專利名稱：作為飼料添加劑的2-甲硫基乙基-取代的雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的2-甲硫基乙基-取代的雜環化合物及其衍生物，還涉及它的生 產和作為飼料添加劑的用途，特別地是用作家畜例如雞、豬、反芻動物，以及魚類和甲殼類 動物(海產品)的營養物。
現有技術作為飼料添加劑的諸如蛋氨酸、賴氨酸或蘇氨酸這樣的必需氨基酸，是動物營養 物的極重要組分。它們的補充能夠使得，首先，動物可以更快速地生長，其次，飼料的利用更 有效。這是很大的經濟優勢。飼料添加劑的市場是很大的產業，具有很大的經濟重要性。另 外，它們是強勁增長的市場，其在一定程度上，由于其在諸如，例如中國和印度這樣的國家 的重要性在增長。W02004008874公開了，尤其是，那些蛋氨酸(2_氨基_4_甲硫基丁酸)對許多動 物品種而言是第一限制性氨基酸。例如，對于奶牛，例如，就數量和質量而言，牛奶生產的 效率極大地取決于蛋氨酸的足夠供應。在這種情況下，通過瘤胃中形成的微生物蛋白質或 者通過飼料中的無法在瘤胃中分解的蛋白質，是無法滿足高性能奶牛對蛋氨酸的需求的 (Graulet 等人，J. Animal and Feed Sciences (2004)，269)。因此在飼料中補充蛋氨酸來 增加牛奶生產的經濟效率和牛奶的質量是有益的。就單胃動物而言，諸如，例如家禽和豬，D，L-蛋氨酸和蛋氨酸羥基類似物(MHA)， 其化學名稱為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸(HMB)，通常都被用作飼料添加劑。由此在生物 體中增加L-蛋氨酸的可用量，其可對動物生長可資利用。與此對比，在飼料中補充蛋氨酸對反芻動物并不有效，因為其大部分都被反芻動 物的瘤胃中的微生物所分解。由于這些分解，因此，所提供的蛋氨酸中僅僅一小部分會進入 動物的小腸，通常在小腸中蛋氨酸被吸收到血液中。W099/04647描述了反芻動物用的MHA的用途。其中，主張MHA在瘤胃中僅僅被 部分分解，因此補充的MHA中至少20-40%，在小腸吸收后，能夠進入新陳代謝中。在眾多 的其他出版物中，與之相比，MHA在反芻動物中的作用方式被認為是不同的。因此，例如， W0200028835描述了當以60_120g/日/動物這樣非常大的量來服用MHA時候，MHA僅能成 功穿過瘤胃，并最后到達小腸來被吸收。然而，這不再具有經濟效應。為了使蛋氨酸產品諸如D，L-蛋氨酸或rac-MHA可高效率地用于反芻動物，必須使 用不被瘤胃分解的保護形式。這種情況下的挑戰是，尋找一種合適的蛋氨酸產品，其能賦予 蛋氨酸以瘤胃穩定性，其應盡可能高，并仍然確保蛋氨酸在腸內的高而有效的吸收。在這種 情況下，有多種可能來給D，L-蛋氨酸或rac-MHA賦予這些性能a)物理保護通過施涂一種合適的保護層或將蛋氨酸分散在保護性基體中，可以達到很高的瘤 胃穩定性。結果，蛋氨酸能夠幾乎無損失地穿過瘤胃。在進一步的階段，保護層然后被打開 或者被移除，例如，在皺胃中通過酸水解，并且然后釋放出的蛋氨酸能夠在動物的小腸被吸收。保護層或基體能夠由多種物質諸如，例如，類脂、無機材料和碳水化合物的組合來組成。 例如，可以從市場上購得如下產品類型i)Nisso America的Met-Plus ,是一種類脂-保護的蛋氨酸，其具有含量為65% 的D，L-蛋氨酸。保護性基體由長鏈脂肪酸例如月桂酸的鈣鹽組成。將丁基化的羥基甲苯 用作防腐劑。ii)Degussa AG的Mepron M85,是一種碳水化合物-保護的蛋氨酸,其具有D, L-蛋氨酸、淀粉和硬脂酸的核。乙基纖維素用作保護層。該產品具有含量為85%的D，L-蛋 氨酸。iii)Adisseo的Smartamine M,是一種聚合物-保護的蛋氨酸。粒料，除硬脂酸 之外，還含有含量至少為70%的D，L-蛋氨酸。保護層含有乙烯基吡啶_苯乙烯共聚物。雖然物理保護能夠防止蛋氨酸在瘤胃中的微生物分解，結果對動物的蛋氨酸供應 和利用能夠增加，但是還存在一些嚴重的缺點。蛋氨酸的生產或涂敷通常是一個技術上麻煩并且復雜的工藝過程，由此是昂貴 的。另外，成品粒料的表面涂敷能夠容易地通過在飼料喂養中的機械應力和磨損(其會導 致保護的減少或者完全損壞)而被破壞。因此，將受保護的蛋氨酸粒料加工成較大的混合 飼料粒料并且重新將其造粒是不可能的，因為，保護層將再次被機械應力所破壞。這大大地 限制了這種產品的使用，因此混合飼料造粒方法是飼料加工處理中的普遍方法。b)化學保護蛋氨酸增加的瘤胃穩定性，能夠除了純粹使用物理可行的方法來進行保護之外， 還可以通過化學結構的改性來實現，例如通過用羧酸基團進行酯化。目前，下列產品是市場 上可買到的，或是在文獻中有所描述的i)蛋氨酸酯，諸如，例如，D, L-叔丁基蛋氨酸該酯經試驗并僅顯示了中等 的瘤胃穩定性(Loerch and Oke ； “ Rumen Protected Amino Acids inRuminant Nutrition" in" Absorption and Utilization of Amino Acids" Vol. 3,1989,187-200, CRC Press Boca Raton, Florida)。對于 D，L_ 叔丁基蛋氨酸，與之對比，在 W00028835，公 開了 80%的生理價值(biological value)。ii)Adisseo的Metasmart ,是MHA的外消旋異丙酯(HMBi)。該化合物在市場上 可在 American company Novus 公司的〃 Sequent"商標下購得。W000/28835 公開了 HMBi 在反芻動物中具有至少50%的生理價值。在這種情況下，特別地，疏水性HMBi通過瘤胃 壁的令人吃驚的快速吸收扮演了決定性的角色。然后該酯能在血液中水解為MHA，并且在 氧化和后續的轉氨作用后，轉化為L-蛋氨酸。專利EP1358805公開了 HMBi具有相當的生 理價值。在這些的研究里，HMBi被施加到多孔載體上。在另外的公開出版物中，European Commission再次報道了大約50%的HMBi是通過瘤胃壁而吸收的(European Commission Report of the Scientific Committee onAnimal Nutrition on the Use of HMBi ；2003 年4 月 25 日)。Graulet 等人在 2004 年的 Journal of Animal and Feed Science (269) 中公開了，通過HMBi的異丙基的親脂性，使得通過瘤胃壁的更好的擴散成為可能的事實。對于HMBi的生產，已經公開了兩種不同的工藝方法。例如，HMBi —方面可以從相 應的氰醇(cyanohydrine)通過一步直接合成(W000-59877)。