作為丙型肝炎病毒抑制劑的大環吲哚的制作方法

專利名稱：作為丙型肝炎病毒抑制劑的大環吲哚的制作方法
技術領域：
本發明涉及對丙型肝炎病毒(HCV)的復制具有抑制活性的大環吲哚。它還涉及包 括這些化合物作為活性成分的組合物以及用于制備這些化合物和組合物的方法。
背景技術：
丙型肝炎病毒在世界范圍內是慢性肝病的主要原因并且成為相當多的醫學研究 的焦點。HCV是肝炎病毒屬中的病毒的黃病毒種中的成員，并且密切相關于黃熱病病毒屬， 其包括許多涉及人類疾病的病毒，如登革熱病毒和黃熱病毒，以及密切相關于動物瘟病毒 種，后者包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。HCV是一種正感單股RNA，具有大約9，600個堿基 (bases)的基因組。該基因組包括5’和3’非翻譯區，其采用RNA 二級結構，和中心的開放 閱讀框，其編碼了約3，010-3，030氨基酸的單個多蛋白。該多蛋白編碼了 10個基因產物， 其由前體多蛋白通過由宿主和病毒蛋白酶介導的安排系列(orchestrated series)的共翻 譯和翻譯后內切蛋白酶解(endoproteolytic)分割而形成的。病毒結構蛋白包括芯核殼蛋 白，兩個包膜糖蛋白El和E2。非結構(NS)蛋白編碼了一些必要的病毒酶功能(解螺旋酶、 聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白。病毒基因組的復制是通過由非結構蛋白5b (NS5B) 編碼的依賴于RNA的RNA聚合酶介導的。除聚合酶之外，病毒解螺旋酶和蛋白酶功能，都編 碼在雙功能NS3蛋白中，已經被證明對于復制HCV RNA來說是不可缺少的。HCV還編碼了 NS2區域中的金屬蛋白酶。HCV優先地在肝細胞中復制，但不是直接細胞病變的，導致持續感染。特別地，缺乏 有力的T-淋巴細胞響應和病毒突變的高傾向似乎促進了高速的慢性感染。存在著6個主要 的HCV基因型和多于50個亞型，其地理上分布不同。HCV 1型是美國和歐洲中的主要的基 因型。例如，在美國中，HCV 1型占全部HCV感染的70-75%。HCV的大規模的遺傳異質性具 有重要的診斷和臨床意義，這也許說明了在疫苗開發中的困難和缺乏療法響應。估計全世 界1. 7億(170milliOn)人感染丙型肝炎病毒(HCV)。在最初的急性感染后，大多數感染個體 形成慢性肝炎，其可能發展為肝纖維化，導致硬化，晚期肝病，和HCC (肝細胞癌)(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement :Management of Hepatitis C. H印atology，36，5 Suppl. S3-S20，2002) ·由于 HCV 感染造成的肝硬化僅僅在 美國導致每年死亡約10，000人，并且是肝移植的主要原因。HCV的傳播可以通過接觸受污 染的血液或血液制品發生，例如在輸血或者靜脈注射毒品使用后。用于血液篩查的診斷測 試的引入已經導致輸血后HCV發生率的下降趨勢。然而，假定緩慢發展到晚期肝病，已有 的感染將持續，意味著沉重的醫療和經濟負擔數十年(Kim，W. R. Hepatology,36,5 Suppl. S30-S34，2002)。目前的HCV療法基于(聚乙二醇化)干擾素-α (IFN-α)與利巴韋林的組合。這 種聯合治療在超過40%的由基因型1病毒感染的患者和約80%的由基因型2和3感染的 患者中產生了持續的病毒學響應。除了對HCV 1型的有限功效外，聯合治療具有嚴重的副 作用并且在許多患者中是難容忍的。例如，在聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的登記試驗中，嚴重的副作用在大約10至14%患者中導致治療中止。聯合治療的主要的副作用包括類似 流感的癥狀，血液學異常，和神經精神病學癥狀。更有效的、合宜的和被容忍的治療方法的 開發是主要的公共衛生目標。因此，治療這種慢性病是未得到滿足的臨床需要，因為目前的 療法僅僅部分有效并且受不希望的副作用限制。 特別關注的一個領域是尋求NS5b依賴于RNA的RNA聚合酶的抑制劑。這種聚合 酶的閉合結構同系物沒有存在在未受感染的寄主細胞中并且發現所述聚合酶的抑制劑將 提供更特定的作用方式。目前在研究中的抑制劑可以分為核苷抑制劑(NIs)或非核苷抑制 劑(NNIs)。NIs直接與核苷酸底物競爭以便結合到高度保存的活性部位。更大的專一性可 以由NNIs實現，其在獨特的變構部位(僅僅常見于結構相關的聚合酶)在高度保存的活性 部位外相互作用。初步的臨床試驗已經導致了高失效率，由此強化了繼續尋找新的NS5b抑 制劑的需要。

發明內容
已經發現某些大環吲哚衍生物顯示出在感染上HCV的哺乳動物中的抗病毒活性t 這些化合物因此可用于治療或抗擊HCV感染。本發明涉及HCV復制的抑制劑，其可由式⑴表示 和其立體異構體、互變異構體、外消旋物、鹽、水合物或溶劑化物，其中R1是選自以下的二價鏈 其中，攜帶R5IPR5b取代基的碳原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分， 和乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化合物的吲哚環的氮連接到分子的其余部分；或R1是選自以下的二價鏈 其中磺酰基通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子 通過式(I)的化合物的吲哚環的氮連接到分子的其余部分；X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-；a、b、C、d、e、f、g和h中的每一個獨立地是選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是由 二價鏈R1、! 1所連接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和碳原子m、C6、C7和C7'形成 的大環具有14-17個成員原子；每個平行短劃線(由=表示的)代表任選的雙鍵；R2是氫或C^6烷基；R3 是 C3_7 環烷基；R4是選自以下的基團 R5a和R5b各自獨立地選自氫；Cp6烷基；或鹵Cp6烷基；η 是 0、1 或 2;R6選自氫、鹵素、Cp6烷基或C3_7環烷基；R6a選自氫、鹵素、CV6烷基或C3_7環烷基；R7是苯基或噻唑基，其中每個苯基任選地被1、2或3個取代基取代，其中每個噻唑 基任選地被1或2個取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自獨立地選自鹵素； 氰基；硝基；C1^6 烷基；-OR12 ；-C ( = 0) OR12 ；-C ( = 0) R13 ；-C ( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC (= 0)R13 ；-NR9aC( = 0)-CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選被 1、2 或 3 個取代基取代 的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、Cp6烷基、CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代、Cp6烷基磺酰 基和
C1-6焼基；R8是氫，苯基，或噻唑基，其中每個苯基任選地被1、2或3個取代基取代，其 中每個噻唑基任選地被1或2個取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；CV6 烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選 被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地 選自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；R9a和R9b各自獨立地選自氫、Cp6烷基或芳基CV6烷基；或R9a和R9b,與它們所連接 到的氮一起，形成飽和、部分不飽和的或完全不飽和的5-8元單環，其中所述單環任選地包 含一個另外的選自氧、硫和氮的雜原子，并且其中其余單環成員是碳原子；其中所述單環任選在任何碳原子上被1或2個取代基取代，每一個取代基獨立地選自鹵素、CV6烷基、羥基或
氧代，其中芳基是苯基或萘基； R10是Cp6烷基或C3_7環烷基； R11是Cp6烷基或C3_7環烷基；R12是氫，CV6烷基或芐基；R13 是 Cp6 烷基；Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。在一個實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物的子集，下文中所述子集被稱為 式(Γ )的化合物，其中式(Γ )的化合物是式(I)的那些化合物和其立體異構體、互變 異構體、外消旋物、鹽、水合物或溶劑化物，其中R1是選自以下的二價鏈
其中攜帶R5a和R5b取代基的碳原
R5a7Vbe 或(Γ、。、9 、 hH ,
子(所述R1鏈的左側)通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，并且乙酰胺部分的碳 原子(所述R1鏈的右側)通過式(I)的化合物的吲哚環的氮連接到分子的其余部分；每個平行短劃線(由；表示的)代表任選的雙鍵；R4是選自以下的基團 X、a、b、c、d、e、f、g、h、R2、R3、R5a、R5b、n、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、R13 和 Het 具有與上文所定義的相同的含義。本發明還涉及制備式(I)的化合物或其任何子集、其N-氧化物、季銨類、金屬絡合 物和立體化學異構形式、它們的中間體的方法和中間體在制備式(I)的化合物中的用途。本發明涉及用作藥物的式(I)的化合物本身或其任何子集、其N-氧化物、鹽、季銨 類、金屬絡合物和立體化學異構形式。本發明涉及用于治療丙型肝炎的式(I)的化合物本 身或其任何子集、其N-氧化物、鹽、季銨類、金屬絡合物和立體化學異構形式。本發明還涉 及藥物組合物，其包括載體和抗病毒有效量的式(I)的化合物或其任何子集，如本文中所 說明的。藥物組合物可以包括上述化合物與其它抗HCV藥劑的組合。藥物組合物可以包括 上述化合物與抗HIV藥劑的組合。本發明還涉及上述的藥物組合物，其用于給藥于遭受HCV 感染的受試者。本發明還涉及式(I)的化合物或其任何子集或其N-氧化物、鹽、季胺、金屬配合 物或立體化學異構形式用于制造抑制HCV復制的藥物的用途。或者，本發明涉及在溫血動物中抑制HCV復制的方法，所述方法包括給藥有效量的式(I)的化合物或其任何子集或其 N-氧化物、鹽、季胺、金屬配合物或立體化學異構形式。
具體實施例方式現將進一步描述本發明。在以下段落中，更詳細地限定了本發明的不同的方面。如 此限定的每一個方面可以與任何其它一個或多個方法結合，除非明確相反指出。特別地，作 為優選的或有利的而指出的任何特征可以與作為優選的或有利的而指出的任何其它一個 或多個特征相結合。在特定的實施方案中，本發明提供了具有結構式(II)、(III)或(IV)之一的式⑴ 或(Γ )的化合物，或其立體異構體、互變異構體、外消旋物、代謝產物、鹽、水合物或溶劑 化物，
(IV)其中R1、R3、R6、R7、R8和η具有與上文所限定的相同的含義。本發明的另一特別的實施方案涉及具有結構式(V)的式(I)的化合物，或其立體
異構體、互變異構體、外消旋物、代謝產物、鹽、水合物或溶劑化物， 其中R1、R3、R6和R6a具有與上文所限定的相同的含義。當描述本發明的化合物時，所使用的術語將根據以下定義進行理解，除非上下文 另外規定。每當術語“被取代的”用于本發明中時，這意味著指出了在使用“被取代的”的措辭中所指出的原子上的一個或多個氫被來自所指出的組中的選擇物替代，條件是沒有超出 所指出的原子的正常價，并且取代產生了化學上穩定的化合物，即，足夠穩定以經受得住從 反應混合物中分離至有用的純度并且配制成治療藥劑的化合物。術語鹵素是氟、氯、溴和碘的總稱。如本文中使用的，作為某一基團或某一基團的一部分的‘％_4烷基”限定了具有 1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁 -1-基、 丁 -2-基、異丁基、2-甲基-丙-1-基；“Cu烷基”包括Ch烷基和具有5或6個碳原子的其 高級同系物，例如戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、2-甲基-丁 -1-基、 2_甲基-戊-1-基、2-乙基-丁 -1-基、3-甲基-戊-2-基等。在Cp6烷基中使人感興趣 的是Cy烷基。術語“鹵Cp6烷基”，單獨地或組合地，是指具有如上所定義的含義的CV6烷基，其 中一個或多個氫被如上所定義的鹵素代替。這樣的鹵Cp6烷基的非限制性實例包括氯甲基、 1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1，1-三氟乙基。如本文中使用的術語“ C3_7環烷基”是環狀烷基，S卩，一價、飽和或不飽和的烴基基 團。c3_7環烷基可以包括環中的3個或更多個碳原子，并且通常根據本發明，包括3-7個、更 優選地3-6個碳。C3_7環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。如本文中使用的術語“Cu烷氧基”或"(V6烷基氧基”是指具有式-ORa的基團，其 中Ra是如上所定義的CV6烷基。合適的Cp6烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。合適的Cy烷氧 基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。作為某一基團或某一基團的一部分的術語“芳基”是指包括苯基、萘-1-基或 萘-2-基。如本文中前文使用的，術語(=0)或氧代形成了，當連接到碳原子時的羰基部分， 當連接到硫原子時的亞砜部分，和當兩個所述術語連接到硫原子時的磺酰基部分。每當環 或環系統被氧代基團取代時，氧代所連接的碳原子是飽和的碳。術語“Cu烷基磺酰基”，單獨地或組合地，是指下式的基團-S02-Rb，其中Rb是如 本文中限定的Cp6烷基。Ch6烷基磺酰基的非限制性實例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁 基磺酰基、正丙基磺酰基、正戊基磺酰基和己基磺酰基。應當注意的是，在定義中所用的任何分子部分上的基團位置可以是在這樣的部分 上的任何地方，只要其是化學穩定的。用于變量定義中的基團包括全部可能的異構體，除非另有陳述。例如，哌啶基包 括哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基和哌啶-4-基；戊基包括戊-1-基，戊-2-基和 戊-3-基。當任何變量在任何組成中出現多于一次時，每一次的定義是獨立的。除非在上下文中另外進行了清楚說明，在說明書和所附權利要求書中使用的單數 形式“a”、"an"和“the”包括復數參照物。例如，“一種化合物”是指一個化合物或者多于 一個化合物。每當下文中使用時，術語"式(I)的化合物"，“本發明的化合物"或"式(I) 的化合物或其任何子集"或類似術語，是指包括式(I)的化合物和其任何子集，其N-氧化物、鹽、季銨、金屬絡合物、溶劑化物、水合物和立體化學異構形式。一個實施方案包括本文 中規定的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何子集，以及N-氧化物、鹽，作為其可能的 立體異構形式。另一實施方案包括本文中規定的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何 子集，以及鹽，作為其可能的立體異構形式。式(I)的化合物和其任何子集可以具有多個手性中心并且可以以立體化學異構 的形式存在。如本文中使用的，術語“立體化學異構形式”限定了所述式(I)的化合物可以 具有的、由通過鍵的相同序列鍵合的相同的原子組成的但具有不同的三維結構的全部可能 的化合物。就其中使用(R)或⑶來指定取代基中的手性原子的絕對構型的情況來說，考慮 到整個化合物而非單獨的取代基來進行命名。除非另作說明或表示，化合物的化學命名包括所述化合物可以具有的全部可能的 立體化學異構形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的全部非對 應異構體和/或對映異構體。以純形式的或者彼此混合形式的本發明的化合物的全部立體 化學異構形式意圖被包括在本發明的范圍內。如本文中提及的純的立體異構形式的化合物和中間體被定義為這樣的異構體，其 基本上沒有其它對映體或非對映體形式的相同的基本分子結構的所述化合物或中間體。特 別地，術語“立體異構純的”是指這樣的化合物或中間體，其具有至少80 %的立體異構過量 (即一種異構體最少90%和其它可能的異構體最多10% )直至100%的立體異構過量(即 一個異構體100%和而沒有其它的)，更特別地，具有90%直至100%的立體異構過量，還特 別地具有94%直至100%的立體異構過量，最特別地具有97%直至100%的立體異構過量。 術語“對映體純的”和“非對映體純的”應當以類似方式理解，但是分別是關于所討論的混 合物的對映體過量和非對映體過量。通過使用本領域已知的程序可以獲得本發明的純的立體異構形式的化合物和中 間體。例如，使用旋光活性酸或堿，對映異構體可以通過它們的非對映體鹽的選擇結晶而彼 此分離。其實例是酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。或者，使用手 性固定相通過色譜技術可以分離對映異構體。所述純的立體化學異構形式還可源自于合適 的原料的相應純的立體化學異構形式，條件是反應立體專一性發生。優選地，如果期望特定 的立體異構體，所述化合物將通過立體特異性的制備方法來合成。這些方法將有利地使用 對映體純的原料。通過常規方法分別可以獲得式(I)的化合物的非對映體的外消旋物。可以有利地 使用的合適的物理分離方法例如是選擇結晶和色譜分離法，例如柱色譜。對于一些式(I)的化合物，它們的N-氧化物，鹽，季銨類或金屬絡合物，和用于其 制備的中間體，絕對立體化學構型不是實驗測定的。使用本領域已知的方法，例如X射線衍 射，本領域技術人員能測定這樣的化合物的絕對構型。本發明還意圖包括在本發明的化合物上存在的原子的全部同位素。同位素包括具 有相同的原子序數但不同的質量數的那些原子。作為舉例并且在沒有限制的情況下，氫的 同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。對于治療用途，式(I)的化合物的鹽是其中反荷離子-藥用可接受的那些。然而， 非藥用可接受的酸和堿的鹽也可例如用于制備或提純藥用可接受的化合物。全部鹽，無論是藥用可接受的還是非藥用可接受的，包括在本發明的范圍內。如在上文提及的藥用可接受的酸和堿意圖包括式(I)的化合物能夠形成的治療 活性的無毒性的酸和堿加成鹽形式。藥學上可接受的酸加成鹽能夠便利地通過用這樣的合 適的酸處理堿形式來獲得。合適的酸包括，例如，無機酸如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫 酸，硝酸，磷酸和類似的酸；或有機酸，例如乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙 烷二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，馬來酸，富馬酸，蘋果酸(即羥基丁二酸)，酒石酸， 檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環拉酸，水楊酸，對氨基_水楊酸，撲酸和類 似的酸。相反地，通過用合適的堿處理，所述鹽形式可以被轉化為游離堿形式。通過用合適的有機和無機堿處理，含酸性質子的式(I)的化合物還可被轉化為它 們的無毒性金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿和堿土金屬鹽，例如 鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，具有有機堿的鹽，例如芐星青霉素G，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺鹽，和 具有氨基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等。如以上使用的術語“季胺”限定了通過式(I)的化合物的堿性氮和合適的季銨化 劑，例如任選被取代的烷基鹵，芳基鹵或芳基烷基鹵，例如甲基碘或芐基碘之間的反應，式 (I)的化合物能夠形成的季銨鹽。還可使用具有良好的離去基團的其它反應物，如三氟甲烷 磺酸烷基酯，甲烷磺酸烷基酯，和對-甲苯磺酸烷基酯。季胺具有帶正電的氮。藥用可接受 的平衡離子包括氯，溴，碘，三氟乙酸根和乙酸根。使用離子交換樹脂可以引入所選擇的平 衡離子。本發明的化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)的化合物，其中一個或數個氮原 子被氧化成所謂的N-氧化物。應當理解的是式(I)的化合物可以具有金屬結合、螯合、形成絡合物的性能并且 因此可以以金屬絡合物或金屬螯合物的形式存在。式(I)的化合物的這樣的金屬化的衍生 物意圖包括在本發明的范圍內。一些式(I)的化合物或其任何子集還可以以它們的互變異構形式存在。這樣的形 式，盡管沒有明確地表示在上式中，但意圖包括在本發明的范圍內。本發明的一種實施方案涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化合物， 其中一種或多種以下限制適用(a) R1是二價鏈，其選自
原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化 合物的吲哚環的氮原子連接到分子的其余部分； (b) a、b、c、d、e、f、g和h中的每一個獨立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈R1、R1 所連接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和碳原子Ni、C6、C7和CV形成的大環具有
14-17個成員原子；(c)每個平行短劃線(由==表示的)代表任選的雙鍵；(d) R2是氫或Ch烷基；(e)R3是環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(f) X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-； (g) R5a和R5b各自獨立地選自氫；C1^烷基；鹵Cp4烷基；(h) R6是氫、Cp6烷基或氟；(i)n是 1 或2;(J)R7是苯基或噻唑基，其中每個苯基任選地被1、2或3個取代基取代，其 中每個噻唑基任選地被1或2個取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6 烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選 被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地 選自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；(k)R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被1、2或3個取代基取代，每一個取 代基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選 被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地 選自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；(1) R9a和R9b各自獨立地選自氫，Cp6烷基，或芳基CV6烷基；或R9a和R9b,與它們所 連接到的氮一起，形成飽和、部分不飽和的或完全不飽和的5-8元單環，其中所述單環任選 地包含一個另外的選自氧、硫和氮的雜原子，并且其中其余單環成員是碳原子；其中所述單 環任選在任何碳原子上被1或2個取代基取代，每一個取代基獨立地選自鹵素、C^6烷基、羥 基或氧代；(m) R10是Cp6烷基或C3_7環烷基；(n) R11是Cp6烷基或C3_7環烷基；(ο) R12 是氫或 Cp6 烷基；(ρ) R13 是 Cp6 烷基；(q)Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。本發明的一種實施方案涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化合物， 其中一種或多種以下限制適用(a) R1是二價鏈，其選自
