；第三時間的第三濃度，在所述第二時間后至少4小時出現；和最大濃度。第 二濃度可等于所述分布的最大濃度；第一濃度等于所述第二濃度的50% ；第三濃度等于第 二濃度的50%。醫藥制劑的包衣本發明的另一方面涉及含有酸(例如酒石酸)的制劑的腸溶包衣的制備方法。所 述酸使得藥物釋放速率緩慢且可變。所述延長且緩慢的藥物釋放速率可能歸因于腸溶包衣 的溶解受到干擾，所述溶解受核心中存在的酸影響。這一干擾可通過部分中和包衣的腸溶 聚合物而顯著降低，例如在包衣制劑中加入堿(例如NH3或NH4OH)以增加包衣的pH值。中 和技術對包括(但不限于)Eudragit L100、S100和FS100的不同腸溶聚合物可同樣有效。本發明方法本發明提供一種增強罹患與多巴胺水平降低或減小相關的病狀的個體的多巴胺 水平的方法，其包含投與個體有效量的本發明醫藥制劑，由此增強罹患與多巴胺水平降低 或減小相關的病狀的個體的多巴胺水平。本發明還提供增強或維持罹患與多巴胺水平降低或減小相關的病狀的個體的多 巴胺水平的方法，其包含投與個體有效量的本發明醫藥制劑，由此維持罹患與多巴胺水平 降低或減小相關的病狀的個體的多巴胺水平。增強或維持個體的多巴胺水平可治療罹患與多巴胺水平降低或減小相關的病狀 的個體。與多巴胺水平降低或減小相關的病狀的實例包括(但不限于)阿爾茨海默病、肌 張力障礙、精神分裂癥和帕金森病。
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本發明另外提供降低罹患帕金森病的患者的運動波動的方法，其包含投與患者有 效量的任何本發明制劑，由此提供有效降低患者的運動波動的血漿濃度的左旋多巴。在本 發明的一個實施例中，制劑以6小時的時間間隔投與。另外提供減少罹患帕金森病的患者的關期時間的方法，其包含投與患者有效量的 任何本發明制劑，由此提供有效減少患者的關期時間的血漿或血清濃度的左旋多巴。另外，本發明提供增加罹患帕金森病的患者的“開期”時間的方法，其包含投與患者有 效量的任何本發明制劑，由此提供有效增加患者的開期時間的血漿或血清濃度的左旋多巴。還提供減少罹患帕金森病的患者達到“開期”的時間(例如使左旋多巴功效加速) 的方法，其包含投與患者有效量的任何本發明制劑，由此提供有效減少患者達到開期的時 間的血漿或血清濃度的左旋多巴。確定“開期”和“關期”時間可基于測量常規參數，諸如統一帕金森病等級量表 (Uniform Parkinson' s Disease Rating Scale, UPDRS)運動檢查、步行時間和 / 或敲擊 數目(tapping number) 0對于每一個這些參數，“開期”的定義可基于自給藥前測量的變 化，且以標準方式分析結果。舉例來說，對于敲擊數目的量度，自給藥前測量平均值發生約 10%的變化可定義達到“開期”的時間。對于步行時間，可使用約15%的變化。根據本發明的實踐，所述血漿或血清濃度的左旋多巴包含左旋多巴控釋口服固體 制劑，所述制劑的左旋多巴血漿或血清濃度分布包含投藥時間、第一濃度和第二濃度。在 所述方法的一個實施例中，所述第一濃度等于所述分布的最大濃度；所述第二濃度是晚于 所述第一濃度且早于或等于投藥時間后約6小時的時間出現的最低濃度；且其中第二濃度 大于或等于所述第一濃度的約50%。在另一個實施例中，第二濃度是所述投藥時間后1小 時與所述第二時間之間出現的最低濃度。在本發明方法中，濃度分布可為中值血漿或血清濃度分布。另外，濃度分布可為平 均血漿或血清濃度分布。在一個實施例中，濃度分布另外包含第三濃度，其中所述第三濃度大于或等于所 述第一濃度的50%，且所述第三濃度在早于所述第一濃度且在所述投藥時間的約90分鐘 內的時間出現。在另一個實施例中，第三濃度大于或等于所述第一濃度的60%，且所述第二 濃度大于或等于所述第一濃度的60%。根據本發明的實踐，疾病包括(但不限于)阿爾茨海默病、肌張力障礙、精神分裂 癥和帕金森病。本發明另外提供提供個體治療上有效且穩定的中值和/或平均左旋多巴血漿水 平的方法，其包含投與個體治療有效量的任何本發明制劑。在一個實施例中，血漿水平在投 藥后0. 5小時與投藥后6小時之間的波動不超過40%。本發明的優點最優地，本發明醫藥制劑在投與罹患與多巴胺水平降低或減小相關的病狀的患者 后以穩定或近似恒定的水平向患者血漿中釋放LD，即LD血漿濃度的峰谷比低，長時期內無 任何明顯的降低或波動，例如模擬輸注投藥；由此降低與由現有CD/LD 口服劑型引起的血 漿LD水平波動相關的運動波動或“開-關”效應。本發明醫藥制劑向患者提供優于現有口服醫藥制劑的血漿LD分布。本發明制劑 能夠以例如Q6h給藥提供明顯較小的峰谷LD血漿濃度比(即縮小初始峰值后的LD血漿范圍)。另外，本發明醫藥制劑的一些實施例通過增加LD血漿水平提供改進。本發明醫藥制 劑還提供窄血漿LD水平范圍，由此最小化一些患者的“開_關”效應。預期本發明的持續 穩定的LD血漿分布提供優越且一致的疾病控制。提供以下實例以說明本發明且輔助所屬領域的一般技術人員制備和使用本發明。 這些實例無論如何不打算限制本發明的范圍。糊1 含M翻靴糾滋肺P麗·比較使用50-200mg⑶-LD和215mg酒石酸的本發明片劑制劑與控釋型Sinemet
的生物可用性/藥動學結果。制備含酒石酸的CD-LD片劑(IPX066-B05-07)將⑶、LD和羥丙基裝入摻合機中并均勻混合。然后，將這一粉末混合物裝入高剪 切造粒機中并用純水造粒。在烘箱中在60士 10°C下干燥顆粒過夜。使干燥過的顆粒穿過 25目篩，然后裝入摻合機中并與硬脂酸鎂一起摻合。為制備酒石酸最終摻合物，使顆粒狀酒石酸穿過20目篩。將酒石酸、微晶纖維素和 羥丙甲纖維素裝入高剪切混合機中并摻合，且用乙醇造粒。在流化床處理器中在55士 10°C下 干燥所得顆粒。使干燥顆粒穿過25目篩，然后裝入摻合機中并與硬脂酸鎂一起摻合。將最終⑶/LD與酒石酸的摻合物壓制成片劑。酒石酸對卡比多巴-左旋多巴50_200mg制劑在人類個體中的藥動學所產生的影響表 1
0105] a默克公司(Merck&Co.，Inc.)，失效日期2007年8月研究藥物的活體外溶解分布如下所列。IPX066-B05-07 A、B和C的配方表展示于 這一實例的最后。表2
結果和討論圖2所示的圖說明三種⑶、LD和酒石酸的制劑(本文中稱為 IPX066-B05-07制劑A、B和C)在經口投藥后與Sinemet 相比的活體內血漿濃度分布。IPX066測試B和CR的藥動學投與一片IPX066測試B片劑后，LD血漿分布中出現多個峰值，其中最高血漿濃度 (Cmax)出現在給藥后約2. 5小時(圖2)。相比之下，⑶吸收緩慢，其中中值Cmax出現在給藥 后約4小時。與溶解速率為3小時的參考Sinemet CR相反，溶解速率為6小時的IPX066 測試B因長溶解速率而使LD的Cmax減小46%和AUC減小44%，且使⑶的Cmax減小38% 和AUC減小41%。IPX066測試C和IPX066測試B的藥動學投與一片IPX066測試C片劑后，LD血漿分布中也出現多個峰值，其中Cmax出現在 給藥后約3小時(圖2)。相比之下，CD吸收緩慢，其中中值Cmax出現在給藥后約4. 5小時。 添加有215mg酒石酸的IPX066測試C即使溶解速率延長，與未添加酒石酸的IPX066測試 B相比仍使LD的Cmax增加50 %，AUC增加41 %，C6h增加119 %禾口 C8h增加65 %，且使CD 的Cmax增加32%和AUC增加35%。IPX066測試C和IPX066測試A的藥動學投與一片IPX066測試A片劑后，LD血漿分布中也出現多個峰值，其中Cmax出現在 給藥后約2小時(圖2)。相比之下，CD吸收緩慢，其中中值Cmax出現在給藥后約4. 5小時。 與IPX066測試A相比，含等量酒石酸的IPX066測試C的溶解速率仍慢了 2小時。結果，LD Cmax, LD AUC、LD C6h、LD C8h、CD Cmax 禾口 CD AUC 分別減小約 20%、14%、26%、4%、22% 和 18%。IPX066測試A和沿《e/wei CR的藥動學投與一片IPX066測試A片劑后，LD血漿分布中也出現多個峰值，其中Cmax出現在 給藥后約2小時(圖2)。相比之下，CD吸收緩慢，其中中值Cmax出現在給藥后約4. 5小時。 BE評估顯示溶解速率為4小時且制劑中包括酒石酸的IPX066測試A與溶解速率為3小時 的參考Sinemet CR在LD和⑶的Cmax和AUC值方面生物等效。另外，IPX066測試A的LD 的C6h和C8h分別比參考Sinemet CR的這些參數低約25%和4%。本文的數據顯示降低溶解速率會降低LD和⑶的暴露，且添加酒石酸會增加LD和 CD 的 Cmax 禾口 AUC。IPX066-B05-07 制劑 A