在該情況下，生成異丙酯的酯 化反應是原位進行的，而不必預先分離MHA。在另一工藝方法中，與此對比，用異丙醇對純MHA進行酯化(W001-58864和W001-56980)。在兩種情況中，對于合成，所使用的氫氰酸是 十分昂貴的，并且另外地，涉及了巨大的潛在危險。水產養殖(聯合國糧農組織(FA0)漁業部〃 State of World Aquaculture2006 “ ,2006, Rome.International Food Policy Research Institute(IFPRI) “ Fish2020 :Supply and Demand in Changing Markets “ ,2003, Washington,D. C.)近來也顯得重要。食用海產和淡水動物的養殖，特別是魚類和甲殼類動 物，同樣需要特定產品類型來提供蛋氨酸。在水產業中保持的魚類和甲殼類動物的供應需要相應的受保護的產品形式，首先 是為了在喂養飼料期間產品在含水的環境中保持足夠的穩定，其次是為了最終被動物吸收 的蛋氨酸產品可以在動物機體中能最佳地利用。發明目的一個通用的目的是提供在動物營養物中的基于新型蛋氨酸取代物的飼料和飼料 添加劑。針對現有技術中的缺點，本發明的目的特別是提供了一種用于家畜的化學保護的 蛋氨酸產品。特別地，這些產品對于反芻動物，應為瘤胃穩定的，特別是對于奶牛。產品應還 盡可能地合適用于水產養殖的魚類和甲殼類動物的營養物。如此，除D，L-蛋氨酸和MHA之 外，應該提供了一種適用于動物的更有效的蛋氨酸源，其應盡可能地沒有已知產品的缺點， 或者僅僅具有輕微程度的缺點。一個進一步的目的是尋找飼料和飼料添加劑，其具有很高的生理價值，并具有良 好的操作性能和可儲存性，以及在混合進料法的常規條件下的穩定性，特別是造粒時。就反 芻動物而言，所述產品將具有顯著的更簡單和標準化的混合進料加工/規定，使得牛奶生 產的經濟效率以及質量由此得以提高。
發明內容
這些目的以及未進一步明顯提及的但是可容易地從本文所討論內容中得出或者 推斷出的目的，可通過本發明的雜環化合物及其如式I和式II所示的衍生物來達到，特別 地將它們用作飼料，優選用于雞、豬、反芻動物、魚類和甲殼類動物。本發明因此涉及通式⑴或者(II)的化合物，
(II)其中X = 0或NR，R = H、任選支鏈化的CfQ-烷基、C3_C6-環烷基、芳基特別是 苯基、或者芳烷基特別是芐基，并且其中R\R2相同或不同，在各情況下為H、任選支鏈化的 crc6-烷基、c3-c6-環烷基、烯丙基、芳基特別是苯基、或者芳烷基特別是芐基，或者R1和R2 一起為任選Ci-Ce-烷基取代的c2-到c6-的亞烷基基團。化合物I的優勢是，例如，對于R1、! 2 = H或=低級烷基殘基，諸如甲基、乙基、正丙 基，其是液態、清澈且無色的組分。其次，式I的組分不含有二聚和低聚的副產物，這完全與 市場上購買的2-羥基-4-甲硫基乙基丁酸(MHA單體)形成鮮明對照。市場上購買的2-羥 基-4-甲硫基乙基丁酸處于其二聚和更高聚合的低聚酯(縮合產物)之間的平衡中，其比 MHA單體或D，L-蛋氨酸本身具有顯著更低的生物利用率。MHA因此是類似于乳酸類似物， 其作為88百分數濃度的水溶液銷售，為了影響朝著所需要單體的方向的平衡。根據本發明的組分與此不同，不需要用水來進行稀釋，使得可獲得純的活性化合 物。此外，它們能夠容易地進行蒸鎦，特別是在R1、R2 = H、甲基、乙基、正丙基的情況下，以 技術上簡單實現的方式使得這些新型物質可以實現幾乎100%純度，具有卓越的工藝方法 優勢，由此也具有經濟優勢。液態化合物I和II，在各情況下，其中X = 0，能直接作為液態飼料添加劑使用，這 提供了用于特定應用的優勢，特別地是在混合飼料操作時，可以對稱為微量組分使用液體 計量系統。然而，任選地，這些組分還可以被施加到本質上是無機或有機的固態載體上，并 應適用于飼料，并且因此在僅能使用固態計量系統的情況下，可以簡單的方式來生產固體 飼料添加劑，其可與例如D，L-蛋氨酸一樣容易地處理作為傳統的固體飼料添加劑。這樣的無機載體可以是二氧化硅，諸如，例如，Evonik-Degussa的Sipernat，或者 硅酸鹽，以及氧化鋁或沸石，例如硅酸鈣、硅酸鈉、硅酸鈉鋁，或者金屬碳酸鹽諸如碳酸鎂、 碳酸鈣或碳酸鈉，此類載體的單獨或者兩個或者更多個的混合物。這樣的有機載體可以是，例如，藻酸鹽、硬脂酸鹽、淀粉和樹膠。優選的是藻酸鈣、藻酸鈉或藻酸鋁、硬脂酸鈣或硬脂酸鈉、玉米淀粉或阿拉伯樹膠，此類載體的單獨或者兩種 或多種的混合物。如此，本發明的組分濃度低于100%也可以是一種目標方式，如果需要的話。優選的是式I的化合物，其中X = 0，由于這些物質是縮醛和酯，并且在生物體中的 水解中，直接形成單體MHA，并隨后可以進行新陳代謝。在這種情況下，同時釋放出相應的羰 基化合物RfC = 0。這里優選的是式I的化合物，其中R1和R2各自是任選支鏈化的Ci-Q-烷基。因為 生理學原因，具有R1 = R2 = CH3的化合物4在這里是特別地優選，因為在釋放MHA時，僅僅 形成丙酮，其是生理學無害的。由于在混合進料法中，蛋氨酸等價物通常為0. 1到0. 5wt% 的低濃度，然而，其它R1、R2基團和在生成MHA的水解中釋放的相應的羰基化合物也是合理 的。因此進一步地優選化合物2 (參見實施例)，其中R1 = R2 = H，和化合物6，其中R1 =H、R2 =叔丁基。也優選化合物I，其中X = 0和R1 = H、R2 =苯基，因為在其水解時生成 苯甲醛，其也出現在植物產品中，諸如苦杏。在2的水解中，作為羰基化合物，形成甲醛，其 很容易被進一步氧化成為甲酸鹽，其本身就具有作為飼料成分的重要性。同樣地進一步地優選的是通式I的化合物7，其中R1和R2 —起=(CH2) 5，如此在它 的水解中釋放環己酮。在本發明的范圍內優選的化合物是式I的化合物，其中X = NH。在它的水解中，除 了相應的羰基化合物RfC = 0之外，同時釋放了氨。氨是精確的摩爾NH3等價物，其在生 物體中用于對本發明的化合物II進行新陳代謝，來得到氨基酸蛋氨酸。在該情況下，優選的是化合物I，其中X = NH和R1 = R2 = H。在它們的水解中，作 為羰基化合物，形成甲醛，其很容易進一步氧化成為甲酸鹽，其本身具有作為飼料成分的重 要性。還優選的是化合物12，其中R1 = H和R2 =苯基。在它的水解中，作為羰基化合物， 形成了苯甲醛，其是苦杏的天然組分。還優選的是結構式I的化合物，其中X = NH, R1和R2各自是任選支鏈化的Q-C；-烷基。在這種情況下，非常特別優選的是化合物10，其中R1 = R2 = CH3，并且在它的水解 中僅僅釋放NH3和丙酮。然而，化合物13，其中R1 = CH3和R2 = C2H5，以及化合物14，其中R1和R2 —起= (CH2)5，也是新型的引人注意的飼料成分。