新型1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物及其用于治療早泄的藥物組合物的制作方法

專利名稱：新型1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物及其用于治療早泄的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及由下述式1表示的1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上 可接受的鹽，還涉及包含上述物質作為有效成分的用于治療或預防早泄的藥物組合物。式1
背景技術：
早泄具有多種概念。并沒有一種普遍認同的關于早泄的定義。根據 DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版，文本修訂)，其將早泄定義為在進入以前、在進入期間或在進入后不久，在希望射精以前，在最低 的性刺激下發生持續性或反復性的高潮和射精。早泄被認為是最常見的男性性功能障礙，大約有30%的男性受到其影響。這一患 病率是勃起功能障礙的三倍(Int J Impot Res 200517 :39_57)。勃起功能障礙在中年人 和老年人中較為常見，而早泄則發生于全年齡段的人，并且對于生活質量具有有害影響。早 泄通常被分為原發性或繼發性。原發性型早泄適用于自從其變得能夠具有性功能(即后青 春期)即患有該病癥的人。原發性早泄(PE)與涉及各種心理行為的神經遞質的改變有關。 繼發性PE被認為是一個人早先已經能夠控制其射精且沒有任何問題，但后來卻由于精神 緊張、勃起功能障礙、前列腺炎、尿道炎或藥物給予而無法做到這一點。造成早泄的兩個主要原因為生物因素和心理因素。生物因素包括陰莖超敏、射精 反射的超興奮性、性喚起能力升高、內分泌病、遺傳易感性以及5-HT受體功能障礙。心理風 險因素包括憂慮、早期性經歷、射精控制技術以及精神動力學(J Sex Med 20041 :58_65)。射精過程是由神經遞質的復雜相互作用介導的，所述神經遞質例如5-羥色胺 (5-HT)和多巴胺。膽堿能神經元、腎上腺素能神經元、GABA能神經元以及催產素能神經 元也被證明與射精的調控有關。其中，已知5-HT在射精的調控中起到主要作用(Urology 200361 :623-628)。已經證明，血清素(5-羥色胺，5-HT)對于射精的總體作用是抑制性 的(PhysiolBehav 2004 83:291-307)。5-HT從源于腦干中的旁巨細胞核(nPGi)頭端區 (rostral region)的軸突末端在L3-L5脊髓節段處釋放，其對于射精施加抑制性作用(Exp Brain Res 199288:313-320)。此外，當5-HT從內側視前區(MPOA)中的血清素能神經元 釋放時，對射精進行抑制，所述內側視前區為下丘腦區域(Eur J Pharmacol 1992 210 121-129)。血清素從突觸前神經元中釋放，并作用于突觸后神經元上的受體，其中5-HT2C 受體介導了血清素對于射精的作用。突觸前5-HT1B和胞體樹突5-HT1A自身受體對于5-HT的釋放誘導負反饋控制，阻止突觸后5-HT受體的過度刺激從而抑制射精。然后，存在于突 觸處的5-HT分子通過5-HT轉運體被再次帶回到突觸前神經元中，所述5-HT轉運體位于突 觸前神經元的細胞體上。通過這種方式，5-HT與射精的控制相關(European Urology2006 50 454-466)。對于早泄有非藥物治療和藥物治療兩種方式。對于早泄的非藥物治療等同于所謂的行為療法。最流行的方法為由 Masters&Johnson開發的擠壓法(1970)和由Semans開發的停止-啟動法(1956)。然而， 上述兩種技術存在的問題在于，其較為耗時并且需要伴侶的適當參與，從而導致實踐起來 較為困難，成功率較低(Contemp Uro 12001 13:51-59)。美國FDA沒有批準過任何藥物用于治療早泄。然而，許多研究證明，抗抑郁劑的核 準標示外的使用(off-label use)以及表面麻醉劑等對于治療早泄是有效的。使陰莖頭降 低敏感度最常用的表面麻醉劑乳膏為含有利多卡因和丙胺卡因的EMLA乳膏或噴霧劑。所 述利多卡因_丙胺卡因制劑已經證明對于早泄部分有效，并且證明當在性交前30分鐘使用 會提高性滿足感，但該制劑造成女性伴侶的陰莖感覺降低以及陰道麻木(Int JImpot Res 2003 15 :277-281)。一種用九種中草藥的提取物制備的、韓國國內開發的SS乳膏在臨床試 驗中顯著延長了陰道內射精潛伏時間(IVELT)，然而由于其有效性低且具有包括局部灼熱 和疼痛在內的副作用(Yonsei Med J 1997 38 :91_95)，目前尚未投入市場。目前，將三環類抗憂郁劑(TCA)以及選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)進行核準 標示外的使用。相比于SSRI，TCA對于抑制血清素再攝取的選擇性更低，且具有更多的副作 用(Contemp Urol 2001 13 :51_59)。已經證明，SSRI例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和氟伏沙明在治療早泄 方面是有效的。特別地，USP 4，136，193公開了具有抗憂郁作用的1-二甲基氨基丙基-1-苯 基二氫異苯并呋喃(l-dimethylaminopropyl-1-phenylphthalans)，其包含類似于本發明 所述化合物的西酞普蘭化合物。當對各種劑量和給藥方案進行測試時，在2星期的時間段 內，連續每天給予SSRI使得IVELT延長了 3-10分鐘，因而比在性交前單次給藥對于早泄更 為有效(J Urol 1998 159:1935-1938)。然而，SSRI的長期使用增加了副作用的發生率，所述副作用例如嘔吐、口干、嗜睡、 性欲下降以及不射精癥(J Sex Marital Ther 199925 :89_101)。就有效性而言，SSRI的另 一個決定性的缺點在于將其用于早泄治療時沒有指征(indication)。此外，SSRI專供慢性 使用而非隨需使用，這是因為其具有較長的半衰期和較長的達到最大血漿濃度的時間Tmax， 同時SSRI發揮其治療學效果或功效也需要較長時間，而這些作用難以預測。當SSRI藥物與單胺氧化酶抑制劑(例如鋰、舒馬普坦和色氨酸)組合使用時，血 清素綜合征的風險會增加，同時產生包括發燒、譫妄(delirium)、昏迷、出汗和眩暈在內的 副作用(N Eng J Med 2005352 :1112_1120)。就此，本申請的發明者進行了大量徹底的研究來開發一種具有良好的射精延遲作 用的化合物，其半衰期為三分之一且更為安全，因而適于在早泄治療中隨需使用。所述研究 結果發現，新型1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的鹽具有良好的射 精延遲作用，且半衰期短，從而實現了本發明。
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發明內容
因此，本發明的目的在于提供新型1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學 上可接受的鹽，并提供制備上述物質的方法。本發明的另一個目的在于提供用于治療或預防早泄的藥物組合物，所述組合物具 有短的半衰期和良好的射精延遲作用。為實現上述目的，本發明提供了新型1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥 學上可接受的鹽。本發明所述1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物具有短的半衰期，并通過存在 于突觸前神經元中的血清素再攝取轉運體選擇性地抑制血清素的再攝取，從而抑制射精過 程。因此，本發明可用于早泄的治療或預防。
具體實施例方式在下文中將對本發明進行詳細描述。一方面，本發明提供了 1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的 鹽，所述1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物由下述式1表示式1 本發明包括下列衍生物。(1)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為取代或未取代的苯基；或雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、 嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷 基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η為1至3的整數。(2)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為取代或未取代的苯基；或雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、 嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷 基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；對于R1含有取代基的情況，所述取代基為C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6 二烷基氨基或鹵素；R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η為1至3的整數。
(3)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為取代或未取代的苯基；或雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、 嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷 基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；R2為C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且η為1至3的整數。(4)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為被C1-C6烷氧基取代的苯基；R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η為1至3的整數。在本發明優選的實施方式中，所述R1為甲氧基苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、 異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉 基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η為1至3的整數。在本發明更優選的實施方式中，所述R1為甲氧基苯基；所述R2為二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。(5)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為未取代的苯基；或被C1-C6烷基取代的苯基；R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η為1至3的整數。在本發明優選的實施方式中，所述R1為未取代的苯基或甲苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、 異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉 基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η為1至3的整數。在本發明更優選的實施方式中，所述R1為未取代的苯基或甲苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。(6)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為被C1-C6 二烷基氨基取代的苯基；R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且
η為1至3的整數。在本發明優選的實施方式中，所述R1為二甲基氨基苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、 異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉 基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η為1至3的整數。在本發明更優選的實施方式中，所述R1為二甲基氨基苯基；所述R2為二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。(7)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為噻吩基；R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η為1至3的整數。在本發明優選的實施方式中，所述R1為噻吩基；所述R2為二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。(8)由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽R1為被鹵素取代的苯基；R2為取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、 茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩 基、三唑基、吡咯基和呋喃基；并且η為1至3的整數。在本發明優選的實施方式中，所述R1為被鹵素取代的苯基；所述R2為吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。式1化合物的藥學上可接受的鹽包括其與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽。無機 酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。有機酸的實例包括對甲苯磺酸、甲磺酸、 草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸。此類藥學上可接受的鹽的實例包 括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、 偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、 氯化物、二氯化物、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二 酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4- 二酸鹽、己炔-1，6- 二酸鹽、苯甲酸鹽、氯 苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、 苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲 磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及扁桃酸鹽。藥學上可接受的酸加成鹽 優選與無機酸形成的鹽，所述無機酸例如鹽酸和氫溴酸；與有機酸形成的鹽，所述有機酸 草酸和馬來酸。
本發明中式1的化合物特別優選的實例包括下述化合物J
1-{3"(二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲氧基苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
苗賄±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基} "I" (4-甲氧基苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈早阪兌
；t卜而翁±卜 1-{3-(二甲基氨基)丙基} "I" (4-甲氧基苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二-氫-5-異苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二-氫-5-異苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-{2-(咪唑-1-基)乙基} -1- (4-甲氧基苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈
1-(4-甲氧基苯基)-1- {3-(吡唑-1-基)丙基}-1，3-二-氫-5-異苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-(4-甲氧基苯基)-1- {3-(吡唑-1-基)丙基}-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1，3-二-氫-5-異苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈M.HXM.