原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化 合物的吲哚環的氮原子連接到分子的其余部分；(b)a、b、c、d、e、f、g和h中的每一個獨立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈R1、R1 所連接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和碳原子Ni、C6、C7和C7'形成的大環具有 14-16個成員原子；(c)每個平行短劃線(由
表示的)代表任選的雙鍵；(d) R2是氫或Ch烷基；(e) R3是環戊基或環己基；(f) X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-；(g) R5a和R5b各自獨立地選自氫；Ch烷基；鹵素Ch烷基；(h) R6是氫、Cp6烷基或氟；(i)n是 1 或2;(j)R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自獨立地是任選被1、2或3 個取代基取代的，每一個取代基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；C1^烷基；-OR12 ；-C( = 0) OR12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR 10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選被1或2個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、 三氟甲基、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基和-c( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的 Het,每一個取代基獨立地選自氧代、C1^6烷基磺酰基和Cp6烷基；(k)R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被1或2個取代基取代，每一個取代 基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任選被1或2個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地 選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、CV6烷氧基和-C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代 基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代、CV6烷基磺酰基和CV6烷基；(1) R9a和R9b各自獨立地選自氫或Cp6烷基；(m) R12 是氫或 Cp6 烷基；(n) R13 是。卜6 烷基；(O)Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。本發明的一種實施方案涉及式(I)，(I), (II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化 合物，其中一種或多種以下限制適用(a) R1是二價鏈，其選自
其中，攜帶R5a和R5b取代基的碳原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化 合物的吲哚環的氮原子連接到分子的其余部分；(b) a、b、c、d、e、f、g和h中的每一個獨立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈R1、R1 所連接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和碳原子Ni、C6、C7和C7'形成的大環具有 14-16個成員原子；(c)每個平行短劃線(由_表示的)代表任選的雙鍵；(d) R2 是氫；(e) R3是環己基；(f) X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-；(g)R5lP R5b各自獨立地選自氫；C^2烷基；三氟甲基；(h) R6是氫或氟；(i)n是 1;(j)R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自獨立地是任選被1或2個取 代基取代的，每一個取代基獨立地選自鹵素；硝基；CV6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；任選被 1 或 2 個取 代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、CV6烷基和CV6烷氧基；和任選 被Cp6烷基磺酰基取代的Het ；(k) R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被1或2個取代基取代，每一個取代基獨 立地選自鹵素；硝基；-OR12 ；-C( = 0) OR12 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任選 被鹵素取代的苯基；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代或
(V6烷基磺酰基；(1) R9a和R9b各自獨立地選自氫或Ch烷基；(m) R12 是氫或 Cp6 烷基；(n) R13 是 Cp6 烷基;(O)Het是吡咯烷基，嗎啉基，或哌嗪基。本發明的一種實施方案涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化合物， 其中R9a和R9b,與它們所連接到的氮一起，形成嗎啉-4-基，2-氧-吡咯烷基，吡咯烷基，哌 啶基，或哌嗪基。本發明的一種實施方案涉及式(I), (I), (II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化 合物，其中a是0或l，b是1或2，g是0或1，和h是1或2:本發明的一種實施方案涉及式(I), (I), (II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化 合物，其中a是l，b是2，g是0或1，和h是1或2:式(I)，(II)，(III)，或(IV)的化合物的特別的子集是由以下結構式(ΙΙ-a)， (III-a), (IV-a), (II_b)，(III_b)，(IV_b)例如(II_aa)，(ΙΙΙ-aa)，(IV_aa)，(II_bb)， (III-bb)，(IV-bb), (II-bbb)，(III-bbb)，(IV-bbb)表示的那些 其中平行短劃線，a, b，g，h，R3，R5a, R5b，R6，R7，X，n，和R8，在合適的情況下，具有與
上文所限定的或者在本文中所說明的式(I)的化合物的任何子集中的相同的含義。平行短劃線可以是雙鍵。當這樣的雙鍵存在于式⑴的化合物或式⑴的化合物 的任何子集中，其可以是順式或反式構型。優選地，這樣的雙鍵是順式構型，如以下式(II-Ia)，(ΙΙΙ-la)，(IV-Ia)，(II-Ib)， (ΙΙΙ-lb), (IV-Ib)中所述的。本發明的化合物的實例具有式(ΙΙ-lal)，(III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl)，(III-Ibl)，(IV-Ibl), (II_lb2)，(III_lb2)，(IV_lb2)。
R7
N HN 丨
γ
N
R與
HN
O'
R7
N
NH
N
R3
/ ν —~ O
OO . \>'、 /\S/N, H
a
18
其中a，b，g，h，R3，n, R6，R7, X和R8，在合適的情況下，具有與上文所限定的或者在 本文中所說明的式(I)的化合物的任何子集中的相同的含義。單鍵可以代替式(I)的化合物或式(I)的任何子集的化合物的大環中的雙鍵存 在，如以下式(II_2a)、(III-2a)、(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)，(IV_2b)，如式(II_2al)， (III-2al)，(IV-2al), (II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)化合物中所述的。
其中a，b，g，h，R3，n, R6，R7, X和R8，在合適的情況下，具有與上文所限定的或者在 本文中所說明的式(I)的化合物的任何子集中的相同的含義。本發明的實施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a),(IV-a), (ΙΙ-b), (III-b), (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV_aa)， (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb) , (ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib)，(IV-Ib), (II-Ial)，(III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl), (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中a、b、c、d、e、f、g和h中的每一個獨立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈#、-((= 0)-冊-部分和吲哚環的氮和碳原子附丄6、07和07'形成的大環具有14-16個成員原子。本發明的實施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b), (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb)，(ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (ΙΙ — lb)， (III-Ib)， (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (Il—lbl)， (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中R2是氫或Ch烷基。本發明的實施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b)， (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb)，(ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb), (II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (ΙΙ — lb)， (III-Ib)， (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中R3是環戊基或環己基。本發明的實施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b)， (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb)，(ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb), (II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (ΙΙ — lb)， (III-Ib)， (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自獨立地是任選被1、2或3個取代基 取代的，每一個取代基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C(= 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、 氰基、CV6烷基、CV6烷氧基和-C ( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個 取代基獨立地選自氧代、CV6烷基磺酰基和CV6烷基；其中R9a和R9b各自獨立地選自氫，CV6 烷基，或芳基CV6烷基；或R9a和R9b,與它們所連接到的氮一起，形成飽和、部分不飽和的或 完全不飽和的5-8元單環，其中所述單環任選地包含一個另外的選自氧、硫和氮的雜原子， 并且其中其余單環成員是碳原子；其中所述單環任選在任何碳原子上被1或2個取代基取 代，每一個取代基獨立地選自鹵素、CV6烷基、羥基或氧代；Rki是CV6烷基或C3_7環烷基；R11 是Cp6烷基或C3_7環烷基；R12是氫或Cp6烷基；R13是Cp6烷基；和Het是吡咯烷基，哌啶基， 嗎啉基，或哌嗪基。
23
本發明的實施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b), (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV_aa)， (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb) , (ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib)，(IV-Ib), (II-Ial)，(III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl), (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al), (III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)or (IV_2bl)，或其任何 子集，其中R8是氫或苯基，其中所述苯基任選地被1、2或3個取代基取代，每一個取代 基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選 被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和-C ( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選 自氧代、CV6烷基磺酰基和Cp6烷基；其中R9a和R9b各自獨立地選自氫，Cp6烷基，或芳基CV6 烷基；或R9a和R9b,與它們所連接到的氮一起，形成飽和、部分不飽和的或完全不飽和的5-8 元單環，其中所述單環任選地包含一個另外的選自氧、硫和氮的雜原子，并且其中其余單環 成員是碳原子；其中所述單環任選在任何碳原子上被1或2個取代基取代，每一個取代基獨 立地選自鹵素、CV6烷基、羥基或氧代；Rw是CV6烷基或C3_7環烷基；R11是Cp6烷基或C3_7環 烷基；R12是氫或Cp6烷基；R13是Cp6烷基；和Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。根據一種實施方案，本發明提供具有以下結構式之一的化合物(I)，(II)，(III)， (IV), (II-a), (III-a), (IV-a), (II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II-aa), (III-aa), (IV_aa)， (Il-bb), (III-bb), (IV-bb) , (II-bbb), (ΙΙΙ—bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia), (III-Ia), (IV-Ia), (II-Ib)，(III-Ib)，(IV-Ib) , (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV_2a)， (II-2b), (III-2b), (IV_2b)， (II_2al)， (III_2al)， (IV_2al)， (II_2bl)， (III_2bl)或 (IV-2bl)，其中R3是環戊基或環己基；X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-； R5a和R5b氫；C1^2烷基；鹵素Ch烷基；R6是氫、Cp6烷基或氟；η是 1 或2;R7是苯基或噻唑基，其中每個苯基任選地被1、2或3個取代基取代，其中每個噻唑 基任選地被1或2個取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自獨立地選自鹵素； 氰基；硝基；C1^6 烷基；-OR12 ；-C ( = 0) OR12 ；-C ( = 0) R13 ；-C ( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC (= 0)R13 ；-NR9aC( = 0)-CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選被 1、2 或 3 個取代基取代 的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、Cp6烷基、CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代、Cp6烷基磺酰 基和 C1-6焼基；R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被1、2或3個取代基取代，每一個取代 基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地 選自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；R9a和R9b各自獨立地選自氫，CV6烷基，或芳基。烷基；或R9a和R9b,與它們所連 接到的氮一起，形成飽和、部分不飽和的或完全不飽和的5-8元單環，其中所述單環任選地 包含一個另外的選自氧、硫和氮的雜原子，并且其中其余單環成員是碳原子；其中所述單環 任選在任何碳原子上被1或2個取代基取代，每一個取代基獨立地選自鹵素、C^6烷基、羥基 或氧代；R10是Cp6烷基或C3_7環烷基；R11是Cp6烷基或C3_7環烷基；R12是氫或Cp6烷基；R13 是 Cp6 烷基；Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。根據另一種實施方案，本發明提供具有以下結構式之一的化合物(1)，(II)， (III), (IV), (II-a), (III-a), (IV_a)，(II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II_aa)，(ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II-bb), (III-bb), (IV-bb), (II-bbb) , (III-bbb) , (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia)，(IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib), (IV-Ib), (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl)， (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV-2a), (II-2b), (III_2b)，(IV-2b), (II_2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)， (III-2bl)或(IV-2bl)，其中R3是環戊基或環己基；X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-；R5IPR5b各自獨立地選自氫；甲基，乙基；三氟甲基；R6是氫，Ch烷基，或氟；η是 1 或2;R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自獨立地是任選被1或2個取代基 取代的，每一個取代基獨立地選自鹵素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C(= 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任選被1或2個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰 基、Cp6烷基、CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個 取代基獨立地選自氧代、C1^6烷基磺酰基和Cp6烷基；R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被1或2個取代基取代，每一個取代基 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；烷基；-OR12 ;-C( = 0)0R12;-C( = 0)R13;-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任選被1或2個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地 選自鹵素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、CV6烷氧基和-C( = 0) NR9aR9b ；和任選被1或2個取代 基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代、CV6烷基磺酰基和CV6烷基；R9a和R9b各自獨立地選自氫或Cp6烷基；R12是氫或Cp6烷基；R13 是 Cp6 烷基；
Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。根據另一種實施方案，本發明提供具有以下結構式之一的化合物(1)，(II)，
(III),(IV), (II-a), (III-a), (IV_a)，(II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II_aa)，(ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II-bb), (III-bb), (IV-bb), (II-bbb) , (III-bbb) , (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia)，(IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib), (IV-Ib), (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl)， (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV-2a), (II-2b), (III_2b)，(IV_2b)，(II_2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)， (III-2bl)或(IV-2bl)，其中R3是環己基；X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-；R5IPR5b各自獨立地選自氫；甲基，乙基；或三氟甲基；R6是氫或氟；η是 1;R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自獨立地是任選被1或2個取代 基取代的，每一個取代基獨立地選自鹵素；硝基；C1^烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；任選被 1 或 2 個取 代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、CV6烷基和CV6烷氧基；任選被 CV6烷基磺酰基取代的Het ；R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被1或2個取代基取代，每一個取代基獨立 地選自鹵素；硝基；-OR12 ；-C( = 0) OR12 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任選被 鹵素取代的苯基；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代或