另外，化合物8具有式II，其中X = 0。這一物質在室溫下為液態。水解直接導致 單體MHA，并且作為副產物僅得到C02，其在任何情況下均出現在生物的天然新陳代謝中，并 因此是完全無害的。這對于動物營養物而言是非常卓越的優勢。其以同樣方式引人興趣的同類產品是化合物15，其具有結構式II，并且X = NH，其 是無色固態的。水解同樣地直接導致MHA單體(2-羥基-4-甲硫基乙基丁酸)，以及除了 C02外，還得到作為其它副產物的NH3，其同樣出現在生物的天然新陳代謝中，并且還適于作 為用于由羥基酸MHA單體形成氨基酸的NH3等價物，因此甚至能提供另外的優勢。本發明的通式I和II的全部化合物原則上均適合用于家畜的營養物，因為其都包含了蛋氨酸羥基類似物，其在生理上的新陳代謝釋放的化合物為2-羥基-4-甲硫基丁酸 酯，并最終反應得到蛋氨酸。所述化學保護的蛋氨酸類似物的進一步優勢已經在一開始和 上文中均進行了描述。所述化學保護的產品類型首先在飼養進料以及在水環境中足夠穩 定，并且其次，在動物機體內可以利用。取決于動物品種和飼料基質和飼養條件，本領域技 術人員優選考慮一種或者其它組分。此類化合物可特別地用作家禽、豬、反芻動物的營養物，也適用作魚類或者甲殼類 動物的營養物。本發明的主題還是適用作為家畜的營養物的飼料混合物，其包含至少一種 通式I或II的化合物，以及這些化合物在生產用于家畜營養物的飼料混合物中的相應用 途。本發明的主題還是生產通式I或II化合物的相應工藝方法。所述工藝方法通過通式III的化合物來進行生產，
(III)其中X、R1和R2各自具有如上所述的含義。就X = 0而言，III是2-羥基_4_甲 硫基丁酸(化合物3，MHA單體)，其還可由一種其鹽優選鈣鹽(化合物1，參見實施例1)的 通過酸來原位生成。就X = NH而言，III是2-羥基-4-甲硫基丁酰胺(化合物9，MHA-酰 胺)，其可以通過已知的水解工藝方法，由2-羥基-4-甲硫基丁腈來獲得，例如，使用55-70 百分比濃度的硫酸。因此，本發明涉及用于生產化合物i的工藝方法，其包括，任選地在溶劑的存在 下，將通式III的化合物與游離的或者縮醛化形式的羰基化合物RiR2C = 0進行反應。在該 情況下，合適的溶劑是，例如，甲苯或氯仿(其同時可作為共沸劑)、以及四氫呋喃、二噁烷、 二氯甲烷和二甲基甲酰胺。然而，特別有利的是將所用的羰基化合物同時作為溶劑，特別地 當其為酮的時候，諸如，例如在丙酮或甲基乙基酮的情況下。當反應完成時，過量的羰基化 合物可容易地以常規方式來進行回收，并直接重復使用，如果合適的話，也可以在進一步提 純后重復使用。所述工藝方法優選在酸催化下進行。使用的催化劑是合適的路易斯酸或 Br6nstedt 酸。優選的催化劑是作為Br6nstedt酸的hci、h2so4、對甲苯磺酸、cf3so3h,以及作為路 易斯酸的ZnCl2、CuS04、FeCl3> A1C13、MgCl2和MgBr2。反應完成后，催化劑可以常規方式來 進行回收，并直接重復使用，如果合適的話，也可以在提純后重復使用。也可以的是，代替羰基化合物RfC = 0，還可以使用其二甲縮醛或二乙縮醛。所 形成的甲醇或乙醇可以從反應混合物回收，優選通過蒸餾。從反應混合物移除在直接使用羰基化合物RfC = 0時在縮合反應期間生成的水 也是有利的。通過移除反應混合物中形成的水或醇，可以使想要的縮合產物達到更高的轉化率
和更大的選擇性。對于水/醇的移除，另外地，還可使用共沸劑諸如甲苯，使得水或醇能夠 通過共沸混合物形式的蒸餾來去除。本發明還涉及生產式II的化合物的方法，其包含將通式III的化合物 與碳酸衍生物Xl2C = 0進行反應，其中X1和X2相同或不同并且彼此獨立地是氯 或occi3、och3、och2ch3或通過氮鍵合的咪唑基或三唑基。由于光氣(X1、X2 = C1)作為試劑是有問題的，優選使用容易處理的雙光氣(X1 = C1，X2 = 0CC13)作為反應性的碳酸等價物。然而，碳酸二甲基酯或碳酸二乙酯以及標出的 含N碳酸等價物，諸如，例如羰基二咪唑也是高度適合的，并且容易處理。所述反應可有利地不僅僅在酸催化下，也可在堿催化下進行。能使用的酸催化劑 是上述的Br6nstedt或路易斯酸(？？)。適合作為堿性催化劑的化合物是，特別地，醇 的堿金屬醇鹽，諸如，例如，甲醇鈉或乙醇鈉或者叔-丁基鈣(calcium tert-butylate)。用于生產式I的化合物，其中X = NH的另外合適的方法的變體，包括，在酸和羧酸 酐的存在下，將式IV的2-羥基-4-甲硫基丁腈與羰基化合物RiR2C = 0反應，其中R1和R2具有前述含義。這具有如下好處，省去 了 2-羥基-4-甲硫基丁酰胺(MHA-酰胺)的前體。在這一方法變體中，使用的酸優選是硫酸和/或乙酸，羧酸酐優選是乙酸酐。所有的方法變體均具有如下好處，其可以簡單的方式來進行，并且有部分好至很
好的產率。下文中的實施例提供了本發明的更具體描述，但不是限制性的。
具體實施例方式實施例實施例1 從2-羥基-4-(甲硫基)丁酸鈣鹽⑴和甲醛水溶液，通過Brcnstedt酸催化，在 二相混合物中合成5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮⑵ 將10. 0g (29. 5mmol)的2_羥基-4-(甲硫基)丁酸鈣鹽(1)放入具有150ml水和 150ml甲苯的500ml三頸圓底燒瓶中，并與3. 5g(34. 6mmol)濃度為97%的硫酸混和。在加 入50g(0. 58mol, 19. 6eq.)濃度為37%的甲醛水溶液后，加熱混合物至沸點，并在此溫度下 攪拌16h。在冷卻后，分離出相，并每次用50ml的甲苯，將水相洗滌兩遍。用50ml的NaCl 溶液洗滌混和的有機相一次，通過MgS04干燥，并在旋轉蒸發器中進行濃縮。隨后蒸鎦所形 成的粗產物(沸點=125°C /l. 5mbar)。這制備得到作為無色液體的7. 7g(47. 6mmol，產率 =81%)的5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(2)。5- (2-(甲硫基)乙基)-1，3- 二氧戊環-4-酮(2)的 t-NMR (500MHz，CDC13) 6 = 2. 02-2. 21(m，2H，CH2) ;2.12(s，3H，SCH3) ；2. 62-2. 72 (m, 2H, SCH2) ；4. 39-4. 41 (m, 1H, CH)； 5. 44 (s, 1H, CH) ；5. 55 (s, 1H, CH)5-(2-(甲硫基)乙基)-1,3-二氧戊環-4-酮(2)的 13C_WR(125. 8MHz，CDC13) 8 = 15. 29(SCH3) ； 29. 38 (SCH2) ；29. 74(CH2) ；71. 49 (CH) ；94. 26 (0CH20) ； 172. 