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1_苯基-1，3_:二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1_苯基-1，3_:二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1_苯基-1，3_:二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1_苯基-1，3_:二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-苯基-1，3-:二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-苯基-1，3-:二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-苯基-1，3-:二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-苯基-1，3-:二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；
1-苯基-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1，3_:二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-苯基-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1，3_:二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲苯基)-1,3二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲苯基)-1,3二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸rm ；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1-(4_甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1-(4_甲苯基)-1,3二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸
14^rt.；
1-{3-(吡唑-ι-基)丙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(吡唑-ι-基)丙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{2-(吡唑-ι-基)乙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(吡唑-ι-基)乙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_一-甲基氨基)丙基}-1，3_二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_一-甲基氨基)丙基}-1，3_二氫-5-異苯并呋喃甲腈草酸^Tt-
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_一-甲基氨基)丙基}-1，3_二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸^Tt-
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_咪唑-1-基)丙基}-1，3_二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_咪唑-1-基)丙基}-1，3_二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸^Tt-
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈草酸rm ；
±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈草酸ΠΤΤ.；
±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸ΠΤΤ.；
1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸
^rt.；
1-(4-氟苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-(4-氟苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
1-(4-氟苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-(4-氟苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
1-(4-氟苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
l-(4-氟苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
l-(4-氟苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-(4-氟苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
l-(4-氯苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
l-(4-氯苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
l-(4-氯苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；i-0146] 1-(4-氯苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
1-(4-氯苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；
1-(4-氯苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽
l-(4-氯苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；以及[Ol 50] l-(4-氯苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽。
支應圖式l
如反應圖式1所示，本發明式1所述的化合物可由式2的5-氰基苯酞 (5-cyanophthalimide)化合物通過一系列步驟進行制備。在反應圖式1中，R1、R2和η的 定義與在式1中的定義相同。所述方法包括(1)通過將式2的5-氰基苯酞化合物與R1MgBr反應，制備式3化合物(步驟1)；(2)通過式3化合物的還原反應制備式4化合物(步驟2)；(3)通過式4化合物的環化反應制備式5化合物(步驟3)；(4)通過在式5化合物的1位引入烷基，制備式6化合物(步驟4)；(5)通過將式6化合物脫保護，制備式7化合物(步驟5)；(6)通過將式7化合物與甲磺酰氯反應，制備式8化合物(步驟6)；(7)通過將式8化合物用R2基團進行取代反應，制備式1化合物，并進行成鹽處理 (用HCl或草酸)(步驟7)。所述方法的每個步驟將在下文中進一步詳細描述。在步驟1中，用作起始化合物的式2的5-氰基苯酞可用已知的方法進行制備(II Farmaco 2001，56，715)。在步驟1中，用R1MgBr進行格氏反應。用于所述反應的溶劑的實 例包括四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、二乙醚、二甲氧基乙烷和二氯甲烷。其中優選二氯甲烷。 所述反應在0°C和室溫之間進行10-20h。在步驟2中，可使用硼氫化鈉作為還原劑進行所述還原反應。所述還原劑使用量 的范圍為0. 5-3當量，優選2當量。在步驟3中，式4的環化反應在酸性條件下進行。有用的酸的實例包括鹽酸、硫酸 和磷酸，其中優選磷酸。在步驟4中，可使用堿例如二異丙基胺鋰、氫化鈉、正丁胺、甲醇鈉和叔丁醇鉀。其 中優選氫化鈉。適當的溶劑的實例包括二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四 氧呋喃和1，4_ 二氧六環。其中優選二甲亞砜。所述反應在50°C -110°C進行12-36h。在步驟5中，可使用氟化氫、氟化鉀、四丁基氟化銨、鹽酸或硫酸等，除去式6的保
護基團。其中優選四丁基氟化銨。所述脫保護反應用四氫呋喃作為溶劑在室溫下進行約 lh。在步驟6中，可使用甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氯甲磺酰氯等將離去基團引入 式8化合物。其中優選甲磺酰氯。所述反應在存在二氯甲烷作為溶劑的情況下在0°C進行 約lh。在步驟7中，適用于R2取代反應的堿包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀和 碳酸銫；氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鈣和氫氧化鉀。其中優選碳酸鉀。適用于所述反 應的溶劑的實例包括二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氫呋喃和1，4-二 氧六環，其中優選二甲基甲酰胺。所述反應在50°C -110°C進行12-36h，從而得到式1的目 標化合物1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物。任選所述化合物與鹽酸或草酸反應10-60 分鐘，從而得到以鹽酸鹽或草酸鹽的鹽形式的1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物。另一方面，本發明提供了用于治療或預防早泄的藥物組合物，所述藥物組合物包 含由下述式1表示的新型1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的鹽作 為有效成分，所述組合物的半衰期短并且對于射精具有良好的抑制效果。本發明所述1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物具有短的半衰期，并通過存在 于突觸前神經元中的血清素再攝取轉運體選擇性地抑制血清素的再攝取，從而抑制射精過 程。因此，本發明的化合物可用于早泄的治療和預防。包含本發明所述新型1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的 鹽作為有效成分的所述藥物組合物可以按照普通的藥物劑型進行使用。也就是說，本發明 所述的化合物可在臨床應用中以多種口服劑型和胃腸外劑型進行給予，本發明中優選口服 給予。可使用常用的稀釋劑或賦形劑制備制劑，所述賦形劑例如填充劑、增稠劑、粘合劑、濕 潤劑、崩解劑和表面活性劑。用于口服給藥的固體制劑可包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑和膠囊劑，所述固體制 劑通過將1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種賦形 劑進行混合而制備，所述賦形劑例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖和明膠。除單一的賦形劑外， 所述固體制劑還可包含潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石。用于口服給藥的液體制劑可包括懸浮 劑、內服溶液劑(internal solutions)、乳劑和糖漿劑。除常用的單一稀釋劑(例如水和液 體石蠟)外，所述液體制劑可包含各種賦形劑，例如濕潤劑、甜味劑、芳香劑和防腐劑。用于 胃腸外給藥的制劑可包括滅菌水溶液劑、非水溶液劑、懸浮劑、乳劑、凍干劑和栓劑。非水溶 液劑和懸浮劑可用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用酯(例如油酸乙酯) 制備。作為用于栓劑的基質，可使用Wit印sol、聚乙二醇(maCr0g0l)、Tween 61、可可油、月 t圭油(laurin oil)禾口甘油明月交(glycerinated gelatin)。包含所述1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的鹽作為有 效成分的本發明所述藥物組合物的劑量可進行變化，其取決于患者的體重、年齡、性別和 飲食、給藥的時間和模式、排泄率以及疾病的嚴重程度。本組合物給予的有效量范圍為 0. Ι-lOOOmg，優選日劑量10-50mg。所述日劑量可以單劑服用，或是分為若干劑服用。實施例通過下述實例可以更好地理解本發明，對所述實施例進行的闡述是說明性的，而 不應被視為對本發明進行限定。
18
通過紅外光譜學、紫外-可見光譜學、核磁共振波譜學、質譜學以及將代表性化合 物元素分析的計算值和實驗值進行對比，對式1的本發明化合物的分子結構進行鑒定。實施例1 :1- (4-甲氧某苯某)-1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1，3- 二氫_5_異苯并 呋喃甲腈(化合物1)的制備1 :3-羥甲某-4-(4-甲氧,某苯甲酰某)苯甲腈的制各將20. Og (125. 6mmol)的5_氰基苯酞溶解于200ml的無水二氯甲烷。將所得溶液 冷卻至_78°C，然后滴加188ml的4-甲氧基苯基溴化鎂(1M的THF溶液，188mmol)。將所得 混合物升至室溫并攪拌16h，然后加入飽和氯化銨溶液。將有機層用無水硫酸鎂干燥并過 濾。在減壓下蒸去溶劑，從而產生由式3表示的黃色化合物。將所得化合物不經進一步純 化而用于下一反應。1H NMR(400MHz, CDCl3) 3. 89(s，3H)，4· 60 (d, J = 6. OHz, 2H) ,6. 95 (d, J = 7. 2Hz, 2H)，7. 48(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 65(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 75(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 86 (s, 1H).步驟2:4-丨羥某(4-甲氧,某苯某)甲某丨-3_(羥甲某)苯甲腈的制各將在步驟1中制備的3-羥甲基-4-(4_甲氧基苯甲酰基)苯甲腈 33. 6g(125. 6mmol)溶解于200ml 二氯甲烷和IOOml甲醇。將所得溶液冷卻至0°C，然后緩 慢加入9. 5g(251. Immo 1)硼氫化鈉。將所得溶液升溫至室溫并攪拌3h，然后加入飽和氯化銨溶液。將有機層用無水硫 酸鎂干燥并過濾。在減壓下蒸去溶劑，從而產生由式4表示的黃色化合物。將所得化合物 不經進一步純化而用于下一反應。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 3. 70(s,3H) ,4. 28 (dd, J = 14. 8Hz,5. 4Hz, 1H), 4. 57(dd, J = 14. 8Ηζ，5· 4Hz, 1Η)，5. 37(t, J = 5. 4Ηζ· 1Η)，5. 83(d, J = 4. 2Hz, 1Η)，5. 94 (d, J = 4. 2Hz, 1Η) ,6. 85 (d, J = 8. 8Hz，2Η)，7. 15 (d，J = 8. 8Hz，2Η)，6. 69-7. 73 (m，2Η)， 7. 75 (s，1Η).步驟3 1-(4-甲氧基苯基)-1, 3- 二氫_5_異苯并呋喃甲腈的制備將在步驟2中制備的4_{羥基(4-甲氧基苯基)甲基}-3_(羥甲基)苯甲腈