17 注解53.09mg CD USP 等于 50. Omg CD 酸酐IPX066-B05-07 制劑 B IPX066-B05-07 制劑 C 注解53.09mg CD USP 等于 50. Omg CD 酸酐實例2制備IPX066-B06-02 制劑 A 和 B執行以下步驟以制備含⑶和LD的腸溶包衣微丸。裝填⑶、LD和微晶纖維素(Avicel PH-101)并均勻混合。將這一粉末混合物裝入高剪切造粒機中并用純水造粒。在具有1.0mm孔徑篩的擠壓機中擠壓經過造粒的濕團塊。 將擠出物裝入配備有3mm網紋圓盤(cross-hatch disc)的滾圓機(spheronizer)中并滾 圓化。在流化床處理器中在60士 10°C下干燥⑶/LD微丸。使⑶/LD微丸穿過不同尺寸的 篩。所收集的微丸保留在18和25目篩上。執行以下步驟以制備用于⑶-LD微丸的腸溶包衣溶液。對于制劑IPX066-B06-02A，將Eudragit SlOO 和Eudragit LlOO (重量比為 2 1)
和檸檬酸三乙酯溶解于異丙醇和丙酮溶液中。混合這一混合物直到溶解。將滑石分散于聚 合物溶液中并在整個包覆包衣的過程中持續混合。對于制劑IPX066-B06-02 B，將Eudragit SlOO和檸檬酸三乙酯溶解于異丙醇和丙
酮溶液中。混合這一混合物直到溶解。將滑石分散于聚合物溶液中并在整個包覆包衣的過 程中持續混合。對于這兩種制劑，使用在Glatt GPCG-I包衣機(coater)中制備的包衣分散液噴 灑包覆⑶/LD微丸。干燥包衣微丸。使干燥過的包衣⑶/LD微丸在16目篩中過篩。將已 過篩的CD/LD微丸裝入摻合機中并與滑石摻合。執行以下步驟以制備含酒石酸(TA)的腸溶包衣微丸。使TA穿過20目篩。將已過篩的TA和微晶纖維素(Avicel PH101)裝入高剪切混 合機中并用純水造粒。在具有1. Omm孔徑篩的擠壓機中擠壓顆粒。將擠出物裝入配備有3mm 網紋圓盤的滾圓機中并滾圓化。在烘箱中在60士 10°C下干燥種子過夜。使干燥過的微丸穿 過16、18和25目篩。在18和25目篩上收集保留的微丸。通過在醇溶液中裝入羥丙甲纖 維素(Pharmacoat 606)和乙基纖維素制備密封包衣溶液。混合這一混合物直到溶解。將 干燥過的TA微丸裝入包衣機中，且用所制備的密封包衣溶液噴灑包覆。干燥密封包衣CD/ LD微丸，且使其穿過14目篩。執行以下步驟以制備用于TA微丸的腸溶包衣溶液。對于制劑IPX066-B06-02A，將Eudragit SlOO 禾PEudragit LlOO (重量比為 2 1)
和檸檬酸三乙酯溶解于異丙醇和丙酮溶液中。混合這一混合物直到溶解。將滑石分散于聚 合物溶液中并在整個包覆包衣的過程中持續混合。對于制劑IPX066-B06-02B，將Eudragit SlOO和檸檬酸三乙酯溶解于異丙醇和丙
酮溶液中。混合這一混合物直到溶解。將滑石分散于聚合物溶液中并在整個包覆包衣的過 程中持續混合。對于這兩種制劑，將密封包衣TA微丸裝入Glatt GPCG-1包衣機中，且用所制備的 腸溶包衣溶液噴灑包覆。干燥包衣TA微丸。使干燥過的包衣TA微丸穿過12目篩。將包 衣TA微丸裝入摻合機中并與滑石摻合。執行以下步驟以囊封腸溶包衣藥物微丸和腸溶包衣TA微丸。將如上所述制備的包衣⑶/LD微丸和如上所述制備的包衣TA微丸囊封于硬明膠 膠囊中。填充的膠囊含有50mg卡比多巴酸酐、200mg LD和215mg ΤΑ。制備ΙΡΧ066-Β06-02 制劑 D 和 E執行以下步驟以制備卡比多巴(⑶)和左旋多巴(LD)最終摻合物。將CD、LD、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉裝入摻合機中并均勻混合成粉末。將玉米淀粉分散于純水中并攪拌15分鐘，轉移到沸水中，且繼續攪拌直到其變成淀粉糊。使 用淀粉糊驗證蠕動泵的噴灑速率。將以上制備的粉末混合物裝入高剪切造粒機中，且用淀 粉糊以50 lOOOg/min的流動速率造粒。在烘箱中在60士 10°C下干燥顆粒直到LOD低于 3.0%。使干燥過的顆粒穿過25目篩。將已過篩的⑶/LD顆粒、交聯聚維酮和硬脂酸鎂裝 入摻合機中并摻合。為制備TA最終摻合物，使顆粒狀TA穿過20目篩。將TA和微晶纖維素裝入高剪 切混合機中并摻合，且用純水造粒。在烘箱中在60士 10°C下干燥所得顆粒直到濕度分析器 所測量的L.O.D.低于2.0%。使干燥顆粒穿過配備有24目篩的Fitzmill。將干燥過的TA 顆粒和硬脂酸鎂裝入摻合機中并摻合。如下將最終摻合物壓制成核心片劑。稱量⑶/LD最終摻合物和TA最終摻合物，混合并壓制成片劑。片劑含有50mg卡 比多巴酸酐、200mg LD禾口 215mg ΤΑ。在盤式包衣機(Pan Coater)中，通過用溶解于異丙醇和純水混合物中的羥丙甲纖 維素溶液噴灑包覆核心片劑，在核心片劑上施加密封包衣。在包衣盤中在60士 10°C下干燥 片劑直到L. O.D.低于3.0%。如下制備腸溶包衣溶液。對于IPX066-B06-02 制劑 D，將 Eudragit SlOO 和 Eudragit LlOO (重量比為
0. 25 1)和檸檬酸三乙酯溶解于異丙醇和丙酮溶液中。混合這一混合物直到溶解。將滑 石分散于聚合物溶液中并在整個包覆包衣的過程中持續混合。對于IPX066-B06-02制劑E，將Eudragit LlOO和檸檬酸三乙酯溶解于異丙醇和丙
酮溶液中。混合這一混合物直到溶解。將滑石分散于聚合物溶液中并在整個包覆包衣的過 程中持續混合。將密封包衣片劑裝入盤式包衣機中，且用所制備的腸溶包衣溶液噴灑包覆。在包 衣盤中在40士 10°C下干燥包衣片劑至少30分鐘。酒石酸和腸溶包衣PH值對卡比多巴-左旋多巴50_200mg制劑在人類個體中的藥 動學所產生的影響這一研究顯示向卡比多巴(⑶)/左旋多巴(LD)50_200mg制劑中添加酸和各種pH 值的腸溶包衣對⑶和LD的PK的影響。表3 a默克公司(Merck&Co.，Inc.)，失效日期2007年8月研究藥物的制劑信息如下所列。IPX066-B06-02A、B、D和E的配方表展示于這一
實例的最后。
表 4 結果和討論圖3所示的圖說明四種⑶、LD和TA的制劑(本文中稱為 IPX066-B06-02制劑A、B、D和E)在經口投藥后與Sinemet 相比的活體內血漿濃度分布。IPX066 測試 A 和^ ewei CR 的藥動學投與一粒IPX066測試A膠囊后，LD中值血漿分布中出現一個峰值，其中最高血漿 濃度(Cmax)出現在給藥后約5. 0小時(圖3)。相比之下，CD吸收緩慢，其中中值Cmax出現 在給藥后約6. 0小時。歸因于延遲的溶解速率(腸溶包衣的pH值為6. 5)，IPX066測試A 在1小時之前未觀察到LD濃度，且基于中值分布，IPX066測試A在5小時與8小時之間的 LD濃度高于參考Sinemet CR，表明添加TA(215mg)會增加LD在腸的后半部分中的吸收。 IPX066 測試 A 的 LD AUC 僅為參考Sinemet CR 的 LD AUC 的 58%。IPX066 測試 B 和^ emei CR 的藥動學投與一粒IPX066測試B膠囊后，LD中值血漿分布中也出現一個峰值，其中延遲和 較低的Cmax出現在給藥后約4. 0小時(圖3)。相比之下，⑶吸收緩慢，其中中值Cmax出現 在給藥后約4. 75小時。IPX066測試B在2小時之前未觀察到LD濃度。即使IPX066測試 B添加有TA(215mg)，其在5小時與8小時之間的LD濃度仍不比Sinemet CR高。這可能歸 因于TA的溶解速率慢于LD。IPX066測試B的LD AUC僅為參考Sinemet CR的LD AUC的 23 % οIPX066 測試 D 和^ ewiei CR 的藥動學投與一片IPX066測試D片劑后，LD中值血漿分布中也出現一個峰值，其中延遲和 較低的Cmax出現在給藥后約4. 25小時(圖3)。相比之下，⑶吸收緩慢，其中中值Cmax出現 在給藥后約6. 0小時。IPX066測試D在2小時之前未觀察到LD濃度。即使IPX066測試D 添加有TA(215mg)，其LD AUC也僅為參考Sinemet CR的LD AUC的24%，且5小時與8小 時之間的LD濃度低于Sinemet CR的這一 LD濃度。這歸因于高度可變的活體外溶解分布 和TA比LD快的釋放速率。 IPX066 測試 E 和Siwewei CR 的藥動學 投與一片IPX066測試E片劑后，LD中值血漿分布中也出現一個峰值，其中延遲和 較低的Cmax出現在給藥后約4. 0小時(圖3)。相比之下，⑶吸收緩慢，其中中值Cmax出現 在給藥后約5. 0小時。IPX066測試E在2小時之前未觀察到LD濃度。即使IPX066測試E 添加有酒石酸(215mg)，其LD AUC也僅為參考Sinemet CR的LD AUC的20%，且5小時與8小時之間的LD濃度低于Sinemet CR的這一 LD濃度。這也是歸因于高度可變的活體外溶 解分布和TA比LD快的釋放速率。本文中的數據顯示延遲的溶解速率會降低LD和⑶的暴露，且向LD和⑶中添加 具有類似溶解速率的TA后，5小時與8小時之間的LD濃度比Sinemet CR高。IPX066-B06-02 制劑 A IPX066-B06-02 制劑 B