80 (C = 0)C6H1003S 的元素分析(M = 162. 21g/mol)計算得:C44. 43 ；H 6. 21 ；S 19. 77測得:C44. 22 ；H 6. 36 ；S 19. 69實施例2:從2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(3)和三噁烷或多聚甲醛(paraformaldehyde)，通 過Br6nstedt酸催化，合成5-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊環-4-酮⑵ 將5. 0g(33. 3mmol)的 2_ 羥基 _4_(甲硫基)丁酸(3)和 5. 0g(55. 5mmol，1. 67eq.) 的1，3，5-三噁烷(備選地，5. 0g的多聚甲醛)放入具有50ml甲苯的100ml三頸圓底燒瓶 中，并與一刮刀尖的對甲苯磺酸混合，并加熱到沸騰。在12小時后，將溶劑通過旋轉蒸發器 蒸餾出來，并將得到的粗產物在真空中蒸餾。這制備得到作為無色液體的4. 6g(28. 5mmol, 產率=86%)的5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(2)。NMR數據與實施例1 中相同。實施例3 從2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(3)和丙酮，通過Bronstedt酸催化，合成2，2- 二甲 基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮⑷ 將5. 0g(33. 3mmol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酸(3)加入具有100ml的丙酮 的250ml三頸圓底燒瓶中，與幾滴三氟甲烷磺酸或硫酸混合，并且在室溫下攪拌16h。隨后 將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮，用100m 二乙醚溶解，并萃取兩次，每次用25ml飽和的NaCl溶液。將乙醚相通過MgS04進行干燥，在旋轉蒸發器中進行濃縮，隨后將所形成的粗產 物在真空經Vigreux分餾柱進行蒸餾(沸點=122V /lmbar) 0這生產得到了作為無色油 狀的5.2g(27.4mmol，產率=82%)的2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3_ 二氧戊 環-4-酮(4)。2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3_ 二氧戊環 _4_ 酮(4)的1H-WR (500MHz， CDC13) 6 = 1. 55(s，3H，CH3) ； 1. 61 (s, 3H, CH3) ； 1. 95—2. 20 (m，2H，CH2) ；2. 11 (s，3H，SCH3)； 2. 62-2. 66(m，2H，SCH2) ；4. 55(dd，3J = 7. 5Hz，2J = 4. 4Hz, 1H, CH)2,2- 二甲基-5-(2_(甲硫基)乙基)-l，3_ 二氧戊環_4_酮(4)的 13C-NMR(125. 8MHz, CDC13) 8 = 14. 96 (SCH3) ；25. 46 (CH3) ；26. 92 (CH3) ；29. 04(CH2)； 30. 73 (CH2) ；72. 18 (CH) ； 110. 37(C) ； 172. 68 (C = 0)C8H1403S 的元素分析(M = 190. 26g/mol)計算得:C50. 50 ；H 7. 42 ；S 16. 85測得:C50. 28 ；H 7. 63 ；S 16. 88實施例4 由2-羥基-4_(甲硫基)丁酸(3)和丙酮，通過路易斯酸催化，合成2，2-二甲 基-5- (2-(甲硫基)乙基)-1，3- 二氧戊環-4-酮⑷ 將1. 0g(6. 7mmol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酸(3)加入到具有20mL的丙酮 的100ml三頸圓底燒瓶中，并與l.Oeq.的路易斯酸(893mg的ZnCl2，備選地，1.69g的 MgBr2 -2Et20或1. 38g的BF3 *2H20)混合，并且在室溫下攪拌16h。隨后將反應混合物在旋 轉蒸發器中濃縮，用100m 二乙醚溶解，用50ml水洗滌，以及每次用25ml飽和的NaCl溶液 洗滌兩次。然后通過18504干燥乙醚相，在旋轉蒸發器進行濃縮，所形成的粗產物隨后在真 空用Kugelrohr球形管裝置進行蒸餾。這生產得到了作為無色油狀的1. lg(5. 8mmol，產率 =87%)的2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(4)。NMR數據與 實施例3中的相同。實施例5 由2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(3)和丙酮，通過縮酮交換(transketalization)， 合成2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮⑷ 將5. 0g(33. 3mmol)的 2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(3)和 5. 0g(48. Ommol，1. 44eq.) 的2，2- 二甲氧基丙烷加入到具有50mL四氫呋喃的100ml三頸圓底燒瓶中，并加熱到沸騰。 在3h后，將溶劑在旋轉蒸發器中蒸餾出來，并隨后將所形成的粗產物在真空進行蒸餾。這 生產得到了作為無色油狀的5.6g(29. 7mmol，產率=89% )的2，2-二甲基-5-(2-(甲硫 基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(4)。NMR數據與實施例3中的相同。實施例6:由2-羥基_4-(甲硫基)丁酸(3)和乙基甲基酮來合成2-乙基-2-甲 基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(5) 將35.0g(205mmol)的濃度為88%的2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(3)加入到350ml 的乙基甲基酮中，并保持回流5h。在混合物冷卻，在旋轉蒸發器上一起除去溶劑和所形成 的水，并將殘余物在真空下蒸鎦(沸點=103°C,0. 4mbar)0這生產得到了作為無色液態 的26.5g(mmol，產率=56% )的2-乙基-2-甲基_5-(2_(甲硫基)乙基)_1，3_ 二氧戊 環-4-酮(5)。通過MgS04來干燥所除去的乙基甲基酮，其可以隨后在下次反應中再次使用。2-乙基-2-甲基_5-(2-(甲硫基)乙基)-1，3_ 二氧戊環-4-酮(5)(非對映 異構體混合物，比率 63 37)的咕-匪 R(500MHz，CDC13) 6 = 0. 96-1. 00 (m, 3H, CH3)；