33.82g(125. 6mmol)溶解于150ml乙酸乙酯，然后在室溫下加入85%的磷酸水溶液150ml。 將所得混合物升溫至80°C并攪拌3h。然后將所得反應混合物再次冷卻至室溫，并用水和飽 和NaCl溶液進行洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下蒸去溶劑。將所得 殘留物用2-丙醇進行處理，得到18. Og白色固體(產率57% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) :2· 73 (s，3H)，5. 10 (d，J = 13. OHz, 1H), 5. 27 (dd, J = 13. 0Hz，lH)，6. 17(s，lH)，6. 91(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 17-7. 24(m，3H)，7. 70 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 87 (s，1H).步驟4 1-(3-叔丁基二甲基硅氧基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，3- 二氫異 苯并呋喃甲腈的制備將在步驟3中制備的1-(4_甲氧基苯基)-1，3_ 二氫_5_異苯并呋喃 甲腈23. 0g(91. 3mmol)溶解于200ml 二甲亞砜。在室溫下向所得溶液中緩慢加 入5.5g(137.0mmOl)氫化鈉。將所得溶液攪拌0.5h。然后向所得混合物中加入
34.7g(137. Ommol)溴(叔丁基二甲基硅烷基)丙烷。將所產生的混合物升溫至80°C并 攪拌12h，然后再次冷卻至室溫。將所得反應混合物與水混合，再用乙酸乙酯萃取，然后用水
19和飽和NaCl溶液進行洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下蒸去溶劑。用 柱色譜純化所得殘留物，得到34. Ig(產率88% )淺黃色目標化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) :0· 06 (s，6H)，0. 89 (s，9H)，1. 34 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，
1.95 (m, 1H)，2. 21 (m, 1H)，3. 57 (t, J = 6. 2Hz, 1H)，3. 65 (t, J = 6. 2Hz, 1H)，3. 76 (s, 3H)， 5. 16 (m, 2H)，6. 85 (d, J = 8. 2Hz,2H)，7. 33-7. 35 (m, 3H)，7. 49 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1H).5 1-(3-羥某丙某)-1-(4-甲氧,某苯某)，3_ 二氫異苯并甲腈的 制備將在步驟4中制備的1-(3_叔丁基二甲基硅氧基丙基)-1-(4_甲氧基苯基)_1， 3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈34. Ig(80. Smmol)溶解于200ml四氫呋喃。在室溫下向所得 溶液中滴加IM的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液121. Iml (121. lmmol)，然后將所得混合物攪 拌2h。將所得反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和NaCl溶液進行洗滌。將有機層 用無水硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下蒸去溶劑。用柱色譜純化所得殘留物，得到15. Og(產 率60%)淺黃色目標化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 46 (m，1H)，1. 55 (m，1H)，2. 18 (m，1H)，2. 30 (m，1H)， 3. 59(m，2H)，3. 76(s，3H)，5. 15(m，2H)，6. 83 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 31-7. 38 (m，3H)，7. 48 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz，1H).6 1-(3-甲磺酰氧,某丙某)-1-(4-甲氧,某苯某)，3_ 二氫_5_異苯并 甲腈的制備將在步驟5中制備的1-(3_羥基丙基)-1-(4_甲氧基苯基)_1，3_ 二氫_5_異苯 并呋喃甲腈15. Og(48. 5mmol)溶解于200ml 二氯甲烷，然后在0°C滴加7. 4g(72. 7mmol)三 乙胺和6.7g(58.2mol)甲磺酰氯。然后將所得溶液攪拌lh。將所得反應混合物用水和飽 和NaCl溶液進行洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下蒸去溶劑，從而產生 18. 2g黃色目標化合物(產率79%)。將所得化合物不經進一步純化而用于下一反應。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 64 (m，1H)，1. 71 (m，1H)，2. 19 (m，1H)，2. 30 (m，1H)，
2.94(s，3H)，3. 76(s，3H)，4· 20 (m，2H)，5. 15(m，2H)，6· 84 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 32 (d, J = 8. 8Hz，2H) ,7. 37 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1H).步驟7 1-13-( 二甲基氨基)丙基丨-l-(4-甲氧基苯基)_1，3-二氫-5-異苯并呋 喃甲腈(化合物1)的制備將在步驟6中制備的1-(3_甲磺酰氧基丙基)-1-(4_甲氧基苯基)-1， 3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈18. 2g(47. Ommol)溶解于300ml 二甲基甲酰胺 (dimethylformimide)，然后在室溫下加入13. Og(94. Ommol)碳酸鉀和2M 二甲胺的四氫呋 喃溶液94. Oml (188. Ommol)。將溶液溫度升至80°C并攪拌12h。將所得反應混合物用乙酸 乙酯稀釋，再用水和飽和NaCl溶液進行洗滌。將所產生的有機層用無水硫酸鎂干燥并過 濾。在減壓下蒸去溶劑后，用柱色譜純化所得殘留物，得到8. 3g(產率53%)淺黃色目標 化合物1- (4-甲氧基苯基)-1-{3- ( 二甲基氨基)丙基} -1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈。1H NMR(400MHz, CDCl3) :1· 42 (m，1H)，1. 55 (m，1H)，2. 11-2. 31 (m，7H)，2. 42 (m，2H)，
3.75(s，3H)，4· 20(m，2H)，5· 15(m，2H)，6· 83 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 34 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)， 7. 40 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 46 (s, 1Η)，7. 59 (d, J = 7. 8Hz, 1Η).
實施例2 1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1- (4-甲氧某苯某)，3_ 二氫_5_異苯并 呋喃甲腈草酸鹽的制備將在實施例1中制備的1-{3_( 二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲氧基苯基)-1， 3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈8. 3g(24. 7mmol)溶解于85ml乙醇，然后在室溫下緩慢加入 3. 4g(27. 2mmol)草酸。將所得溶液在室溫下攪拌0. 5h，然后冷卻至0°C并進一步攪拌lh。 將所得溶液過濾并回收沉淀。將所得沉淀用己烷洗滌，然后進行干燥，得到白色固體狀目標 化合物7. Ig(產率67% )01H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 41 (m，1H)，1. 49 (m，1H)，2. 18 (m，2H)，2. 61 (s，6H)， 2. 95 (t, J = 7. 8Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 19 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 12 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，
6.88 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 42 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 68 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 77 (d, J =
7.6Hz, 1H), 7. 78 (s，1H).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 19. 3,36. 9,42. 2,55. 0,56. 6,70. 9, 90. 2, 110. 2, 113. 6，118. 6，122. 8，125. 5，125. 9，131. 8，135. 5，139. 6，149. 2，158. 1，164. 1.實施例3 1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1- (4-甲氧某苯某)，3_ 二氫_5_異苯并 呋喃甲腈鹽酸鹽的制備將在實施例1中制備的1- {3- ( 二甲基氨基)丙基} -1- (4-甲氧基苯基)-1，3- 二 氫-5-異苯并呋喃甲腈8. 3g (24. 7mmol)溶解于50ml 二氯甲烷，然后在室溫下滴加2M鹽酸 的二乙醚溶液24.7ml (49. 4mmol)。然后將所得混合物攪拌0. 5h。棄去溶液后，將所得沉淀 用二乙醚進行洗滌，再進行干燥，得到8. 7g淺黃色目標化合物(產率95% )。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 45 (m，1H)，1. 56 (m，1H)，2. 24 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)，
2.59 (s，3Η)，2. 61 (s, 3H)，2. 98 (m, 2H)，3. 70 (s, 3H)，5. 12 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 21 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，6· 87 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 70 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)， 7. 77 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)，7. 78 (s, 1Η)，10. 62 (brs, 1Η).13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) 19. 0,36. 9,41. 8,41. 9,55. 0,56. 3,70. 6,90. 2,110. 2, 113. 6，118. 6，122. 9，125. 5，125. 8，131. 7，135. 6，139. 6，149. 2，158. 1.根據與實施例1-實施例3中所描述的相同的方法，用與實施例4-實施例68中化 合物的每個取代基對應的格氏試劑、胺和酸制備下述實施例4-實施例68中的化合物。實施例4 1-13-(咪嗶-1-基)丙基丨-l-(4-甲氧基苯基)-1，3_ 二氫異苯并 呋喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 69 (m，1H)，1. 78 (m，1H)，1. 98 (m，1H)，2. 14 (m，1H)，
3.72(s，3H)，3· 94 (t，J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 13(m，2H) ,6. 78-6. 85(m，3H)，7· 05 (s，1H)，
7.23-7. 29 (m, 3H)，7. 45 (s, 1H)，7. 54-7. 57 (m, 2H).實施例5 1-13-(咪嗶-1-基)丙基丨-l-(4-甲氧基苯基)-1，3_ 二氫異苯并 呋喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 67 (m，1H)，1. 71 (m，1H)，2. 14 (m，2H)，3. 69 (s，3H)，
4.17 (t，J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 09 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5· 17 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，6· 86 (d, J =
8.8Ηζ，2Η)，7· 39 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 64-7. 67 (m，2Η)，7. 73-7. 77 (m, 3Η) 9. 18 (s，1Η) ·13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 24. 9,36. 7,48. 3,55. 0,70. 9,90. 1,110. 2, 113. 6, 118. 0，119. 5，121. 7，122. 9，125. 4，125. 8，131. 7，134. 9，135. 5，139. 6，149. 1，158. 1.