(V6烷基磺酰基；R9a和R9b各自獨立地選自氫或Cp6烷基；R12是氫或Cp6烷基；R13 是 Cp6 烷基；Het是吡咯烷基，嗎啉基，或哌嗪基。根據一種實施方案，本發明提供具有以下結構式之一的化合物(I)，(II)，(III)，
(IV),(II-a), (III-a), (IV_a)，(II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II_aa)，(ΙΙΙ—aa)，(IV-aa), (II-bb)，(III-bb)，(IV-bb) , (II-bbb), (III-bbb), (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia), (IV-Ia), (II-Ib)，(III-Ib)，(IV-Ib), (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial) , (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV_2a)， (II-2b), (III-2b), (IV_2b)，(II_2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或 (IV-2bl)，其中X 選自-CR5aR5b-或-NR5a-；R5a和R5b各自獨立地選自氫；甲基，或三氟甲基；η是 1;R6選自氫或氟；R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自獨立地是任選被一或兩個，優選 地兩個取代基取代的，每一個取代基獨立地選自鹵素；硝基；C^6烷基；-OR12 ；任選被一個、兩個或三個鹵素取代基取代的苯基；R8是氫，或苯基，其中所述苯基任選地被一或兩個，優選地兩個取代基取代，每一 個取代基獨立地選自鹵素；硝基；C"烷基；-OR12 ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0)R13 ；任選被鹵素取 代的苯基；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代，和CV3烷基
磺酰基；R9a和R9b各自獨立地選自氫或C"烷基；R12是氫或Cp3烷基；R13 是 Ch 烷基；Het是吡咯烷基，嗎啉基，或哌嗪基。應將理解的是，式(I),(II)，(III)，(IV)，(II_a)，(ΙΙΙ-a)，(IV-a), (II_b)， (III-b), (IV-b), (II-aa), (ΙΙΙ—aa)，(IV_aa)，(II_bb)，(ΙΙΙ—bb)，(IV-bb), (Il—bbb)， (III-bbb), (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia), (IV-Ia), (II-Ib), (III-Ib), (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl), (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV-lb2) , (II-2a), (III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)，(IV_2b)，(II_2al)， (III-2al), (IV-2al), (II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)的化合物的以上限定的子集以及 本文中限定的任何其它子集，是指還包括這樣的化合物的任何N-氧化物，鹽，季銨類，金屬 絡合物和立體化學異構形式。又一個實施方案涉及式(V)的化合物，其中一種或多種以下限制適用(a) R1是下式的二價鏈 其中連接點是如上所定義的； (b) R3是環己基；(c) R6 是氫；(d) R6a是鹵素或氫。一個實施方案涉及式(I)的化合物或其任何子集，其中R1是下式的二價鏈
并且其中一種或多種以下限制適用
(a)X 是 NH 或 CH2 ；
(b)g是1;
(c)h是 2 ；
(d)R2是Cy烷基，優選地甲基；
(e)R3是環己基；
(f)R4是選自以下的基團
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優選地選自以下的基團 另一實施方案涉及式(I)的化合物或其任何子集，其中R4是苯基、對甲氧基-苯 基或對鹵苯基。制備式(I)的化合物式(I)的化合物和其鹽與立體異構體，其中R1是二價鏈 其中攜帶R5a和R5b取代基的碳原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分， 并且乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化合物的吲哚環的氮原子連接到分子的其余部分；a和b的每一個獨立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈R1、R1所連接到的_C(= 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和碳原子m、C6、C7和C7'形成的大環具有14-17個成員原子； 和平行短劃線(由_表示的)代表任選的雙鍵；可以根據以下所描述的方案I來制備，其中i是整數，其等于a+Ι，而b、R3和R4具 有與上文所限定的相同的含義。 方案1式⑶的化合物即3-取代的吲哚可以通過C4_7環烷酮與式㈧的吲哚的縮合隨 后還原獲得。C4_7環烷酮是R3取代基的前體C4_7環烷基，如對于式(I)的化合物或其任何 子集限定的。C4_7環烷酮與式㈧的吲哚的縮合可以在合適的溶劑如甲醇或乙醇中在堿如甲醇 鈉或叔丁醇鉀的存在下進行。C4_7環烷酮，一旦被引入式(B)的化合物，連接到吲哚，作為 C4_7環烯基。C4_7環烷酮與式㈧的化合物是市售可得的。在合適的溶劑如甲醇、乙醇、THF 或其混合物中使用合適的催化劑(Pd(OH)2/C)，并且通過施加在大氣壓力與SOpsi之間的壓 力，可以實現C4_7環烯基部分中的雙鍵的還原。通過標準程序式⑶的化合物中的酸的酯化形成式(C)的化合物。酸的酯化的標 準程序是本領域技術人員已知的并且尤其包括在酸/甲醇溶液中添加亞硫酰氯，或者在酸 如硫酸的存在下添加甲醇。在合適的溶劑如THF、氯仿、二氯甲烷或四氯化碳中，通過用溴化劑如溴或三溴吡 啶溴化式(C)的吲哚，可以獲得式(D)的化合物。在鈀衍生物的存在下在20°C -100°C，在合適的溶劑如乙醇、水、乙腈、甲苯或其混 合物中，通過式⑶的2-溴吲哚和攜帶R4基團的硼酸衍生物(包括酯衍生物)之間的鈀 偶聯反應可以獲得式(I-al)的化合物。在合適的溶劑如DMF、THF、乙腈等的存在下，在堿如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的存 在下，使用鹵乙酸酯(haloacetate)衍生物，通過在式(I_al)的吲哚的1位烷基化可以獲得式(I_a2)的化合物。式(I-a3)的化合物可以，通過在酸性介質中對式(I_a2)的化合物進行水解， 或者，在極性溶劑如水，醇如甲醇或乙醇，THF或其混合物中，使用氫氧化物，例如LiOH或 NaOH，通過皂化，來獲得。如方案I所示，從中間體(I_a3)開始，其與烯基胺(I_a4)反應，通過酰胺形成反 應，可以制備式(I_a5)的化合物。使用標準程序如用于在肽合成中偶聯氨基酸的那些，可以進行酰胺鍵的形成。后 者包括一個反應物的羧基與另一個反應物的氨基的脫水偶聯而形成連接酰胺鍵。通過在偶 聯劑的存在下使原料反應或者通過將羧基官能度轉化為活性形式如活性的酯、混合酸酐或 羧基酰基氯或溴，可以進行酰胺鍵形成。這樣的偶聯反應和其中所用的試劑的概述可見于 關于肽化學的普通教科書中，例如，M. Bodanszky，“ Peptide Chemistry"，2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993).使用酰胺鍵形成的偶聯反應的實例包括疊氮化物方法、混合含碳_羧酸酸酐(氯 甲酸異丁酯)方法、碳二亞胺(二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或水溶性的碳二亞胺 如N-乙基-N' _[3-( 二甲基氨基)丙基]碳二亞胺)方法、活性酯方法(例如對硝基苯基、 對氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羥基丁二酰亞氨基和相似的酯)，Woodward試 劑K-方法、1，1_羰二咪唑(⑶I或N，N'-羰二咪唑)方法、磷試劑或氧化還原法。這些方 法中的一些可以通過添加合適的催化劑來增強，例如，在碳二亞胺方法中通過添加ι-羥基 苯并三唑或者4-DMAP。其它偶聯劑是(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)六氟磷酸 鱗，單獨地或者在1-羥基-苯并三唑或4-DMAP的存在下；或2-(1Η-苯并三唑-1-基)-N， N, N' ,N'-四甲基四氟硼酸脲鐺或0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基 六氟磷酸脲鐺。這些偶聯反應可以在溶液(液相)或固相中進行。使用N-乙氧基羰基-2-乙基-氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)或N-異丁氧基羰 基-2-異丁氧基-1，2-二氫喹啉(IIDQ)，進行優選的酰胺鍵形成。不同于傳統的酸酐程序， EEDQ和IIDQ不需要堿，也不需要低反應溫度。一般地，該程序包括在有機溶劑中使等摩爾 量的羧基和胺組分反應(可以使用各種溶劑)。然后過量添加EEDQ或IIDQ并且在室溫下 攪拌混合物。偶聯反應優選地在惰性溶劑，如鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，偶極非質子溶劑如 乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，DMS0，HMPT，醚如四氫呋喃(THF)中進行。在許多情況中，偶聯反應在合適的堿如叔胺，例如三乙胺，二異丙基乙胺(DIPEA)， N-甲基-嗎啉，N-甲基吡咯烷，4-DMAP或1，8-二氮雜二環[5. 4.0] i^一碳_7_烯(DBU)的 存在下進行。反應溫度可以是0°C -50°C，反應時間可以是15分鐘至24小時。大環即式(I-a)的化合物的形成可以在合適的金屬催化劑如Ru基催化劑(由以 下文獻報道)例如Hoveyda-Grubbs催化劑的存在下通過烯烴復分解(metathesis)反應進 行Miller，S. J. , Blackwel 1, H. Ε. , Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 118，(1996)，9606-9614 ； Kingsbury, J. S. , Harrity, J. P. Α. , Bonitatebus, P. J. , Hoveyda, Α. H. , J. Am. Chem. Soc. 121，(1999)，791-799 ；和 Huang et al. , J. Am. Chem. Soc. 121，(1999)，2674-2678。可以使用空氣穩定的釕催化劑如雙(三環己基膦)-3-苯基-IH-茚-1-亞基氯化 釕(Neolyst Ml )或雙(三環己基膦)_[(苯基硫基)亞甲基]二氯化釕(IV)。可以使用的其它催化劑是Grubbs第一和第二代催化劑，分別即，苯亞甲基-雙(三環己基膦)二 氯釕和(1，3_雙(2，4，6_三甲基苯基)-2_四氫咪唑亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基 膦)釕。特別令人感興趣的是Hoveyda-Grubbs第一和第二代催化劑，其分別是二氯(o_異 丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)-釕(II)和1，3_雙(2，4，6_三甲基苯基)-2_咪唑烷 亞基)二氯-(ο-異丙氧基苯基亞甲基)釕。此外，含其它過渡金屬如Mo的其它催化劑可 以用于該反應。該復分解反應可以在合適的溶劑例如醚，例如THF，二氧己環；鹵代烴，例如二氯 甲烷，CHCl3,1，2_ 二氯乙烷等，烴，例如甲苯中進行。這些反應在提高的溫度下在氮氣氣氛 下進行。或者，使用稀釋條件通過偶聯二酸(I_a3)與二胺可以獲得式(I_a)的化合物。在一種實施方案中，根據方案II可以制備式(III-Ia)的化合物，如下所述，其中 i是等于a+Ι的整數，和b，η, R3，R6和R8具有與上文所限定的相同的含義。 方案II^(±.71% II Φ, itil Mitsunobu B.M (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28 ； Rano et al. ,Tetrahedron Lett. ,1995,36,22,3779-3792 ；Krchnak et al. ,Tetrahedron Lett. ,1995,36,5,6193-6196 ；Richter et al. , Tetrahedron Lett.，1994，35，27， 4705-4706)，式(ΙΙΙ-al)的化合物與式(III_a2)的化合物反應從而獲得式(III_a3)的化 合物。該反應包括在三苯膦或三(叔丁基)膦和活性劑如偶氮二羧酸二烷基酯，例如偶氮 二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等的存在下用中間體(III-a2)處理中間體(ΙΙΙ-al)。用于該反應的合適的溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)，反應 溫度可以是_20°C至+50°C。或者，在合適的溶劑如DMF、THF或乙腈的存在下，通過用堿如碳酸鉀、碳酸銫、氫 化鈉或叔丁醇鉀的烷基化，通過式(ΙΙΙ-al)的化合物與式(III-a2)的鹵代衍生物，即，如 下所示的式(E)的化合物，其中Z是鹵素，進行反應可以形成式(III-a3)的化合物。 式(III-a4)的化合物可以，通過在酸性介質中對式(III-a3)的化合物進行水解， 或者，在極性溶劑如水，醇如甲醇或乙醇，THF或其混合物中，使用氫氧化物，例如LiOH或 NaOH，通過皂化，來獲得。如方案II所示，從中間體(III-a4)開始，其與烯基胺(I_a4)反應，通過酰胺形成 反應，可以制備式(III-a5)的化合物。使用標準程序如用于在肽合成中偶聯氨基酸的那些(如以上對于方案I所述的)， 可以進行酰胺鍵的形成。如以上對于形成式(I-a)的大環所報道的，在合適的金屬催化劑如例如Ru基催化 劑的存在下，通過烯烴復分解(metathesis)反應可以進行大環即式(Ill-la)的化合物的 形成。或者，使用稀釋條件通過偶聯二酸(III-a4)與二胺可以獲得式(III-Ia)的化合 物。式(ΙΙΙ-al)的化合物可以根據方案III中所述的程序來形成，其中R3和R6具有 與上文所限定的相同的含義并且PG是合適的保護基。 方案III在合適的溶劑如乙醇、水、乙腈、甲苯或其混合物中，在20°C -100°C，在鈀衍生物 的存在下，通過式⑶的2-溴吲哚和攜帶R6-取代的苯基的硼酸衍生物(包括酯衍生物)之 間的鈀偶聯反應，可以獲得式(III-a7)的化合物。R6-取代的苯基是任選受保護的，如方案 III中所述，其中PG是羥基-保護基。羥基可以被保護為芐基或取代的芐基醚，例如4-甲氧基芐基醚，苯甲酰基或取代的苯甲酰基酯，例如4-硝基苯甲酰基酯，或者用三烷基甲硅 烷基(例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保護。可以使用的其它合適的保護 基例如列于以下文獻中:Greene, “ ProtectiveGroups in Organic Chemistry“ , John Wiley & Sons, New York(1999)and" The Peptides :Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, NewYork(1987)。在合適的溶劑如DMF、THF、乙腈等的存在下，在堿如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的存 在下，使用鹵乙酸酯(haloacetate)衍生物，通過在式(III-a7)的吲哚的1位烷基化可以 獲得式(ΙΙΙ-aS)的化合物。通過在催化劑如Pd/C的存在下在合適的溶劑如甲醇、乙醇、THF或其混合物等 中使用加氫作用，并且通過施加在大氣壓力與SOpsi之間的壓力，通過去屏蔽或去保護式 (ΙΙΙ-aS)的化合物中的羥基，可以獲得式(ΙΙΙ-al)的化合物。可以使用本領域已知的其它 去屏蔽或去保護方法。在本發明的一個實施方案中，在式(III-a2)的化合物中 η是 1;R8是被一個Het取代的苯基，所述Het任選被1或2個取代基取代，所述取代基獨 立地選自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；并且所述苯基同樣任選被1或2個R15取代基 取代；R15 是鹵素；氰基；硝基；C1^ 烷基；-OR12 ；-C ( = 0) OR12 ；-C ( = 0) R13「C ( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SRiq ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；或任 選被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、C1^6烷基和 CV6烷氧基；Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基，和R9a，R9b, R10, R11, R12和R13，具有與上文所限定的相同的含義。式(III-a2)的化合物的實例，如式(J)的化合物，可以根據方案IV中所述的程序 制備，其中R15具有與上文所限定的相同的含義，Y是鹵素，和Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉 基，或哌嗪基，其中Het任選地被氧代、C1^6烷基磺酰基或Cp6烷基取代。 方案IV將任選被取代的Het基團引入式(G)的化合物得到苯甲酸衍生物(H)可以通過在 合適的溶劑如DMF，THF或乙腈中，任選地在堿存在下，用親核胺的2-鹵代苯甲酸衍生物(G) 的芳族親核取代來進行。明顯地，親核胺是指任選被取代的Het基團。式(G)的化合物是市售可得的。Y是式(G)的化合物中的鹵代取代基。Het化合物，其可以是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基，并且任選地被氧代、 (V6烷基磺酰基或(V6烷基取代，也是市售可得的。式(H)的化合物的酸然后被酯化以便產生式⑷的化合物。酯化可以根據本領域 技術人員已知的多種方法進行，尤其包括，在合適的溶劑如DMF，THF或乙腈中在堿存在下 使用甲基碘。式(J)的化合物，其是式(III-a2)的化合物的特別的實施方案，然后可以通過在 合適的溶劑如THF中使用氫化物如LiAlH4的式⑷的酯的還原來獲得。或者，化合物(G)可以首先被酯化以產生例如甲酯衍生物，然后引入Het基團。此 外，在轉化(K)至(J)前，當R15是硝基時，可以進行催化加氫以便得到式(K)的化合物，其
中R15是氨基。這些氨基可以進一步轉化為NR9aR9b基團。其中大環不包含雙鍵的式(I)的化合物即例如式(II_2a)、(III-2a)、(IV_2a)的 化合物，可以由式(I-a)的化合物通過雙鍵還原來制備。通過在貴金屬催化劑，例如Pt，Pd， Rh，Ru或Raney鎳的存在下用氫氣進行催化加氫，可以進行這種還原。令人感興趣的是Rh/ 氧化鋁。加氫反應優選地在溶劑如，例如醇如甲醇，乙醇或醚如THF或其混合物中進行。水 可以被添加到這些溶劑或溶劑混合物中。制備本發明的化合物的備選方法包括如以下方案V中所描述的程序，其中i是等 于a+Ι的整數，和R3，b，和R4具有與上文所限定的相同的含義。 方案V通過如以上對于式(I_a2)的化合物所述的烷基化程序，可以由中間體⑶獲得式 (I-a6)的化合物。式(I-a6)的化合物然后進行在酸性介質中的水解或者皂化，如對于式(I_a2)的 化合物所述的，以便形成式(I_a7)的化合物。式(I-a8)的化合物可以通過中間體(I_a7)與烯基胺(I_a4)反應通過酰胺形成 反應來制備，如對于式(I_a5)的化合物所述的。然后進行通過烯烴復分解(metathesis)反應的環閉合以便產生式(I_a9)的化合 物，其然后與攜帶R4基團的硼酸衍生物(包括酯衍生物)反應，根據對以上式(I-al)的化 合物所述的程序。然后獲得式(I-a)的化合物。在一種實施方案中，根據方案VI可以制備式(III-Ia)的化合物，如下所述，其中 i是等于a+Ι的整數，和R3，b，η, R6，PG和R8具有與上文所限定的相同的含義。
35 方案VI按照以上對于式(III-a7)的化合物所述的程序，使式(I_a9)的化合物與攜帶 R6-取代的苯基的硼酸衍生物(包括酯衍生物)反應。然后獲得式(III-a9)的化合物。在式(III-a9)的化合物中的羥基的去屏蔽或脫保護獲得式(ΙΙΙ-alO)的化合物， 其然后分別通過Mitsimobu或烷基化反應偶聯到中間體(III-a2)或(E)，如上所述。然后 獲得式(III-Ia)的化合物。 式⑴的化合物和其鹽和立體異構體，其中R1是二價鏈-X
。其中，攜
帶R5a* R5b取代基的碳原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的 碳原子通過式(I)的化合物的吲哚環的氮原子連接到分子的其余部分；h和g中的每一個獨立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈R1、R1所連接到的_C(= 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和碳原子m、C6、C7和C7'形成的大環具有14-17個成員原子；可以根據方案VII來制備，如下所述，其中R3，R4，和X具有與上文所限定的相同的含義。 方案VII如方案VII所述，可以獲得磺酰胺化合物(I-b)。式(I-alO)的化合物，可以通過乙酸甲基酯部分的區域選擇性(regioselective) 分裂，例如通過在低溫，如0°C的皂化，由中間體(I_a2)獲得。式(I-al2)的化合物可以通過中間體(I-alO)與烯基胺(I_all)的反應，如上對 于式(I_a5)的化合物所述的，通過酰胺形成反應來制備。式(I-al2)的化合物然后進行在酸性介質中的水解或者皂化，如對于式(I_a3)的 化合物所述的，以便形成式(I_al3)的化合物。式(I-al5)的化合物可以通過在偶聯劑，如EDCI的存在下，在DMAP的存在下，中 間體(I_al3)與磺酰胺(I_al4)的偶聯獲得。然后進行通過烯烴復分解(metathesis)反應的環閉合以便產生式(I_b)的化合 物。式⑴的化合物可以彼此轉化，按照本領域已知的官能團轉化反應。例如，氨基可 以被N-烷基化，硝基還原為氨基，鹵素原子可以交換為另一鹵素。在上述的方案⑴中，式(L)的中間體可以用作代替式⑶的中間體的備選物。
這種化合物(L)可以如US2007270405 Al所述進行合成。當使用所述式(D)的中間體的備
選物時，如方案⑴，(II)，(III)，(V)和(VII)所述的中間體(I-al)，(I_a2)，(III-al),
(III-a3), (III-a7), (III-a8), (I_a6)，(I-alO)和(I_al2)中的甲酯替換為叔丁基基團。
對于這種叔丁基酯基的隨后的水解來說，可以使用酸性條件，例如TFA/DCM，或者HCl/異丙醇或者另一合適的有機溶劑。
