取代的n-苯基聯吡咯烷羧酰胺及其治療用途的制作方法

專利名稱：取代的n-苯基聯吡咯烷羧酰胺及其治療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列取代的N-苯基聯吡咯烷羧酰胺(N-phenyl-bipyrrolidine carboxamide)。本發明的化合物為H3受體的調節劑，且因此可用作藥劑，尤其用于治療和 /或預防H3受體調節的多種疾病(包括與中樞神經系統相關的疾病)。此外，本發明還涉 及制備取代的N-苯基聯吡咯烷羧酰胺及其中間體的方法。
現有技術組胺是由肥大細胞、腸嗜鉻樣細胞和神經元釋放的普遍存在的信使分子。組胺的 生理學作用受到四種藥理學定義的受體(H1、H2、H3和H4)所介導。所有的組胺受體均存在 七次跨膜區域，且都是G蛋白偶聯受體超家族(GPCR)的成員。隨著經典的抗組胺類藥(拮抗劑)如苯海拉明和非索非那定的開發，Hl受體成了 組胺受體家族中第一個得到藥理學定義的成員。盡管免疫系統Hl受體的拮抗作用通常用 于治療過敏性反應，但Hl受體也在多種外周組織和中樞神經系統(CNS)中表達。在大腦中， Hl參與覺醒狀態、情緒、食欲以及激素分泌的控制。H2受體也表達于CNS，在那里它可調節幾種過程，包括認知過程。然而，開發H2受 體拮抗劑主要是為了通過抑制組胺介導的膜壁細胞分泌胃酸來減輕胃潰瘍。經典的H2拮 抗劑包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁。應進一步指出，H4受體的功能仍然很不明確，但可能涉及免疫調節和炎性過程。H3受體在CNS、心、肺和胃里的藥理作用也得到了鑒定。H3受體與其它組胺受體顯 著不同，其顯示出較低的序列同源性(Hl 22%, H2 -.21%, H4 35% )0 H3是大腦中組胺神 經元上的突觸前自身受體，以及中樞和外周神經系統內不含組胺的神經元上的突觸前異身 受體。除組胺以外，H3還調節其它神經遞質的釋放和/或合成，包括乙酰膽堿、多巴胺、去 甲腎上腺素和5-羥色胺。特別值得注意的是，H3對組胺釋放的突觸前調節使得大腦中Hl 和H2受體也受到顯著的調節。在調節多種神經遞質信號通道的同時，H3可影響各種各樣 的生理過程。確實，大量的臨床前證據表明，H3在認知、睡眠-覺醒周期以及能量平衡方面 都起作用。H3功能的調節劑可用于治療肥胖癥和中樞神經系統障礙(精神分裂癥、阿爾茨 海默氏病、注意力缺乏多動癥、帕金森病、抑郁癥，和癲癇)、睡眠障礙(發作性睡病和失 眠)、心血管疾病(急性心肌梗死)、呼吸系統疾病(哮喘)，以及胃腸道疾病。一般參 閱，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006Apr 14 ；71 (8) 1103-13 禾口 Esbenshade 等人 Mol Interv. 2006Apr ；6 (2) :77_88，59。最近，已經公開了結構上與本發明化合物有些相關的化合物為黑色素濃縮激素 (MCH)受體拮抗劑，具體實例請參見美國專利7，223，788。但是應該指出，其中并沒有提及 該公開的化合物在H3受體位點的活性。
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本文所述的所有文獻均作為參考文獻，在此將其全部引入。 相應地，本發明的一個目的在于提供一系列取代的N-苯基_聯吡咯烷羧酰胺作為
選擇性H3受體配體，用于治療H3受體調節的中樞神經系統疾病。本發明的另一目的在于提供制備本文所公開的取代的N-苯基_聯吡咯烷羧酰胺 的方法。通過以下詳細說明，本發明的其它目的以及進一步適用范圍將變得清楚。發明概述令人驚奇的是，現已發現，式⑴化合物可用作H3受體拮抗劑和/或反向激動劑。 在上述美國專利7，223，788中，沒有具體公開式為I化合物，也沒有示例性公開，也未提到 它們作為H3受體拮抗劑/反向激動劑的活性。此外，意想不到的是，現已發現，式(I)化合 物僅在H3受體位點顯示出選擇性活性，而在MCH受體位點顯示低活性或無活性，這方面的 情況在下面的說明中變得更加清楚。因此，根據本發明，提供式(I)化合物 其中R、禮、&和R3相同或不同，且彼此獨立地選自氫、(C1-C4)烷基或CF3;R4選自環丙基、環戊基、環己基、二環[2，2，1]庚基、環戊基甲基、四氫吡喃基、呋喃 基、噁唑基、異噁唑基和吡唑基；其中所述R4任選地被選自下列的取代基取代一次或多次 鹵素、甲基、乙基、吡啶基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和CF3。本發明進一步包括式(I)化合物(包括式(I)化合物的各種對映異構體或非對映 異構體)的各種鹽。在本發明的其它一些方面，還提供了多種藥物組合物，其包含一種或多種式(I) 化合物，以及它們在減輕受H3受體部分和/或全部介導的多種疾病中的治療用途。發明詳述本文所用的術語具有以下含義本文所用的術語“(C1-C6)烷基”包括甲基和乙基，以及直鏈或支鏈的丙基、丁基、 戊基和己基。首選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。衍生的術語如"(C1-C4) 烷氧基”、“ (C1-C4)烷硫基”、“ (C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基”、“羥基(C1-C4)烷基”、“ (C1-C4)烷 基羰基”、“ (C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基”、“ (C1-C4)烷氧基羰基”、“氨基(C1-C4)烷基”、 “ (C1-C4)烷基氨基”、“ (C1-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基”、“ (C1-C4) 二烷基氨基甲酰基 (C1-C4)烷基”、“單或雙-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基”、“氨基(C1-C4)烷基羰基”、“二苯基 (C1-C4)烷基”、“苯基(C1-C4)烷基”、“苯基羰基(C1-C4)烷基”和“苯氧基(C1-C4)烷基”也應 當相應地解釋。