1.52，1. 56(s，3H，CH3) ； 1. 80-1. 88 (m，2H，CH2) ； 1. 97-2. 18(m，2H，CH2) ;2.11(s，3H，SCH3)；
2.63-2. 67 (m, 2H, CH2) ；4. 54-4. 58 (m, 1H, CH)2-乙基-2-甲基-5-(2_(甲硫基)乙基)-l，3_ 二氧戊環-4-酮(5)(非對 映異構體混合物，比率 63 37)的 13C-WR(125. 8MHz, CDC13) 6 = 7. 23，7. 87 (CH3)； 15. 24(SCH3) ；23. 86，25. 09 (CH2) ；29. 34,29. 51,30. 97,31. 54,32. 42,32. 60(CH3,2x CH2)； 72. 25,73. 00 (CH) ；112. 29,112. 83(C) ；173. 04，173. 09 (C = 0)C9H1603S 的元素分析(M = 204. 29g/mol)計算得:C52. 91 ；H 7. 89 ；S 15. 70測得:C53. 04 ；H 8. 02 ；S 15. 46實施例7:由2-羥基-4-(甲硫基)丁酸鈣鹽⑴和新戊酸，通過br6nstedt酸催化，來合成 2-叔丁基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(6) 將6. 77g(20mmol)的2-羥基-4-(甲硫基)丁酸鈣鹽(1)與13. 8g濃鹽酸在攪拌和冰冷卻下慢慢地混和。形成透明溶液。隨后，在保護氣氛下，加入15ml的甲苯和 3. 45g(40mmol)的新蒸餾的新戊醛，加熱到75°C，其中二相混合物變得明顯。然后，將混合 物在這一溫度下攪拌7h。在冷卻后，形成兩相。分離出有機甲苯相，并且每次用10ml的甲 苯，將水相洗滌兩遍。每次用15mL水，洗滌混和有機相三次，通過Na2S04干燥，在過濾后，在 旋轉蒸發器上進行濃縮。所形成的粗產物隨后在高真空中除去最后的溶劑殘余。這生產得 到了作為些略淡黃色油狀的2. 62g(12. Ommol，產率=30% )的2-叔丁基-5-(2-(甲硫基) 乙基)-1，3-二氧戊環-4-酮(6)。2-叔丁基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(6)(非對映異構體混合 物)的1H-WR(500MHz，CDC13) 8 = 0. 96,0. 98(s,9H,CH3) ； 1. 99—2. 22 (m，2H，CH2) ；2. 09 (s, 3H, SCH3) ；2. 64-2. 69 (m, 2H, CH2) ；4. 43-4. 46，4. 51-4. 54 (m, 1H, CH) ；5. 15, 5. 28 (s, 1H, CH)2-叔丁基-5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-4-酮(6)(非對映異構體混 合物)的 13C-NMR(125. 8MHz，CDC13) 8 = 15. 21,15. 25 (SCH3) ；23. 24,23. 44 (CH3) ；29. 37, 29. 39,30. 22,30. 33,34. 24,35. 74(C,2x CH2) ；73. 15,73. 42 (CH) ； 109. 43,110. 46 (CH)； 173. 17，173. 27 (C = 0)C10H1803S 的元素分析(M = 218. 31g/mol)計算得:C55. 01 ；H 8. 33 ；S 14. 69測得:C55. 36 ；H 8. 52 ；S 14. 23實施例8:由2-羥基-4_(甲硫基)丁酸(3)和環己酮合成3-(2-(甲硫基)乙基)-1，4_ 二 氧螺[4. 5]癸-2-酮(7) 將10. 0g(66. 6mmol)的 2_ 羥基 _4_(甲硫基)丁酸(3)和 13. lg(133. 2mmol， 2. Oeq.)的環己酮加入到具有100ml的THF的250ml三頸圓底燒瓶中，與幾滴的三氟甲烷 磺酸混合，并在室溫下攪拌16h。隨后反應混合物在旋轉蒸發器中進行濃縮。將所形成的 殘留物用由10ml的二氯甲烷和90ml的正己烷組成的100ml混合物來溶解，并且用每次用 50ml的水洗滌兩次，再用50ml的飽和NaCl溶液洗滌一次。隨后通過MgS04來干燥有機相， 并且在旋轉蒸發器上進行濃縮。然后將所形成的粗產物通過硅膠柱使用正己烷/乙酸乙酯 =15 1進行色譜分離。在旋轉蒸發器上濃縮后，在高真空中除去最后的溶劑殘留。這生 產出作為無色液體的11.2g(48.6mmol，產率=73% )的3_(2_(甲硫基)乙基)_1，4_ 二氧 螺[4. 5]癸-2-酮(7)。3-(2-(甲硫基)乙基)-1，4_二氧螺[4. 5]癸 _2_ 酮(7)的1H_WR(500MHz，CDC13) 8 = 1. 38-1. 88 (m, 10H,5x CH2) ； 1. 96-2. 20 (m，2H，CH2) ;2.11(s，3H，SCH3) ；2. 65(t,3J = 7. 4Hz，2H，SCH2) ；4. 55(dd，3J = 7. 6，2J = 4. 5Hz, 1H, CH)3-(2-(甲硫基)乙基)-l，4-二氧螺[4. 5]癸 _2_ 酮(7)的 13C_匪R(125. 8MHz，CDC13) 6 = 22. 86 (SCH3) ；23. 00 (CH2) ；24. 50 (CH2) ；29. 38 (SCH2) ；31. 13 (CH2)； 35. 24 (CH2) ；36. 77 (CH2) ；72.25 (CH) ；111. 49 (C) ； 173. 07 (C = 0)實施例9由2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(3)和雙光氣，合成5- (2-(甲硫基)乙基)_1，3_ 二 氧戊環-2，4-二酮⑶ 將1. 5g(10. Ommol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酸(3)在氬氣氛下放入具有10ml 的無水THF的50ml Schlenk燒瓶中，在15min內加入1. 5ml (12. Ommol)的雙光氣。在加入 30mg活性炭后，將反應混合物在室溫下攪拌12h。