實施例6 1-{2-(咪唑-1-基)乙基丨-1-(4-甲氧基苯基)-1, 3_ 二氫異苯并 呋喃甲腈的制備1H NMR(400MHz, CDCl3) :2· 62 (m，1H)，2. 77 (m，1H)，377 (s，3H)，4. 00 (t，J = 7. 8Hz， 2H) ,5. 17 (m, 2H)，6. 84-6. 88 (m, 3H)，7. 05 (s, 1H)，7. 36 (d, J = 7. 2Hz,2H)，7. 45 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 59 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 92 (s, 1H).實施例7 :1-{2_(咪唑-1-基)乙基丨-l-(4-甲氧基苯基)-1, 3_ 二氫異苯并 呋喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 85 (m，2H)，3. 71 (s，3H)，4. 10 (m，2H)，5. 13 (d，J = 13. 4Hz, 1H)，5· 22 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，6· 89 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 44 (d, J = 8. 2Hz，2H)， 7. 56 (s，1H)，7. 65-7. 75 (m, 3H)，7. 79 (s, 1H)，8. 95 (s, 1H)，14. 23 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 1,44. 7,55. 1,71. 1,89. 1,110. 4,113. 7,118. 5, 119. 3，121. 8，122. 8，125. 5，125. 7，131. 8，135. 0，135. 1，139. 3，148. 2，158. 2.實施例8 :1-(4_甲氧基苯基)-1-{3_(吡唑-1-基)丙基丨, 3_ 二氫異苯并 呋喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 74 (m，1H)，1. 85 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，
3.74(s，3H)，4. 09(m，2H)，5· 12 (m，2H)，6. 20 (s，1H)，6. 34 (s，1H)，6. 81 (d，J = 7·6Ηζ，2Η)，
7.23-7. 29 (m, 3H)，7. 45 (s, 1H)，7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 61 (s, 1H).實施例9 1-(4-甲氧基苯基)-1-{3-(吡唑基)丙基丨-1, 3_ 二氫異苯并 呋喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 54 (m，1H)，1. 63 (m，1H)，2. 09 (m，2H)，3. 69 (s，3H)，
4.04 (t, J = 7. 0Hz, 2H) ,5. 07 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5. 14 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，6· 16 (m, 1H)， 6. 29 (m, 1H)，6. 85 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 36 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 59-7. 75 (m, 4H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 25. 3,37. 2,50. 9,55. 1,70. 9,90. 3,105. 1, 110. 2, 113. 6，118. 7，122. 9，125. 5，125. 9，130. 3，131. 8，135. 7，137. 6，139. 7，149. 4，158. 1.實施例10 1-(4~甲氧基苯基)-1-12-(吡嗶-1-基)乙基丨_1，3_ 二氫_5_異苯 并呋喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 78 (m，2H)，4. 14 (m，2H)，5. 18 (m，2H)，6. 10 (s，1H)，
6.84 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)，7· 16 (s，1Η)，7· 34—7. 37 (m，3Η)，7· 44—7. 46 (m，2Η)，7· 52 (d，J =
8.OHz，1H).實施例11 1-(4~甲氧基苯基)-1-12-(吡嗶-1-基)乙基丨_1，3_ 二氫_5_異苯 并呋喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 72 (m，2H)，3. 71 (s，3H)，3. 97 (m，2H)，5. 15 (d，J = 13. 4Hz, 1H) ,5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H) ,6. 11 (s，1H)，6. 88 (d，J = 7. 6Hz，2H)，7. 32 (s，1H)，
7.47 (d, J = 7. 6Hz，2H)，7. 59 (s, 1H)，7. 68-7. 74(m，2H)，7. 78 (s, 1H)，11. 82 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) :40. 4,47. 1,55. 1,71. 2,89. 2,105. 0,110. 3,113. 7, 118. 6，122. 9，125. 5，125. 8，130. 2，131. 8，135. 3，137. 7，139. 4，148. 6，158. 2.實施例12 :1- {3- ( 二甲基氨基)丙基丨-1-苯基，3- 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 40 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，2. 10—2. 48 (m，10H)，5. 17 (m，
222H)，7. 22-7. 33 (m, 4H)，7. 43-7. 47 (m, 3H)，7. 57 (d, J = 8. OHz，1H).實施例13 1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1-苯某，3- 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 鹽酸鹽的制各1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 43 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，2. 25 (m，2H)，2. 56 (s，6H)，
2.96 (m, 2H)，5. 16 (m, 2H)，7. 20 (m, 1H)，7. 29 (m, 2H)，7. 53 (m, 2H)，7. 65-7. 85 (m, 3H)， 10. 69(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz, DMS0_d6) :18· 8,36. 8,41. 7,41. 8,56. 1,71. 0,90. 2, 110. 1， 118. 3，122. 8，124. 3，125. 3，126. 8，128. 0，131. 6，139. 3，143. 3，148. 5.實施例141-{2-( 二甲某氡某)乙某1 -1-苯某，3- 二氫_5_異苯并呋_甲腈 的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 22 (s，6H)，2. 29 (m，2H)，2. 41 (m，2H)，5. 14 (m，2H)， 7. 23-7. 42 (m, 6H)，7. 47 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 7. 8Hz, 1H).實施例15 1- {2- ( 二甲某氨某)乙某丨-1-苯某，3- 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 鹽酸鹽的制各1H NMR (400MHz, DMS0_d6) :2· 66-2. 70 (m，4H)，2· 71 (s，3H)，2· 87 (s，3H)，5· 17 (d，J =13. 4Hz, 1Η)，5. 24 (d, J= 13. 4Hz, 1Η)，7. 27 (m, 1Η)，7. 36 (m, 2H)，7. 57 (d, J = 7. 6Hz,2H)， 7. 77-7. 82 (m, 2H)，7. 94 (s, 1H)，10. 75 (brs, 1H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 35. 0,42. 8,42. 9,53. 4,72. 2,89. 9,111. 5, 119. 3, 123. 9，125. 3，126. 6，128. 3，129. 3，132. 9，140. 2，143. 6，148. 7.實施例16 :1-{3-(咪嗶-1-基)丙基丨苯基_1，3_ 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 68 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，2. 16 (m，1H)，
3.91 (m，2H)，5· 28 (m，2H)，6. 80 (s，1H)，7. 02 (s，1H)，7· 23-7. 39 (m，6H)，7· 47 (s, 1Η)， 7. 59 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 99 (s, 1Η) ·實施例17 :1-{3-(咪嗶-1-基)丙基丨苯基_1，3_ 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 17 (t，J = 7·4Ηζ，2Η)，
4.15 (t，J = 7. 2Ηζ，2Η)，5· 13 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5. 19 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 21-7. 34 (m, 3H) ,7. 51 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 64 (s, 1H)，7. 71-7. 79 (m, 4H)，9. 08 (s, 1H)，14. 44 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 1,36. 0,47. 9,70. 6,89. 3,109. 2,117. 5,118. 9, 121. 3，122. 4，123. 7，124. 8，126. 2，127. 5，131. 1，134. 3，138. 5，142. 5，147. 6.實施例18 :1-{2-(咪嗶-1-基)乙基丨苯基_1，3_ 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 69 (m，1H)，2. 79 (m，1H)，4. 02 (m，2H)，5. 16 (d，J = 12. 8Hz, 1H)，5· 23 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，6· 86 (s, 1H)，7. 08 (s, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz，2H)， 7. 42-7. 44(m，3H)，7. 51(s，lH)，7. 54 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 61 (d，J = 7. 8Ηζ，1Η)，8. 29 (s, 1H).實施例19 :l-{2-(咪嗶-1-基)乙基丨苯基_1，3_ 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 鹽酸鹽的制備
23
1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 2. 80 (m, 1H) , 2. 93 (m, 1H) , 4. 22 (m, 2H) , 5. 17 (d, J =13. 4Hz, 1H) ,5. 26 (d, J = 13. 4Hz，1H)，7. 41 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 56-7. 61 (m，3H)， 7. 68-7. 78 (m, 4H)，7. 82 (s, 1H)，9. 00 (s, 1H)，14. 80 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 38. 1,44. 5,71. 3,88. 9,110. 7,118. 4,119. 2,121. 8, 122. 9，125. 6，126. 4，128. 3，131. 9，132. 0，135. 0，139. 3，142. 3，147. 3.實施例20 :1-苯基-1-{2-(吡唑基)乙基丨, 3_ 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 的制備1H NMR(400MHz, CDCl3) 2. 74 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4· 10 (t，J = 6. 8Ηζ，2Η)，5· 15 (d, J = 13. OHz, 1Η)，5· 23 (d, J = 13. OHz, 1Η)，6· 06 (s, 1Η)，7· 12 (s，1Η)，7· 27 (d, J = 8. OHz, 2Η)，7. 32-7. 40 (m, 5Η)，7. 46 (s, 1Η)，7. 51 (d, J = 7. 6Hz, 1Η).實施例21 :1-苯基-1-{2_(吡唑基)乙基丨, 3_ 二氫_5_異苯并呋喃甲腈 鹽酸鹽的制各1H NMR(400MHz, DMS0_d6) :2· 75 (m，2H)，3· 99 (t，J = 7. 6Ηζ,2Η) ,5. 18 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，5. 28 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，6. 11 (s, 1Η)，7. 25 (m, 1Η)，7. 32-7. 36 (m，3H)， 7. 58-7. 60 (m, 3Η)，7. 74-7. 78 (m, 3Η)，12. 00 (brs, 1H).實施例221-{3-( 二甲某氡某)丙某1 (4-甲苯某)-1，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 51 (m，1H)，1. 64 (m，1H)，2. 17 (m，1H)，2. 29 (s，3H)， 2. 32 (m, 1H), 2. 37(s，6H)，2. 56(s，2H)，5. 14 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 19 (d, J = 13. 2Hz, 1H)， 7. 12 (d, J = 7. 6Hz,2H)，7. 33 (d, J = 7. 6Hz,2H)，7. 43-7. 46 (m, 2H)，7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 1H).實施例23 :1-{3-( 二甲基氨基)丙基丨_1_(4_甲苯基)_1，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 46 (m，1H)，1. 55 (m，1H)，2. 14—2. 31 (m，5H)，2. 59 (s， 6H)，2. 99 (m, 2H)，5. 12 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 21 (d, J = 13. OHz, 1H)，7. 12 (d, J = 7. 6Hz, 2H)，7. 