本文所用的術語“環烷基”包括所有已知的環狀基團。“環烷基”的代表性實例包 括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。衍生的術語如“環烷氧基”、 “環烷基烷基”、“環烷基芳基”、“環烷基羰基”也應當相應地解釋。本文所用的術語“(C2-C6)烯基”包括乙烯基和直鏈或支鏈丙烯基、丁烯基、戊烯基 和己烯基。類似地，術語"(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基以及直鏈或支鏈丁炔基、戊炔基 和己炔基。本文所用的術語“ (C1-C4)酰基”與“ (C1-C6)烷酰基”具有同樣的含義，結構上也可 以“R-C0-”表示，其中R為如本文所定義的(C1-C3)烷基。另外，“ (C1-C3)烷基羰基”與(C1-C4) 酰基同義。具體地說，"(C1-C4)酰基”指甲酰基、乙酰基(acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙 酰基、正丁酰基等。衍生的術語如“(C1-C4)酰氧基”和"(C1-C4)酰氧基烷基”也應當相應地 解釋。本文所用的術語“(C1-C6)全氟烷基”是指在所述的烷基中所有氫原子均被氟原子 取代。示例性的實例包括三氟甲基和五氟乙基、直鏈或支鏈的七氟丙基、九氟丁基、十一氟 戊基和十三氟己基。衍生的術語"(C1-C6)全氟烷氧基”也應當相應地解釋。本文所用的術語"(C6-Cltl)芳基”是指取代的或未取代的苯基或萘基。取代的苯 基或萘基的具體實例包括鄰_、對_、間-甲苯基，1，2-、1，3-、1，4_ 二甲苯基，1-甲基萘基、 2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基”也包括如本文進一步定義或本領域眾所周 知的任何可能的取代基。衍生的術語"(C6-Cltl)芳基磺酰基”也應當相應地解釋。本文所用的術語“ (C6-C10)芳基(C1-C4)烷基”是指本文所定義的(C6-Cltl)芳基進一 步與本文所定義的(C1-C4)烷基連接。代表性實例包括芐基、苯基乙基、2-苯基丙基、1-萘 基甲基、2-萘基甲基等。本文中所用的術語“雜芳基”包括包含所有已知的雜原子的芳香基團。代表性的 5_元雜芳基包括呋喃基、噻吩基(thienyl)或噻吩基(thiophenyl)、批咯基、異吡咯基、口比 唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基等。代表性的6-元雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、三嗪基等。二環雜芳基的代表性實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、 喹啉基、異喹啉基、噌啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基等。本文中所用的術語“雜環”包括包含所有已知的雜原子的環狀基團。代表性的 5-元雜環基包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、2-噻唑啉基、四氫噻唑基、四氫噁唑 基等。代表性的6-元雜環基包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)等。 其它各種雜環基包括但不限于氮雜環丙烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、二氮雜雙環 [2. 2. 1]庚-2-基，和三氮雜環辛烷基等。“鹵素”或“鹵”是指氯、氟、溴和碘。本文所用的術語“患者”是指溫血動物，例如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠，以及靈長類 如人類。本文所用的術語“可藥用載體”是指無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、助劑，或與本 發明化合物混合的其它物質，以形成藥物組合物，即適合于對患者給藥的藥劑形式。這種載 體的一個實例是可藥用油，其通常用于腸胃外給藥。本文所用的術語“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽可在藥物制劑中使用。但是， 其它鹽也可用于本發明的化合物及其可藥用鹽的制備。本發明化合物的適宜的可藥用鹽包括酸加成鹽，它們可(例如)通過將本發明化合物的溶液與可藥用酸的溶液混合而制備，所 述酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬 來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧 基苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二 酸、碳酸或磷酸。酸式金屬鹽如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀也可以制備。另外，按此方法形成的 鹽可以以單酸鹽或雙酸鹽的形式存在，亦可以基本上無水的鹽或水合鹽的形式存在。此外， 當本發明的化合物本身含有酸性部分時，則其適宜的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或 鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。本文所用的術語“前藥”具有本領域內普遍接受的意義。一種此類定義包括藥理 學惰性的化學實體，當受到生物體系例如哺乳動物體系的代謝或化學轉化時，其轉化為藥 理學活性物質。術語“立體異構體”為僅在于原子空間取向不同的各種分子的所有異構體的通稱。 通常，它包括往往由于存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構體(對映異構體)。當本 發明化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時，它們還可能以非對映異構體的形式存在， 另外，有些分子還可能以幾何異構體的形式存在(順式/反式)。