IPX066-B06-02 制劑 D
IPX066-B06-02 制劑 E 實例3制備IPX066-B07-01 制劑 A、B 禾口 C執行以下步驟以制備含卡比多巴-左旋多巴(⑶-LD)的腸溶包衣微丸。將⑶、LD和微晶纖維素(Avicel PH-101)摻合在一起。將這一混合物裝入高剪切 造粒機中并用純水造粒。在具有1.0mm孔徑篩的擠壓機中擠壓經過造粒的濕團塊。將擠出 物裝入配備有3mm網紋圓盤的滾圓機中并滾圓化。在Glatt GCPG-I包衣機中在60士 10°C 下干燥從滾圓機獲得的球狀物。在Glatt GPCG-I中干燥微丸使得微丸裉色，而且降低降解 產物DHP的量。用16、18和25目篩使負載藥物的微丸過篩，且所收集的微丸保留在18和 25目篩上。然后在Glatt GCPG-I包衣機中用羥丙甲纖維素(Pharmacoat606)水溶液包覆 核心微丸。在GPCG-I中干燥包衣微丸后，用18目篩使其過篩。如下制備腸溶包衣溶液。對于制劑IPX066-B07-01A，將重量比為5 1的 Eudragit SlOO和Eudragit LlOO分別分散于純水中且混合直到形成均勻的分散液。然后 向這兩種溶液中逐滴添加IN NH4OH溶液直到pH值達到5. 5。將這兩種溶液組合在一起并 充分混合。通過將滑石分散于檸檬酸三乙酯純水溶液中制備滑石懸浮液，然后攪拌1小時。 然后使LlOO和SlOO的上述混合物與滑石分散液組合并充分混合。使分散液在140目篩中 過篩，之后開始包覆包衣的過程。對于IPX066-B07-01制劑B，遵循與制劑A相同的程序，只 是僅使用Eudragit SlOO聚合物。對于IPX066-B07-01制劑C，遵循與制劑A相同的程序， 只是僅使用Eudragit FS30D聚合物。用腸溶包衣分散制劑噴灑包覆羥丙甲纖維素包覆的種子。在烘箱中干燥包衣⑶/ LD微丸。使干燥過的⑶/LD微丸穿過14目篩。通過摻合已過篩的⑶/LD微丸與滑石制備 最終摻合物。執行以下步驟以制備含TA的腸溶包衣微丸。使TA穿過20目篩。將已過篩的TA和微晶纖維素(Avicel PH101)裝入高剪切混 合機中并用純水造粒。在具有1.0mm孔徑篩的擠壓機中擠壓濕團塊。將擠出物裝入配備有 3mm網紋圓盤的滾圓機中并滾圓化。在烘箱中在60士 10°C下干燥所獲得的微丸過夜。使干 燥過的微丸穿過16、18和25目篩，且所收集的微丸保留在18和25目篩上。通過在醇溶液中 溶解羥丙甲纖維素(Pharmacoat 606)和乙基纖維素制備密封包衣溶液。在Glatt GCPG-I 包衣機中在TA微丸上施加密封包衣溶液。在GCPG-I中干燥微丸且使其穿過14目篩。如下制備腸溶包衣溶液。對于IPX066-B07-01制劑A，將重量比為5 1的 Eudragit SlOO和Eudragit LlOO分別分散于純水中且混合直到形成均勻的分散液。然后 向這兩種溶液中逐滴添加IN NH4OH溶液直到pH值達到5. 5。將這兩種溶液組合在一起并 充分混合。通過將滑石分散于檸檬酸三乙酯純水溶液中制備滑石懸浮液，然后攪拌1小時。 然后使LlOO和SlOO的上述混合物與滑石分散液組合并充分混合。使分散液在140目篩中 過篩，之后開始包覆包衣的過程。對于IPX066-B07-01制劑B，遵循與制劑A相同的程序，只 是僅使用Eudragit SlOO聚合物。對于IPX066-B07-01制劑C，遵循與制劑A相同的程序，
只是僅使用Eudragit FS30D聚合物。將已過篩的酒石酸微丸裝入GlattGPCG-I包衣機中，
且用腸溶包衣分散液噴灑包覆。在烘箱中干燥包衣種子。使干燥過的包衣微丸在14目篩 中過篩。通過摻合已過篩的微丸和滑石制備最終摻合物。
將包衣⑶/LD微丸和包衣TA微丸囊封于硬明膠膠囊中。填充的膠囊含有50mg卡 比多巴酸酐、200mg LD禾口 215mg ΤΑ。酒石酸和腸溶包衣ρΗ值對卡比多巴-左旋多巴50_200mg制劑在人類個體中的藥 動學所產生的影響目的這一研究測試向卡比多巴(⑶)/左旋多巴(LD)50_200mg制劑中添加酸和各種ρΗ 值的腸溶包衣(Eudragit S100/L100 = 5，Eudragit SlOO 和Eudragit FS 30D)對 CD 和 LD
的PK的影響。表 5 a 默克公司(Merck&Co.，Inc.)，失效日期 02/2009研究藥物的制劑信息和活體外溶解分布如下所列。IPX066-B07-01A、B和C的配 方表展示于這一實例的最后。表6 結果和討論圖4所示的圖說明三種CD、LD和TA的制劑(稱為IPX066-B07-01制 劑A、B和C)在經口投藥后與Sinemet 相比的活體內血漿濃度分布。IPX066 測試 A 和《 erne/ CR 的藥動學投與一粒IPX066測試A膠囊后，LD中值血漿分布中出現一個峰值，其中最高血漿 濃度(Cmax)出現在給藥后約2. 75小時(圖4)，且LD濃度在2. 0小時到3. 5小時保持在同 一水平。相比之下，⑶吸收緩慢，其中中值Cmax出現在給藥后約4.0小時。歸因于延遲的溶 解速率(用Eudragit S100/L100 = 5包覆腸溶包衣)，IPX066測試A的LD吸收(血漿分 布的上升期)與Sinemet CR相比較慢，且基于中值分布，IPX066測試A在5小時與10小 時之間的LD濃度高于參考Sinemet CR，表明添加TA(215mg)會增加LD在腸的下半部分中 的吸收。IPX066測試A的LD AUC僅為參考Sinemet CR的LD AUC的87. 72%。IPX066測試B和汾《ewei CR的藥動學投與一粒IPX066測試B膠囊后，LD中值血漿分布中也出現一個峰值，其中延遲和
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較低的Cmax出現在給藥后約5. 0小時(圖4)。相比之下，⑶吸收緩慢，其中中值Cmax出現 在給藥后約4. 5小時。IPX066測試B在0. 75小時之前未觀察到LD濃度。因為IPX066測 試B中有酒石酸(215mg)，所以所述制劑在5小時與8小時之間的LD濃度也比Sinemet CR 高。然而，IPX066測試B的LD AUC僅為參考Sinemet CR的LD AUC的56. 5%0IPX066測試C和汾nemei CR的藥動學投與一片IPX066測試C片劑后，僅4位個體具有可檢測的LD濃度(圖4)。這歸 因于CD/LD核心種子的緩慢活體外釋放分布。本文中的數據顯示延遲的溶解速率會降低LD和⑶的暴露，且向LD和⑶制劑中 添加TA后，5小時與8小時之間的LD濃度比Sinemet CR高。IPX066-B07-01 制劑 A IPX066-B07-01 制劑 B實例 4本文中的數據展示使用50-200mg CD-LD和0_430mg酒石酸的腸溶包衣片劑CD/LD 制劑與控釋型Sinemet 相比的生物可用性/藥動學結果。評估IPX-066-AH1的四種制劑的PK參數。研究藥物的信息列于下表7中。制劑A是含有展現快速溶解分布的IR珠粒的膠囊。制劑B是含有ER⑶/LD珠粒和ER TA珠粒的膠囊。通過用Eudragit 聚合物 (S100 LlOO比為2 1)包覆IR珠粒調配ER⑶/LD珠粒。用密封包衣和展現與⑶/LD 珠粒類似的溶解分布的Eudragit 包衣(S100 LlOO比為2 1)包覆ER TA珠粒。制劑C是含有ER⑶/LD珠粒和ER TA珠粒的膠囊。通過用Eudragit :聚合物 (S100 LlOO比為5 1)包覆IR珠粒調配ER⑶/LD珠粒。用密封包衣和展現與⑶/LD 珠粒類似的溶解分布的Eudragit 包衣(S100 LlOO比為5 1)包覆ER TA珠粒。制劑D與制劑B類似，只是TA珠粒的數量是制劑B中的量的兩倍。制劑E是參考產品，即Sinemet CR 200mg片劑。表7· IPX066-AH1 (A-D) a 默克公司(Merck&Co.，Inc.) ;b :SL2 Eudragit S100/L100 為 2 1 ；SL5 Eudragit Sl00/L100 為 5 1。這些制劑的定性和定量組成概述于下表8中。表8.制劑的定性和定量組成 IPX066-AH1 的四種制劑制造組分I-CD-LD快速釋放珠粒摻合卡比多巴、左旋多巴和微晶纖維素、乳糖單水合物、羥基乙酸淀粉鈉、月桂基 硫酸鈉和聚維酮，且裝入高剪切造粒機中并用純水造粒。在具有1.0mm孔徑篩的擠壓機中 擠壓經過造粒的濕團塊。將擠出物裝入配備有3mm網紋圓盤的滾圓機中并滾圓化。干燥從 滾圓機獲得的球狀物，且用16、18和25目篩使負載藥物的微丸過篩。收集保留在18和25 目篩上的微丸。通過摻合已過篩的⑶/LD微丸與滑石制備最終摻合物。制造組分II -由 LlOO (2 1)包覆的CD-LD快速釋放珠粒如組分I種子般制備⑶/LD核心種子(也稱為微丸)，只是無與滑石的最終摻合。 