42 (d, J = 7. 6Hz,2H)，7. 70-7. 77 (m, 3H)，10. 82 (brs, 1H).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 19. 0,20. 5,36. 9,41. 8,56. 2,71. 0,90. 4, 110. 2, 118. 6，122. 9，124. 5，125. 4，128. 8，131. 7，136. 1，139. 5，140. 6，149. 1.實施例24 :1-{2-( 二甲基氨基)乙基丨-l-(4-甲苯基)_1，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 26 (s，6H)，2. 29 (s，3H)，2. 32—2. 50 (m，4H)，5. 13 (d，J = 12. 8Hz, 1H)，5. 17 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 32 (d, J = 8. 0Hz，2H)， 7. 43 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 47 (s, 1Η)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1Η).實施例25 :1-{2-( 二甲基氨基)乙基丨_1-(4_甲苯基)_1，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz, DMS0_d6) :2· 24 (s，3H)，2· 67 (s，6H)，2· 70-2. 87 (m，4H)，5· 15 (d，J =13. 2Hz, 1Η)，5· 23 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，7. 16 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 45 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)， 7. 74-7. 81(m,3H),ll. 13 (brs, 1Η).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 20. 6,34. 1, 41. 8, 52. 5, 71. 1,89. 0, 110. 6, 118. 5,122. 9，124. 4，125. 6，129. 0，131. 9，136. 6，139. 3，139. 7，148. 2.實施例26 :1-{3_(咪唑-1-基)丙基丨_1-(4_甲苯基), 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 72 (m，1H)，1. 77 (m，1H)，1. 99 (m，1H)，2. 16 (m，1H)， 2. 29(s,3H) ,3. 97 (t, J = 7·0Ηζ，2Η)，5· 14 (m，2Η)，6· 84 (s，1Η)，7· 07 (s，1Η)，7· 11 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 25(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 32 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 46 (s，1H)，7. 55 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，7. 69 (s，1H).實施例27 :l-{3-(咪唑-1-基)丙基丨-1_(4_甲苯基), 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 61 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 16 (m，2H)，2. 20 (s，3H)，
4.19 (m, 2H)，5. 09 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 18 (d, J = 13. OHz, 1H)，7. 10 (d, J = 7. 6Hz,2H)，
7.37 (d, J = 7. 6Ηζ，2Η)，7· 64-7. 93 (m, 5H), 9. 24 (s，1H)，15. 17(brs, 1H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 20. 7,25. 1,36. 9,48. 5,71. 1,90. 4,110. 4, 118. 7, 119. 6，121. 9，123. 1，124. 6，125. 6，129. 0，131. 9，135. 0，136. 3，139. 8，140. 7，149. 2.實施例28 :1-{2_(咪唑-1-基)乙基丨_1-(4_甲苯基), 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 31 (s，3H)，2. 57 (m，1H)，2. 74 (m，1H)，3. 96 (m，2H)，
5.16 (d, J = 13. 2Hz，lH)，5. 21(d，J = 13. 2Hz，1H)，6. 82 (s，1H)，7. 02 (s，1H)，7. 15 (d，J =8. 0Hz，2H)，7· 33 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7· 44 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 58 (d, J =
8.OHz, 1H)，7. 69 (s，1H).實施例29 :l-{2-(咪嗶-1-基)乙基丨-1_(4_甲苯基)_1，3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 2. 23 (s，3H)，2. 80 (m，1H)，2. 95 (m，1H)，4. 11 (m，2H)， 5. 15 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 57 (s，1H)，7. 70-7. 77 (m，3H)，7. 78 (s, 1H) ,9. 08 (s, 1H)，14. 89(brs, 1H).13C NMR (1 OOMHz，DMS0-d6) :20. 6，40. 1，44. 7，71. 2，89. 2，110. 4，118. 6，119. 2， 121. 8，122. 9，124. 3，125. 5，128. 9，131. 8，134. 9，136. 5，139. 4，140. 2，148. 1.實施例30 :1-{3-(吡嗶-1-基)丙基丨_1-(4_甲苯基)_1，3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 79 (m，1H)，1. 88 (m，1H)，2. 05 (m，1H)，2. 20 (m，1H)， 2. 28(s,3H) ,4. 20 (t, J = 6·8Ηζ，2Η)，5· 14(m,2H) ,6. 26 (s, 1H), 7. 11 (d, J = 8·0Ηζ，2Η)， 7. 23-7. 35 (m, 4Η)，7. 45 (s, 1Η)，7. 52-7. 56 (m, 2Η).實施例31 :1-{3-(吡嗶-1-基)丙基丨_1-(4_甲苯基)_1，3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 57 (m，1H)，1. 66 (m，1H)，2. 09 (m，2H)，2. 18 (s，3H)， 4. 13(m，2H)，5· 06 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 13 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，6· 29 (s, 1H)，7· 07 (d, J = 7. 4Ηζ，2Η)，7· 33 (d, J = 7. 4Ηζ，2Η)，7· 58-7. 70(m，4H)，7· 79 (s, 1Η)，13. 47(brs, 1Η) ·13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 20. 6,25. 2,37. 1,50. 9,70. 9,90. 4,105. 3, 110. 2, 118. 7，122. 9，124. 5，125. 4，128. 8，130. 8，131. 8，136. 1，137. 3，139. 7，140. 7，149. 2.
實施例32 :1-{2_(吡唑-1-基)乙基丨_1-(4_甲苯基), 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 29 (s，3H)，2. 79 (m，2H)，4. 15 (m，2H)，5. 19 (m，2H)，
6.ll(s，lH)，7. 13 (d, J = 8·4Ηζ，2Η)，7· 17 (s，1Η)，7· 34 (d，J = 8. 4Hz,2H) ,7. 39 (d, J =
7.6Hz, 1H)，7. 45-7. 53 (m, 3H).實施例33 :l-{2-(吡唑-1-基)乙基丨-1_(4_甲苯基), 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 21 (s，3H)，2. 77 (m，2H)，4. 05 (m，2H)，5. 13 (d，J =
12.8Hz, 1H)，5· 24 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，6· 18 (s，1H)，7· 12 (d, J = 7. 0Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 7. OHz，2Η)，7. 51 (s，1Η)，7. 60-7. 80 (m，4Η)，11. 81 (brs, 1Η).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 20. 6,40. 2,47. 1,71. 2,89. 3,105. 2,110. 3,118. 6, 122. 9，124. 4，125. 4，128. 9，130. 6，131. 8，136. 3，137. 4，139. 4，140. 4，148. 4.實施例34 1-(4- 二甲某氨某苯某)-1-{3- (二甲某氨某)丙某丨，3_ 二氫異 苯并呋喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 32 (m，1H)，1. 50 (m，1H)，2. 08-2. 27 (m，10H)，2. 91 (s， 6H)，5. 29(m，2H)，6. 66(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 27(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 35(d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 47 (s，1H)，7. 55 (d, J = 8. OHz, 1H) ·實施例35 1-(4- 二甲某氨某苯某)-1- {3- (二甲某氨某)丙某丨，3_ 二氫_5_異 苯并呋喃甲腈草酸鹽的制各1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 41 (m，1H)，1. 53 (m，1H)，2. 14 (m，2H)，2. 62 (s，6H)， 2. 83(s，6H)，2· 97 (t, J = 8. OHz, 2H) ,5. 08 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5· 17 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，
6.65 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 28 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 62 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 75 (d, J =
7.6Hz, 1H)，7· 77 (s，1Η).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 19. 3,30. 7,36. 8,42. 1,56. 6,70. 8, 90. 3, 110. 0, 112. 0，118. 7，122. 8，125. 3，125. 4，130. 9，131. 7，139. 6，149. 3，149. 7，164. 1.實施例36 1-(4-二甲基氨基苯基)-1-13-(二甲基氨基)丙基丨_1，3_ 二氫異 苯并呋喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 44 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，2. 23 (t，J = 7·2Ηζ，2Η)， 2. 69(s，3H)，2· 70(s，3H)，2· 94(s，6H)，3· 00 (m，2Η)，5· 13 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5· 21 (d, J =
13.4Hz, 1Η)，6· 64(d, J = 7. 8Ηζ，2Η)，7· 25(d, J = 7. 8Ηζ，2Η)，7· 70-7. 80(m，3H)，9· 91 (brs, 1Η).13C NMR(100MHz, DMS0-d6) :19· 3,36. 8,41. 8,41. 9,56. 2,71. 2,90. 2, 110. 5， 112. 0，118. 6，122. 9，125. 6，126. 0，130. 9，131. 9，139. 6，148. 4，149. 3.實施例37 1-(4- 二甲基氨基苯基)-1-13~ (咪嗶基)丙基丨-1，3_ 二氫異 苯并呋喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 69 (m，1H)，1. 80 (m，1H)，2. 01 (m，1H)，2. 17 (m，1H)， 2. 92 (s, 6H), 3. 92 (m, 2H), 5. 30 (m, 2H), 6. 66 (d, J = 7. 4Hz，2H)，6. 83 (s，1H)，7. 04 (s，1H)， 7. 19-7. 23 (m, 3H)，7. 41 (s, 1H)，7. 48 (s, 1H)，7. 56 (d, J = 7. 6Hz, 1H).實施例38 1-(4- 二甲基氨基苯基)土|3~ (咪嗶土基)丙基丨-1，3_ 二氫異
26苯并呋喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，1H)，1. 72 (m，1H)，2. 12 (m，2H)，2. 88 (s，6H)，
4.15 (t，J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 09 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5· 15 (d, J = 13. 6Hz, 1Η)，6· 82 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 34 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 62-7. 94(m，5H)，9· 08 (s, 1Η) ·實施例391-{3-( 二甲某氨某)丙某1 (2-卩案吩某)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 56 (m，1H)，1. 73 (m，1H)，2. 25 (m，1H)，2. 35—2. 50 (m，7H)， 2. 62(m，2H)，5. 19(d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 24(d, J = 13. 2Hz, 1H)，6. 92-6. 95 (m，2H)，7. 19 (m, 1H)，7. 41 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ·實施例401-{3-( 二甲某氨某)丙某1 -1-(2-卩案吩某)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈草酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 41 (m，1H)，1. 59 (m，1H)，2. 26 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 2. 62(s，6H)，2· 97 (t, J = 7. 8Ηζ，2Η)，5· 16 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，5· 21 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，