隨后將反應溶液通過Celite bed進行 過濾，在旋轉蒸發器中，在室溫下進行濃縮，并在高真空中干燥4小時。這生產得到了作為 淡黃色油狀的1. lg(9.7mmol，產率=97% )的5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-2， 4- 二酮(8)。5-(2-(甲硫基)乙基)_1，3-二氧戊環-2，4-二酮(8)的1H_WR(500MHz，CDC13) 8 = 2. 10 (s, 3H, SCH3) ；2. 20-2. 40 (m, 2H, CH2) ；2. 60-2. 80 (m, 2H, SCH2) ；5. 20-5. 30 (m, 1H, CH)實施例10 由2-羥基-4-(甲硫基)丁酰胺(9)和丙酮，通過Br6nstedt酸催化，合成2，2-二 甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷-4-酮(10) 將在150mL的甲苯中的14. 9g(0. lmol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酰胺(9)加入 到裝有水分離器和回流冷凝器的250ml三頸燒瓶中，并與11. 6g的丙酮(0. 2mol)和0. 8g的 對甲苯磺酸混和，并且攪拌下緩慢加熱到沸騰溫度。該渾濁的懸浮液在90°C時澄清。將全 部溶液煮沸回流14h。在這一期間，將蒸餾出的全部甲苯相排放兩次，隨后每次用11.6g的 丙酮進行補充兩次。混合物冷卻后，過濾渾濁的反應溶液，將濾液用100mL的稀釋NaHC03溶 液洗滌一次，再每次用100ml的吐0洗滌兩次，并且隨后用100mL的飽和氯化鈉溶液洗滌一 次。之后通過Na2S04來干燥甲苯相。過濾后，在旋轉蒸發器上在真空中除去溶劑。這生產 得到了 13. 2g的橙棕色油，其緩慢地結晶。對于重結晶，加入30ml的正己烷，將混合物暫時 加熱到沸點，隨后冷卻到室溫，并放置過夜。在第二天，將結晶出來的固體過濾出來，在高度 真空中進行干燥。這生產得到了作為略微淡黃色固體的11. 5g(0. 06mol,M= 189. 28g/mol, 產率=60%)的2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷-4-酮⑶(熔點=84°C )。
2，2- 二甲基-5-(2_(甲硫基)乙基)_4_噁唑烷酮(10)的(500MHz， DMS0-d6) 8 = 1. 34(s,3H, CH3) ； 1.36(s，3H，CH3) ；1. 73-1. 78 (m, 1H, CH) ； 1. 87-1. 92 (m, 1H，CH) ；2. 04(s，3H，SCH3) ；2. 48-2. 56 (m，2H，CH2) ；4. 23-4. 28 (m, 1H, CH) ；8. 83 (bs，1H，NH)。2，2_ 二甲基-5-(2_(甲硫基)乙基)-4_ 噁唑烷酮(10)的 13C_WR(125. 8MHz， DMS0-d6) 8 = 14. 50 (SCH3) ；28. 07,28. 70,29. 10,31. 66 (2x CH2，2x CH3) ；74. 53 (CH)； 89. 60(C) ；171. 94 (C = 0)。C8H15N02S 的元素分析(M = 189. 28g/mol)
計算得:C 50. 76 ；H 7. 99 ；N 7. 40 ；S 16. 94 測得:C 50. 90 ；H 8. 11 ；N 7. 31 ；S 16. 90 實施例11
由2-羥基-4_(甲硫基)丁酰胺(9)，通過縮酮交換(transketalization)，來合
成2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷-4-酮(10)
I I -
<cf3so3h> \
-2CH3OH
O \ (10) 0將10. 0g(67. Ommol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酰胺(9)懸浮在250mL三頸燒 瓶中的70ml無水四氫呋喃中，并與13.96g(134.0mmOl，2.0eq.)的二甲氧基丙烷混和。 在加入幾滴三氟甲烷磺酸后，將反應混合物在室溫下攪拌16h。隨后在旋轉蒸發器上，以 100mbar/3(TC除去溶劑。將油性殘留物溶于100ml的二乙醚，每次用50ml的水洗滌兩次。 隨后通過MgS04來干燥乙醚相，并且在旋轉蒸發器上進行濃縮。隨后從100mL的正己烷中對 所形成的固體再結晶，過濾，并且在高真空中除去最后的溶劑殘余。這生產得到了作為無色 固體的11.8g(62mmol，產率=93%)的2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷_4_酮 (10)。NMR數據與實施例10中的相同。C8H15N02S 的元素分析(M = 189. 28g/mol)計算得:C50. 76 ；H 7. 99 ；N 7. 40 ；S 16. 94測得:C50. 96 ；H 8. 14 ；N 7. 31 ；S 16. 88實施例12 由1-羥基-3_(甲硫基)丙烷腈(11)，來合成2，2-二甲基-5-(2_(甲硫基)乙 基)噁唑烷-4-酮(10)
(10) 在100ml的三頸燒瓶中，將13. lg的濃度為96%的1_羥基_3_(甲硫基)丙烷腈 (11) (0. lmol)和7. 0g的丙酮(0. 12mol)在10°C下溶于30mL的冰醋酸中。然后，緩慢滴加5ml的乙酸酐(0. 05mol)。隨后，在0°C下緩慢加入10ml濃硫酸和10ml冰醋酸的混合物。 在這一期間，必須保證整個反應溶液不超過0°C。這生產得到了粘的、淡黃的，幾乎無法攪拌 的懸浮液。在加入完成后，將混合物在10°C下攪拌1小時，隨后在室溫下攪拌15min。將反 應溶液倒在冰上(大約150g)，之后用每次100mL的二乙醚萃取三次。乙醚相用飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌一次，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉進行干燥。過濾Na2S04，并在 真空中除去醚。這生產得到4. 5g的橙棕色油，其從正己烷中進行再結晶。在高真空中過濾 和移除最后的溶劑殘余后，分離得到作為些微淡黃色固體的2. 8g(14. 8mmol,M = 189. 28g/ mol，產率=15%)的2，2-二甲基-5-(2-(甲硫基)乙基)_4_噁唑烷酮(10)。NMR數據與 實施例10中的相同。實施例13 由2-羥基-4-(甲硫基)丁酰胺(9)，通過Br6nstedt酸催化，來合成5- (2-(甲硫 基)乙基)-2-苯基噁唑烷-4-酮(12)