類似地，本發明的某些化 合物可能以兩種或兩種以上結構截然不同但處于快速平衡的化合物的混合物形式存在，即 通常所謂的互變異構體。互變異構體的典型例子包括酮_烯醇互變異構體、酚_酮互變異 構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺_烯胺互變異構體等。應當理解，所有此類異構體及其 各種比例的混合物均在本發明的范圍內。本文中所用的術語‘R’和‘S’如在有機化學中所使用的那樣，用于表示手性中 心的具體構型。符號‘R’(右)是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次 序(從最高至次低)為順時針關系的手性中心的構型。符號‘S’(左)是指當沿著鍵向 優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低)為逆時針關系的手性中心的 構型。基團的優先次序是根據次序規則而決定，該規則首先是根據原子序數的大小(原 子序數遞減的次序)來決定優先次序。關于優先次序的列表和討論于Stereochemistry ofOrganic Compounds，Ernest L Eliel，Samuel H. Wilen 禾口 Lewis N. Mander, editors， Wi ley-Inter science, John Wiley&Sons, Inc.，New York，1994 中。除了(R)-(S)體系以外，較早的D-L體系也可用于本文以表示絕對構型，尤其是用 于氨基酸。在此體系中，Fischer投影式的方向使主鏈上的1號碳原子位于頂端。前綴‘D’ 用于表示結構中官能(決定)基團是在手性中心碳原子右邊的異構體絕對構型，而前綴‘L’ 則用于結構中官能(決定)基團是在手性中心碳原子左邊的異構體絕對構型。本文中所用的術語“溶劑合物”是指由溶質離子或分子與一個或多個溶劑分子組 成的聚集體。類似地，“水合物”是指帶有一個或多個水分子的溶質離子或分子。廣義上講術語“取代的”包括所有可接受的有機化合物的取代基。在本文所公開 的某些具體實施方案中，術語“取代的”是指被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取 代烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)全氟烷基、苯基、羥基、-CO2H、酯、酰胺、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷硫基、(C1-C6)全氟烷氧基、-ΝΗ2、Cl、Br、I、F、-NH-低級烷基，和-N(低級烷基)2。 但是，應該理解，本領域技術人員所了解的任何其它適宜的取代基也可用于這些實施方案。“治療有效量”是指有效治療所指疾病、障礙或病癥的化合物的量。術語“治療”指的是(i)在容易罹患但尚未被診斷已患有疾病、障礙和/或病癥的患者中預防該疾病、 障礙或癥狀的發生；(ii)抑制疾病、障礙或病癥，即，阻止其發展；和(iii)減輕疾病、障礙或病癥，即，促使該疾病、障礙和/或病癥的消退。因此，根據本發明，提供式I化合物 其中R、禮、&和R3相同或不同，且彼此獨立地選自氫、(C1-C4)烷基或CF3;R4選自環丙基、環戊基、環己基、二環[2，2，1]庚基、環戊基甲基、四氫吡喃基、呋喃 基、噁唑基、異噁唑基和吡唑基；其中所述R4任選地被選自下列的取代基取代一次或多次 鹵素、甲基、乙基、吡啶基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和CF3。本發明進一步包括式(I)化合物(包括式(I)化合物的各種對映異構體或非對映 異構體)的各種鹽。如上文以及下文的具體實施例中所述，所有能夠形成的鹽，包括可藥用 鹽，均構成本發明的一部分。同樣如上文和下文所述，所有可以想到的式(I)化合物的對映 異構形式和非對映異構體形式，均構成本發明的一部分。在一個實施方案中，如下所述公開了式(I)化合物，其中R為甲基；R2為甲基或 CF3 ；R1和R3為氫。在本發明的另一個實施方案中，還提供了式⑴化合物，其中R和R1為甲基；R2和
R3為氫。在本發明的另一個實施方案中，公開了式(I)化合物，其中R4選自環丙基、環戊 基、環己基或二環[2. 2. 1]庚基，其任選地被甲基取代一次或多次。在本發明的另一個實施方案中，提供了式(I)化合物，其中R4為四氫吡喃基。在本發明的一個實施方案中，還公開了式(I)化合物，其中R4選自呋喃基、噁唑 基、異噁唑基或吡唑基，其任選地被甲基取代一次或多次。在本發明的另一個實施方案中，提供了式(I)化合物，其中R4選自異噁唑基或被 甲基取代一次或多次的異噁唑基。在本發明的另一方面，可列舉包括在本發明式(I)化合物范圍內的下列化合物， 但不限于此環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_酰胺;環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_2_三氟甲基-苯基]-酰 胺；環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺；
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環丙烷羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[2_甲基-4_(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2，2，3，3-四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基_4-(2_甲基_[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_1 基]-酰胺；2，2，3，3-四甲基-環丙烷羧酸[3-甲基_4-(2_甲基_[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；環戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷_1 