通過在異丙醇和丙酮溶液中溶解Eudragit SlOO和Eudragit LlOO (重量比為2 1)和檸 檬酸三乙酯制備腸溶包衣溶液。然后，將滑石分散于聚合物溶液中并在整個包覆包衣的過 程中持續混合。在包衣機中使用包衣分散液噴灑包覆CD/LD微丸。干燥包衣微丸，然后在 16目篩中過篩。通過摻合已過篩的⑶/LD微丸與滑石制備最終摻合物。制造組分III -由五Mdrfl伊Y SlOO LlOO (2 1)包覆的酒石酸快速釋放珠粒使酒石酸穿過20目篩。將已過篩的酒石酸和微晶纖維素裝入高剪切混合機中并 用純水造粒。在具有1.0mm孔徑篩的擠壓機中擠壓濕團塊。將擠出物裝入配備有3mm網紋 圓盤的滾圓機中并滾圓化，且在烘箱中在60士 10°C下干燥所得微丸過夜。使干燥過的微丸 穿過16、18和25目篩，且收集保留在18和25目篩上的微丸。通過在醇溶液中溶解羥丙甲纖維素(Pharmacoat 606)和乙基纖維素制備密封包 衣溶液。在包衣機中在酒石酸微丸上施加密封包衣溶液。干燥微丸，且使干燥過的微丸穿 過14目篩。通過在醇溶液中溶解羥丙甲纖維素(Pharmacoat 606)產生另一密封包衣。在酒 石酸微丸上施加密封包衣溶液，然后在GPCG-I包衣機中干燥微丸。使干燥過的微丸穿過14 目篩。通過在異丙醇和丙酮溶液中溶解Eudragit SlOO和Eudragit LlOO(重量比為
2 1)和檸檬酸三乙酯制備腸溶包衣溶液。混合直到溶解。將滑石分散于聚合物溶液中并 在整個包覆包衣的過程中持續混合。將已過篩的酒石酸微丸裝入包衣機中，且用腸溶包衣 分散液噴灑包覆。干燥包衣種子，且使干燥過的包衣微丸在14目篩中過篩。通過摻合已過 篩的微丸和滑石制備最終摻合物。制造組分IV _由五Mi/mgzY SlOO LlOO (5 1)包覆的CD-LD快速釋放珠粒這一組分的制造方法與組分II珠粒相同，只是腸溶包衣分散液的制備有所變化。 具體來說，如下制備腸溶包衣分散液在不銹鋼容器中裝入所需量的第一部分純水，且邊攪 拌邊向其中裝入甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)并分散，由此制得分散液。向分散液中逐滴 添加所需量的IN NH4OH溶液。在另一不銹鋼容器中裝入所需量的第二部分純水。邊攪拌邊裝入甲基丙烯酸共聚 物(B型，NF)并分散。然后，向分散液中逐滴添加所需量的IN NH4OH溶液。在另一不銹鋼容器中裝入所需量的第三部分純水。裝入檸檬酸三乙酯并溶解，且 向這一溶液中添加滑石。
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向第二分散液中添加上述第一分散液并混合，然后向其中添加上述第三分散液。 使經過混合的溶液在140目篩中過篩。制造組分V _由五 LlOO (5 1)包覆的TA快速釋放珠粒組分V珠粒的制造方法與組分III珠粒相同，只是腸溶包衣分散液的制備有所變 化。具體來說，如下制備腸溶包衣分散液在不銹鋼容器中裝入所需量的第一部分純水，且 邊攪拌邊向其中裝入甲基丙烯酸共聚物(A型和NF)并分散，得到分散液；然后向上述分散 液中逐滴添加所需量的IN NH4OH溶液。在另一不銹鋼容器中裝入所需量的第二部分純水，且邊攪拌邊裝入甲基丙烯酸共 聚物(B型和NF)并分散，得到分散液；然后向上述分散液中添加所需量的IN NH4OH溶液。在另一不銹鋼容器中，裝入所需量的第三部分純水且向其中添加和裝入檸檬酸三 乙酯；然后向上述溶液中添加滑石。向第二分散液中添加上述第一分散液并混合，然后向其中添加上述第三分散液。 使經過混合的溶液在140目篩中過篩。制造IPX066膠囊根據下表9中指定的填充重量，向硬明膠膠囊中填充所需量的組分珠粒。加工過 程中的填充重量是控制在根據表9的目標重量的目標值士 10%。表9. IPX066膠囊測試制劑的目標填充重量 IPX066-AH1生物研究的藥動學結果四種測試制劑經口投藥后與Sinemet CR相比的⑶和LD藥動學參數概述于表10中。表10.左旋多巴和卡比多巴的經Ln轉換的Cmax、AUC的平均比率 結果和討論本文中的數據顯示，包括諸如乳糖等水溶性填充劑和諸如月桂基硫酸鈉等表面活 性劑的制劑A展現快速LD吸附，其中tmax為30分鐘。制劑B和D的PK分布是合乎需要的。 這兩種制劑展現給藥后6小時的LD血漿濃度明顯比Sinemet CR片劑高。如由相對AUC分 別為115%和109%所示，制劑B和D的LD吸收也類似。因為制劑B和D的PK分布類似， 所以具有雙倍量的TA珠粒的制劑D不提供任何優于制劑B的額外益處。具有由5 1比 率的Eudragit S100 LlOO組成的包衣的制劑C展現的PK分布表明，其活體內釋放相對于 制劑C和D較快。此由AUC相對于Sinemet CR片劑為127%，表明LD在GI道上部迅速釋 放并吸收進一步證實。實鑼Ij 5本文中的數據顯示使用50-300mg CD-LD和0_270mg酒石酸的腸溶包衣片劑CD/LD 制劑與控釋型Sinemet 相比的生物可用性/藥動學結果。研究藥物的信息列于下表11中。IPX066-AH2制劑A (IPX066-AH2 (A))是含有5種不同組分珠粒的膠囊。組分I是 速釋⑶/LD珠粒類型。組分II是具有快速ER釋放分布的ER⑶/LD珠粒類型。組分III是具 有緩慢ER釋放分布的ER CD/LD珠粒類型。組分IV是具有類似于組分II的釋放分布的TA 珠粒類型。組分V是具有類似于組分III的釋放分布的TA珠粒類型。IPX066-AH2制劑B (IPX066-AH2 (B))是含有ER⑶/LD珠粒與聚氧乙烯氫化蓖麻油 40 (Cremophor RH40)和泊洛沙姆188 (Poloxamer 188) 一起調配的膠囊。所述制劑中不包 括TA。IPX066-AH2制劑C (IPX066-AH2 (C))是含有ER⑶/LD珠粒與聚氧乙烯氫化蓖麻油
3240和泊洛沙姆188、和TA —起調配的膠囊。IPX066-AH2 制劑 D (IPX066-AH2 (D))是含有 ER CD/LD 珠粒與 TA —起調配的膠囊。 這一膠囊不含聚氧乙烯氫化蓖麻油40，也不含泊洛沙姆188。參考產品是Sinemet CR 200mg 片劑。表11. IPX066-AH2 a 默克公司(Merck&Co.，Inc.)這些制劑的定性和定量組成概述于下表12和表13中。表12.制劑 A(IPX066_AH2(A))
33 *在干燥過程中蒸發表13.制劑 B、C 和 D (IPX066-AH2 (B)、IPX066-AH2 (C)、IPX066-AH2 (D)) *在干燥過程中蒸發制造制劑A (IPX066-AH2 (A))制造組分珠粒I -⑶/LD快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例4中論述的IPX066-AH1中的組分I珠粒相同。制造組分II -由五 LlOO (2 1)包覆的CD-LD快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例4中論述的IPX066-AH1中的組分II珠粒相同。制造組分III _由五SlOO LlOO (2 1)包覆的CD-LD緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例2中論述的IPX066-B06-02中測試的制劑A 中的腸溶包衣⑶-LD珠粒相同。制造組分IV _由Ew辦iigzY SlOO LlOO (2 1)包覆的TA快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例4中論述的IPX066-AH1生物研究中的組分 III珠粒相同。制造組分V _由五 LlOO (2 1)包覆的TA緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例2中論述的IPX066-B06-02中測試的制劑A 中的腸溶包衣酒石酸珠粒相同。制造制劑A的IPX066膠囊根據指定的目標填充重量士 10%，向硬明膠膠囊中填充所需量的組分珠粒。表14. IPX066膠囊測試制劑的目標填充重量 制造測試制劑B (IPX066-AH2 (B))為制備制劑B，混合適量乙醇和純水，且向其中裝入聚氧乙烯氫化蓖麻油40并溶 解，得到第一溶液；然后在這一溶液中裝入聚維酮并混合。通過在所需量的純水中溶解所需 量的聚維酮制備另一造粒流體。將適量卡比多巴、左旋多巴、微晶纖維素、乳糖單水合物和泊洛沙姆裝入適合的造 粒機中并混合直到形成均勻的粉末。通過添加上述第一溶液對經過混合的粉末造粒，接著通過添加上述另一造粒流體 繼續造粒，由此得到濕團塊。擠壓濕團塊穿過配備有孔徑為1.0mm的篩的適合擠壓機。在 滾圓機中在適當速度下滾圓化擠出物，且在流化床干燥器中干燥濕的擠出珠粒。然后使干 燥過的珠粒穿過US 16目篩、US 18目篩、US 25目篩和盤。