專利名稱：新的四環化合物的制作方法
新的四環化合物相關申請的交叉參考該申請要求2007年10月25日提交的U. S.臨時專利申請60/982，678、2007年 10月25日提交的U. S.臨時專利申請60/982，679、2008年1月25日提交的U. S.臨時專 利申請61/062，332、2008年1月25日提交的U. S.臨時專利申請61/062，331、2008年3月 4日提交的U. S.臨時專利申請61/033，754、2008年3月4日提交的U. S.臨時專利申請 61/033，757和2007年10月25日提交的俄羅斯專利申請2007139634的優先權，其各自的 公開內容被全部引入本文作為參考。受聯邦政府資助的研究項目中所做出的發明的權利的聲明不適用。
背景技術：
神經遞質諸如組胺、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素介導在中樞神經系統(CNS) 之中以及CNS之外的大量進程。異常的神經遞質水平與多種疾病和病癥相關，其包括 但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨癥、吉蘭巴雷綜合征、輕度認知功能損害(mild cognitive impairment)、精神分裂癥、焦慮、多發性硬化、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、 糖尿病性神經病、纖維肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑郁癥和多種變應性疾病。調節這些 神經遞質的化合物可以是有用的治療劑。組胺受體屬于G蛋白偶聯7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶聯受體構成真核 細胞中主要的信號轉導系統之一。在被認為參與激動劑-拮抗劑結合位點的那些區域中的 這些受體的編碼序列在哺乳動物物種中是高度保守的。在大多數外周組織中及中樞神經系 統中發現了組胺受體。能調節組胺受體的化合物可用于治療中，例如組胺拮抗劑可用作抗 阻胺藥。Dimebon是一種已知的抗-組胺藥，還被鑒定為一種神經保護劑，可用于治療尤 其是神經變性疾病。在阿爾茨海默病和亨廷頓病的臨床前模型中Dimebon已顯示出抑制 腦細胞(神經元)的死亡，這使得它成為這些和其它的神經變性疾病的新的潛在的治療 方法。此外，在細胞應激情況下Dimebon顯示可高效地改善細胞的線粒體功能。例如，用 細胞毒素離子霉素處理后Dimebon治療劑量依賴性地改善線粒體功能并增加存活細胞的 數量。Dimebon還顯示出促進神經突向外生長和神經發生、突起(其在形成新的和/或增 強的神經元細胞連接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病癥的潛能的證 據。參見例如，U. S.專利 6，187，785 和 7，071，206 和 PCT 專利申請 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。本文所公開的所有的參考文 獻諸如出版物、專利、專利申請和公布的專利申請的全部內容被引入本文作為參考。盡管Dimebon很有希望作為藥物用于治療神經變性疾病和/或其中在治療中可能 牽涉神經突向外生長和/或神經發生的疾病，但人們仍然需要用于治療此類疾病或病癥的 新的和作為選擇的治療劑。此外，人們仍然需要新的和作為選擇的抗組胺藥，優選沒有副作用(諸如嗜睡)或副作用減少的抗組胺藥。相比于Dimebon顯示出增強的和/或更期望性 質(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特別用于治療至少那些認為Dimebon對其有 益的適應癥。而且，相比于Dimebon，通過例如體外和/或體內試驗測定顯示出不同治療特 性的化合物可用于另外的疾病和病癥。發明概述已經合成并在生物化學和基于細胞的試驗以及體內研究中測試了眾多化合物。通式(I)的四環化合物被描述為新的組胺受體調節劑。其他的化合物在本文也有 詳述。本發明提供了包含該化合物的組合物，還提供了包含該化合物以及使用和制備該化 合物的方法的藥盒。還提供了其它的四環化合物。還發現本發明的化合物在治療神經變性 疾病中的用途。還發現本發明的化合物在治療其中在治療中可能牽涉調節胺能G蛋白偶聯 受體和/或神經突向外生長的疾病和/或病癥中的用途。本文所公開的化合物可用于本文 所公開的方法中，其包括在有需要的個體諸如人中，治療、預防認知障礙、精神病性精神障 礙、神經遞質_介導的障礙和/或神經元病癥，延緩其發作和/或延緩其發展的用途。在一個實施方案中，提供了式(I)化合物
權利要求
式(E)化合物或其鹽其中R1是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8鏈烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、全鹵代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的雜環基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1 C8全鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羥、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亞烷基烷氧基；R2a和R2b各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基部分或R2a和R2b與它們所連接的碳一起形成環烷基部分；R3a和R3b各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基或R3a和R3b一起形成羰基部分或R3a和R3b與它們所連接的碳一起形成環烷基部分；X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR4；m和q獨立地是0或1；R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1 