在方案(VIII)和(IX)中，基團A被定義為包括在二價鏈R1的羰基和磺酰基之間 的鏈，如以下所示的。 這樣的形成酰基磺酰胺的二價鏈通常如下所述 用于合成帶有上述酰基磺酰胺鏈的式(I)的化合物的示意性概述在方案(VIII) 中給出。該方法起源于式(I_al6)的化合物，其中Ra和Rb可以是甲基或叔丁基基團，前提 是化合物(I_al6)僅僅具有一個叔丁基基團(如果Ra是叔丁基那么Rb是甲基，和反之亦 然)并且R3和R4具有與上文或者本文中所說明的式(I)的化合物的任何子集中所限定的 相同的含義。式I-al7的化合物可以在堿性條件下，使用氫氧化物如LiOH或NaOH，在極性溶劑 如水，醇如甲醇或乙醇，四氫呋喃(THF)或其混合物中，和在低溫，例如0°C，通過帶有Ra基 團的酯的區域選擇性(regioselective)水解來制備。當Ra是甲基時，可以使用這種方法。 帶有Ra基團的酯的區域選擇性(regioselective)水解還可以在酸性條件下進行，當Ra是 叔丁基基團時，例如，使用例如HCl/合適的有機溶劑如異丙醇或TFA/DCM。式PG-A-H的單保護的雙官能源的試劑，然后可以偶聯到化合物I_al7的羧酸而形 成酰胺鍵，獲得化合物I_al8。如本文中使用的“PG”是合適的胺保護基，選自本領域已知的 那些。優選地PG是叔丁氧羰基(Boc)保護基或2-硝基苯磺酰基(nosyl)基團。使用標準程序如用于在肽合成中偶聯氨基酸的那些，可以進行酰胺鍵的形成。后 者包括一個反應物的羧基與另一個反應物的氨基的脫水偶聯而形成連接酰胺鍵。通過在偶 聯劑的存在下使原料反應或者通過將羧基官能度轉化為活性形式如活性的酯、混合酸酐或 羧基酰基氯或溴，可以進行酰胺鍵形成。這樣的偶聯反應和其中所用的試劑的概述可見于 關于肽化學的普通教科書中，例如，M. Bodanszky，“ Peptide Chemistry 〃，2ndrev. ed.， Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993).使用酰胺鍵形成的偶聯反應的實例包括疊氮化物方法、混合含碳_羧酸酸酐(氯 甲酸異丁酯)方法、碳二亞胺(二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或水溶 性的碳二亞胺如N-乙基-N' _[3-( 二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC))方法、活性酯方 法(例如對硝基苯基、對氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羥基丁二酰亞氨基和相 似的酯)、Woodward試劑K-方法、1，1_羰二咪唑(⑶I或N，N'-羰二咪唑)方法、磷試劑 或氧化還原法。這些方法中的一些可以通過添加合適的催化劑來增強，例如，在碳二亞胺方 法中通過添加1-羥基苯并三唑或者4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)。其它偶聯劑是(苯并三 唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)六氟磷酸鱗，單獨地或者在1-羥基-苯并三唑或4-DMAP 的存在下；或2-(1Η-苯并三唑-1-基)-N，N，N' , N'-四甲基四氟硼酸脲鐺或0-(7-氮 雜苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基六氟磷酸脲鐺。這些偶聯反應可以在溶液(液 相)或固相中進行。偶聯反應優選地在惰性溶劑，如鹵代烴，例如二氯甲烷(DCM)，氯仿，偶極非質子溶 劑如乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，DMS0，HMPT，醚如四氫呋喃(THF)中進行。在許多情況中，偶聯反應合適的堿如叔胺，例如三乙胺，二異丙基乙胺(DIPEA)， N-甲基-嗎啉，N-甲基吡咯烷，4-DMAP或1，8_ 二氮雜二環[5.4.0] i^一碳_7_烯(DBU)的 存在下進行。反應溫度可以是0°C -50°C，反應時間可以是15分鐘至24小時。按照本領域已知的方法進行保護基的脫除可以獲得化合物I_al9。這些方法包括 當PG是Boc-保護基時，化合物I-al8與三氟乙酸(TFA)在合適的溶劑如DCM中的反應，或 者當PG是nosyl時，化合物I_al8與硫醇如巰基乙酸或苯硫酚在溶液中或在固相中在堿如 碳酸銫或LiOH存在下在合適的溶劑，如DMF、THF中的反應。
化合物I-al9然后在合適的溶劑，例如二氧己環中，在加熱條件下，例如100°C，與 磺酰胺反應。這種反應可以在微波輻照下發生并且產生化合物I_a20。引入磺酰胺部分的 另一方法可以是在合適的堿，如三乙胺，DIPEA，或吡啶的存在下，在合適的溶劑，如氯化溶 劑如同DCM，或DMF，THF中，化合物I_al8與氨基磺酰氯的反應。化合物I-a20的酯功能然后可以被水解，使用本領域已知的條件，并且包括如上 所述的在堿性介質中的皂化，產生化合物I_a21。可以需要加熱來完成這種反應。當Rb是 叔丁基基團時，還可使用酸性條件，如TFA/DCM或HCl/異丙醇。通過在加熱下，在偶聯劑，如CDI (其將羧酸基團轉化為活性組分酰基咪唑)的存 在下，形成分子內酰基磺酰胺鍵，通過大環化作用，可以獲得帶有酰基磺酰胺鏈的化合物 (I)。這種酰基咪唑然后可以進行提純，然后添加合適的堿如DBU，以便進行環閉合，后者可 以在加熱條件下發生。用于這些反應的溶劑可以包括乙腈或THF。其它偶聯劑，如本領域已 知的那些，還可用于實現所述環閉合。方案IX 如方案(IX)中所述的獲得化合物I_al9的備選方法可以是在化合物I_al7和對 稱的二價鏈(相比于化合物I_al7過量使用的)之間的酰胺鍵的形成。如上所述可以合 成這種酰胺鍵，特別地使用偶聯劑如[二甲基氨基_([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基 氧基)-亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(HATU)，在堿如DIPEA存在下并且在合適的溶劑如 DCM，DMF，或更優選THF中。如上方案(VIII)中所述，化合物I_al9然后可以反應以便制備 帶有酰基磺酰胺鏈的化合物(I)。 式(I)的化合物，其中R1是
,〈其中，R5a, R5b, a, b，c, d，e, f 和 R2
具有與前述限定的相同含義，可以按照方案(X)來合成，其中B代表以下鏈中的任一個 方案X 式(I-a22)的化合物，通過用基團B替換基團A類似于方案(VIII)中所述的路線 獲得的，可以使用標準程序如以上對于方案(I)所述的用于在肽合成中偶聯氨基酸的那些 通過形成分子內的酰胺鍵來環化。優選地，大環化作用是使用偶聯劑如HATU，在堿如DIPEA 存在下，在合適的有機溶劑如DMF、THF、CH3CN或DCM中，在高稀釋條件下進行的。那些條件 可以通過向上述試劑的溶液中滴加化合物(I_a22)的溶液而獲得。式⑴的化合物，其中R1是二價鏈 其中R5a，R5b，a，b，g和h具有與先前所定義的相同含義，可以按照本領域已知的方 法如催化加氫，使用例如Pd/c作為催化劑，在合適的溶劑如甲醇，乙醇，THF,乙酸或其混合 物中被還原，而得到式I_2a或I-2b的化合物，其中二價鏈R1的烯烴被還原成相應的烷烴。式(I)的化合物，按照本領域已知的用于將三價氮轉化為其N-氧化物形式的程 序，可以被轉化為相應的N-氧化物形式。所述的N-氧化反應可以通常通過式(I)的原料與 合適的有機或無機過氧化物的反應進行。合適的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫，堿金 屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉，過氧化鉀；合適的有機過氧化物可以包括過氧酸， 例如苯過氧羧酸(carboperoxoic acid)或鹵素取代的苯過氧羧酸(carboperoxoic acid), 例如3-氯苯-過氧羧酸(carboperoxoic acid)，過氧鏈烷酸，例如過氧乙酸，烷基氫過氧 化物，例如叔丁基氫過氧化物。合適的溶劑是，例如，水，低級醇，例如乙醇等，烴，例如甲苯， 酮，例如2- 丁酮，鹵代烴，例如二氯甲烷，和這樣的溶劑的混合物。通過使用本領域已知的程序可以獲得式(I)的化合物的純的立體化學異構形式。 通過物理方法如選擇結晶和色譜技術，例如，逆流分配、液相色譜等，可以分離非對應異構 體。式(I)的化合物可以以對映異構體的外消旋混合物的形式獲得，后者可以按照本 領域已知的拆分程序彼此分離。式(I)的外消旋化合物，其是足夠堿性或酸性的，通過分別 與合適的手性酸、手性堿反應，可以被轉化為相應的非對映的鹽形式。所述非對映的鹽形式 隨后例如通過選擇性或分級結晶被分離并且對映異構體通過堿或酸而從中被釋放。分離 對映體形式的式(I)的化合物的備選方式包括液相色譜，特別地使用手性固定相的液相色 譜。所述純的立體化學異構形式還可源自于合適的原料的相應純的立體化學異構形式，條 件是反應立體專一性發生。優選地，如果期望特定的立體異構體，所述化合物可以通過立體 特異性的制備方法來合成。這些方法可以有利地使用對映體純的原料。在進一步的方面中，本發明涉及一種藥物組合物，其包括治療有效量的如本文中 所規定的式⑴的化合物，或如本文中所規定的式⑴的化合物的任何子集的化合物，和藥學上可接受的載體。在這方面治療有效量是足以預防地抵抗的量，從而穩定或降低在被感 染的受試者或處于被感染危險的受試者中的病毒感染，和特別地HCV病毒感染。在更進一 步的方面中，本發明涉及一種制備如本文中所規定的藥物組合物的方法，其包括緊密混合 藥學上可接受的載體與治療有效量的如本文中所規定的式(I)的化合物或者如本文中所 規定的式(I)的化合物的任何子集的化合物。因此，本發明的化合物或其任何子集可以被配制成各種用于給藥目的的藥物形 式。作為合適的組合物，可以援引通常用于全身給藥藥物的全部組合物。為制備本發明的 藥物組合物，有效量的特定的化合物，任選地鹽或金屬絡合物形式的，作為活性成分，與藥 學上可接受的載體以緊密混合的方式合并，所述載體可以采取各種形式，這取決于給藥所 期望的制劑的形式。在特別適合于口服、直腸給藥、經皮給藥或通過腸胃外注射的單一劑 型中，這些藥物組合物是令人期望的。例如，在制備口服劑型中的組合物中，可以使用任何 通常的藥物介質，例如水，二醇，油，醇等，在口服液體制劑的情況下如懸浮液，糖漿，酏劑， 乳液和溶液；或在粉末，丸劑，膠囊，和片劑的情況下，固體載體如淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑， 粘結劑，崩解劑等。因為其容易給藥，片劑和膠囊代表了最有益的口服劑量單元形式，在該 情況下顯然使用固體藥物載體。對于腸胃外的組合物來說，載體將通常包括無菌水，至少在 很大程度上，然而其它成分，例如，用于有助于溶解度，可以被包括在內。例如可以制備可注 射的溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可 注射的懸浮液，在該情況下，可以使用合適的液體載體，懸浮劑等。還包括固體形式制劑，其 意圖在使用之前不久，被轉化為液體形式的制劑。在適用于經皮給藥的組合物中，載體任選 地包括穿透提高劑和/或合適的潤濕劑，任選地結合以較小比例的任何性質的合適的添加 劑，所述添加劑沒有引入對皮膚的顯著的有害作用。本發明的化合物還可通過口腔吸入或吹入通過本領域中用于通過這種方式給藥 的方法和制劑來給藥。因此，一般說來，本發明的化合物可以以溶液、懸浮液或干燥粉末的 形式給藥于肺，溶液是優選的。為通過口腔吸入或吹入輸送溶液、懸浮液或干燥粉末而開發 的任何系統適于本發明的化合物的給藥。因此，本發明還提供一種適應于通過經口腔吸入或吹入給藥的藥物組合物，其包 括式(I)的化合物和藥學上可接受的載體。優選地，本發明的化合物通過溶液的吸入以霧 化(nebulized)或霧化(aerosolized)的劑量給藥。特別有益的是以單位劑型的方式配制上述的藥物組合物以便容易給藥和劑量的 一致性。如本文中使用的單位劑型是指適合作為單一劑量的物理上離散的單位，每一個單 位包含預定數量的活性成分，其適于產生期望的治療效果，以及所需要的藥物載體。這樣 的單位劑型的實例是片劑(包括刻痕或糖衣片劑)，膠囊，丸劑，栓劑，粉末袋，糯米紙囊劑 (wafer)，可注射的溶液或懸浮液等，和其分離的多重體(segregated multiples)。式⑴的化合物顯示出如以下實驗部分中所示的抗病毒性能。一些式⑴的化合 物還已經在體內大鼠模型中進行了測試并且顯示出有利的藥物動力學性能。特別地，其中 R4是苯基或被取代的苯基的式(I)的化合物顯示了良好的藥物動力學性能。使用本發明的化合物和方法可治療的病毒感染和其相關的疾病包括由HCV及其 他致病的黃熱病病毒所引起的那些感染，例如黃熱病、登革熱(1-4型)，圣路易斯腦炎，日 本腦炎，墨累河谷腦炎，西尼羅河病毒和庫京病毒。與HCV有關的疾病包括進行性肝纖維化，導致硬化的炎癥和壞死，晚期肝病，和HCC;和對于其它致病的黃熱病病毒來說，疾病包 括黃熱病，登革熱，出血熱和腦炎。由于它們的抗病毒性能，特別地它們的抗HCV性能，式(I)的化合物或其任何子 集，它們的N-氧化物，鹽，季銨類，金屬絡合物和立體化學異構形式，可用于治療經歷病毒 感染，特別地HCV感染的個體，以及用于預防這些感染。一般說來，本發明的化合物可用于 治療感染上病毒，特別地黃熱病病毒如HCV的溫血動物。本發明的化合物或其任何子集因此可以用作藥物。作為藥物或治療方法的所述用 途包括對感染病毒的受試者或者對病毒感染敏感的受試者全身給藥用于對抗與病毒感染、 特別地HCV感染有關的狀況的有效量。本發明還涉及本發明的化合物或其任何子集在制備用于治療或預防病毒感染、特 別地HCV感染的藥物中的用途。本發明還涉及治療被病毒感染的或者處于被病毒、特別地被HCV感染危險的溫血 動物的方法，所述方法包括給藥抗病毒有效量的如本文中所規定的式(I)的化合物，或如 本文中所規定的式(I)的化合物的任何子集的化合物。本發明還涉及如本文中所規定的式(I)的化合物或其任何子集與其它抗HCV藥劑 的組合。在聯合治療中先前已知的抗HCV化合物如干擾素-a (IFN_ α )、聚乙二醇化干擾 素-α或利巴韋林和式(I)的化合物的組合可以用作藥物。術語“聯合治療”涉及一種產 品，其包含強制性的(a)式⑴的化合物和(b)至少一種其它抗HCV化合物，在治療HCV感 染中，特別地在治療具有HCV的感染中，作為用于同時、單獨或順次使用的組合制劑。抗HCV化合物包括選自以下的藥劑HCV聚合酶抑制劑，R1626，R7128，MK-0608, VCH759, VCH916, PF-868554 和 GS91-90 ；NM283, JTK109, JTK003, HCV371, HCV086, HCV796, XTL2125, GSK625433, ANA598, IDX184, MK3281, MK1220, A831, A689, ABT333, HCV 蛋白 酶(NS2-NS3和NS3-NS4A)抑制劑，W002/18369的化合物(參見例如第273頁，第9-22 行和第 274 頁第 4 行至第 276 頁第 11 行)，BI-1335, TMC435350, VX-950, SCH 503034， MK70009 和 ITMN-191 ；GS9132, TMC493706, BILN-2065，BMS605339, R7227, VX500, HCV 生 命周期中的其他目標(包括解螺旋酶)的抑制劑，NS5A如BMS790052和金屬蛋白酶抑制 劑，ISIS-14803 ；免疫調節藥劑如，α-，β-和Y -干擾素，聚乙二醇衍生的干擾素-α化 合物，刺激細胞中干擾素合成的化合物，白細胞間介素，Toll樣受體(TLR)激動劑，提高1 型輔助性T細胞響應的發展的化合物，和胸腺素；其他的抗病毒藥如利巴韋林，金剛烷胺和 替比夫定(Telbivudine)，內部核糖體輸入的抑制劑，廣譜的病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑 (例如 US5, 807，876，US6, 498，178，US6, 344，465，US6, 054，472，W097/40028, W098/40381, W000/56331的化合物，和麥考酚酸和其衍生物，和包括但不限于VX-950，VX-497，VX-148和 /或VX-944)；或任何上述的組合。因此，為對抗或治療HCV感染，式(I)的化合物可以與例如以下的組合來共同給 藥干擾素_ α (IFN- α )，聚乙二醇化干擾素-α，利巴韋林或其組合，以及基于對HCV表位， 小干擾RNA (Si RNA)，核糖酶，脫氧核酶，反義RNA，例如NS3蛋白酶，NS3解螺旋酶和NS5B聚 合酶的小分子拮抗劑靶定的抗體的療法。本發明的組合可以用作藥物。因此，本發明涉及如上所定義的式(I)的化合物或其任何子集用于制造可用于在感染HCV病毒的哺乳動物中抑制HCV活性的藥物的用途，其 中所述藥物用于聯合治療，所述聯合治療優選包括式(I)的化合物和至少一種其它HCV抑 制化合物，例如IFN-α，聚乙二醇化IFN-α或利巴韋林。此外，眾所周知大多數感染人類免疫缺陷性病毒I(HIV)的患者也感染HCV，即它 們是HCV/HIV同時感染的。HIV感染不利地影響HCV感染的整個階段，導致提高的病毒持續 感染和HCV-有關的肝病的加速的發展。反過來，HCV感染可影響HIV感染的管理，這提高 了由抗病毒藥物治療所引起的肝中毒的發生率。本發明因此還涉及式(I)的化合物或其任何子集與抗HIV藥劑的組合。此外，作 為藥物，可以使用一種或多種另外的抗HIV化合物與式(I)的化合物的組合。術語“聯合治療”還包括一種產品，其包含(a)式⑴的化合物，和(b)抗HIV化 合物，和(c)任選地另一抗HCV化合物，在治療HCV和HIV感染中，特別地在治療具有HCV 和HIV的感染中，作為用于同時、單獨或順次使用的組合制劑。因此，本發明還涉及一種產品，其包含(a)式⑴的化合物或其任何子集，和(b) 一種或多種另外的抗HIV化合物，作為在抗HCV和抗HIV治療中用于同時、單獨或順次使 用的組合制劑。在單個制劑中與藥學上可接受的載體一起可以合并不同的藥物。所述其 它抗HIV化合物可以是任何已知的抗逆轉錄病毒的化合物如蘇拉明，噴他脒，胸腺噴丁， 澳粟精胺，葡聚糖(硫酸葡聚糖)，foscarnet-鈉(膦甲酸三鈉)；核苷逆轉錄酶抑制劑 (NRTIs)，例如齊多夫定(AZT)，去羥肌苷(ddl)，扎西他濱(ddC)，拉米夫定(3TC)，司他夫定 (d4T)，恩曲他濱(FTC)，阿巴卡韋(ABC)，amdoxovir (DAPD)，elvucitabine (ACH-126，443)， AVX 754((-)-d0TC)，福齊夫定替酯(FZT)，phosphazide, HDP-990003，KP-1461，MIV-210, racivir(PSI-5004), UC-781等；非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)如地拉韋啶(DLV)，依 法韋侖(efavirenz) (EFV)，奈韋拉平(NVP)，dapivirine (TMC120), etravirine (TMC125), rilpivirine(TMC278), DPC-082，(+)-Calanolide A, BILR-355 等；核苷酸逆轉錄酶抑制 劑(NtRTIs)，例如替諾福韋((R)-PMPA)和富馬酸替諾福韋酯(TDF)等；核苷酸-競爭 逆轉錄酶抑制劑(NcRTls)J^UnNcRTI-I等；轉移活化蛋白質的抑制劑如TAT-抑制劑， 例如R0-5-3335，BI-201等；REV抑制劑；蛋白酶抑制劑例如利托那韋(RTV)，沙奎那韋 (SQV)，洛匹那韋(ABT-378或LPV)，茚地那韋(IDV)，安普那韋(VX-478)，TMC126，奈非那 韋(AG-1343)，atazanavir(BMS232，632)，地瑞拉韋(TMC114)，fosamprenavir (GW433908 或 VX-175)， brecanavir(GW-640385， VX-385)， P-1946， PL-337， PL-100，替拉那韋 (PNU-140690), AG-1859，AG-1776，Ro_0334649等；輸入抑制劑，其包括融合抑制劑(例 如恩夫韋地(T-20))，連接抑制劑和共同受體抑制物，后者包括CCR5拮抗劑(例如安瑞 維羅(ancriviroc)，CCR5mAb004, maraviroc (UK-427, 857), PRO-140, ΤΑΚ-220，ΤΑΚ-652， vicriviroc (SCH-D，SCH-417, 690))和 CXR4 拮抗劑(例如 AMD-070，KRH-27315)，輸入抑制 劑的實例是 PR0-542，TNX-355, BMS-488, 043，BlockAide/CR , FP21399, hNMOl, nonakine, VGV-I ；成熟抑制劑例如是PA-457 ；病毒整合酶的抑制劑例如雷特格韋(MK-0518)， elvitegravir(JTK-303, GS-9137)，BMS-538, 158 ；核酶；免疫調節劑；單克隆抗體；基因療 法；疫苗；siRNAs ；反義RNAs ；殺微生物劑；鋅-手指抑制劑。因此，可以便利地用本發明組合物治療還遭受與HIV或者甚至其它致病的反向病 毒有關的狀況如AIDS，AIDS-有關的綜合征(ARC)，進行性全身淋巴結病(PGL)，以及由反向病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介導的癡呆和多發性硬化。組合物可以配制成合適的藥物劑型，如上述的劑型。每一活性成分可以單獨地配 制并且該制劑可以共同給藥或者可以提供一種包含兩者和如果期望的話其它活性成分的 制劑。如本文中使用的，術語“組合物”意圖包括一種產品，其包括所說明的成分，以及直 接或間接獲自所說明的成分的組合的任何產品。如本文中使用的術語“治療有效量”是指根據本發明，由研究人員、獸醫、醫學博士 或其它臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人中引出生物學或醫學響應(其包括減輕所 治療的疾病的癥狀)的活性化合物或組分或藥劑的量。因為本發明還涉及包括兩種或更多 種藥劑的組合，因此，在組合的范圍內的“治療有效量”也是結合在一起的藥劑的數量，使得 所結合的效果引出了期望的生物學或醫學響應。例如，包括(a)式⑴的化合物和(b)另 一抗HCV藥劑的組合物的治療有效量將是式(I)的化合物的量和其它抗HCV藥劑的量，當 結合在一起時，具有治療有效的結合效果。一般說來，預計抗病毒有效的每日用量將是0. 01mg/kg至500mg/kg體重，更優選 0. lmg/kg至50mg/kg體重。可能合適的是在1天中在合適的時間間隔以2個、3個、4個或 更多個子劑量的形式給藥所需的劑量。所述子劑量可以配制成如單位劑型，例如每一單位 劑型包含1至IOOOmg和特別地5至200mg的活性成分。確切的劑量和給藥頻率取決于所用的特定的式(I)的化合物，被治療的特定的狀 況，被治療的狀況的嚴重程度，特定患者的年齡、重量、性別、病癥程度和一般物理狀態以及 個體可能在采取的其它藥物治療，如本領域技術人員眾所周知的。此外，顯然所述有效的每 日用量可以降低或提高，這取決于所治療的受試者的響應和/或取決于給出本發明化合物 處方的醫生的評估。因此，在上文提及的有效的每日用量僅僅是原則。在本發明的一個實施方案中，提供了 一種制品，其包括有效治療HCV感染或者抑 制HCV的NS5B聚合酶的組合物；和包括標簽的包裝材料，所述標簽指出該組合物可用于治 療由丙型肝炎病毒造成的感染；其中所述組合物包括式(I)的化合物或其任何子集，或者 如本文中所獲的組合。本發明的另一實施方案涉及一種試劑盒(kit)或容器，其包括式(I)的化合物或 其任何子集，其數量有效地用作在測定潛在藥物抑制HCVNS5B聚合酶、HCV生長或兩者的能 力的測試或分析中的標準物或試劑。本發明的這一方面可將其用于藥物研究程序中。本發明的化合物和組合可被用于高_通過量目標_分析物分析如用于測量HCV治 療中所述組合的功效的那些中。