僅收集穿過18目篩但保留在 25目篩上的珠粒。如下制備腸溶包衣分散液分配適量丙酮和異丙醇并混合，且當混合這一溶液時， 在溶液中裝入檸檬酸三乙酯并溶解。繼續混合直到物質完全溶解。在混合下，在溶液中裝 入甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)。混合溶液直到物質完全溶解，然后在混合下，在溶液中裝 入甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)。繼續混合直到物質完全溶解。在混合下，在溶液中裝入滑 石并分散。在整個包覆包衣的過程中持續混合。將以上所收集的珠粒裝入配備有Wurster插入物的適合的流化床包衣機中，且使 用上述腸溶包衣分散液噴灑包覆。干燥包衣珠粒，且使干燥過的珠粒穿過US 14目篩。在 適合的摻合機中裝入所得已過篩物質，且向其中添加適量滑石并混合直到均勻。制造測試制劑C (IPX066-AH2 (C))在不銹鋼容器中分配適量乙醇和純水并混合，向其中裝入適量聚氧乙烯氫化蓖麻 油40并溶解，得到造粒溶液。將適量卡比多巴、左旋多巴、酒石酸、微晶纖維素和泊洛沙姆裝入適合的造粒機中 并混合直到均勻。用上述造粒溶液對經過混合的粉末造粒，由此產生濕團塊。擠壓濕團塊 穿過配備有孔徑為1. Omm的篩的適合擠壓機，且在適合的滾圓機中在適當的速度下滾圓化 擠出物。在流化床干燥器中干燥濕的擠出珠粒。使用濕度分析器測量L0D，且當LOD值不超 過目標值3%時，終止干燥過程。然后使干燥過的珠粒穿過US 16目篩、US 18目篩、US 25 目篩和盤。僅收集保留在18目篩和25目篩上的珠粒并摻合。如下制備密封包衣溶液。通過在不銹鋼容器中混合所需量的乙醇(USP)和純水制 備乙醇溶液。在乙醇溶液中裝入適量羥丙甲纖維素并溶解。將所收集的保留在18目篩和25目篩上的珠粒裝入配備有Wurster插入物的流化 床包衣機中，且使用上文所制備的密封包衣溶液噴灑包覆。在流化床中干燥包衣珠粒，且使 干燥過的珠粒穿過US 14目篩。收集穿過篩的珠粒。
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如下制備腸溶包衣分散液。分配適量甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)、甲基丙烯酸共 聚物(B型，NF)、檸檬酸三乙酯和滑石。充分混合適量丙酮和異丙醇，且在混合期間，在溶液 中裝入檸檬酸三乙酯并混合。在溶液中另外裝入甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)。繼續混合 直到物質完全溶解。在溶液中另外裝入甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)。繼續混合直到物質 完全溶解。然后在溶液中裝入滑石并分散。整個過程中一直混合。如下用腸溶包衣分散液包覆所收集的珠粒。將所收集的珠粒裝入配備有Wurster 插入物的適合的流化床包衣機中，且用上述腸溶包衣分散液噴灑包覆。然后干燥包衣珠粒， 且使干燥過的珠粒穿過US 14目篩。將已過篩物質與適量滑石一起裝入摻合機中并混合。制造測試制劑D (IPX066-AH2 (D))通過在乙醇和純水溶液中溶解聚烴氧(polyoxyl)制備造粒溶液。將適量卡比多巴、左旋多巴、過篩的酒石酸、微晶纖維素、乳糖單水合物和泊洛沙 姆裝入造粒機中并混合。用造粒溶液對經過混合的物質造粒，由此產生濕團塊。擠壓濕團 塊穿過配備有孔徑為1.0mm的篩的適合擠壓機。在適合的滾圓機中滾圓化所得擠出物。在 流化床干燥器中干燥濕的擠出珠粒，且使用濕度分析器測量L0D。當LOD值不超過目標值 3%時，終止干燥過程。使干燥過的珠粒穿過US 16目篩、US 18目篩、US 25目篩和盤。僅收集保留在18 目篩和25目篩上的珠粒并保留。用密封包衣包覆干燥過的珠粒。可如下制備密封包衣。通過在不銹鋼容器中混合 所需量的乙醇(USP)和純水制備乙醇溶液，向其中裝入適量羥丙甲纖維素。將干燥過的珠 粒裝入配備有Wurster插入物的流化床包衣機中，且使用密封包衣溶液噴灑包覆。然后在 流化床中干燥包衣珠粒，且使干燥過的包衣珠粒穿過US 14目篩。收集穿過篩的珠粒。用腸溶包衣分散液包覆所收集的珠粒。如下制備腸溶包衣分散液。分散適量甲基 丙烯酸共聚物(A型，NF)、甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)、檸檬酸三乙酯和滑石。充分混合適 量丙酮和異丙醇。在混合期間，在丙酮和異丙醇溶液中裝入檸檬酸三乙酯并溶解。然后，在 混合下，向溶液中裝入甲基丙烯酸共聚物(A型和NF)。繼續混合直到物質完全溶解。在混 合期間，向溶液中裝入甲基丙烯酸共聚物(B型和NF)。繼續混合直到物質完全溶解。然后 在溶液中裝入滑石并溶解。在整個包覆包衣的過程中持續混合。將密封包衣珠粒裝入配備有Wurster插入物的適合的流化床包衣機中，且使用腸 溶包衣分散液噴灑包覆。干燥所得包衣珠粒，且使干燥過的珠粒穿過US 14目篩。將已過 篩物質與適量滑石一起裝入摻合機中并混合直到均勻。IPX066-AH2生物研究的藥動學結果四種測試制劑經口投藥后與Sinemet CR相比的⑶和LD藥動學參數概述于表15中。表15.左旋多巴和卡比多巴的經Ln轉換的Cmax、AUC的平均比率
結果和討論本文中的數據顯示，制劑A實現合乎需要的活體內血漿濃度分布。通過組合兩種 酒石酸珠粒組分(快速釋放或緩慢釋放核心上具有腸溶包衣)和三種CD/LD藥物種子/珠 粒組分(即釋部分，和快速釋放或緩慢釋放核心上具有包衣的腸溶包衣部分)，制劑A顯示 明顯平坦的血漿濃度分布，相對于參考藥物Sinemet CR，具有較低的Cmax(80. 7% )和可比 的 AUC (109% )。執行PK模擬研究以計算峰谷血漿濃度(PT)比，假定使用每日三次(每6小時一 次)的給藥方案。這一 PT比是基于給藥后18小時穩態血漿濃度定義。模擬結果概述于表 16中，顯示制劑A的PT比(1. 7)相對于Sinemet CR(3. 4)明顯較低。在制劑中添加表面活性劑會明顯降低LD生物可用性。此外，更宜在制劑中具有各 別的藥物和酒石酸種子，且在相同藥物種子中并入酒石酸會明顯降低LD生物可用性。表16.穩態血漿濃度、AUC和峰谷濃度比的模擬 實例6評估IPX-066的具有各別含有表面活性劑種子和酒石酸種子的CD/LD的制劑的PK參數。IPX066-AH3研究藥物的信息列于下表17中。制劑A (IPX066-AH3 (A))是含有ER⑶/LD珠粒 與聚氧乙烯氫化蓖麻油40和泊洛沙姆188、和具有類似溶解分布的ER TA珠粒一起調配的膠囊。表17. IPX066-AH3 a 默克公司(Merck&Co.，Inc.)這些制劑的定性和定量組成概述于下表18中。表18.測試制劑的定性和定量組成 *在干燥過程中蒸發制造測試制劑制造組分珠粒I -⑶/LD珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例5中論述的IPX066-AH2的制劑B相同。制造組分珠粒II -TA珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例4中論述的IPX066-AH1中的組分III珠粒相 同，只是制劑中腸溶包衣的含量更高。IPX066-AH3的藥動學結果測試制劑經口投藥后與Sinemet CR相比的⑶和LD藥動學參數概述于表19中。表19.左旋多巴和卡比多巴的經Ln轉換的Cmax、AUC的平均比率
41
結果和討論即使當制劑含有各別藥物和酒石酸種子時，在制劑中添加表面活性劑也會明顯降 低LD生物可用性。實例7IPX066-AH4 的制劑評估IPX-066的四種制劑的PK參數。研究藥物的信息列于下表20中。表20. IPX066-AH4 a 默克公司(Merck&Co.，Inc.)這些制劑含有具有不同釋放特征的⑶/LD珠粒和LD珠粒。類似于IPX066-AH2的 制劑A，用比率為1 2的Eudragit L100和SlOO聚合物包覆這些珠粒。各珠粒類型中的 ⑶/LD和TA的量展示于表20中。組分I是展現速釋溶解分布的⑶/LD珠粒類型。組分II是展現較快的延釋溶解分布的⑶/LD珠粒類型。組分III是展現較慢的延釋溶解分布的⑶/LD珠粒類型。組分IV是展現模擬組分II的溶解分布的TA珠粒類型。組分V是展現模擬組分III的溶解分布的TA珠粒類型。組分VI是展現介于組分II與組分III之間的中間溶解分布的TA珠粒類型。這些制劑的定性和定量組成概述于下表21中。表21.制劑的定性和定量組成