6.99 (m, 1Η)，7· 12 (d, J = 3. 6Hz, 1Η)，7· 40 (d, J = 5. 2Hz, 1Η)，7· 64 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，
7.80 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 83 (s, 1Η) ·13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 19. 2,37. 5,42. 1,56. 4,71. 4,89. 2,110. 7, 118. 6, 122. 7，122. 8，124. 9，125. 7，127. 4，132. 0，139. 3，148. 1，148. 7，164. 3.實施例41 1-{3-( 二甲某氨某)丙某1 -1-(2-卩案吩某)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 45 (m，1H)，1. 56 (m，1H)，2. 29 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 2. 64(s，3H)，2. 65(s，3H)，3. 01(m，2H)，5. 17 (d, J = 13. 2Hz，lH)，5. 22 (d, J = 13. 2Hz，lH)， 7. 00 (m, 1H)，7. 13 (d, J = 3. 6Hz, 1H)，7. 40 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 67 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，
7.82 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H) ,9. 92(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz, DMS0_d6) :18. 9,37. 5,41. 7,41. 8,56. 1,71. 4,89. 2, 110. 7， 118. 5，122. 7，122. 8，124. 8，125. 7，127. 3，132. 0，139. 2，148. 1，148. 7.實施例42 1-{2- ( 二甲基氨基)乙基丨-1-(2-噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR(400MHz, CDCl3) :2· 58—2. 70 (m，8H)，2. 80 (m，2H)，5. 19 (d，J = 13. OHz, 1Η),
5.24 (d, J = 13. OHz，1Η)，6. 92-7. 00 (m, 2Η)，7. 22 (m, 1Η)，7. 47-7. 52 (m, 2H)，7. 63 (d, J =
8.OHz，1H).實施例43 1-{2- ( 二甲基氨基)乙基丨-1-(2-噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H WR(400MHz，DMS0-d6) :2· 60-2. 78 (m，8H)，2. 82 (m，2H)，5. 18 (d，J = 13. 4Hz, 1H)，5. 23 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 02 (m, 1H)，7. 25 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 82-7. 85 (m, 2H)，11. 21 (brs, 1H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 34. 5,41. 8,41. 9,52. 3,71. 4,87. 8,111. 0, 118. 4, 122. 8，123. 0，125. 3，125. 8，127. 5，132. 2，138. 9，147. 4，147. 3.實施例44 1-{3-(咪嗶-1-基)丙基丨-1-(2~噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 78 (m，1H)，1. 92 (m，1H)，2. 10 (m，1H)，2. 28 (m，1H)， 4. 07 (t, J = 7. 0Hz, 2H) ,5. 18 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，6. 86 (m, 1H)， 6.91(s，lH)，6.95(m，lH)，7. 14 (s，1H)，7· 22 (m，1H)，7· 32 (d，J = 8· 2Hz，1Η)，7· 52 (s，1Η)， 7. 61 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，7. 95 (s, 1Η) ·實施例45 1-{3-(咪唑-1-基)丙基丨-1-(2_噻吩基), 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈草酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 55 (m，1H)，1. 75 (m，1H)，2. 18 (m，2H)，4. 05 (t，J =
7.OHz，2H)，5. 16 (m, 2H) ,6. 98 (m, 1H)，7. 06 (d，J = 3. 2Hz，1H)，7. 25 (s，1H)，7. 38 (d，J = 4. 8Hz, 1H)，7. 41 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 81 (s, 1H)，
8.34 (s，1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 25. 3,37. 6,47. 0,71. 4,89. 2,110. 7,118. 5,120. 4, 122. 6，122. 7，123. 8，124. 8，125. 7，127. 3，132. 0，136. 0，139. 2，148. 1，148. 7，162. 7.實施例46 1-{3~(咪唑-1-基)丙基丨-1-(2_噻吩基), 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 61 (m，1H)，1. 79 (m，1H)，2. 21 (m，2H)，4. 02 (t，J = 7. OHz，2H)，5. 20 (m, 2H)，6. 98 (m, 1H)，7. 08 (d，J = 3. 6Hz, 1Η) ,7. 39 (d, J = 4. 8Hz，1H)， 7. 63 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 72 (s, 1H)，7. 81 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 83 (s, 1H)，
9.09 (s，1H)，14. 42(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 8,37. 3,48. 2,71. 4,89. 1,110. 7,118. 5,119. 5,
121.7，122. 7，122. 8，124. 8，125. 7，127. 3，132. 0，134. 9，139. 2，148. 0，148. 6.實施例47 1-{2-(咪嗶-1-基)乙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 66 (m，1H)，2. 84 (m，1H)，4. 07 (m，2H)，5. 22 (d，J =
13.2Hz, 1H) ,5. 28 (d, J = 13. 2Hz，1H)，6. 88 (s，1H)，6. 96—6. 99 (m，2H)，7. 07 (s，1H)， 7. 25 (m, 1H)，7. 43 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 55 (s, 1Η)，7. 63 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 90 (s, 1H) ·實施例48 1-{2-(咪嗶-1-基)乙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 2. 95 (m, 2H) ,4. 16 (m, 2H) , 5. 21 (m, 2H) , 7. 00 (m, 1H) ,7. 22 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ,7. 41 (d, J = 4. 4Hz，1H)，7. 57—7. 75 (m，5H)，9. 12 (s，1H)，
14.94(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 1,44. 5,71. 5,88. 0,110. 8,118. 5,119. 1,121. 8,
122.8，123. 0，125. 1，125. 8，127. 5，132. 0，134. 9，139. 0，147. 2，148. 0.實施例49 1-{3-(吡嗶基)丙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 82 (m，1H)，1. 99 (m，1H)，2. 14 (m，1H)，2. 29 (m，1H)， 4. 26 (t, J = 7. 0Hz, 2H) ,5. 18 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 24 (d, J = 13. OHz, 1H) ,6. 30 (s, 1H)，
6.86 (s, 1H), 6. 93 (m, 1H), 7. 20 (m, 1H), 7. 32 (d, J = 8. 0Hz，1H)，7. 40 (s，1H)，7. 51 (s，1H)，
7.57-7. 61(m,2H).實施例50 1-{3-(吡嗶-1-基)丙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氫異苯并呋
28喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 56 (m，1H)，1. 74 (m，1H)，2. 16 (m，2H)，4. 14 (m，2H)，
5.13(m，2H)，6· 26 (s，1H)，6· 94 (s，1H)，7· 03 (s, 1H) ,7. 33 (s，1H)，7· 53-7. 57 (m，2H)， 7. 73-7. 79 (m, 2H)，8. 27 (s, 1H)，13. 64 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 25. 1,37. 8,50. 8,71. 4,89. 3,105. 3,110. 9,118. 6, 122. 6，122. 7，124. 8，125. 7，127. 3，130. 7，132. 0，137. 4，139. 3，148. 2，148. 8.實施例51 :1-{2_(吡唑-1-基)乙基丨_1_(2_噻吩基)-1,3- 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 87 (m，2H)，4. 22 (m，2H)，5. 26 (m，2H)，6. 13 (s，1H)， 6· 92-6. 96(m，2H)，7· 19-7. 22 (m，2H)，7. 34 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 47 (s，1H)，7· 51 (s，1H)， 7. 55 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ·實施例52 1- {2-(吡唑-1-基)乙基丨(2~噻吩基), 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :2. 83 (m，2H)，4. 11 (m，2H)，5. 20 (m，2H)，6. 19 (s，1H)，
6.95 (s，1H)，7· 15 (s，1Η)，7· 36 (s, 1H)，7· 50-7. 59(m，2H)，7· 68-7. 76(m，2H)，8· 23 (s，1Η)， 14. 18 (brs, 1H) ·13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 40. 5,46. 9,71. 7,88. 1,105. 4,110. 7,118. 6,122. 8, 122. 9，125. 0，125. 7，127. 5，131. 1，132. 0，133. 3，139. 0，147. 5，148. 4.實施例53 1-(4-氟苯基){3~ (咪唑基)丙基丨, 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 68 (m，1H)，1. 76 (m，1H)，1. 99 (m，1H)，2. 14 (m，1H)， 3. 96 (t, J = 6. 8Hz，2H)，5. 12(m，2H)，6. 82 (s, 1H)，6. 98 (m，2H)，7. 05 (s, 1H)，7. 28-7. 38 (m, 3H)，7. 48 (s，1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 64 (s，1H).實施例54 1-(4-氟苯基)|3~ (咪嗶基)丙基丨，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 17 (m，2H)，4. 15 (t，J =
7.OHz，2H)，5. 13 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5. 19 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，7. 15 (m, 2H)，7. 55 (m, 2H)， 7. 64-7. 80 (m, 5H), 9. 09 (s, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 9,36. 8,48. 3,71. 0,90. 1,110. 4,115. 0 (d, 2JCF =21Hz)，118. 5，119. 5，121. 7，123. 0，125. 5，126. 7(d，3JCF = 8Hz)，131. 9，134. 9，139. 6， 139. 7，148. 5，161. 0 (d, 1Jcf = 242Hz) ·實施例55 1-(4-氟苯基)|2~ (咪嗶基)乙基丨，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 2. 79 (m, 1H) , 2. 91 (m, 1H) ,4. 13(m，2H) , 5. 15 (d, J = 13. 0Hz, 1H) ,5. 23 (d, J = 13. 0Hz，1H)，6. 93 (s，1H)，7. 03 (m，2H)，7. 18 (s，1H)， 7. 48-7. 51 (m, 3H)，7. 61-7. 68 (m, 2H)，9. 03 (s, 1H).實施例56 1-(4-氟苯基)-1-12~ (咪嗶基)乙基丨，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 81 (m，1H)，2. 90 (m，1H)，4. 10 (m，2H)，5. 17 (d，J =13. 4Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 18 (m, 2H)，7. 56-7. 62 (m, 3H)，7. 76-7. 78 (m, 3H)， 7. 81 (s，1H)，8. 95 (s, 1H)，14. 00 (brs, 1H).13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :40· 1，44. 6，71. 3，89. 0，110. 6，115. 1 (d，2Jcf = 21Hz)， 118. 5,119. 2，121. 8，122. 9，125. 6，126. 6(d，3JCF = 8Hz)，131. 9，135. 0，139. 3，147. 6， 162. 2 (d，1Jcf = 242Hz).實施例57 1-(4-氟苯基){3~ (吡唑基)丙基丨, 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 74 (m，1H)，1. 90 (m，1H)，2. 04 (m，1H)，2. 15 (m，1H)， 4. 09 (m, 2H), 5. 10 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 16 (d, J = 13. OHz, 1H) ,6. 20 (s, 1H) ,6. 39 (s, 1H)， 6. 97 (m, 2H)，7. 23-7. 35 (m, 4H)，7. 46 (s, 1H)，7. 55 (d, J = 7. 6Hz, 1H).實施例58 1-(4-氟苯基){3~ (吡唑基)丙基丨, 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 55 (m，1H)，1. 62 (m，1H)，2. 12 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)，