實施例以下實施例意圖舉例說明本發明而非對其進行限制。實施例1 合成17-環己基-18-(呋喃-3-基)_1，4，11-三氮雜-三環[11. 5. 2. O16’ 19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(1)。 步驟A.環己酮(18.2g,186mmol)被添加到吲哚 _6_ 羧酸 1_1 (10. 0g，62. Ommol)/ 甲醇 (IOOml)溶液。然后，滴加甲醇鈉(20.4g，378.5mmol)/甲醇(50ml)的溶液。加熱所得的 溶液至回流。在5天后，反應混合物被蒸發并且添加冰凍水(250ml)。濾出沉淀物，用水洗 滌，在真空條件下干燥而得到12. Og(80. 1% )的目標化合物1-2 :m/z = 242 (M+H)+。步驟B. 在55psi壓力下在室溫下在氫化裝置中搖動l-2(14.0g，58mmol)和20^Pd(OH)2/ C(600mg)/甲醇(50ml)和THF(50ml)的混合物3小時。過濾除去催化劑并且用甲醇洗滌。 濃縮濾液至干燥。在己烷中研磨殘余物，然后通過過濾收集米色固體，用己烷洗滌并且在真 空條件下干燥而得到12. 3g(87% )的目標產物1-3 :m/z = 244 (M+H)+.步驟C. 亞硫酰氯(135yL,1.85mmol)被添加到3_環己基吲哚_6_羧酸(1-3，1. 80g， 7.4mmol)/甲醇(20ml)溶液。加熱所得的溶液至回流1小時，然后使其冷卻至室溫。反應 混合物在真空條件下濃縮。然后，在CH2Cl2和冰凍水之間分配殘余物，干燥和蒸發而得到 1. 05g(55. 2% )的目標產物 1-4 :m/z = 258 (M+H)+.步驟D. 3-環己基-6-吲哚甲酸甲酯(1-4,8. OOg, 31. Immol)被溶解在THF (20ml)和 CHCl3(20ml)的混合物中。然后，在0°C冷卻溶液并且添加三溴吡啶(8. OOg, 31. lmmol) 0 在0°C在1. 5小時后，用CHCl3(40ml)稀釋反應混合物，用IN NaHSO3、飽和NaHCO3和鹽水 洗滌。有機層被干燥(Na2SO4)和蒸干。通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷1 1)提純得到 7. 70g(73. 7% )的目標化合物 1-5 :m/z = 337 (M+H)+·步驟E. Na2CO3 溶液(1M，31. 2mmol)被添加到 2_ 溴吲哚 1-5(5. OOg, 14. 8mmol)，3_ 呋喃 硼酸(2. 50g，22. 3mmol)和 LiCl (1. 26g，29. 7mmol)/ 乙醇(50ml)和甲苯(50ml)的混合物 溶液。用氮氣使反應混合物脫氣。然后，添加四(三苯膦)鈀(0) (1. 72g，1. 49mmol)。在 80°C在惰性氣氛下攪拌所得的反應混合物。在12小時后，將反應混合物冷卻至室溫并且在 減壓移去揮發物。在NaHCO3 0.5N和乙酸乙酯之間分配殘余物。有機層被干燥(Na2SO4)， 蒸發，通過柱色譜法提純(乙酸乙酯/CH2Cl2的梯度1 9至1 1)。從異丙醇結晶得到 4. 12g(85. 6% )的目標產物 1-6 :m/z = 324(M+H)+.步驟F. 在0°C向酯1-6和溴乙酸甲酯(615mg，4. 02mmol) /無水二甲基甲酰胺(DMF ；5ml) 溶液中添加NaH/礦物油的分散體。在0°C 10分鐘后，使反應混合物升溫至室溫1小時。然 后，將溶液倒入冰凍水并且用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法(乙酸乙 酯/CH2Cl2/庚烷，1 4 5)提純粗制材料而得到目標產物1-7，其在醚中研磨，過濾并且 用石油醚洗滌。獲得目標產物1-7(1. 0g，82% )，為淡黃色粉末m/z = 396 (M+H)+.步驟G. 氫氧化鋰(1.54g，63. Immo 1) / 水(50ml)溶液被添加到二酯 1-7 (1. Og, 2. 53mmol) / 甲醇(IOOml)和四氫呋喃(THF;50ml)溶液。在室溫攪拌所得溶液48小時。然后，在降低 的壓力蒸發揮發物。將殘余物溶解在水(IOOml)中并且用IN HCl水溶液將溶液的pH值調 節至3。所得的溶液依次用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和蒸發。殘余物在醚中研磨，然后 濾出，得到680mg(73. 2% )的目標二酸1-8，淡黃色的粉末:m/z = 368 (M+H)+.步驟H. 2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸甲銨[2_(1
H-7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3—tetramethyl uronium hexafIuorophosphate
methanaminium](HATU)(466mg,1. 22mmol)被添加到 二 酸 1-8(150mg，0. 408mmol)和 丁-3-烯基胺(116mg，1.63mm0l)/DMF(5ml)的攪拌溶液。然后，滴加二異丙基乙胺(284yL， 1.63mm0l)。12小時后，反應混合物依次在乙酸乙酯和冰凍水之間分配，干燥(Na2SO4)和蒸 發。通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷1 1)提純殘余物而得到161mg(83. 3% )的目標產 物 1-9，白色粉末m/z = 474 (M+H)+.步驟I. 在80°C 加熱 l-9(150mg，0. 317mmol)和 Hoveyda-Grubbs 第一代催化劑(19mg， 0.032mmol)/脫氣的二氯乙烷(200ml)溶液12小時。然后，添加另外的催化劑(20mg, 0. 034mmol)并且在80°C加熱反應混合物又3小時。然后，在真空條件下濃縮反應混合物， 通過柱色譜法(梯度CH2Cl2/乙酸乙酯/庚烷，2 2 1至0 1 0)提純殘余物。由 乙酸乙酯結晶得到35mg(22% )的目標產物1，白色粉末:m/z = 446 (M+H)+·實施例2 :17-環己基-18-(呋喃-3-基)-l，4，ll-三氮雜-三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-13 (20)，14，16 (19)，17-四烯-3，12- 二酮(2)。 在55psi壓力下在室溫下在氫化裝置中搖動l(30mg，0.067mmol)和10 % Pd/ C(20mg)/甲醇(IOml)和THF(IOml)的混合物1小時。過濾除去催化劑并且用甲醇洗滌。 濃縮濾液至干燥。在硅膠上過濾得到24mg(80% )的目標產物2 :m/z = 448 (M+H)+.實施例3 制備17-環己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪基)_5_硝基節 氧基]苯基]_1，4，11-三氮雜三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7,13(20),14,16(19), 17-五烯-3，12-二酮(3)。 步驟A. 在100°C在氮氣下加熱2-氯-5-硝基苯甲酸3-l(101mg，0. 503mmol)、N-甲基磺 酰基哌嗪 3-2(110mg，0. 673mmol)和碳酸銫(335mg，1. 03mmol)/DMF (5ml)溶液。12 小時后， 反應混合物依次在室溫下被冷卻并且用6N HCl水溶液酸化至pH5。通過過濾收集沉淀物而 得到75mg(45. 3% )的目標產物3-3 :m/z = 330 (M+H)+·在較大規模(4. 53g的31)，獲得目 標產物3-3，總收率為87. 1%0步驟B. 在室溫攪拌酸3-3(508mg，l. 54mmol)、甲基碘(120 μ L，1. 93mmol)和 NaHCO3 (220mg，2. 61mmol)/無水DMF (IOml)溶液12小時。然后，用水(400ml)稀釋反應混合 物。通過過濾收集沉淀物，用水和異丙醚洗滌，然后在真空條件下干燥而得到491mg(93% ) 的目標產物 3-4 :m/z = 344 (M+H)+.步驟C. 在0°C在氮氣下向硝基衍生物3_4(491mg，1. 43讓01)/無水11冊(201111)的懸浮液添 加LiAlH4(113mg，2. 99mmol)。在室溫攪拌所得的橙色懸浮液3天。然后，添加LiAlH4 (57mg， 1.45mm0l)。在室溫下攪拌所得的反應混合物又1 2小時。然后，反應混合物依次用冰凍水 稀釋，并且用乙酸調節PH至5。用乙酸乙酯萃取所得的溶液，干燥(Na2SO4)和蒸干。通過柱 色譜法(乙酸乙酯/CH2Cl2,15 85)提純殘余物而得到目標產物3-5 :m/z = 316 (M+H)+.步驟D. IM K2CO3溶液(IOml)被添加到溴吲哚1-5 (1. 83g，5. 43mmol)、4_芐氧基苯硼酸 (1. 86g,8. 15mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II) (420mg，0. 599mmol)/ 乙醇(20ml)和甲苯 (20ml)溶液。在80°C加熱所得的反應混合物12小時。然后，在真空條件下蒸發揮發物。殘 余物依次在乙酸乙酯和稀NaHCO3之間分配，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發。在甲醇中 研磨殘余物，然后濾出而得到1. 55g(65% )的目標產物3-6 :m/z = 440 (M+H)+.步驟Ε· 在0°C向酯3-6和溴乙酸甲酯(703mg，4. 59謹ol)/無水DMF(12ml)溶液中添加 NaH/礦物油的分散體(60%，180mg，4. 50mmol)。在0°C 20分鐘后，使反應混合物升溫至 室溫1小時。然后，將溶液倒入冰凍水(200ml)。濾出沉淀物，用水和石油醚洗滌而得到1. 45g(80. 5% )的目標產物 3-7，黃色粉末m/z = 512 (M+H)步驟F. 在55psi壓力下在室溫下在氫化裝置中搖動3-7(1.45g，2.84mmol)和10% Pd/ C(200mg)/甲醇(IOOml)和thf (IOOml)的混合物2小時。過濾除去催化劑并且用甲醇洗 滌。濃縮濾液至干燥。在硅膠上過濾得到1. llg(92% )的目標產物3-8 :m/z = 422 (M+H)+.步驟G. 在0°C 在氮氣下向磺酰胺 3-5(107mg,0. 338_ο1)、吲哚 3_8(139mg，0. 328mmol) 和三苯膦(162mg，0. 618mmol)/ 無水 THF(IOml)溶液攪拌添加 DIAD (100 μ L, 0. 507mmol)。 然后，使反應混合物升溫至室溫。12小時后，蒸發揮發物并且通過柱色譜法(乙酸乙酯/ CH2Cl2,15 85)提純殘余物而得到138mg的期望的產物3-9 :m/z = 719 (M+H)+.步驟H. 通過添加氫氧化鋰/水溶液至3-9/甲醇和THF，制備中間體3-10，收率99. 9%。 在室溫攪拌所得溶液48小時。然后，在降低的壓力蒸發揮發物。將殘余物溶解在水中并且 以IN HCl水溶液將溶液的pH值調節至3。所得的溶液依次用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4) 和蒸發。殘余物在醚中研磨，然后濾出，得到目標二酸3-10 :m/z = 691 (M+H)+.步驟Ι·
51 通過向二酸3-10和丁 -3-烯基胺/DMF的攪拌溶液添加HATU，制備中間體.3-11， 收率69.7%。然后，滴加二異丙基乙胺。12小時后，反應混合物依次在乙酸乙酯和冰凍水 之間分配，干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷1 1)提純殘余物而得 到目標產物 3-11 :m/z = 797 (M+H)+.步驟J. 通過在80°C加熱3-11和Hoveyda-Grubbs第一代催化劑/脫氣的二氯乙烷溶液12 小時制備中間體3收率70%。然后，添加另外的催化劑并且在80°C加熱反應混合物又3小 時。接下來，在真空條件下濃縮反應混合物，通過柱色譜法(梯度CH2Cl2/乙酸乙酯/庚烷， 2 2 1至0 1 0)提純殘余物。由乙酸乙酯結晶得到目標產物3:111/2 = 769^+!1)+.實施例4:17-環己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪基)_5_氨基芐氧基] 苯基]-1，4，11-三氮雜三環[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa) -7,13 (20), 14,16 (19), 17- i 烯-3，12-二酮(4)。 氯化錫(II)二 水合物(400mg，1. 77mmol)被添力卩到 3(55mg,0. 0715mmol)/ THF(Iml)和乙醇(1.5ml)溶液。在回流下加熱反應混合物3天，然后使其冷卻至室溫。然 后，在真空條件下蒸發揮發物并且并且殘余物依次分配在NaHCO3稀溶液和乙酸乙酯之間， 干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法(CH2Cl2/甲醇，97. 5 2.5)提純得到標題化合物4， 淡黃色的粉末m/z = 740 (M+H)+.實施例5 17-環己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪基)_5_乙酰氨基芐氧基]苯基]_1，4，11-三氮雜三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7,13(20),14,16(19),
17-五烯-3，12-二酮(5)。 在氮氣下向4(38mg，0. 051mmol)和 N，N ‘ - 二異丙基乙胺(DIPEA ;8· 7 μ L， 0.062謹ol)/CHCl3(2ml)溶液中添加乙酰氯(4 μ L，0. 057mmol)。12小時后，反應混合 物依次分配在CHCl3和稀NaHCO3之間，干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法提純殘余 物而得到25mg (61.7%)的標題產物5，白色粉末m/z = 782 (M+H) +.匪R(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 19-1. 35 (m, 4H)，1. 68-1. 77 (m, 4H)，1. 90 (m, 2H)，2. 02 (s,3H, COCH3)，2. 18 (m, 2H)，2. 33 (m, 2H)，2. 50 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)，2. 92 (s, 3H, SO2CH3)，2. 96 (m, 2H)，3. 33 (m, 8H)， 4. 43 (s，2H, CH2CONH)，5. 22 (s, 2H, OCH2)，5. 35 (m, 1H)，5. 53 (m, 1H)，7. 17-7. 20 (m, 3H)， 7. 39-7. 60 (m, 5H)，7. 69-7. 79 (m, 2H)，7. 86 (寬峰 s, 1H, NH)，8. 33+8. 56 (m, 1H, NH)，9. 95 (s, 1H, NH) ·實施例6 =N-[3-[4-(17-環己基-3,12- 二氧-1,4,11"三氮雜三環[11.5.2. O16'19] 二十碳(icosa)-13 (20)，14，16 (19)，17-四烯-18-基)苯氧基甲基]-4- (4-甲烷磺酰基哌 嗪-1-基)_苯基]乙酰胺(6)。 通過在氫化裝置中在55psi壓力下在室溫下搖動5，10% Pd/C/甲醇，和THF的混 合物1小時制備標題產物6。過濾除去催化劑并且用甲醇洗滌。濃縮濾液至干燥。在硅膠 上過濾得到目標產物6 :m/z = 784 (M+H)+.實施例7 :18-(4-芐氧基苯基)-17-環己基-1，4，11-三氮雜三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(7)。 步驟A,
通過在0°C向酯1-5和溴乙酸甲酯/無水DMF溶液中添加NaH/礦物油的分散體， 由1-5制備中間體7-1，收率90%。在0°C 10分鐘后，使反應混合物升溫至室溫1小時。然 后，將溶液倒入冰凍水并且用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法(乙酸乙 酯/CH2Cl2/庚烷，1 4 5)提純粗制材料而得到目標產物7-1，其在醚中研磨，過濾并且 用石油醚洗滌。m/z = 409 (M+H)+.步驟B. 通過向二酯7-1/甲醇和THF溶液中添加氫氧化鋰/水溶液，由7_1制備中間體 7-2，收率88 %。在室溫攪拌所得溶液48小時。然后，在降低的壓力蒸發揮發物。將殘余物溶 解在水中并且用IN HCl水溶液將溶液的pH值調節至3。所得的溶液依次用乙酸乙酯萃取， 干燥(Na2SO4)和蒸發。殘余物在醚中研磨，然后濾出，得到目標二酸7-2 :m/z = 381 (M+H)+.步驟C. 通過向二酸7-2和丁 -3-烯基胺/DMF的攪拌溶液添加HATU，由7_2制備中間體 7-3，收率78%。然后，滴加二異丙基乙胺。12小時后，反應混合物依次在乙酸乙酯和冰凍 水之間分配，干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷1 1)提純殘余物而 得到目標產物7-3 :m/z = 487 (M+H)+.步驟D.
通過在80°C加熱7-3和Hoveyda-Grubbs第一代催化劑/脫氣的二氯乙烷溶液12 小時，由7-3制備中間體7-4，收率58%。然后，添加另外的催化劑并且在80°C加熱反應混 合物又3小時。接下來，在真空條件下濃縮反應混合物，通過柱色譜法(梯度CH2Cl2/乙酸 乙酯/庚烷，2 2 1至O 1 0)提純殘余物。由乙酸乙酯結晶得到目標產物7-4 :m/ ζ = 459 (Μ+Η) +·步驟Ε· 按照為合成中間體3-6而報道的程序由7-4制備目標產物7，收率54% :m/z = 562 (Μ+Η) +·實施例8 18-[4-(2-溴-5-甲氧基芐氧基)苯基]_17_環己基_1，4，11-三氮雜 三環[11. 5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13(20)，14，16(19)，17-四烯-3，12-二酮(9)。 通過在氫化裝置中在55psi壓力下在室溫下搖動7，10% Pd/C(20mg)/甲醇，和 THF的混合物1小時由7制備中間體8，收率95%。過濾除去催化劑并且用甲醇洗滌。濃縮 濾液至干燥。在硅膠上過濾得到目標產物8 :m/z = 474 (Μ+Η)+.步驟B. 步驟A, 在氮氣下在801加熱苯酚8(201^，0.042讓01)、2-溴-5-甲氧基芐基溴(13mg， 0. 0465mmol)和碳酸鉀(6. 42mg，0. 0465mmol)/DMF(2ml)溶液。12小時后，將反應混合物冷 卻至室溫。使用IN HCl水溶液將所得的溶液酸化至pH4并且通過過濾收集沉淀物，然后在 高真空泵下干燥。通過柱色譜法(CH2Cl2,甲醇，96. 5 3. 5)提純得到93mg(51 % )的目標 產物9，白色粉末m/z = 673 (M+H)+.實施例9 18-[4-(4 ‘-氯_4_甲氧基聯苯_2_基甲氧基)苯基]_17_環己基_1， 4，11-三氮雜三環[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-13(20)，14，16(19)，17-四烯-3，12-二 酮(10)。 NaHCO3 的飽和溶液(Iml)被添加到 9 (20mg，0. 029mmol)、4_ 氯苯硼酸(llmg， 0. 068mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II) (4mg，0. 0063mmol)/ 二甲氧基乙烷(DME ；6ml)溶 液。在73°C加熱所得的溶液8小時。然后，反應混合物被依次冷卻到室溫，在水和乙酸乙 酯之間分配，干燥(Na2SO4)和蒸發。通過柱色譜法(CH2Cl2/甲醇，97 3)提純得到目標產 物，其受雜質污染。產物進一步通過在甲醇中研磨提純，然后濾出而得到目標產物10 :m/z =704 (M+H)+. NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1· 23-1. 33 (m，6Η)，1· 42-1. 53 (m，8Η)，1· 67-1. 77 (m， 2H)，1. 87-2. 02(m，2H)，2· 80 (m, 1Η, CH 環己基)，3· 15 (m，4Η，2xCH2NHC0)，3. 83(s，3H，OCH3)， 4.44(s，2H，CH2CONH)，5· 00 (s，2H，CH2O)，7· 04—7. 09 (m，3H)，7· 23 (d，J = 2·6Ηζ，1Η)， 7. 29 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7. 40-7. 47 (m, 7Η)，7. 76 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 93 (s, 1Η)，8· 30 (寬 峰 s，1Η, NH)，8. 51 (寬峰 s，1Η, NH).實施例10 17-環己基-18-[4-[2-嗎啉-4-基-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)_芐氧 基]-苯基]-1，4，11-三氮雜-三環[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)， 17-五烯-3，12-二酮(11) 步驟A, 向2-氟-5-硝基苯甲酸10-l(5.22g，28.2mmol)/甲醇(30ml)溶液中添加三甲基 氯硅烷10-2(6. OOg, 1. 96eq.)。在回流條件下在16小時期間攪拌反應混合物，然后冷卻至 室溫，濃縮和濾出所得的沉淀物，用少量的甲醇、然后庚烷洗滌，而得到4. 36g(78%收率) 的2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯10-3，白色粉末；m/z = 200 (M+H)+.步驟B. 向 10-3(4. 36g，22mmol)/二甲基亞砜(DMS0 ；30ml)溶液中添加嗎啉(2. 5g， 1. 3eq)和碳酸鉀(3. 98g，1. 3eq)。在80°C在1小時期間加熱反應混合物，然后冷卻至室溫， 倒入300ml的水并且濾出所得的黃色固體，用一些水然后石油醚洗滌，得到5. 8g(98%收 率)的2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酸甲酯10-4 ；m/z = 267 (M+H)+.步驟C. 用Pd/C對10-4(5. 72g，21. 5mmol)/甲醇溶液進行催化加氫，然后過濾并且濃縮至 干燥，得到期望的產物5-氨基-2-嗎啉-4-基-苯甲酸甲酯10-5(4. 94g，97%收率)；m/z =237 (M+H)+.步驟D.在隊下以一部分(inone portion)向 10-5(4. 94g, 21mmol)/thf (100ml)的冰-冷 卻的懸浮液中添加LiAlH4(4. 0g,5eq)。使反應混合物升溫至室溫并且在16小時期間攪 拌。然后將反應混合物倒入冰-水中并且在降低的壓力蒸發THF。用乙酸酸化水層直到 PH5并且用乙酸乙酯萃取若干次。然后用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并且濃縮至干燥， 得到3. 5g(80%收率)的期望的產物(5-氨基-2-嗎啉-4-基-苯基)-甲醇10-6 ；m/z = 209 (Μ+Η) +·步驟Ε·