*在干燥過程中蒸發制造測試制劑制造組分I -⑶-LD快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例5中論述的IPX066-AH2中的制劑A的組分 I珠粒相同。制造組分11-由￡^辦呀#3100 LlOO (2 1)包覆的CD-LD快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例5中論述的IPX066-AH2中的制劑A的組分 II珠粒相同。制造組分III -由五MifragzY SlOO LlOO (2 1)包覆的CD-LD緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例5中論述的IPX066-AH2中的制劑A的組分 III珠粒相同。制造組分IV-由 LlOO (2 1)包覆的TA快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例5中論述的IPX066-AH2中的制劑A的組分 IV珠粒相同，只是密封包衣層與腸溶包衣層之間不引入額外的密封包衣。制造組分V _由^ifri^PsiOO LlOO (2 1)包覆的TA緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與以上實例5中論述的IPX066-AH2中的制劑A的組分 V珠粒相同。制造組分VI -由徹辦SlOO LlOO (2 1)包覆的TA中等釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法與組分V珠粒相同，只是密封包衣中的乙基纖維素/羥 丙甲纖維素含量比是4/1，而不是5/1。制造ΙΡΧ066膠囊根據下表22中指定的填充重量，向硬明膠膠囊中填充所需量的組分珠粒。加工過 程中的填充重量是控制在根據表22的目標重量的目標值士 10%。表22. ΙΡΧ066膠囊測試制劑的目標填充重量
IPX066-AH4的藥動學結果四種測試制劑在經口投藥后與Sinemet CR相比的⑶和LD藥動學參數概述于表 23中。表23.左旋多巴和卡比多巴的經Ln轉換的Cmax、AUC的平均比率 結果和討論測試制劑A (IPX066-AH4 (A))顯示與 IPX066-AH2 中的制劑 A (IPX066-AH2 (A)) 一致的活體內血漿濃度分布。制劑IPX066-AH2(A)和IPX066-AH4(A)的不同之處僅在 于所使用的填充劑，即IPX066-AH2(A)中是乳糖，而IPX066-AH4 (A)中是甘露醇。制劑 IPX066-AH2 (A)和 IPX066-AH4 (A)的相對 AUC (相對于Sinemet CR 片劑)分別是 109%和 105%。制劑 IPX066-AH2 (A)和 IPX066-AH4 (A)的相對 Cmax (相對于Sinemet CR 片劑)分
別是80. 7%和92. 3%。因此，制劑的活體內性能和生物可用性是可重現的且是一致的。基于模擬研究，假定每日三次(每6小時一次)給藥，計算穩態峰谷血漿濃度 (PT)比。模擬PT比是定義為Cmax與Css，18小時的比，概述于表24中。結果顯示，制劑 A (IPX066-AH4 (A) )、B (IPX066-AH4 (B))、C (IPX066-AH4 (C))和 D (IPX066-AH4 (D))的 PT 比 分別為1.8、2. 3、2. 8和2. 0。Sinemet CR片劑的PT比為3.9。因此，所有IPX066測試制 劑相對于參考Sinemet CR片劑都具有較低的PT比。本文中的數據還顯示，當比較制劑B、C和D的PT比時，TA LD的最佳摩爾比是 0. 75。PK結果還表明，如PT比所顯示，在制劑中用具有中等釋放分布的TA珠粒代替具有 快速釋放和緩慢釋放分布的TA珠粒不會顯著改變總的活體內LD血漿分布。
46
表24.穩態血漿濃度、AUC和峰谷濃度比的模擬 實例8在三方面交叉PK研究中，使用Sinemet CR(200mg)作為參考評估IPX066-AH5 (A) (47. 5mg⑶/190mg LD)的PK參數。這一制劑的定性和定量組成概述于下文中。表25.制劑IPX066-AH5 (A)的定量組成 *卡比多巴以單水合物形式提供；所述量相應等于47. 50mg無水卡比多巴。"在干燥過程期間蒸發。制造制劑制造制劑IPX066-AH5 (A)的四種不同組分珠粒。各組分種子的定性和定量組成概 述于表26中。表26. IPX066膠囊測試制劑中4種組分珠粒的定性和定量組成 *卡比多巴以單水合物形式提供；組分I、II、III中的量分別等于8. 75mg、6. 88mg、 31. 87mg無水卡比多巴。"在干燥過程中蒸發制造組分珠粒I -⑶/LD超快速釋放顆粒將所需量的卡比多巴、左旋多巴、交聯羧甲基纖維素鈉和聚維酮裝入高剪切造粒 機中并混合直到均勻。通過添加純水對經過混合的粉末造粒。排出顆粒且在烘箱中在 60士 10°C下干燥。使用濕度分析器測量L0D，且當LOD值不超過目標值時，終止干燥過程。 使用研缽和研杵破碎顆粒。使破碎的顆粒穿過US 18目篩，且收集穿過18目篩的顆粒。摻 合所收集的顆粒與硬脂酸鎂。制造組分II -由 LlOO (2 1)包覆的CD-LD快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與IPX066-AH4中的制劑A的組分2珠粒 相同，只是用乳糖代替甘露醇。制造組分III _由五Mi/mgzY SlOO LlOO (2 1)包覆的CD-LD緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與IPX066-AH4中的制劑A的組分3珠粒 相同。制造組分IV _由徹辦収zY SlOO LlOO (2 1)包覆的TA緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與ΙΡΧ066-ΑΗ4中的制劑A的組分5珠粒
49相同。制造IPX066-AH5 (A)的 IPX066 膠囊根據指定的目標填充重量士 10%，向硬明膠膠囊中填充所需量的組分珠粒。表27. IPX066膠囊測試制劑的目標填充重量 實例9這一實例描述制劑IPX066-AH6 (A)和IPX066-AH6 (B)及其制備方法。表 28 *卡比多巴以單水合物形式提供；所述量相應等于61. 25mg、48. 75mg無水卡比多 巴。**在干燥過程期間蒸發。制造測試制劑制造測試制劑IPX066-AH6 (A)和AH6 (B)的四種不同組分珠粒。各組分種子的定 性和定量組成概述于表29中。表29. IPX066膠囊制劑中4種組分珠粒的定性和定量組成 *卡比多巴以單水合物形式提供。#在干燥過程中蒸發制造組分珠粒I -⑶/LD超快速釋放顆粒這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與IPX066-AH5中的制劑A的組分1珠粒 相同，只是用GPCG-I代替烘箱干燥顆粒，且用Fitzmill研磨顆粒，代替用研缽和研杵破碎顆粒。制造組分II -由徹辦agZY S100 LlOO (2 1)包覆的CD-LD快速釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與IPX066-AH5中的制劑A的組分2珠粒 相同。制造組分III -由辦flgzY SlOO LlOO (2 1)包覆的CD-LD緩慢釋放珠粒
這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與IPX066-AH5中的制劑A的組分3珠粒 相同。制造組分IV _由徹辦flgzY SlOO LlOO (2 1)包覆的TA緩慢釋放珠粒這一組分珠粒的制造方法和工藝流程圖與IPX066-AH5中的制劑A的組分4珠粒 相同。制造IPXO66-AH6 (A)和(B)的 IPXO66 膠囊根據指定的目標填充重量士 10%，向硬明膠膠囊中填充所需量的組分珠粒。表30. IPX066膠囊測試制劑的目標填充重量
權利要求
一種左旋多巴(levodopa)控釋口服固體制劑，其包含a.左旋多巴，b.脫羧酶抑制劑，和c.不為(a)或(b)的羧酸。
2.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述羧酸是選自由以下組成的群 組酒石酸、己二酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、依地酸(edeticacid)、富馬 酸(fumaric acid)、乳酸、蘋果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕櫚酸和硼酸或其混合物。
3.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述羧酸是多羧酸。
4.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述羧酸是二羧酸。