4.05 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，5· 10 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，5· 16 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，6· 17 (m, 1Η)，
6.38 (m, 1Η)，7. 14 (m, 2Η)，7. 37 (m, 1Η)，7. 52 (m, 2H)，7. 63-7. 78 (m, 3H).實施例59 1-(4-氟苯基){2~ (吡唑基)乙基丨, 3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 76 (m，2H)，4. 12 (m，2H)，5. 16 (d，J = 12·8Ηζ，1Η)，
5.23 (d, J = 12. 8Hz, 1Η)，6· 08 (s, 1Η)，7· 00 (m，2Η)，7· 14 (s，1Η)，7· 35 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)，
7.40-7. 44 (m, 3Η)，7. 48 (s, 1Η)，7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1Η).實施例60 1-(4-氟苯基)-1- {2-(吡嗶基)乙基丨，3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 2. 77 (m, 2H) , 4. 02 (d, J = 7. OHz, 2H) ,5. 17 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，6. 15 (s，1H)，7. 14(m，2H)，7. 43 (s，1H)， 7. 59-7. 65 (m, 3H)，7. 73-7. 77 (m, 3H)，12. 03 (brs, 1H).13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :40· 4，47. 0，71. 3，89. 1，105. 0，110. 5，115. 1 (d，2Jcf = 20Hz)，118. 6，123. 0，125. 5，126. 7 (d, 3Jcf = 8Hz)，130. 1，131. 9，137. 8，139. 4，139. 6 (d, 4Jcf =3Hz), 148. 1,161. 1 (d, 1Jcf = 242Hz).實施例61 :l-(4~氯苯基)-1-13-(咪嗶基)丙基丨_1，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 72 (m, 2H), 2. 00 (m, 1H) , 2. 11 (m, 1H) , 3. 97 (t, J =
7.0Hz, 2H) ,5. 14(m，2H)，6· 83 (s，1H)，7. 06 (s, 1H)，7. 24-7. 32 (m，5H)，7. 48 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 0Hz, 1H) ,7. 66 (s，1H) ·實施例62 1-(4-氯苯基)|3~ (咪嗶基)丙基丨，3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，2H)，2. 16 (m，2H)，4. 14 (t，J = 7. OHz, 2H), 5. 13 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5· 19 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，7· 39 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 54 (d, J =
8.6Hz，2H)，7· 64 (s，1H)，7· 71-7. 80(m，4H)，9· 08 (s, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 8,36. 6,48. 3,71. 1,90. 0, 110. 5,118. 5,119. 5,121.7，123. 0，125. 6，126. 6，128. 2，131. 8，131. 9，134. 9，139. 6，142. 5，148. 3.實施例63 :1-(4-氯苯基)-1-{2_(咪唑基)乙基丨, 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR(400MHz, CDCl3) 2. 60 (m, 1H), 2. 71 (m, 1H) , 3. 96 (m, 2H) , 5. 15 (d, J = 13. 0Hz, 1H) ,5. 22 (d, J = 13. 0Hz，1H)，6. 81 (s，1H)，7. 01 (s，1H)，7. 30-7. 41 (m，4H)， 7. 45 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 51 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 74 (s，1H).實施例64 :1-(4-氯苯基)-1-{2_(咪唑基)乙基丨, 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2. 81 (m，1H)，2. 91 (m，1H)，4. 12 (m，2H)，5. 17 (d，J =13. 4Hz, 1H) ,5. 25 (d, J = 13. 4Hz，1H)，7· 42 (d，J = 7. 2Hz，2H)，7. 57-7. 61 (m，3H)， 7. 68-7. 78 (m, 3H)，7. 82 (s, 1H)，8. 97 (s, 1H)，14. 00 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 1,44. 6,71. 4,89. 0,110. 7,118. 5,119. 2,121. 8,
122.9，125. 6，126. 5，128. 3，131. 9，132. 1，135. 0，139. 3，142. 1，147. 3.實施例65 :1-(4-氯苯基)-1-{3-(吡唑基)丙基丨, 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 74 (m，1H)，1. 83 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，
4.10(m，2H)，5. 10(d, J = 13. OHz, 1Η)，5. 15(d, J = 13. OHz, 1Η)，6. 20 (s, 1Η)，7. 24-7. 32 (m, 5Η)，7. 45-7. 46 (m, 2Η)，7. 55 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 73 (s, 1Η).實施例66 :1-(4-氯苯基)-1-{3-(吡唑基)丙基丨, 3_ 二氫異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 59 (m，2H)，2. 12 (m，2H)，4. 05 (d，J = 7·2Ηζ，2Η)，
5.ll(d，J= 13. 4Ηζ，1Η)，5· 17(d, J = 13. 4Ηζ，1Η)，6· 17 (m, 1Η), 7. 35-7. 38 (m，3Η)，7· 52 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η)，7. 63-7. 69 (m, 2Η)，7. 76-7. 78 (m, 2Η).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 25. 2,37. 1,50. 8,71. 1,90. 2,105. 0,110. 5,118. 6, 122. 9，125. 6，126. 6，128. 2，130. 1，131. 9，133. 3，137. 8，139. 6，142. 7，148. 5.實施例67 1-(4-氯苯基)|2~ (吡嗶基)乙基丨，3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈的制備1H NMR(400MHz,CDCl3) 2. 78(m,2H) ,4. 14(t, J = 7. 6Hz,2H) ,5. 16(d, J= 13. 2Hz, 1H)，5· 23 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，6· 09 (s, 1H)，7· 14 (s，1Η)，7· 27-7. 43(m，5H)，7· 44 (s, 1H)， 7. 47 (s，1H)，7· 53 (s，1Η).實施例68 1-(4-氯苯基)-1-12~ (吡嗶基)乙基丨，3_ 二氫_5_異苯并呋 喃甲腈鹽酸鹽的制備1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :2· 75 (m，2H)，3. 98 (m，2H)，5. 18 (d，J = 14. OHz, 1Η), 5. 28 (d, J = 14. OHz，1Η)，6. 10 (m, 1Η)，7. 33-7. 41 (m, 3Η)，7. 58-7. 63 (m, 3H)，7. 52-7. 79 (m, 3H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 3,46. 9,71. 4,89. 1,104. 9,110. 6,118. 6,122. 9, 125. 5，126. 5，128. 3，129. 9，131. 9，137. 9，139. 4，142. 4，143. 8，147. 8.在下表1和表2中對實施例1-實施例68的結構進行描述。表1
31 表2 試驗例1 射精延遲作用的評價對在上述實施例中制備的化合物進行評價，以確定其是否具有射精延遲作用。根 據Yonezawa等人在Life Sci. 2000,67(25)p3031-9中描述的方法，使用動物模型進行所述 評價。使用體重240-260g的雄性Wistar大鼠。將每種化合物懸浮于1 %的HPMC中，然后口 服給予每只動物。60min后，將所述動物麻醉并固定。20min后，以5mg/kg的劑量腹膜內給 予對氯安非他明(P-PCA)以誘導射精。然后，在30min的時間段內，觀察麻醉大鼠對于p-PCA 的射精響應。當球海綿體肌節律性收縮并出現精液排放時，認為誘發了射精響應。對于每 種化合物使用六只以上的動物。為測定治療組和載體對照組之間差異的顯著性，對有響應 大鼠(射精的大鼠)比例的對比進行Fisher' s精確檢驗(Fisher' s extract test)。 將達到射精的時間表示為平均值士標準差。發現在實施例1-實施例68中制備的化合物對于射精具有良好的抑制效果。代表 性化合物的射精抑制作用在下表3中給出。每種測試化合物以50mg/kg的劑量進行給予。 在對照組的全部七只動物中均誘發了射精。相反，在實施例1-實施例68中所制備化合物 的給予顯著減少有響應大鼠的數目。這些結果表明，本發明的化合物在抑制射精方面非常 有效。用已知具有射精延遲作用的常規SSRI藥物西酞普蘭作為對照化合物。表3

實施例344/9807±304比例有響應動物的數目/動物總數目；潛伏時間顯示出射 精響應的時間(sec); ND未檢出試驗例2 所述化合物在大鼠體內半衰期的測定按下述步驟測定本發明化合物的半衰期。將每種化合物以10mg/kg的劑量口服給予體重約270g的雄性Sprague-Dawley大鼠。將5mg/kg每種化合物懸浮于0. 5 %的甲基纖 維素，然后給予大鼠。在給予后0.017、0.083、0. 25,0. 5、1、2、3、5、7和24小時采集血樣，然 后以1，OOOrpm離心3min以分離血漿。使用高效液相色譜測定每種化合物在血漿中的濃度， 所述高效液相色譜在下述條件下進行流動相為IOmM甲酸銨(pH3.0)和乙腈(50 50)； 使用 atlanis dC18 柱(2. 1 X 100mm, 3 μ m)；流速 0. 2ml/min。所得結果在下表4中給出。本發明的化合物顯示出與已知具有射精延遲作用的常 規SSRI藥物西酞普蘭類似的Tmax(達到最大血漿濃度的時間)值，但所顯示的半衰期是西 酞普蘭的三分之一。這些結果表明，本發明的化合物迅速地被身體吸收并很快排出體外，因 此其發生副作用的風險更低，安全性也得以提高。表 4 試驗例3 本發明化合物的機理的評價通過評價本發明的衍生物對于神經遞質和配體結合至血清素受體的親和力的抑 制作用，對本發明的衍生物的機理進行研究。首先，用人源CH0-1 ,MDCK和HEK-293細胞系評價本發明的化合物對于細胞吸收多 巴胺、去甲腎上腺素和血清素的作用。向每個細胞系給予10_5 μ M至IO4 μ M實施例2、35、40 和45的化合物，然后，在緩沖液中用[3H]多巴胺、[3H]去甲腎上腺素和[3H]血清素進行培 養。IOmin后，通過使用液體閃爍計數器(LSC)進行放射性計數，測定每種神經遞質被吸收 進入細胞的量。所得結果在下表5中給出。發現本發明的化合物并不參與多巴胺或去甲腎上腺素 的再攝取，而是發現其選擇性地對于抑制血清素的再攝取起作用。此外，使用人源重組CHO細胞、Wistar大鼠源大腦皮層細胞、人源重組CH0-K1細 胞以及人源重組ΗΕΚ-293細胞，對配體結合至5ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β和5-HT2C受體以及5-ΗΤ轉運 體的情況進行評價。向每個細胞系給予10_5 μ M至IO4 μ M實施例2、35、40和45的化合物， 然后用進行競爭性結合的放射性標記配體進行培養。所使用的配體分別為[3H]8-0H-DPAT、 [125I]氰基吲哚洛爾、[3H]美舒麥角和[3H]帕羅西汀。在25°C或37°C于50mM Tris-HCl緩 沖液中進行60-90min的競爭性結合分析。放射性配體測定顯示，本發明的化合物與5-HT2C受體和5_HT轉運體高度相關。這 些結果表明，作為涉及射精的中樞神經系統的若干機理之一，所述1，3_ 二氫-5-異苯并呋 喃甲腈衍生物通過存在于突觸前神經元中的血清素再攝取轉運體對血清素的再攝取進行 選擇性抑制，從而抑制射精響應。表 5 試驗例4 急件毒件試騎為評價本發明衍生物相比對照藥物的安全性，用5周齡的Sprague-Dawley (SD)大 鼠進行急性毒性試驗。以單劑分別向SD大鼠分別口服給予以及靜脈內給予本發明的衍生 物以及西酞普蘭。然后，觀察所述大鼠的死亡率。所得結果在下表6中給出。 如表6所示，實施例2、35、40和45的化合物的最低致死劑量高于西酞普蘭的最低 致死劑量。這意味著實施例2、35、40和45的化合物比西酞普蘭更為安全。特別地，發現實 施例2的化合物的安全性高于西酞普蘭的兩倍。試驗例5 心臟毒件試騎為評價本發明的衍生物相比于對照藥物的安全性，進行安全性醫學試驗的代表性 試驗hERG (人類Ether-a-go-go相關基因)分析。這一測試應進行該測試的測試學會MDS Pharma.的要求進行。所得結果在下表7中給出。表 7 如表7所示，實施例2的IC5tl值是西酞普蘭的約四倍。這意味著本發明衍生物的 鉀通道抑制活性非常低，因而造成心臟毒性例如心律失常的可能性非常小。因此，本發明的衍生物比西酞普蘭安全得多。試驗例6 致突變件試騎為評價本發明衍生物的安全性，進行致突變性試驗。用實施例2、35、40和45的化 合物進行艾姆斯試驗和染色體畸變試驗。所得結果在下表8中給出。表 8 如表8所示，實施例2、35、40和45的結果為陰性。另一方面，報道西酞普蘭在相 同試驗中的結果為陽性，從而發現本發明的衍生物比西酞普蘭更為安全。