在0 °C 向 10-6 (3. 22g, 15. 5mmol)、乙酸鈉(13. 44g, 10. 6eq)和乙酸(7. 80g, 8. 40eq) /THF的混合物中慢慢地添加4_氯丁酰氯(5. 04g, 2. 2eq)。然后移走冰浴并且在室 溫下攪拌反應混合物4小時，然后用水稀釋。分離有機層，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用硫 酸鈉干燥，過濾并且濃縮至干燥而得到4. 84g (定量的收率)的期望的產物4-氯-N-(3-羥 甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丁酰胺 10-7 ；m/z = 313 (M+H) +.步驟F. 向 10_7(4· 84g，Ιδ. 47mmol)/ 乙醇(5Oml)溶液中添力Π KOH(3. 47g,4eq)/ 水 (50ml)。在80°C在2小時期間加熱反應混合物，然后在降低的壓力蒸發乙醇。水層用水 (IOOml)稀釋，用HCl IM酸化直到pH 3并且用CH2Cl2(3次)萃取。用硫酸鈉干燥合并的 有機層，過濾并且濃縮至干燥。殘余物再溶于最低量的CH2Cl2中并且用異丙醚萃取而除去 雜質。然后濃縮異丙醚溶液并且殘余物在醚中研磨，然后濾出，得到2. 27g(53%收率)的 期望的產物1-(3-羥甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮10-8，米色固體；m/z = 277 (M+H) +.步驟G. 按照為合成中間體3-9而報道的程序并且使用10-8代替中間體3-5由中間體 3-8合成中間體3-環己基-1-甲氧基羰基甲基-2-[4-[2-嗎啉-4-基-5-(2-氧-吡咯 烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯10-9，收率76%。m/z = 680 (M+H) +.步驟H. 向中間體 10-9(260mg，0. 191mmol)/THF/ 甲醇 1 I(IOml)溶液中添加 Na0H(1.00g，131eq)/水(2ml)。在室溫下攪拌反應混合物直到完成，然后用HCl 3M酸 化直到PH 4，用水稀釋并且在減壓濃縮而除去有機溶劑。所得的水層隨后用THF萃取并 且分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮至干燥，得到150mg(60%收率)的期望的 中間體[1-羧甲基3-環己基-2-[4-[2-嗎啉-4-基-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧 基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸10-10。這種中間體用于下一步而無需進一步提純；m/z = 652 (M+H) +.步驟I. 按照為合成中間體3-11而報道的程序和使用中間體10-10代替中間體3-10，合成 目標產物1- 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-3-環己基-2- [4- [2-嗎啉-4-基-5- (2-氧-吡 咯烷-1-基)_芐氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸丁 -3-烯基酰胺10-11，收率38% ；m/z =758 (M+H) +.步驟J. 按照為合成化合物3而報道的程序和使用中間體10-11代替中間體3-11，合成 目標產物17-環己基-18-[4-[2-嗎啉-4-基-5- (2-氧-吡咯烷基)-芐氧基]-苯 基]_1，4，11-三氮雜-三環[11. 5. 2. O16’19] 二十碳(icosa) -7,13 (20), 14,16 (19), 17- i 烯-3，12- 二酮 11，收率 25% ；m/z = 730 (M+H) +.實施例11 17-環己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪基)_5_ (2_氧-吡 咯烷-1-基)_芐氧基]-苯基]_1，4，11-三氮雜-三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7, 13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(12) 用Pd/C對3-4 (5. 72g，16. 66mmol) /甲醇溶液進行催化加氫，然后過濾并且濃縮至 干燥，得到期望的產物5-氨基-2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯11-1 (5. 15g， 99% 收率)；m/z = 314 (M+H) +. 步驟A,
步驟B, 在N2下以一部分(in one portion)向5_氨基_2-(4_甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)_苯甲酸甲酯11-1 (4. 63g，14. 78mmol)/THF(100ml)的冰-冷卻的懸浮液中添加 LiAlH4(2. 92g,5. 2eq) 0使反應混合物升溫至室溫并且在16小時期間攪拌。然后將反應混 合物倒入冰_水中并且在降低的壓力蒸發THF。用乙酸酸化水層直到pH5并且用乙酸乙酯 萃取若干次。然后用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并且濃縮至干燥，得到4. 22g(57%收 率)的期望的產物[5-氨基-2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲醇11-2 ；m/z = 286 (M+H) +.步驟C. 在0°C 向 ll-2(1.0g，3.51mmol)、乙酸鈉(2. 14g，7.4eq)和乙酸(2. lg，10eq)/無 水THF(20ml)的混合物中，慢慢地添加4_氯丁酰氯(1. 07g，2. Ieq)。然后移走冰浴并且在 室溫下攪拌反應混合物4小時，然后用水稀釋。水層用CH2Cl2萃取若干次并且將合并的有 機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮至干燥而得到1. 36g (定量的 收率)的期望的產物4-氯-N-[3-羥甲基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-丁 酰胺 11-3 ；m/z = 390 (M+H) +.步驟D. 向 11-3(1. 37g,3. 51mmol)/ 乙醇(30ml)溶液中添加 KOH(0. 804g,4eq)/ 水(30ml)。在80°C加熱反應混合物2小時，然后在降低的壓力蒸發乙醇。水層用水(IOOml) 稀釋并且用HCl IM酸化直到pH 3。濾出所得的褐色沉淀物，用水然后石油醚洗滌并且在 真空中干燥，得到873mg(60%收率)的期望的產物1_[3-羥甲基-4-(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-I-基)_ 苯基]_ 吡咯烷-2-酮 11-4 ；m/z = 354 (M+H) +.步驟E. 按照為合成中間體3-9而報道的程序并且使用11-4代替中間體1_16，由中間體 3-8，合成目標產物3-環己基-2-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)_5_(2_氧-吡咯 烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-1-甲氧基羰基甲基-IH-吲哚-6-甲酸甲酯11-5，收率57%。 m/z = 757 (M+H) +.步驟F. 向中間體 ll-5(291mg，0. 385mmol)/THF/ 甲醇 1 I(IOml)溶液中添加 NaOH(l. 00g，32eq)/水(5ml)。在室溫下攪拌反應混合物直到完成，然后用HCl 3M酸化直到 PH 4，用水稀釋并且在減壓濃縮而除去有機溶劑。所得的水層隨后用乙酸乙酯和THF的混 合物萃取，分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。殘余物在石油醚中研磨并且濾出，得 到280mg(99%收率)的期望的中間體[1_羧甲基3-環己基_2-[4-[2_(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5_(2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸11-6 ；m/z = 729 (M+H) +.步驟G. 按照為合成中間體3-11而報道的程序和使用中間體11-6代替中間體3-10，合 成目標產物1 _ 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-3-環己基-2- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸丁 -3-烯基酰 胺 11-7，收率 87% ；m/z = 836 (M+H) +.步驟H. 按照為合成化合物3而報道的程序和使用中間體11-7代替中間體3-11，合 成目標產物17-環己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5-(2_氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-1，4，11-三氮雜-三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7, 13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12-二酮 12，收率 32%;m/z = 808 (M+H)+. WR (DMS0_d6) δ δ ( 口!11)1.21-1.27(111，4!1，環己基)，1.66-1.94(111，6!1，環己基)，2.06(9仏 J = 7·6Ηζ，2Η， CH2 口比咯烷酮)，2. 30 (m, 4H, 2xCH2CH = CH)，2. 48 (m, 2H, CH2 口比咯烷酮)，2. 60 (m, 1H, CH 環 己基)，2. 92(s，3H，SO2CH3)，2. 99(m，4H，哌啶)，3. 28(m，4H，哌啶)，3. 36 (m, 2H, CH2NHCO)， 3. 43 (m, 2H, CH2NHCO)，3. 82 (t，J = 7. IHz，2H，CH2 吡咯燒酮),4. 39 (s, 2H, CH2CONH)，5. 23 (s, 2H, CH2O)，5. 37 (m, 1H, CH = CH)，5. 46 (m, 1H, CH = CH)，7. 21 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 26 (d, J =8. 7Hz, 1H)，7· 40(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 6Hz，2H)，7· 58(dd, J = 2. 6Ηζ，8· 7Hz, 1H)，7· 67 (s，1H)，7· 77(d, J = 8. 3Hz, 1Η)，7· 86(d, J = 2. 6Hz, 1Η)，8· 27 (m, ΙΗ,ΝΗ)，8· 46 (寬 峰 t，J = 5. 9Hz, NH). 實施例12 :17-環己基-18-[4_[2-嗎啉-4-基-5_(2-氧-吡咯烷-1-基)-芐 氧基]-苯基]-10，10-二氧-10 λ 6-硫雜-1，4，11-三氮雜-三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳 (icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(13)向中間體10-9(1. 02g，1. 50mmol)/THF/甲醇1 1 (20ml)的冰-冷卻的溶液中 添加LiOH(40mg, 1. Ieq)//K (2ml)。在0°C在5小時期間攪拌反應混合物，然后用水稀釋， 用HCl IM酸化直到pH 4，在減壓下濃縮而除去有機溶劑并且用乙酸乙酯和THF的混合物 萃取。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。所獲得的殘余物在石油醚中研磨而得到 746mg(73%收率)的期望的產物[1_羧甲基3-環己基_2-[4-[2_嗎啉-4-基-5-(2-氧-吡 咯烷-1-基)_芐氧基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酯12-2，略黃色粉末；m/z = 666 (M+H) +.步驟B. 步驟A, 向中間體 12-3 (447mg，0. 622mmol)/THF/ 甲醇 1 1 (20ml)溶液中添加 NaOH(l. 24g，50eq)/水(10ml)。在室溫下攪拌反應混合物直到完成，然后用HCl 3M酸 化直到PH 4，用水稀釋并且在減壓濃縮而除去有機溶劑。強烈攪拌后，黃色沉淀物出現 在水層中；將其濾出并且用少量石油醚洗滌，得到438mg(定量的收率)的期望的中間 體[1- 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-3-環己基-2-[4-[2-嗎啉-4-基-5-(2-氧-吡口各 燒-1-基)-芐氧基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸 12-4 ；m/z = 705 (M+H) +.步驟D. 在室溫下在N2 下向中間體 12_2(476mg，0. 716mmol)和 HATU(390mg，1. 4eq)/ 無水 DMF (7ml)溶液中添加丁 _3_ 烯基胺(68mg, 1. 35eq)和 Hunig 堿(145mg, 1. 5eq)。在室溫下 攪拌反應混合物直到完成，然后倒入冰-水(150ml)并且濾出所得的白色沉淀物，用少量 的水然后石油醚洗滌，而得到447mg(87%收率)的期望的中間體[1_(3-丁烯基-氨基甲 酰基甲基)-3-環己基-2-[4-[2-嗎啉-4-基-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯 基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酉旨 12-3 ；m/z = 719 (M+H) +.步驟C. 在室溫下，在N2 下向中間體 12-4 (438mg, 0. 622mmol)和如 Journal ofEnzyme Inhibition，16 (6)，475，2001 所述合成的丙 _2_ 烯-1-磺酰胺(151mg，2eq)/ 無 /K DMF(IOml)溶液中添加1_乙基_3_ (3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI ； 193mg,2eq)和 4_ 二甲基氨基吡啶(DMAP ； 152mg,2eq)。完成后，將反應混合物倒入200ml的鹽水，用乙酸 乙酯和THF的混合物萃取(若干次)。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。所獲 得的殘余物在二乙醚中研磨并且濾出，得到436mg(87%收率)的期望的產物N- 丁 -3-烯 基-2-[3-環己基-2-[4-[2-嗎啉-4-基-5-(2-氧-吡咯烷基)_芐氧基]-苯 基]-6-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基羰基)-吲哚-1-基]-乙酰胺12-5，灰白色固體；m/z = 809 (M+H) +.步驟E. 按照為合成化合物3而報道的程序和使用Hoveyda-Grubbs第二代催化 劑代替第一代催化劑，由中間體12-5，合成目標產物17-環己基-18-[4-[2-嗎 啉-4-基-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-10，10- 二氧-10 λ 6-硫雜-1，4， 11-三氮雜-三環[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7,13(20)，14，16(19)，17-五烯-3，12-二 酮 13，收率 5% ；m/z = 780 (M+H) +.實施例13 17-環己基-18- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌嗪基)_5_ (2-氧-吡口各 燒-1-基)-芐氧基]-苯基]-10，10-二氧-10 λ 6-硫雜-1，4，11-三氮雜-三環[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(14)
步驟A. 向中間體 11-5(0. 606g，0. 801mmol)/THF/ 甲醇 1 1 (20ml)的冰-冷卻的溶液 中添加Li0H(21mg，l. Ieq)/水(2ml)。在0°C在5小時期間攪拌反應混合物，然后用水稀 釋，用HCl IM酸化直到pH 4，并且在減壓下濃縮而除去有機溶劑。所得的黃色沉淀物通過 過濾收集并且用水和石油醚洗滌而得到575mg(97%收率)的期望的產物[1_羧甲基3-環 己基-2- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯 基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酉旨 13-1 ；m/z = 743 (M+H) +步驟B. 按照為合成化合物12-3而報道的程序并且使用中間體13-1代替中間體12_2，獲 得目標產物1_( 丁 -3-烯基_氨甲酰基甲基)-3-環己基-2-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5-(2_氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯13-2，收 率 83%，白色粉末；m/z = 796 (M+H) +.步驟C. 按照為合成化合物12-4而報道的程序并且使用中間體13-2代替中間體12_3，獲 得目標產物1- ( 丁 -3-烯基-氨甲酰基-甲基)-3-環己基-2- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5-(2_氧-吡咯烷-1-基)_芐氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸13-3，收率 99 %，黃色粉末；m/z = 782 (M+H) +.步驟D. 按照為合成化合物12-5而報道的程序并且使用中間體13-3代替中間體 12-4，獲得目標產物N- 丁 -3-烯基-2-[3-環己基-2-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-6-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基羰 基)-吲哚-I-基]-乙酰胺13-4，收率84%，黃色粉末；m/z = 886 (M+H) +.步驟E. 按照為合成化合物13而報道的程序并且使用中間體13-4代替中間體12_5，獲得 目標產物 14，收率 1%，灰色粉末；m/z = 858 (M+H) +. NMR(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 12-1. 35 (m, 4H，環己基)，1. 65-1. 77(m，4H，環己基)，1. 86-1. 95(m，2H，環己基)，2. 06 (qt, J = 7. 4Hz, 2H, CH2-吡咯燒酮)，2. 31 (m，2H, CH2CH = CH)，2. 48 (m, 2H, CH2-吡咯燒酮)，2. 57 (m, 1H, CH 環己基)，2. 90 (s，3H, SO2CH3)，2. 99 (m, 4H,哌啶)，3. 22 (m, 2H, CH2NHCO)，3. 29 (m, 4H,哌啶)， 3. 40 (m，2H，CH2SO2)，3. 82 (t, J = 7. IHz，2H，CH2-吡咯燒酮),4. 38 (s，2H，CH2CONH)，5. 22 (s, 2H, CH2O), 5. 6 l(m, 2H, CH = CH)，7. 18 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 26 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，7· 44 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 50 (d, J = 8. 35Hz, 1Η)，7. 59 (dd, J = 2. 5Ηζ，8· 7Hz, 1Η)，7. 63 (d, J = 8. 36Hz, 1Η)，7· 84 (d, J = 2. 5Hz, 1Η)，7· 96 (s, 1Η)，8· 53 (寬峰 t, J = 4. 9Hz, 1Η, NHC0) ·實施例14:17-環己基-18_[2-氟_4-[2_(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基]-苯基]-1，4，11-三氮雜-三環[11.5. 2. O16’ 19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(15) 步驟A 從溴吲哚1-5和4-芐氧基2-氟苯基硼酸(代替4-芐氧基苯硼酸)開始，按照實 施例3的步驟D，E和F，合成并且獲得了中間體3-環己基-2- (2-氟-4-羥基-苯基)-1-甲 氧基羰基甲基-IH-B引哚-6-甲酸甲酉旨14-1，總收率為73%，黃色固體；m/z = 440 (M+H)+.步驟B. 從11-4和14-1 (代替中間體3_8)開始按照實施例11的步驟E，F，G和H合成并且獲得了目標產物15，灰白色固體；m/z = 826 (M+H)+.實施例15 合成18-[2-(4 ‘-氯_4_甲氧基-聯苯_2_基)-喹啉_6_基]_17_環 己基-1,4,11-三氮雜-三環[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五 烯-3，12-二酮(16) 步驟A. 在501在隊下在3小時期間攪拌6-溴-2-(4'-氯_4_甲氧基-聯苯_2_基)-喹 啉(200mg，0. 473mmol,如W02006/076529中報道所合成的)、聯硼酸新戊二醇酯(127mg, 1.2eq)、乙酸鉀(90mg，2eq)和四(三苯膦)鈀(0) (0. lleq)/DMSO的混合物。然后反應 混合物用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3溶液(5M)和用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并 且濃縮。通過制備TLC提純殘余物，得到150mg(70%)的2-(4'-氯_4_甲氧基-聯 苯-2-基)-6-(5，5-二甲基-[1，3，2] 二氧硼雜環己烷-2-基)-喹啉15-1 ；m/z = 458(M+H+) ·步驟B. 中間體 15-1 (150mg，0. 328mmol)、中間體 1-5 (llOmg，leq)、NaHC03 (55mg，2eq)和四 (三苯膦)鈀(0) (0. Ileq)/甲苯的混合物在801在N2下攪拌過夜。然后濃縮反應混合物， 用乙酸乙酯再溶，用NaHCO3-溶液(5M)和用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。通過制備TLC提純殘余物，得到100mg(50%)的2_[2_(4'-氯_4_甲氧基-聯苯-2-基)-喹 啉-6-基]-3-環己基-IH-吲哚-6-甲酸甲酉旨15-2 ；m/z = 601 (M+H+).步驟C. 在0 °C 向中間體 15-2 (1. 024g, 1. 7mmol)和乙酸溴甲酯(388mg，1. 5eq) / 無水 DMF (30ml)的混合物中添加NaH(60%在礦物油中的分散體，122mg, 1. 8eq)。在這一溫度攪 拌20分鐘后，使反應混合物升溫至室溫。24小時后，將反應混合物倒入300ml的冰凍水。濾 出所形成的黃色固體，用石油醚洗滌并且通過柱色譜法(CH2Cl2)提純而得到450mg(39%) 的2-[2-(4'-氯-4-甲氧基-聯苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環己基-1-甲氧基羰基甲 基-IH-吲哚-6-甲酸甲酉旨 15-3 ；m/z = 674 (M+H+).步驟D. 向中間體 15-3(450mg，0. 669mmol)/THF/ 甲醇(1 l，20ml)溶液中滴加 Li0H(1.69g，59eq)/水(IOml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物直到完成(48小時)，然后 在減壓下濃縮，用水稀釋，用HCl 6M酸化直到pH 3，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，過濾 和蒸干，得到429mg(99% )的期望的雙羧酸中間體，黃色固體，其用于下一步而沒有更進一 步的提純；m/z = 691 (M+H+).在N2 下在室溫攪拌上述的中間體(350mg, 0. 544mmol)、HATU (641mg, 3. leq)、 丁 -3-烯基胺(86mg，2. 23eq)和 Hunig 堿(282mg，4eq)/ 無水 DMF(IOml)的混合物。 18小時后，反應混合物被倒入水中并且濾出黃色沉淀物，用一些水然后石油醚洗滌，得 到300mg (73 % )的1- 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-2- [2- (4 ‘-氯_4_甲氧基-聯 苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環己基-IH-吲哚-6-甲酸丁 -3-烯基酰胺15-4，其用于下一 步而沒有更進一步的提純；m/z = 752 (M+H+).步驟Ε.