將5. 0g(33. 5mmol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酰胺(9)懸浮在100mL三頸燒瓶 中35mL的無水四氫呋喃中，并與7. lg(67mmol,2. Oeq.)的新蒸苯甲醛混和。在加入幾滴三 氟甲烷磺酸后，將反應混合物在室溫下攪拌16h。將清澈的反應溶液在旋轉蒸發器中進行 濃縮，并用100mL的二乙醚溶解所得的殘留物。隨后，每次用30mL的水來洗滌混合物三次， 用30mL的飽和NaCl溶液洗滌混合物一次。隨后通過MgS04來干燥乙醚相，并且在旋轉蒸發 器上進行濃縮。然后通過分級結晶來分離所得的產物混合物。從100ml的二氯甲烷/ 二乙 醚=1 1中分離得到總共2. 8g的固體，其隨后用二乙醚進行再結晶。這生產得到了作為 無色固體的2. lg(8.8mmol，產率=26% )的5-(2-(甲硫基)乙基)_2_苯基噁唑烷-4-酮 (12)(熔點=130°C )。5-(2-(甲硫基)乙基)_2_苯基噁唑烷-4-酮(12)的力-匪R(500MHz，CDC13) 8 = 2. 00-2. 30 (m, 2H, CH2) ； 2. 11 (s，3H，SCH3) ； 2. 63-2. 75 (m, 2H, SCH2) ；4. 49-4. 53 (m, 1H, CH) ；6. 03-6. 05 (m, 1H, CH) ；6. 24 (bs, 1H, NH) ；7. 40—7. 50 (m，5H，H苯基)5-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基噁唑烷-4-酮(12)的 13C_匪R(125. 8MHz，CDC13) 8 = 19. 67(SCH3) ；29. 93(SCH2) ；31. 74 (CH2) ；76.68 (CH) ；87.33 (CH) ；127. 23,129. 28, 130. 49，138，12 (C 苯基)；175. 25 (C = 0)C12H15N02S 的元素分析(M = 237. 32g/mol)計算得:C60. 73 ；H 6. 37 ；N 5. 90 ；S 13. 51測得:C60. 61 ；H 6. 27 ；N 5. 66 ；S 13. 49實施例14:由2-羥基-4-(甲硫基)丁酰胺(9)，通過BrSnstedt酸催化，來合成2-乙基-2-甲 基-5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷-4-酮(13)
將5. 0g(33. 5mmol)的2_羥基_4_(甲硫基)丁酰胺(9)懸浮在100mL三頸燒 瓶中的351^的無水四氫呋喃中，并與4.8§(67讓01，2.0叫.)的乙基甲基酮混和。在加入 幾滴三氟甲烷磺酸后，將反應混合物在室溫下攪拌5天。將該清澈的反應溶液在旋轉蒸 發器中進行濃縮，所形成的殘留物用100ml的二乙醚溶解，每次用30ml的水洗滌三次，用 30mL的飽和NaCl溶液洗滌一次。通過MgS04來干燥混合的醚相，并將其在旋轉蒸發器中 進行濃縮，用二乙醚/正己烷的混合物將殘留物再結晶兩次。這生產得到作為無色固體的 5. lg(24.9mmol，產率=74% )的2-乙基-2-甲基_5_(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷_4_酮 (13)(熔點=62°C )。2-乙基-2-甲基_5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷-4-酮(13)(非對映異構體混合 物)的1H-WR(500MHz，CDC13) 8 = 0. 95(t,3J = 7. 4Hz,3H,CHs) ； 1. 44-1. 46 (pd，3H，CH3)； 1. 62-1. 80(m，2H，CH2) ；1. 90-2. 16(m，2H，CH2) ;2.12(s，3H，SCH3) ；2. 60-2. 70 (m，2H，SCH2)； 4. 42-4. 48 (m, 1H, CH) ；6. 60-6. 80 (bd, 1H, NH)2-乙基-2-甲基-5-(2_(甲硫基)乙基)噁唑烷-4-酮(13)(非對映異構體混 合物)的 13C-WR(125. 8MHz，CDC13) 6 = 7. 82，7. 97 (CH3) ； 15. 36,15. 37 (SCH3) ；26. 55, 27. 62，29. 55，29. 78，31. 79，32. 42，34. 09，34. 51 (3x CH2, lx CH3) ；75. 18,76. 27 (CH)； 92. 56,92. 81(C) ； 174. 13,174. 19 (C = 0)C9H17N02S 的元素分析(M = 203. 30g/mol)計算得:C53. 17 ；H 8. 43 ；N 6. 89 ；S 15. 77測得:C52. 46 ；H 8. 27 ；N 6. 49 ；S 15. 71實施例15 由2-羥基-4-(甲硫基)丁酰胺(9)，通過Br6nstedt酸催化，來合成2- (2-(甲硫 基)乙基)-1_氧-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(14) 將10. 0g (67. Ommol)的1_羥基_3_ (甲基巰基)丁酰胺(9)懸浮在250mL三頸燒 瓶中的150mL的無水甲苯中，并與32. 9g(336mmol, 5. Oeq.)的環己酮進行混和。在加入幾 滴三氟甲烷磺酸后，將反應混合物加熱至沸騰，并在這一溫度下攪拌lh。隨后冷卻反應溶 液，每次用50ml的水萃取兩次。隨后通過MgS04來干燥有機相，并且在70mbar/4(TC下在旋轉蒸發器上被除去。隨后從正己烷/EtOAc中對所得的固體進行再結晶，過濾，干燥，并且 在高真空中除去最后的溶劑殘留物。這生產得到了作為無色固體的12.4g(54mmol，產率= 80%)的2-(2-(甲硫基)乙基)-1_氧-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(14)(熔點=109°C )。2-(2-(甲硫基)乙基)-1_ 氧-4-氮雜螺[4.5]癸 _3_ 酮(14)的1H-WR (500MHz， CDC13) 6 = 1. 38-1. 80 (m, 10H, 5x CH2) ； 1. 90-2. 18 (m, 2H, CH2) ；2. 12(s,3H, SCH3)； 2. 64(t，3J = 7. 6Hz，2H，CH2) ；4. 44(dd，3J = 7. 6Hz，2J = 2. 1Hz, 1H, CH) ；8. 41 (bs, 1H, NH)2-(2-(甲硫基)乙基)-l-氧-4-氮雜螺[4.5]癸_3_酮(14)的 13C-WR(125. 