39
權利要求
由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽式1其中，R1為取代或未取代的苯基；或雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；R2為C1 C6二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；并且n為1至3的整數。FPA00001162557300011.tif
2.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 取代或未取代的苯基；或雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿 基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三 唑基、吡咯基和呋喃基；對于所述R1含有取代基的情況，所述取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、C1-C6 二烷基氨基或鹵素；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
3.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 取代或未取代的苯基；或雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿 基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三 唑基、吡咯基和呋喃基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η為1至3的整數。
4.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 被C1-C6烷氧基取代的苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
5.如權利要求4所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為甲氧基苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
6.如權利要求5所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 甲氧基苯基；所述R2為二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η為1至3的整數。
7.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 未取代的苯基；或被C1-C6烷基取代的苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
8.如權利要求7所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 未取代的苯基或甲苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
9.如權利要求8所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 未取代的苯基或甲苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η為1至3的整數。
10.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 被C1-C6 二烷基氨基取代的苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
11.如權利要求10所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為二甲基氨基苯基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η為1至3的整數。
12.如權利要求11所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1 為二甲基氨基苯基；所述R2為二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η為1至3的整數。
13.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為噻吩基；所述R2為C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η為1至3的整數。
14.如權利要求13所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1 為噻吩基；所述R2為二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。
15.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1為 被鹵素取代的苯基；所述R2為取代或未取代的雜環基，所述雜環基選自吡啶基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基、 茚滿基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩 基、三唑基、吡咯基和呋喃基；并且所述η為1至3的整數。
16.如權利要求15所述的由式1表示的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R1 為被鹵素取代的苯基；所述R2為吡唑基或咪唑基；并且所述η為1至3的整數。
17.如權利要求1所述的由式1表示的衍生物的藥學上可接受的鹽，其中，所述鹽用鹽 酸或草酸形成。
18.如權利要求1所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述物質選自于由下述化合 物所組成的組^rt.；^rt.；^rt.；^rt.；^rt.；1-{3-( 二甲基氨基)丙基}-1-{3-( 二甲基氨基)丙基}-1-{3-( 二甲基氨基)丙基}-1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-{3-(咪唑-1-基)丙基}_1-{2-(咪唑-1-基)乙基}_ 1-{2-(咪唑-1-基)乙基}_1-(4-甲氧基苯基)-1-{3-( 口 1-(4-甲氧基苯基)-1-{3-( 口1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-( 口 1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-( 口-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)--(4-甲氧基苯基)-匕唑-1-基)丙基}_ 匕唑-1-基)丙基}_匕唑-1-基)乙基}_ 匕唑-1-基)乙基}_，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈； ，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈草酸，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈； ，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈； ，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈； ，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈； ，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸草酸鹽鹽酸鹽鹽酸鹽{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈；{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈；{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氫--5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；苯基-1-{2-(吡_.-1-基)乙基}-1，3_:二氫--5-異苯并呋喃甲腈；苯基-1-{2-(吡_.-1-基)乙基}-1，3_:二氫--5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3-“—-氫-5-異苯并呋喃甲腈；{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3-“—-氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈；{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈；{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈；{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_(二甲基氨基)丙基}-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈;(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_(二甲基氨基)丙基}-1，3_二氫-5-異苯并呋喃甲腈-(4-二甲基氨基苯基)-1-θ-α-二 甲基氨基苯基 )-1-θα-二 甲基氨基苯基 )-1-{3-二甲基氨基)丙基}-1，3_ 二氫-5-異苯并呋喃甲腈咪唑-1-基)丙基} -1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈； 咪唑-1-基)丙基}_1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈-{3-二甲基氨基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；-{3-二甲基氨基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈草-{3-二甲基氨基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽 二甲基氨基)乙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈； 二甲基氨基)乙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽-{3-咪唑-1-基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；-{3-咪唑-1-基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈草-{3-咪唑-1-基)丙基}_-(2-噻吩基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽1-{2-(咪唑--基)乙基}-ι-(2-噻吩基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-{2-(咪唑--基)乙基}-1-(2-噻吩基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-{3-(吡唑_-基)丙基}-ι-(2-噻吩基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-{3-(吡唑_-基)丙基}-ι-(2-噻吩基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-{2-(吡唑_-基)乙基}-1-(2-噻吩基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-{2-(吡唑_-基)乙基}-1-(2-噻吩基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氟苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氟苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氟苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氟苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氯苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氯苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氯苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氯苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氯苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；1-(4-氯苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽；1-(4-氯苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；以及1-(4-氯苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈鹽酸鹽。
19.—-種包含權利要求1-18 任一項所述的衍生物以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
20.一種用于治療或預防早泄的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求1-18任 一項所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽給予對這類治療或預防有需要的患者。
21.一種制備權利要求1-18任一項所述的衍生物的方法，所述方法包括(1)步驟1通過將式2的5-氰基苯酞化合物與R1MgBr反應，制備式3的化合物；(2)步驟2通過式3化合物的還原反應制備式4化合物；(3)步驟3通過式4化合物的環化反應制備式5化合物；(4)步驟4通過在式5化合物的1位引入烷基，制備式6化合物；(5)步驟5通過將式6化合物脫保護，制備式7化合物；(6)步驟6通過將式7化合物與甲磺酰氯反應，制備式8化合物；(7)步驟7通過將式8化合物用R2基團進行取代反應制備式1化合物，并進行成鹽處理式全文摘要
本文公開了由式1表示的新型1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物或其藥學上可接受的鹽。本文還公開了用于治療或預防早泄的、包含上述化合物的藥物組合物。所述1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈衍生物具有短的半衰期，并通過存在于突觸前神經元中的血清素再攝取轉運體選擇性地抑制血清素的再攝取，從而抑制射精過程。因此，本發明的化合物可用于早泄的治療和預防。
文檔編號C07D307/87GK101910146SQ200880122443
公開日2010年12月8日 申請日期2008年10月31日 優先權日2007年11月2日
發明者劉武姬, 姜慶求, 安國俊, 安秉玉, 崔秀汀, 崔薛珉, 康泰京, 徐美貞, 李庚錫, 李英健, 沈賢珠, 申昌容, 金東成, 金東桓, 金容德 申請人:東亞制藥株式會社