72 在室溫在N2下攪拌中間體1-5 (4. 02g, 12mmol)、2_ (2，4_ 二甲基-噻唑_5_基)-喹 啉-6-硼酸 16-1 (4. 58g，l. 19eq，如 W02006/076529 所述合成的)、K2C03(5. 13g，3. Ieq)和二 氯-雙(三苯基膦)-Pd(II) (0.86g，0. IOeq)/乙醇/甲苯(1 1，80ml)的混合物過夜。在 減壓濃縮后，反應混合物再溶于乙酸乙酯中并且用5M NaHCO3溶液洗滌。濾出所獲得的黃色 沉淀物，用水、然后異丙醇洗滌，而得到4. 13g(67%)的3-環己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻
泡通過以N2。然后添加Hoveyda-Grubbs第一代催化劑(101mg，0. 42eq)并且在80°C在N2 下加熱反應混合物過夜。然后在減壓濃縮反應混合物并且通過快速色譜法(CH2Cl2/甲醇 97. 5 2. 5)提純，得到 87mg(30% )的期望的產物 16 ；m/z = 724 (M+H+)，NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 18-1. 34 (m, 3H)，1. 65 (m, 1H)，1. 75 (m, 4H)，1. 92 (m, 2H)，2. 19 (m, 2H)，2. 33 (m, 2H)，2. 67 (m, 1H)，3. 25 (m, 2H)，3. 44 (m, 2H)，3. 88 (s,3H, OMe)，4. 47+4. 50 (s, 2H, 0. 2/0. 8)， 5. 36 (m, 1H)，5. 53 (m, 1H)，7. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 16 (m, 2H)，7. 19 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 7. 30 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 42+7. 57 (t, J = 5. 6Hz, NH)，7. 43 (d, J =8. 4Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 74+7. 92 (s, 1H, 0. 2/0. 8)，7. 84 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，
7.96 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 08+8. 143 (s, 1H, 0. 2/0. 8)，8. 17 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 21 (d，J =
8.4Hz，1H)，8. 30+8. 50 (m, 1H, NH).實施例16 合成17-環己基-18-[2_ (2，4_ 二甲基-噻唑_5_基)-喹啉_6_基]_1， 4，11-三氮雜-三環[11. 5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3， 12-二酮(17)
唑-5-基)-喹啉-6-基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯16-2，黃色固體；m/z = 496 (M+H+).步驟B. 按照合成實施例15的步驟C中所報道的程序，從代替15-2的中間體 16-2(1. 134g，2. 29mmol)開始，合成中間體16-3，得到1. 3g(100% )的純的產物3_環己 基-2-[2- (2,4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-甲氧基羰基甲基-IH-吲哚-6-甲 酸甲酯16-3，白色固體；m/z = 568 (M+H+).步驟C.
0. 917mmol)開始，合成中間體16_4，得到0. 5g(69% )的純的產物1_ 丁 _3_烯基氨基甲酰 基甲基-3-環己基-2-[2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-IH-吲哚-6-甲酸 丁 -3-烯基酰胺16-4，黃色固體；m/z = 646 (M+H+).步驟D. 按照合成實施例15的步驟E中所報道的程序，從代替15-4的16_4 (0. 41g， 0. 636mmol)開始，合成最終的化合物17，得到0. 162g (41 % )的純的產物17 ；m/z = 618 (M+H+)，NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 03-1. 27 (m, 3H)，1. 64 (m, 1H)，1. 074 (m, 4H)，1. 88 (m, 2H)，2. 19 (m, 1H)，2. 34 (m, 3H)，2. 61 (m, 1H)，2. 64 (s, 3H, Me)，2. 72 (s, 3H, Me)，3. 24 (m, 2H)， 3. 39 (m, 2H)，4. 48+4. 51 (s,2H, 0. 3/0. 7)，5. 36 (m, 1H)，5. 54 (m, 1H)，7. 44+7. 50 (d, J = 8. 4Ηζ, 1Η，0· 3/0. 7)，7. 45+7. 57 (t, J = 5. 8Hz, NH, 0. 3/0. 7 旋轉異構體)，7. 73+7. 92 (s, 1H, 0. 3/0. 7)，7. 84 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 92 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，7. 92+7. 98 (dd, J=L 5Hz,8. 6Ηζ, ΙΗ,Ο. 3/0. 7), 8. 10 (d, J = 8. 6Hz, 1H), 8. 31+8. 51 (m, 1H, 0. 7/0. 3), 8. 54 (d, J = 8. 8Hz,1Η).實施例17 合成17-環己基-18-[2_(2，4- 二甲基-噻唑_5_基)-喹 啉-6-基]-10，10-二氧-10λ6-硫雜-1，4，11-三氮雜-三環[11.5. 2. O16’19] 二十碳 (icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(18) 步驟A. 向在0°C用冰浴冷卻的中間體16-3(1. 17g，2. 06Immo 1)/THF(100ml)溶液中滴加 Li0H(56%，107mg，1.2eq)/水(6ml)溶液。在0°C攪拌反應混合物直到完成(30小時)，接下 來用HCl 3M酸化至pH 4并且在減壓濃縮。然后添加水至殘余物，濾出黃色沉淀物，用石油 醚洗滌，得到1. 09g (95 % )的[1-羧甲基3-環己基-2- [2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酯17-1，其用于下一步而沒有更進一步的提純；m/z = 554(M+H+)·步驟B. 在室溫在N2下攪拌上述的中間體 17-1 (506mg，0. 915mmol)、HATU(686mg，1. 97eq)、 丁 -3-烯基胺(83mg, 1. Ieq)和 Hunig 堿(352mg, 3eq) / 無水 DMF (5ml)的混合物。18 小時 后，反應混合物倒入水中并且濾出沉淀物，用水和庚烷洗滌，得到457mg(82% )的期望的產 物1- (3- 丁烯基-氨基甲酰基甲基)-3-環己基-2- [2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯17-2，黃色固體，其用于下一步而沒有更進一步的提純； m/z = 607(M+H+).步驟C. 在0°C在30分鐘期間向丙-2-烯-1-磺酰氯17-3 (5g，35. 56mmol)/無水THF溶 液中鼓泡NH3氣體。然后在減壓濃縮反應混合物，添加乙酸乙酯并且在70°C加熱反應混 合物，然后在二氧化硅(熱)上過濾并且用熱乙酸乙酯洗滌。有機層被濃縮并且從戊烷中 結晶殘余物，而得到4g(93% )的期望的產物丙-2-烯-1-硫酰胺17-4，白色固體；m/z = 122(M+H+).步驟D.在室溫下向中間體17-2 (457mg,0. 754mmol)/THF/甲醇(1:1，10ml)溶液中添加 Na0H(3.05g，100eq)/水(5ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物直到完成(24小時)，然后 在減壓下濃縮，用水稀釋并且在強烈攪拌下用HCl 6M酸化直到pH 3。濾出所得的沉淀物， 用石油醚洗滌，得到409mg(91% )的期望的中間體，黃色固體，其用于下一步而沒有更進一 步的提純；m/z = 593 (M+H+).在室溫在N2 下攪拌上述的中間體(404mg, 0. 682mmol)、EDCI (224mg, 1. 7eq)、 17_4(167mg，2eq)和 DMAP(150mg, 1. 8eq)/ 無水 DMF(IOml)的混合物。18 小時后，反 應混合物倒入水中并且用乙酸乙酯和THF的混合物萃取產物若干次。有機層被合并， 用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。由CH2Cl2/二乙醚重結晶得到 268mg (56 % )的 N- 丁 -3-烯基-2- [3-環己基-2- [2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]_6-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基羰基)_吲哚-1-基]-乙酰胺17-5，黃色固體; m/z = 696 (M+H+).步驟Ε. 在2小時期間中間體17-5(260mg，0. 373mmol)/DCE (400ml)溶液鼓泡通過以N2。接
下來添加Hoveyda-Grubbs第一代催化劑(45mg，0. 2eq)并且在801在隊下加熱反應混合物 過夜。然后在減壓濃縮反應混合物并且通過快速色譜法(CH2Cl2/甲醇95 5)提純，在由 CH2Cl2/異丙醚重結晶后得到期望的產物18，灰色粉末；m/z = 668 (M+H+)，NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 20-1. 30 (m, 3H)，1. 63-1. 93 (m, 9H)，2. 34 (m, 2H)，2. 66 (m, 1H)，2. 67 (s,3H)， 2. 73 (s，3H)，3. 23 (m, 2H)，4. 50 (s,2H)，5. 64 (m, 2H)，7. 45 (m, 1H)，7. 73-8. 12 (m, 6H)， 8. 47(寬峰 s, 1H, NHC0), 8. 54 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，11. 47 (寬峰 s, 1H, NHSO2).實施例18 合成17-環己基-18-(2-氟_4-(2_(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-I-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基)_苯基)-9-甲基-10，10- 二氧-10 λ 6-硫 雜-1，4，9，11-四氮雜-三環[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-6，13 (20)，14，16 (19)，17-五 烯-3，12-二酮(19) 步驟A. 按照實施例11的步驟E，從11-4和14_1 (代替中間體3_8)開始，合成并且獲得中 間體 18-1，收率 68% ；m/z = 775 (M+H) +.步驟B
滴加LiOH(40mg，1. Ieq)/水(6ml)溶液。在0°C在4小時期間然后在室溫下攪拌反應混合 物，在減壓下濃縮而除去有機溶劑，用水稀釋，用HCl 3M酸化至pH 4并且用THF萃取。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮而得到1.04g(89% )的目標產物18-2，黃色泡沫； m/z = 761 (M+H+).步驟C 在冷卻攪拌燒瓶中，甲酸(I. 626g，35. 3mmol)被添加到異氰酸氯磺酰酯18_3 (5g， leq)。然后添加無水甲苯(12ml)至反應混合物并且移走冷卻浴。在室溫下攪拌反應混合 物過夜，然后過濾并且濃縮濾液至干燥，得到4. 08g的目標產物18-4，白色固體。步驟D 在0°C向N-甲基丙-2-烯-I-胺(7. 53g, I06mmol)/THF (55ml)溶液中滴加氨磺酰 氯18-4(4. 08g，35. 3mmol)/THF(20ml)。在在0°C攪拌1小時后，移走冰浴并且在室溫下攪 拌反應混合物3天，然后在減壓下濃縮并且使用二氯甲烷/甲醇9 1作為洗脫液通過快 速色譜法提純粗產物，得到2. 64g(50%)的期望的產物18-5，黃色固體；m/z = 151 (M+H+).步驟E
NH2
18-6 按照為合成化合物12-3而報道的程序，使用中間體18-2(407mg，0. 535mmol) 代替中間體12-2和烯丙胺(43mg)代替丁 _3_烯基胺，獲得中間體1-烯丙基氨基甲酰 基甲基-3-環己基-2- (2-氟-4- (2- (4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯 烷-1-基)-芐氧基)-苯基)-IH-吲哚-6-甲酸甲酯18-6，收率82% (35Img)，白色粉末；
m/z = 800 (M+H) +.步驟F
78 按照為合成化合物12-4而報道的程序并且使用中間體18-6 (351mg, 0. 439mmol) 代替中間體12-3，獲得中間體1-烯丙基氨基甲酰基甲基-3-環己基-2-(2-氟-4-(2-(4-甲 烷磺酰基_哌嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-芐氧基)-苯基)-IH-吲哚-6-甲酸 18-7，定量收率(351mg) ；m/z = 786 (M+H) +.步驟G 按照為合成化合物12-5而報道的程序，使用中間體18-7代替中間體12_4和中間 體18-5代替丙-2-烯-1-磺酰胺，合成中間體18-8，收率69% (200mg，0. 218mmol)。m/z =919 (M+H) +.步驟H 按照為合成化合物3而報道的程序和使用Hoveyda-Grubbs第二代催化劑代替第 一代催化劑，由中間體18-8合成目標產物19 ；m/z = 891 (M+H)+.實施例19 合成19-(4-氯-苯基)-1 8-環己基_10_甲基-11，11-二氧-11 λ 6-硫 雜-1,4，10，12-四氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-7，14(21)，15，17(20)， 18-五烯-3，13-二酮(20) 步驟A 按照用于實施例1中的步驟E和F，使用溴吲哚19_1(如US2007270405 Al所述合 成)代替化合物1-5，和4-氯苯基硼酸代替3-呋喃硼酸，合成并且獲得化合物19-2，白色 粉末，m/z = 410(M+H) + (收率 60% ).步驟B 以類似于化合物19的方式合成化合物20，按照實施例18的步驟B至H，有下述區 別在步驟B中，使用化合物19-2代替化合物18_1 ；在步驟E中，使用丁-3-烯基胺代替烯丙胺；在步驟F中，使用TFA和DCM的混合物代替氫氧化鋰。以比例為14/86的E/Z異構體的混合物的形式，獲得化合物20。m/z = 570 (M+H) +. IH NMR CDC13 1. 25-1. 32(m，4H)，1. 75-1. 85 (m，6H)，2. 2 (s，2H)，2. 6-2. 75 (m, 1H)，3. 3 (s，3H)，3. 5 (s,2H)，3. 8 (s,2H)，4. 6 (s, 2H)，5. 65-5. 75 (m, 2H)，6. 75 (s, 1H)， 7. 5-7. 55 (m, 4H)，7. 65-7. 75 (m, 2H)，7. 8 (d，J = 8. 44Hz, 1H)，9. 6 (s，1H).實施例20 合成19- (4-氯-苯基)-18-環己基-10-甲基_11，11_ 二氧-11 λ6-硫 雜-1，4，10，12-四氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)， 18-四烯-3，13-二酮(21)和18-環己基-10-甲基-11，11-二氧-19-苯基-11 λ 6-硫 雜-1，4，10，12-四氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)， 18-四烯-3，13-二酮(22) 將化合物(20) (140mg,0. 246mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中并且在Pd/C上加 氫。然后濃縮反應混合物并且通過硅膠快速色譜法(DCM和乙酸乙酯的混合物作為洗脫 液)，然后通過制備HPLC提純殘余物，得到79mg的化合物(21)，m/z = 572 (M+H) +IH NMR CDC13 1. 25-1. 32(m，4H)，1. 4-1. 5(m，4H)，1. 75-1. 85(m，8H)，2· 5_2· 6 (m，1Η)，3· 2(s，3H)， 3. 25-3. 3(m，4H)，4· 6(s，2H)，6· 25 (t, J = 5. 84Hz, 1H)，7· 3(d，J = 8. 24Hz，2H)，7· 4 (d，J =8. 24Hz，2H)，7. 6(d，J = 8. 36Hz, 1H)，7. 8(s，1H)，7. 88 (d, J = 8. 36Hz, 1H)，10 (s，1H)，和 IOmg 的化合物(22)，m/z = 537 (M+H)+，IH NMRCDC13 1. 25-1. 32 (m, 4H), 1. 4-1. 5 (m, 4H), 1. 75-1. 85 (m, 8H)，2. 5-2. 6 (m, 1H) ,3. 2(s, 3H)，3. 25-3. 3 (m, 4H) ,4. 6(s, 2H)，6. 25-6. 3 (m, 1H)，7. 3-7. 5 (m, 3H)，7. 4-7. 5 (m, 2H) ,7. 6(d, J = 8. 44Hz, 1H) ,7. 8(s, 1H)，7. 88 (d, J = 8. 44Hz, 1H)，9· 7(s，1H)。實施例21 合成18-(4-氯-苯基)_17_環己基_4，9_ 二甲基-10，10- 二 氧-10 λ 6-硫雜-1，4，9，11-四氮雜-三環[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-6,13 (20), 14, 16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(23) 以類似于化合物19的方式合成化合物23，按照實施例18的步驟B至H，有下述區 別在步驟B中，使用化合物19-2代替化合物18_1 ；在步驟F中，使用TFA和DCM的混合物代替氫氧化鋰。實施例22:合成18-(4_氯-苯基)-17-環己基_4，9_ 二甲基-10，10-二 氧-10 λ 6-硫雜-1，4，9，11-四氮雜-三環[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13 (20), 14, 16 (19)，17-四烯-3，12- 二酮(24) 步驟A 向吲哚衍生物1-5 (5g，14. 87mmol)/ 二氧己環/乙醇/水1/1/1的混合物(75ml) 的攪拌溶液添加4-甲氧苯基硼酸(3. 39g，1. 5eq)，碳酸鈉(4. 73g,3eq)和雙(三鄰甲苯基 膦)二氯化鈀(II) (1. 172g,0. leq)。在80°C在氮氣下攪拌反應混合物。完成后，在真空條 件下濃縮反應混合物，然后添加乙酸乙酯。分別處理所得的沉淀物和濾液。濾出沉淀物， 再溶于熱乙酸乙酯。過濾后，有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮而得到1. 2g的目標化合 物23-1。第一個濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。從DCM 中再結晶殘余物，得到目標化合物23-1的二次產物(second crop) (3. 33g)。合計，獲得了 4. 53g(84% 收率)的目標化合物，m/z = 364 (M+H) +.步驟B 向中間體23-1 (3. 8g，10. 46mmol) /無水DMF (50ml)的攪拌溶液添加氫化鈉 (0. 502g，1.2eq，60%，在油中)。在5分鐘后，添加溴-乙酸叔丁基酯(2. 447g，1. 2eq)。2 小時后，在室溫下，將反應混合物倒入200ml的冷水。濾出所得的沉淀物，用水洗滌，用乙酸 乙酯萃取水層。將有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮至干燥。將該殘余物和前 按照實施例20中所報道的程序合成并且獲得化合物(24)，收率12%，m/z = 572 (M+H)+。實施例23 合成17-環己基_18_(4-甲氧基-苯基)_9_甲基-10，10- 二 氧-10 λ 6-硫雜-1，4，9，11-四氮雜-三環[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13 (20), 14, 16 (19)，17-四烯-3，12- 二酮(25)
面的沉淀物合并而得到5g的目標化合物23-2，其用于下一步中而無需進一步提純，m/z = 478 (M+H)+。步驟C 向中間體23-2 (5g，10. 46mmol)溶液中添加三氟乙酸(19. 29ml, 20eq)。在室溫下 攪拌過夜后，在真空條件下將反應混合物濃縮至干燥。殘余物再溶于DCM中，用水洗滌，硫 酸鎂干燥，過濾并且濃縮而得到4. 49g(82% )的目標化合物23-3，m/z = 422 (M+H)+。步驟D 在室溫攪拌中間體23-3(0. 5g，l. 186mmol)，(4_氨基-丁基)-甲基-氨基甲酸 叔丁基酯(0. 312g, 1. 3eq)，HATU (0. 677g, 1. 5eq)和 DIPEA (0. 23g, 1. 5eq)/DCM 溶液。完成 后，用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法 (DCM至DCM/乙酸乙酯1/1)提純粗制品而得到0. 455g(64%收率)的目標產物23-4, m/z =606 (M+H) +.步驟E
CF3COOH1 DCM
23-423-5向化合物23-4(0. 455g，0. 735mmol)溶液中添加三氟乙酸(0. 55ml, IOeq)。在室溫 下攪拌過夜后，在真空條件下將反應混合物濃縮至干燥。殘余物再溶于DCM，用飽和碳酸鈉 水溶液然后水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮而得到0. 351g(94% )的目標化合物23-5， m/z = 506 (M+H)+。步驟F
在100°C在微波爐中在40分鐘期間加熱化合物23-5 (0. 351g，0. 694mmol)和磺酰 胺(0.200g，3eq)/二氧己環(7ml)的混合物。然后濃縮反應混合物再溶于DCM中。濾出過 量的磺酰胺沉淀物，并且濃縮濾液至干燥而得到0. 335g(83%收率)的目標產物23-6，其用 于下一步而沒有更進一步的提純，m/z = 585 (M+H)+.步驟G 在室溫攪拌甲基酯23-6(0. 327g，0. 559mmol)和 Na0H(2mL,50% w/w 水溶液)/ THF的混合物過夜。然后濃縮反應混合物，用HCl 3N酸化，直到pH 0-1并且用DCM萃取。 有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮而得到0.28g(88%收率)的目標產物23-7，m/z = 571 (M+H)+。步驟H 在室溫攪拌化合物23-7 (0. 26g，0. 456mmol)和 CDI (0. 222g，3eq) /CH3CN 溶液直到 完全轉化為酰基咪唑化合物23-8。然后濃縮反應混合物并且通過快速色譜法(乙酸乙酯 至CH3CN的梯度)提純殘余物而得到77mg的23_8。隨后，將該中間體再溶于CH3CN(IOml) 中并且添加DBU(41.5mg，2. 2eq)。在室溫下30分鐘后，添加乙酸(2滴)，并且濃縮反應 混合物。通過快速色譜法(乙酸乙酯至乙酸乙酯/CH3CN7/3的梯度)提純得到16mg的目 標產物 25，m/z = 553 (M+H) +. NMR(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 10-1. 46 (5H, m)，1. 59-1. 82 (5H, m)，1· 82-2. 05 (4Η, m)，2. 63 (3H, s)，3. 00-3. 15 (2H, m)，3. 15-3. 24 (2H, m)，3. 82 (3H, s)， 4. 39 (2H, s)，7. 09 (2H, d, J = 8. 6 Hz)，7. 39 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 54 (1H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 67 (1H, d, J = 8. 6Hz)，7. 94 (1H, s)，8. 43 (1H, s (br))實施例24:合成18-環己基-19-(4-甲氧基-苯基)_10_甲基-11，11-二氧-11 λ 6_ 硫雜-1,4,10，12-四氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20] 二4^一碳(henicosa)-14 (21)，
15，17 (20)，18-四烯-3，13- 二酮(26) 步驟A 在室溫攪拌化合物23-3(0. 5g，1. 186mmol)，N_(5_氨基-戊基)_N_甲基-2-硝 基-苯磺酰胺(0. 786g, 2. 2eq)，如實施例29所述合成的，HATU (1. 128g，2. 5eq)和 DIPEA(0. 537g，3. 5eq)/DCM(5ml)溶液。完成后，用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，硫酸鎂 干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法(庚烷至DCM至乙酸乙酯的梯度)提純粗制品 而得到0. 585g(70%收率)的目標產物24-1，m/z = 705 (M+H)+。步驟B 搖動化合物24-1 (0. 58g，0. 823mmol)，碳酸銫(0. 402g, 1. 5eq)和 PS-苯硫酚樹脂 (1. 3eq, 1. 4mmol/g)/THF的混合物過夜。然后濾出樹脂并且再添加碳酸銫(0. 402g, 1. 5eq) 和PS-苯硫酚樹脂(1. 3eq, 1. 4mmol/g)。完成后，濾出反應混合物并且濃縮濾液。通過捕捉 和釋放方法，使用MP-TsOH SPE柱，提純所獲得的殘余物而得到0.3g(70%收率)的目標產 物 24-2，m/z = 520(Μ+Η)+ο步驟C
85
按照實施例23的步驟F中所報道的程序，使用化合物24-2(0. 290g，0. 558mmol) 代替化合物23-5，獲得目標產物24-3，收率97%，m/z = 599 (M+H) +。步驟D 按照實施例23的步驟G中所報道的程序，使用甲酯24-3(0. 340g，0. 558mmol)代 替甲酯23-6，獲得目標產物24-4，收率99%, m/z = 585 (M+H)+。步驟E 按照實施例23的步驟H中所報道的程序，使用中間體24-4(0. 328g，0. 558mmol)
Lu/ivj」 ！又只？、大刀UlPiU 乙J 口、J少孫 η Τ/7Ι JK退口、JT王/T, Χ/fl T I口JY+、乙咔 ^ K1J- o^og, W. υυοηιπιυι.