5.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其中所述二羧酸是酒石酸。
6.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述脫羧酶抑制劑是卡比多巴 (carbidopa)0
7.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述制劑是片劑或囊片。
8.根據權利要求7所述的控釋口服固體制劑，其中所述片劑或囊片是多層的。
9.根據權利要求7所述的控釋口服固體制劑，其中所述片劑或囊片是骨架片劑或囊片。
10.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述制劑是多顆粒制劑。
11.根據權利要求10所述的控釋口服固體制劑，其中所述多顆粒劑是囊封的。
12.根據權利要求10所述的控釋口服固體制劑，其中所述多顆粒劑壓制成片劑。
13.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其中所述制劑降低左旋多巴吸收的個 體內可變性。
14.根據權利要求13所述的控釋口服固體制劑，其中所述個體內可變性是以將在投與 個別個體單次劑量的所述制劑后0. 5小時至投與后6小時范圍內確定且對至少12位個體 求取平均值的左旋多巴濃度的標準偏差除以平均左旋多巴濃度計算；小于或等于0. 40。
15.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴以 約1 1至約1 10的比率存在于所述制劑中。
16.根據權利要求15所述的控釋口服固體制劑，其中卡比多巴與左旋多巴的所述比率 為約1 4。
17.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其二羧酸與左旋多巴的摩爾比小于 4 1。
18.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其二羧酸與左旋多巴的摩爾比大于 1 4且小于3 2。
19.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其二羧酸與左旋多巴的摩爾比大于1 2且小于4 3。
20.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其二羧酸與左旋多巴的摩爾比大于2 3且小于5 4。
21.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其二羧酸與左旋多巴的摩爾比大于 1 1且小于4 3。
22.根據權利要求1所述的控釋口服固體制劑，其包含約25mg至約2000mg左旋多巴。
23.根據權利要求22所述的控釋口服固體制劑，其包含50mg至600mg左旋多巴。
24.根據權利要求6所述的控釋口服固體制劑，其包含約IOmg至約300mg卡比多巴。
25.根據權利要求24所述的控釋口服固體制劑，其包含IOmg至SOmg卡比多巴。
26.根據權利要求4所述的控釋口服固體制劑，其中所述二羧酸實體上與所述左旋多 巴和所述脫羧酶抑制劑分離。
27.—種左旋多巴多顆粒控釋口服固體制劑，其包含a.控釋組分，包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和速率控制賦形劑的混合物；b.羧酸組分；和c.速釋組分，包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑的混合物。
28.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述控釋組分是各別的組分。
29.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述羧酸組分是各別的組分。
30.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述速釋組分是各別的組分。
31.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所有所述組分共調配成單一組分。
32.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其另外包含一種或一種以上包 含羧酸和速率控制賦形劑的控釋羧酸組分。
33.根據權利要求27或32所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述羧酸組分包含選 自由以下組成的群組的羧酸酒石酸、己二酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、依 地酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕櫚酸和硼酸或其混合物。
34.根據權利要求33所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述羧酸是酒石酸。
35.根據權利要求27或32所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述速率控制賦形劑 是腸溶聚合物、或一種以上類型腸溶聚合物的混合物。
36.根據權利要求27或32所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述速率控制賦形劑 是中性甲基丙烯酸系聚合物。
37.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述脫羧酶抑制劑是卡比 多巴ο
38.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述控釋組分另外包含羧酸。
39.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述控釋組分另外包含二羧酸。
40.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述控釋組分包含由一種 或一種以上腸溶聚合物包覆的左旋多巴和脫羧酶抑制劑核心。
41.根據權利要求32所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述一種或一種以上控釋 羧酸組分包含由一種或一種以上腸溶聚合物包覆的羧酸核心。
42.根據權利要求32所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其具有至少兩種以不同速率釋 放羧酸的控釋羧酸組分。
43.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述制劑降低左旋多巴吸 收的個體內可變性。
44.根據權利要求37所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中所述卡比多巴和所述左旋 多巴以約1 1至約1 10的比率存在于所述制劑中。
45.根據權利要求44所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其中卡比多巴與左旋多巴的所 述比率為約1 4。
46.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其羧酸與左旋多巴的摩爾比小 于 4 1。
47.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其羧酸與左旋多巴的摩爾比大 于1 4且小于3 2。
48.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其羧酸與左旋多巴的摩爾比大 于1 2且小于4 3。
49.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其羧酸與左旋多巴的摩爾比大 于2 3且小于4 3。
50.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其二羧酸與左旋多巴的摩爾比 大于1 1且小于4 3。
51.根據權利要求27所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其包含約25mg至約IOOOmg左 旋多巴。
52.根據權利要求51所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其包含約50mg至約600mg左旋多巴ο
53.根據權利要求37所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其包含約IOmg至約300mg卡比多巴ο