8MHz，CDC13) 8 = 15. 42 (SCH3) ；23. 02,23. 12,24. 68 (3x CH2) ；29. 52 (SCH2)； 32. 30 (CH2) ；37. 85,38. 93 (2x CH2) ；75.33 (CH) ；91. 98(C) ； 174. 54 (C = 0)CnH19N02S 的元素分析(M = 229. 34g/mol)計算得:C57. 61 ；H 8. 35 ；N 6. 11 ；S 13. 98測得:C57. 72 ；H 8. 46 ；N 5. 98 ；S 13. 99實施例16 :由2-羥基-4-(甲硫基)丁酰胺(9)，來合成5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷_2， 4_ 二酮(15) 將5. 0g(33. 5mmol)的1-羥基_3_(甲基巰基)丁酰胺(9)懸浮在250ml三頸燒 瓶中的50mL甲醇中，加入10mL的碳酸二甲酯，隨后將混合物與9. 05g(168mmol, 5. Oeq.)的 甲醇鈉進行混和。將反應混合物加熱至沸騰，并在這一溫度下回流并攪拌24h。冷卻反應 溶液，用100mL的冷水摻混兩次，并每次用50mL的叔丁基甲基醚萃取三次。通過MgS04干 燥混合的有機相，并將其在15mbar/4(TC下在旋轉蒸發器中進行濃縮，并且在冰箱中儲存過 夜。從正己烷/EtOAc的混合物中將結晶固體重復地再結晶。在過濾和干燥后，在高真空中 除去最后的溶劑殘留。這生產得到了作為無色固體的2.88(12.2!1111101，產率=36.4%)的 5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷_2，4-二酮(15)。5-(2-(甲硫基)乙基)噁唑烷-2，4- 二酮(15)的 t-WR(500MHz，CDC13) 8 =2. 10 (s，3H, SCH3) ；2. 20-2. 40 (m, 2H, CH2) ；2. 60-2. 80 (m, 2H, SCH2) ；5. 0-5. 2 (m, 1H, CH)； 9. l(bs，lH，NH)
權利要求
一種通式I或II的化合物，其中X＝O或NR，R＝H、任選支鏈化的C1 C6 烷基、C3 C6 環烷基、芳基特別是苯基、或者芳烷基特別是芐基，并且其中R1、R2相同或不同，在各情況下為H、任選支鏈化的C1 C6 烷基、C3 C6 環烷基、烯丙基、芳基特別是苯基、或者芳烷基特別是芐基，或者R1和R2一起為任選C1 C6 烷基取代的C2 到C6 的亞烷基基團。FPA00001161523400011.tif
2.權利要求1中式I的化合物，其特征在于X= 0。
3.權利要求2中的化合物，其特征在于R1= R2 = H。
4.權利要求2中的化合物，其特征在于R1= H，并且R2 =叔丁基。
5.權利要求2中的化合物，其特征在于R1= H，并且R2 =苯基。
6.權利要求2中的化合物，其特征在于R1和R2各自是任選支鏈化的C1-C6-烷基。
7.權利要求6中的化合物，其特征在于R1= R2 = CH3。
8.權利要求2中的化合物，其特征在于R1和R2—起=(CH2)5。
9.權利要求1中式I的化合物，其特征在于X= NH。
10.權利要求9中的化合物，其特征在于R1= R2 = H。
11.權利要求9中的化合物，其特征在于R1= H，并且R2 =苯基。
12.權利要求9中的化合物，其特征在于R1和R2各自是任選支鏈化的C1-C6-烷基。
13.權利要求12中的化合物，其特征在于R1= R2 = CH3。
14.權利要求12中的化合物，其特征在于R1= CH3，并且R2 = C2H5。
15.權利要求2中的化合物，其特征在于R1和R2—起=(CH2)5。
16.權利要求1中式II的化合物，其特征在于X= 0。
17.權利要求1中式II的化合物，其特征在于X= NH。
18.權利要求1-17所述的化合物的用途，所述化合物用作家畜營養物。
19.如權利要求18所述的用途，其用作家禽、豬、反芻動物、魚類或者甲殼類動物的營 養物。
20.一種用作家畜營養物的飼料混合物，其包含至少一種權利要求1-17所述的化合物。
21.權利要求1-17所述的化合物的用途，所述化合物用于生產家畜營養物用的飼料混 合物。
22.—種生產權利要求1中的通式I化合物的方法，其特征在于，任選在溶劑存在下，將 通式III的化合物與游離的或者縮醛化形式的羰基化合物R1R2C = 0進行反應，其中X、! 1和R2各自具有 權利要求1中的含義。
23.權利要求22的方法，其特征在于，使用路易斯酸或BrSnstedt酸作為催化劑。
24.權利要求23的方法，其特征在于，使用HC1、H2SO4、對甲苯磺酸、CF3SO3H,ZnCl2, CuS04、FeCl3、AlCl3、MgCl2 和 MgBr2 作為催化劑。
25.權利要求22-24的方法，其特征在于，使用化合物R1R2C= 0的二甲縮醛或二乙縮
26.權利要求22-25之一的方法，其特征在于，移除在反應中生成的水或者醇。
27.一種生產權利要求1中的通式II化合物的方法，其特征在于，將通式III的化合物OH與碳酸衍生物X1X2C = 0進行反應，其中X1和X2相同或不同并且彼此獨立地是氯或
28.權利要求27的方法，其特征在于X1
29.權利要求27或28的方法，其特征在于反應在酸或堿催化下進行。
30.一種生產權利要求1中的通式I化合物的方法，在通式I中X = NH，其特征在于， 在酸和羧酸酐存在下，將式IV的羥基腈與羰基化合物R1R2C = 0反應，其中R1和R2具有權利要求1中的含義。
31.權利要求30的方法，其特征在于所述酸是硫酸和/或乙酸，所述羧酸酐是乙酸酐。
全文摘要
本發明的目的是提供一種通式I或II的化合物，其中X＝O或NR，R＝H、任選支鏈化的C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基特別是苯基、或者芳烷基特別是芐基，并且其中R1、R2相同或不同，為H、任選支鏈化的C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、烯丙基、芳基特別是苯基、或者芳烷基特別是芐基，或者R1和R2同時為任選C1-C6-烷基取代的C2-到C6-的亞烷基基團，本發明還提供了所述化合物用于家禽營養物的用途、及其制備方法。
文檔編號C07D263/52GK101903363SQ200880122298
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月1日 優先權日2007年12月21日
發明者C·科布勒, C·韋克貝克, K·胡特馬赫爾, P·羅特 申請人:贏創德固賽有限公司