代替 23-7，獲得目標產物 26，收率 31 % m/z = 567 (M+H)+。IH NMR( δ，DMS0_d6) 1. 10-1. 62 (9H, m)，1. 62-1. 82 (5H, m)，1. 82-1. 97 (2H, m)，2. 75 (3H, s)，3. 01-3. 20 (4H, m)， 3. 83 (3H, s)，4. 42 (2H, s)，7. 09 (2H, d, J = 8. 3Hz)，7. 40 (2H, d, J = 8. 3Hz)，7. 55 (1H, d, J ^ 8Hz)，7. 70 (1H, d, J ^ 8Hz)，7. 90 (1H, s)，8. 36 (1H, s (br)) 實施例25 合成18-環己基-19-(4-甲氧基-苯基)_7_甲基-11，11- 二 氧-11 入 6_ 硫雜-1,4,7,10,12-五氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20]
(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)，18-四烯-3，13- 二酮(27) 在室溫攪拌化合物23-3(0. 5g，l. 186mmol),附-(2_氨基-乙基)-Ni-甲基-乙 烷-1,2-二胺(0. 695g，5. eq), HATU (0. 677g, 1. 5eq)和 DIPEA (0. 23g, 1. 5eq) /DCM(5ml)溶 液。在室溫下2天后，用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。通 過硅膠快速色譜法(乙酸乙酯至乙酸乙酯/(NH3/Me0H)8/2的梯度)提純粗制品而得到 0. 120g(19% 收率)的目標產物 25-1，m/z = 521 (M+H) +.步驟B
按照實施例23的步驟F中所報道的程序，使用化合物25-1 (0. 240g，0. 461mmol)
代替化合物23-5，獲得目標產物25-2，收率49%，m/z = 600 (M+H) +c步驟C
87 按照實施例23的步驟G中所報道的程序，使用甲酯25-2(0. 060g,0. lmmol)代替 甲酯23-6，獲得目標產物25-3，收率21%，m/z = 586 (M+H)+。步驟D 按照實施例23的步驟H中所報道的程序，使用中間體25-3代替23_7，獲得目 標產物(27)，收率 11 %，m/z = 568 (M+H)+。IH NMR( δ , DMS0_d6) :1· 10-1. 40 (4Η，m)， 1. 54-1. 82 (6Η, m)，1. 83-1. 99 (2Η, m)，2. 19 (3Η, s)，2. 61-2. 70 (2H, m)，2. 96-3. 10 (2H, m)， 3. 10-3. 22 (2H, m)，3. 57 (1H, s)，3. 83 (3H, s)，4. 40 (2H, s)，4. 99-5. 13 (1H, m)，7. 08 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 39 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 53 (1H, d, J = 8. IHz)，7. 64 (1H, d, J = 8. IHz)， 7. 96 (1H, s)，8. 46-8. 60 (1H, m)實施例26 合成17-環己基-18-呋喃_3_基_9_甲基-10，10- 二氧-10 λ 6-硫 雜-1，4，9，11-四氮雜-三環[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13 (20), 14,16 (19), 17-四 烯-3，12-二酮(28) 步驟A 按照實施例12的步驟A中所報道的程序，使用中間體1-7代替10_9，獲得目標化 合物 26-1，收率 82%，m/z = 382 (M+H)+。步驟B 按照實施例23的步驟D中所報道的程序，使用中間體26-1代替中間體23-3，獲得 目標化合物 26-2，m/z = 566 (Μ+Η)+ο步驟C 按照實施例23的步驟E、F和G中所報道的程序，使用中間體26_2代替中間體 23-4，獲得目標化合物 26-3，m/z = 531 (M+H) +。步驟D 按照實施例23的步驟H中所報道的程序，使用中間體26-3代替23-7，獲得 目標產物(28)，收率 9 %，m/z = 513 (M+H) +。IH 匪R，DMS0_d6 δ 1. 42-1. 21 (m, 5H)，1.82-1.62(m，5H)，2. 00-1.81(m，4H)，2. 58(s，3H)，2. 73-2. 62(m，lH)，3. 08(t，J = 7. 5Hz, 2H)，3. 25-3. 17(m，2H)，4. 53(s，2H)，6. 67 (s, 1H)，7. 59 (d, 8. 25Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 86 (s，2H)，8. 00 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 55 (br s, 1H) 實施例27 合成18-環己基-19-呋喃-3-基-10-甲基-11，11-二氧-11 λ 6-硫 雜-1,4，10，12-四氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-7，14(21)，15，17(20)， 18-五烯-3，13-二酮(29)以類似于化合物19的方式合成目標產物(29)，按照實施例18的步驟B至H，有下 述區別在步驟B中，使用中間體1-7代替化合物18-1在步驟E中，使用丁-3-烯基胺代替烯丙胺。以E/Z異構體的混合物的形式，獲得化合物(29)，m/z = 525 (M+H) +.實施例28 合成18-環己基-19-呋喃-3-基-10-甲基-11，11-二氧-11 λ 6-硫 雜-1，4，10，12-四氮雜-三環[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)， 18-四烯-3，13-二酮(30) 按照實施例20中所報道的程序，獲得目標產物(30)，收率81 %, m/z = 527 (M+H)+。實施例29 合成N- (5-氨基-戊基)-N-甲基_2_硝基-苯磺酰胺(31) 步驟A
29-1在室溫下向(5-氨基-戊基)_氨基甲酸叔丁基酯(lg，4. 94mmol)/DCM (IOml)溶 液中添加2-硝基苯磺酰氯(1. 15g，1. 05eq)和DIPEA (0. 958g，1. 5eq)。1小時后，用水稀釋 反應混合物，用檸檬酸水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮而得到1. 91g (定量收率)的 目標產物29-1，其用于下一步而沒有更進一步的提純，m/z = 388(M+H)+。步驟B 在室溫下向中間體29-1 (1. 91g，4. 92mmol)和碳酸鉀(0. 816g，1. 2eq) /丙酮 (IOml)溶液中添加甲基碘(0.733g，1.05eq)。完成后，用水稀釋反應混合物和用DCM萃取。 有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。在硅膠(洗脫液DCM)上通過快速色譜法提純得到 1.29g(65% 收率)的目標產物 29-2，m/z = 402(M+H)+。步驟C 按照實施例23的步驟E中所報道的程序，使用中間體29-2(1. 29g，3. 21mmol)代 替中間體23-4，獲得目標產物31，定量的收率，m/z = 302 (M+H)+。實施例30 式(I)的化合物的活性a)蛋白質提純編碼NS5B 氨基酸 1-570 的 cDNA (HC-J4，基因型 lb，pCV_J4L6S，genebank 登記號 碼AF054247)被亞克隆到pET_21b的Nhe I和Xho I限制性位點。如下進行隨后的His-標 記的C-末端21氨基酸刪除的NS5B的表達NS5B表達結構被轉化到大腸桿菌BL21 (DE3) (Novagen, Madison, WI)中。5毫升 的補充有氨芐西林(50yg/ml)的LB-培養基灌輸一個菌落。當預培養物到達在600nm測 量的0.6的光密度時，其被轉移到比例為1 200的補充有氨芐西林的新鮮的LB-培養基。 細胞生長至0. 6的在600nm下的光密度，其后，在分別用最終濃度為0. 4mM和10 μ M的異丙 基(isp0pr0pyl)-l-硫代-d-半乳吡喃糖苷(galactopyranoside)和MgCl2誘導后，表達培 養物變換到20°C的生長溫度。在10小時的誘導后，通過離心作用收獲細胞并且再懸浮于補 充有無 EDTA 的完全蛋白酶抑制劑(Roche，Basel ,Switzerland)的 2 OmM Tris-HCl、pH7. 5、 300mM NaCl、10%甘油、01%NP40、4mM MgCl2、5mM DTT中。細胞懸浮液通過聲處理破壞并 且用 10-15mg/l 的 DNase I (Roche,Basel, Switzerland)培養 30 分鐘。在 30，OOOXg 下通過超速離心法除去細胞碎片1小時并且在提純前，澄清的細胞溶胞產物快速冷凍并且在提 純前在-80°C存儲。澄清的細胞溶胞產物被融化并且隨后裝載在5mL的預填裝的HisTrap FF柱，后者 用 25mM HEPES，pH7. 5,500mM NaCl，10%甘油和 5mM DTT 平衡。在 lml/min 的流速下，蛋白 質用500mM咪唑洗脫。含令人感興趣的蛋白質的級分被施加到預填裝的26/10 HiPr印脫鹽 柱上,后者用25mM HEPES，pH7. 5，150mM NaCl, 10%甘油和5mM DTT平衡。緩沖液-交換的 NS5B峰然后施加到20mL Poly-U S印harose柱。蛋白質用提高的鹽梯度洗脫并且收集級分。 在Nu-PAGE預澆鑄凝膠(Invitrogen，Carlsbad，CA)上評定蛋白質純度。使用Centri-Pr印 濃縮器(Millipore，Billerica, MA，美國)濃縮提純的NS5B樣品并且通過Bradford分析 (Pierce, Rockford, IL，美國)測定蛋白質濃度。b)蛋白質序列PDB :lnb4，Apo 形式蛋白質序列是如WO 2007/026024中所述的。計算摩爾性能6494 1. 4g/molc)抑制分析通過使用雜聚的RNA模板/引物在新合成的RNA中評估由酶結合的放射性標記的 GTP的量，進行HCV NS5B聚合活性的測量。高-通過量RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)分 析是在 384-孔板中在 25mM Tris-HCl，pH7. 5,5mM MgCl2, 25mM KCl，17mM NaCl 和 3mM 的二 硫蘇糖醇(DTT)中使用IOOnM酶，300nM 5'-生物素化的低聚(rG13)/聚(Re)引物-模 板，600nM的GTP，和0. 1 μ Ci的[3H]GTP進行的。將測試化合物溶解在DMSO中。測試化 合物被添加到預先形成的聚合酶-模板絡合物，在室溫下培養15分鐘，然后添加三磷酸核 苷(NTP)。在添加 30 μ 1 PVT-SPA 粒(Amersham Biosciences RPNQ0009，5mg/ml，在 0· 5M EDTA中)后，在25°C，在2小時后，終止30 μ 1反應。在25°C培養30分鐘后，使用Packard TopCount微板讀取器(30秒/孔，1分鐘計數延遲)對板進行計數并且計算IC50值。d)復制子分析在細胞分析中在HCV RNA復制的抑制方面測定式(I)的化合物的活性。分析表 明式(I)的化合物顯示出在細胞培養物中對抗HCV復制子功能的活性。在多目標篩選策 略中，細胞分析是基于雙順反子(bicistronic)表達結構的，如由Lohmann et al. (1999) Science vol.285 pp. 110-113所述的，采用由Krieger et al. (2001)Journal of Virology 75 :4614-4624所述的變化。基本上，該方法是如下的。該分析利用穩定轉染的細胞系Huh-7 luc/neo (此后稱為Huh-Luc)。這種細胞 系隱藏了編碼雙順反子(bicistronic)表達結構的RNA，其包括轉譯自來自腦心肌炎病毒 (EMCV)的內部核糖體進入位點(IRES)的HCV型Ib的野生型NS3-NS5B區域，之前是報告部 分(熒光蟲熒光素酶)，和選擇性標記部分(neoR，新霉素(neomycine)磷酸轉移酶)。該結 構由來自HCV型Ib的5'和3' NTRs (非轉譯區域)限界。在G418(ne0R)的存在下復制 子細胞的繼續培養取決于HCV RNA的復制。表達HCV RNA(其自發地復制并且復制到高水 平，尤其編碼熒光素酶)的穩定轉染的復制子細胞用于篩選抗病毒化合物。在以各種濃度添加的測試和對比化合物的存在下，將復制子細胞置于384孔板 中。在培養3天后，通過分析熒光素酶活性測量HCV復制(使用標準熒光素酶分析底物和 試劑以及Perkin Elmer VieWLuXTMultraHTS微板成像器)。在沒有任何抑制劑的存在下，對比培養物中的復制子細胞具有高熒光素酶表達。對Huh-Luc細胞監控關于熒光素酶活性 的化合物的抑制活性，這使得對每一種測試化合物實現劑量響應曲線。然后計算EC50值， 該值是降低被檢測的熒光素酶活性的水平達50%所需要的化合物的量，或者更具體地說， 遺傳連接的HCV復制子RNA進行復制的能力。e)表 1以下表1列出了根據上述實施例中任一個制備的化合物。所測試的化合物的活性 描述在表3中。
f)表 2以下表2列出了根據上述實施例中任一個制備的化合物。所測試的化合物的活性 描述在表3中。
g)表 3以下表3列出了所測試的化合物的活性。
權利要求
具有式(I)的化合物或其N 氧化物、立體異構體、互變異構體、外消旋物、鹽、水合物或溶劑化物，其中R1是選自以下的二價鏈其中，攜帶R5a和R5b取代基的碳原子通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化合物的吲哚環的氮連接到分子的其余部分；或R1是選自以下的二價鏈其中磺酰基通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通過式(I)的化合物的吲哚環的氮連接到分子的其余部分；X選自 CR5aR5b 或 NR5a ；a、b、c、d、e、f、g和h中的每一個獨立地是選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是由二價鏈R1、R1所連接到的 C(＝O) NH 部分和吲哚環的氮和碳原子N1、C6、C7和C7′形成的大環具有14 17個成員原子；每個平行短劃線(由表示的)代表任選的雙鍵；R2是氫或C1 6烷基；R3是C3 7環烷基；R4是選自以下的基團R5a和R5b各自獨立地選自氫；C1 6烷基；或鹵C1 6烷基；n是0、1或2；R6選自氫、鹵素、C1 6烷基或C3 7環烷基；R6a選自氫、鹵素、C1 6烷基或C3 7環烷基；R7是苯基或噻唑基，其中每個苯基任選地被1、2或3個取代基取代，其中每個噻唑基任選地被1或2個取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自獨立地選自鹵素；氰基；硝基；C1 6烷基； OR12； C(＝O)OR12； C(＝O)R13； C(＝O)NR9aR9b； NR9aR9b； NR9aC(＝O)R13； NR9aC(＝O) CH2 NR9aR9b； SR10； SO2R11； SO2NR9aR9b；任選被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1 6烷基、C1 6烷氧基和 C(＝O)NR9aR9b；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代、C1 6烷基磺酰基和C1 6烷基；R8是氫，苯基，或噻唑基，其中每個苯基任選地被1、2或3個取代基取代，其中每個噻唑基任選地被1或2個取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自獨立地選自鹵素；氰基；硝基；C1 6烷基； OR12； C(＝O)OR12； C(＝O)R13； C(＝O)NR9aR9b； NR9aR9b； NR9aC(＝O)R13； NR9aC(＝O) CH2 NR9aR9b； SR10； SO2R11； SO2NR9aR9b；任選被1、2或3個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1 6烷基、C1 6烷氧基和 C(＝O)NR9aR9b；和任選被1或2個取代基取代的Het，每一個取代基獨立地選自氧代、C1 6烷基磺酰基和C1 6烷基；R9a和R9b各自獨立地選自氫、C1 6烷基或芳基C1 6烷基；或R9a和R9b，與它們所連接到的氮一起，形成飽和、部分不飽和的或完全不飽和的5 8元單環，其中所述單環任選地包含一個另外的選自氧、硫和氮的雜原子，并且其中其余單環成員是碳原子；其中所述單環任選在任何碳原子上被1或2個取代基取代，每一個取代基獨立地選自鹵素、C1 6烷基、羥基或氧代，其中芳基是苯基或萘基；R10是C1 6烷基或C3 7環烷基；R11是C1 6烷基或C3 7環烷基；R12是氫，C1 6烷基或芐基；R13是C1 6烷基；Het是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。FPA00001165858300011.tif,FPA00001165858300012.tif,FPA00001165858300013.tif,FPA00001165858300014.tif,FPA00001165858300021.tif
2.權利要求1的化合物，其中 R1是選自以下的二價鏈 或 其中攜帶R5a和R5b取代基的碳原 子(所述R1鏈的左側)通過酰胺基的氮原子連接到分子的其余部分，并且乙酰胺部分的碳 原子(所述R1鏈的右側)通過式(I)的化合物的吲哚環的氮連接到分子的其余部分； 每個平行短劃線(由_表示的)代表任選的雙鍵； R4是選自以下的基團
3.根據權利要求1或2的化合物，其具有以下結構式之- 其中平行短劃線^丄^^^^^和鏟具有與權利要求丄中限定的相同含義.Rc
4.根據權利要求1或3的化合物，其中R4是.
5.根據權利要求1、3或4的化合物，其中R4是.
6.根據權利要求1、3、4或5的化合物，其中R1是
7.根據權利要求1或6中任一項的化合物，其中a、b、c、d、e、f、g和h中的每一個獨 立地是0、1、2或3，前提是由二價鏈R1、R1所連接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚環的氮和 碳原子m、C6、C7和C7'形成的大環具有14-16個成員原子。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中R2是氫或Cy烷基。
9.一種藥物組合物，其包括載體和作為活性成分的抗病毒有效量的權利要求1-4中任 一項的化合物。
10.根據權利要求9的藥物組合物，進一步包括其它抗HCV化合物。
11.用作藥物的根據權利要求1-8中任一項的化合物或者根據權利要求9或10中任一 項的藥物組合物。
12.用于抑制HCV復制的根據權利要求1-8中任一項的化合物或者根據權利要求9或 10中任一項的藥物組合物。
13.用于抑制HCV和HIV復制的根據權利要求9或10的藥物組合物。
14.根據權利要求1-8中任一項的化合物用于制造抑制HCV復制的藥物的用途。
15.(i)根據權利要求1-8中任一項的化合物和(ii)可用于治療HCV感染的另一化合 物的組合。
全文摘要
本發明涉及式(I)的HCV復制的抑制劑、其N-氧化物形式、藥用可接受的加成鹽、季銨類和立體化學異構形式，其中R1；R3；和R4具有權利要求中限定的含義。本發明還涉及制備所述化合物的方法，含其的藥物組合物和其在HCV治療中的用途。
文檔編號C07D487/08GK101910177SQ200880122572
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月23日 優先權日2007年12月24日
發明者O·尼安吉爾, P·J-M·B·拉博伊森, S·文德維爾, 胡麗麗 申請人:泰博特克藥品公司