54.根據權利要求53所述的多顆粒控釋口服固體制劑，其包含20mg至約80mg卡比多巴。
55.一種左旋多巴控釋口服固體制劑，其左旋多巴血漿或血清濃度分布包含a.投藥時間，b.第一濃度，和c.第二濃度，其中，所述第一濃度等于所述分布的最大濃度；所述第二濃度是晚于所述第一濃度且 早于或等于所述投藥時間后約6小時的時間出現的最低濃度；且其中所述第二濃度大于或 等于所述第一濃度的約50%。
56.根據權利要求55所述的制劑，其中所述濃度分布是中值血漿或血清濃度分布。
57.根據權利要求55所述的制劑，其中所述濃度分布是平均血漿或血清濃度分布。
58.根據權利要求55所述的制劑，其中所述濃度分布另外包含第三濃度，其中所述第 三濃度大于或等于所述第一濃度的50%，且所述第三濃度在早于所述第一濃度且在所述投 藥時間的約90分鐘內的時間出現。
59.根據權利要求58所述的制劑，其中所述第三濃度大于或等于所述第一濃度的 60%，且所述第二濃度大于或等于所述第一濃度的60%。
60.根據權利要求55所述的制劑，其中所述第二濃度是所述投藥時間后1小時與所述第二時間之間出現的最低濃度。
61.根據權利要求55所述的制劑，其所述分布的平均AUC與所述制劑中左旋多巴的質 量的比率在11 1與25 1之間，其中所述AUCWng h/mL為單位計量，且所述質量以mg計量。
62.根據權利要求61所述的制劑，其中所述比率在14 1與19 1之間。
63.根據權利要求55所述的制劑，其380mg劑量的左旋多巴的所述分布的平均AUC在 4330ng h/mL 與 8000ng h/mL 之間。
64.根據權利要求63所述的制劑，其中380mg劑量的左旋多巴的所述分布的所述平均 AUC 在 5000ng h/mL 與 7000ng h/mL 之間。
65.根據權利要求55所述的制劑，其所述第一濃度與所述制劑中左旋多巴的質量的比 率在3 1與5 1之間，其中所述濃度以ng/mL為單位計量，且所述質量以mg計量。
66.根據權利要求65所述的制劑，其中所述比率在5 2與7 2之間。
67.根據權利要求65所述的制劑，其中所述比率大于或等于約3 1。
68.根據權利要求55所述的制劑，其中380mg劑量的左旋多巴的所述第一濃度在 825ng/mL 與 1505ng/mL 之間。
69.根據權利要求55所述的制劑，其所述分布的平均AUC與所述第一濃度的比率在 9 2與6 1之間，其中所述AUC以ng h/mL為單位計量，且所述濃度以ng/mL為單位計 量。
70.根據權利要求55所述的制劑，其另外包含至少一種羧酸。
71.根據權利要求70所述的控釋口服固體制劑，其中所述至少一種羧酸之一是酒石酸。
72.—種左旋多巴控釋口服固體制劑，其中值左旋多巴血漿或血清濃度分布包含a.投藥時間；b.第一時間的第一濃度，在所述投藥時間的1小時內出現；c.第二時間的第二濃度，在所述第一時間后出現；d.第三時間的第三濃度，在所述第二時間后至少4小時出現；其中，所述第二濃度等于所述分布的最大濃度；所述第一濃度等于所述第二濃度的約 50% ；所述第三濃度等于所述第二濃度的約50%。
73.一種控釋口服固體制劑，對于380mg劑量的左旋多巴，其具有與圖1中左旋多巴制 劑IPX066實質上相同的左旋多巴血漿或血清濃度分布，或對于除380mg以外的劑量，其具 有與圖1中的所述制劑實質上成比例的左旋多巴血漿或血清濃度分布。
74.—種控釋口服固體制劑，其左旋多巴血漿或血清濃度分布使得所述分布的最大濃 度與投與所述制劑后1小時與7小時之間任何時間的濃度的比率小于或等于4 1。
75.—種左旋多巴控釋口服固體制劑，其中值左旋多巴血漿或血清濃度分布包含a.第一時間的第一濃度；b.第二時間的第二濃度，在所述第一時間后約1小時內出現；c.第三時間的第三濃度，在所述第二時間后至少4小時出現；和d.最大濃度，其中，所述第二濃度等于所述分布的最大濃度；所述第一濃度等于所述第二濃度的50% ；所述第三濃度等于所述第二濃度的50%。
76.一種左旋多巴穩定控釋口服固體制劑，其包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和二羧酸， 其中在40°C和75%相對濕度下貯藏3個月后，存在不超過1重量％的左旋多巴降解產物。
77.一種降低罹患帕金森病(Parkinson' s disease)的患者的運動波動的方法，其包 含投與所述患者有效量的任何根據權利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制劑，從而 提供有效降低所述患者的運動波動的血漿濃度的左旋多巴。
78.一種減少罹患帕金森病的患者的關期時間的方法，其包含投與所述患者有效量的 任何根據權利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制劑，從而提供有效減少所述患者的 關期時間的血漿或血清濃度的左旋多巴。
79.—種增加罹患帕金森病的患者的開期時間的方法，其包含投與所述患者有效量的 任何根據權利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制劑，從而提供有效增加所述患者的 開期時間的血漿或血清濃度的左旋多巴。
80.一種減少罹患帕金森病的患者達到“開期”的時間的方法，其包含投與所述患者有 效量的任何根據權利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制劑，從而提供有效減少所述 患者達到開期的時間的血漿或血清濃度的左旋多巴。
81.一種增強罹患與多巴胺水平降低或減小相關的疾病的個體的多巴胺水平的方法， 其包含投與個體有效量的任何根據權利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制劑，從而 提供有效增強所述罹患與多巴胺水平降低或減小相關的疾病的個體的多巴胺水平的血漿 或血清濃度的左旋多巴。
82.根據權利要求77所述的方法，其中所述血漿或血清濃度的左旋多巴包含左旋多巴 控釋口服固體制劑，所述制劑的左旋多巴血漿或血清濃度分布包含a.投藥時間，b.第一濃度，和c.第二濃度，其中，所述第一濃度等于所述分布的最大濃度；所述第二濃度是晚于所述第一濃度且 早于或等于所述投藥時間后約6小時的時間出現的最低濃度；且其中所述第二濃度大于或 等于所述第一濃度的約50%。
83.根據權利要求82所述的方法，其中所述濃度分布是中值血漿或血清濃度分布。
84.根據權利要求82所述的方法，其中所述濃度分布是平均血漿或血清濃度分布。
85.根據權利要求82所述的方法，其中所述濃度分布另外包含第三濃度，其中所述第 三濃度大于或等于所述第一濃度的50%，且所述第三濃度在早于所述第一濃度且在所述投 藥時間的約90分鐘內的時間出現。
86.根據權利要求85所述的方法，其中所述第三濃度大于或等于所述第一濃度的 60 %，且所述第二濃度大于或等于所述第一濃度的60 %。
87.根據權利要求82所述的方法，其中所述第二濃度是所述投藥時間后1小時與所述 第二時間之間出現的最低濃度。
88.根據權利要求81所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、肌張力障礙、精神分裂癥或帕金森病。
89.根據權利要求88所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。6
90.根據權利要求77、78、79、80或81所述的方法，其中所述制劑以6小時的時間間隔投與。
91.一種提供個體治療上有效且穩定的中值左旋多巴血漿水平的方法，其包含投與所 述個體治療有效量的任何根據權利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制劑。
92.根據權利要求91所述的方法，其中所述血漿水平在投藥后0.5小時與投藥后6小 時之間的波動不超過40%。
全文摘要
本發明提供左旋多巴(levodopa)控釋口服固體制劑，其包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和羧酸。本發明還提供左旋多巴多顆粒控釋口服固體制劑，其包含i)控釋組分，包含左旋多巴、脫羧酶抑制劑和速率控制賦形劑的混合物；ii)羧酸組分；和iii)速釋組分，包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑的混合物。
文檔編號C07C229/00GK101910113SQ200880122755
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月26日 優先權日2007年12月28日
發明者吉姆·H·茍, 安·徐, 拉曼·林恩·阿拉尼 申請人:怡百克制藥公司