C8全鹵代烷基、羧基、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8鏈烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、C1 C8全鹵代烷氧基、C1 C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫羥、被取代的或未被取代的雜環基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自獨立地是H、羥基、C1 C8烷基、C1 C8全鹵代烷基、羧基、羰基烷氧基，或與其所連接的碳及一個孿位的R8一起形成環烷基部分或羰基部分；R10a和R10b各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基或R10a和R10b一起形成羰基部分或R10a和R10b與它們所連接的碳一起形成環烷基部分；且Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環烯基或被取代的或未被取代的雜環基；條件是(i)該化合物不是表1和表1A的化合物且(iii)該化合物不是化合物229H、230、241、255、256、262和274中任何一個。FPA00001162756600011.tif
2.依據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自化合物1、3-8、9Η、11-21、23-30、 32-37、38H-40H、41-54、57、58、59H、60、61H、62-89、90H、91-108、109H、110-136、138-142、 144-150、151H、153-217、218H-220H、221、222H、223H、226-228、231-233、234H、235-240、 242H、243-251、252H、253、254H、257、258H-261H、263-272、273H、275、276H、277-292、293H、 294-328、330-356、358-393、394H、395-517、519-548、G6a-G6f、G8a-G8f 和 Glla-Glld，或其鹽 ο
3.依據權利要求1的化合物，其中q是0;m是1 ；滬和儼一起形成羰基，且(i)_(vi) 中至少一項適用(i)Q是被取代的或未被取代的雜芳基或未被取代的雜環基；(ii)R1是 013或!1 (iii)X9是鹵素或CH3,條件是當X9是CH3時，R1是H或CH3； (iν) X7和X8都是CR4且R1是H或CH3 ；(v)X7-X10各自是CH且R1是H或CH3,和(Vi)X7-X10各自是CH且Q是被取代的或未被取代的雜芳基或未被取代的雜環基， 或其鹽。
4.式(B-I)化合物或其鹽其中
5.權利要求4的化合物或其鹽，其中Q是未被取代的或被取代的哌啶基。
6.式(F)化合物或其鹽或溶劑化物其中R4是鹵素或C1-C4烷基或
7.式(B-2)化合物或其鹽R4,
8.依據權利要求1的化合物，其選自化合物28、化合物36、化合物39、化合物48、化合 物64、化合物68、化合物113和化合物225，或其鹽。
9.依據權利要求1的化合物，其選自化合物221、化合物275、化合物328、化合物256、 化合物395、化合物511和化合物519，或其鹽。
10.式(G)化合物或其可藥用鹽
11.依據權利要求1的化合物，其中Q選自被取代的噻唑基、被取代的三唑基和被取代 的噁二唑基。
12.依據權利要求1-11中任意一項的化合物，其中所述化合物調節以下受體中的至少 一種腎上腺素能受體(例如，alD、a2A和/或a2B)、血清素受體(例如，5_ΗΤ2Α、5_ΗΤ2Β、 5-ΗΤ6和/或5-ΗΤ7)、多巴胺受體(例如，D2L)和組胺受體(例如，HI、Η2和/或H3)。
13.治療個體的認知障礙、精神病性精神障礙、神經遞質_介導的障礙或神經元病癥的 方法，其包括向有需要的個體施用有效量的式(E)化合物或其鹽
14.權利要求13的方法，其中所述化合物進一步是1型、2型、3型、或4型化合物。
15.權利要求13的方法，其中q是0;m是1 ；R8e和R8f —起形成羰基，且⑴_ (vi)中 至少一項適用(i)Q是被取代的或未被取代的雜芳基或未被取代的雜環基；(ii)R1是 013或!1 (iii)X9是鹵素或CH3,條件是當X9是CH3時，R1是H或CH3； (iν) X7和X8都是CR4且R1是H或CH3,(v)X7-X10各自是CH且R1是H或CH3,和(Vi)X7-X10各自是CH且Q是被取代的或未被取代的雜芳基或未被取代的雜環基， 或其可藥用鹽。
16.權利要求13的方法，其中 q是0 ;m是1 ；R8e和R8f —起形成羰基；且 Q是未被取代的或被取代的哌啶基， 或其可藥用鹽。
17.權利要求13的方法，其中所述化合物是式(F)化合物或其鹽或溶劑化物
18.權利要求13的方法，其中所述化合物是式(G)化合物或其可藥用鹽
19.權利要求13的方法，其中Q選自被取代的噻唑基、被取代的三唑基和被取代的噁二唑基。
20.包含依據權利要求1-10中任意一項的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
21.依據權利要求1至12中任意一項的化合物在制備用于治療認知障礙、精神病性精 神障礙、神經遞質_介導的障礙或神經元病癥的藥物中的應用。
22.包含依據權利要求1-12中任意一項的化合物和用于在治療認知障礙、精神病生精 神障礙、神經遞質_介導的障礙或神經元病癥中使用的說明書的藥盒。
全文摘要
本發明涉及可用于在個體中調節組胺受體的新的四環化合物。在一個實施方案中所述化合物是四環[4，3-b]吲哚。還提供了包含所述化合物的藥物組合物以及在多種治療應用中使用所述化合物的方法，所述治療應用包括認知障礙、精神病性精神障礙、神經遞質-介導的障礙和/或神經元病癥的治療。
文檔編號C07D471/14GK101952284SQ200880122652
公開日2011年1月19日 申請日期2008年10月27日 優先權日2007年10月25日
發明者A·A·普羅特, A·K·烏斯季諾夫, B·K·貝茲諾斯科, D·T·亨, E·F·舍夫佐娃, R·P·賈殷, S·O·巴楚林, S·杜加爾, S·查克拉瓦蒂, V·V·格里戈里耶夫 申請人:梅迪維新技術公司