基]-酰胺；環己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；2-環戊基-N_[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺；2-環戊基-N_[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-乙酰胺；2-環戊基-Ν-[4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]-乙酰胺；2-環戊基-Ν_[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺；二環[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基_4_(2S-甲基_[1，3 ‘ S]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二 環[2.2. 1]庚烷 _2_ 羧酸[4_(2_ 甲基 _[1，3 ‘]聯卩比咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；呋喃-2-羧酸[2-甲基-4_(2⑶-甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；
]聯吡咯 -基)_苯 ]聯吡咯 -基)_苯
5-(2·-氧代-2H-吡啶-1-基)_呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；
2-甲I基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_ 甲基 _[1，3 ‘(S)]聯吡咯烷-ι'-基)_-苯基]-酰胺；
3-甲1基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基_[1，3 ‘S]聯吡咯烷-ι'-基).-苯基]-酰胺；
3,5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3'(3’S)]聯吡咯烷-ι'-基)._苯基]_酰胺；
3,5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基_[1，3‘]聯吡咯烷-ι'-基)._苯基]_酰胺；
3,5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基_[1，3‘]聯吡咯烷-1'-基)._苯基]_酰胺；
3,5-二甲基-異噁唑-4--羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_r -基)-苯
基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_2_三氟 甲基-苯基]-酰胺；1，5_ 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)-甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡 咯烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺。所有上述化合物在可能的情況下還可包括相應的鹽(包括其可藥用鹽)。在本發明的另一方面，可列舉包括在本發明式(I)化合物范圍內的下列化合物， 但不限于此環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；2-環戊基-N_[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺；
環己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；二環[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2S_甲基_[1，3 ‘ S]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；3-甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基_[1，3 ‘ S]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺。同樣，上述化合物的所有可以想象到的鹽(包括可藥用鹽)均為本發明的一部分。在本發明的另一方面，本發明范圍內的下列化合物可列舉如下環己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2S_甲基-[1，3 ‘ S]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺。同樣，上述化合物的所有可以想象到的鹽(包括可藥用鹽)均為本發明的一部分。在本發明的另一方面，本發明化合物可以以式(II)的具體的立體異構形式所表
示其中RjrRy R3和R4如上文所定義。本發明化合物可以通過本領域技術人員已知的任一方法合成。尤其是，用于制 備本發明化合物的數種起始原料是已知的，或其本身可由商業途徑購得。本發明化合物 以及數種前體化合物也可如文獻報導以及如本文進一步說明的制備類似化合物的方法制
19備。例如，如上所述，美國專利7，223，788已經公開了一些結構類似的化合物。另請參見 R. C. Larock, "ComprehensiveOrganic Transformations，，，VCH publishers，1989。同樣眾所周知的是，在各種各樣的有機反應中，可能有必要保護某些活性官能團 例如氨基，以免它們不必要地參與這些反應。常規的保護基可按照標準操作使用，且其為 本領域技術人員所熟知，例如，可參閱τ. W. Greene和P. G. M. ffuts,"Protecting Groups in Organic Chemistry "John ffiley&Sons, Inc.，1991。例如，適宜的胺保護基包括，但不限于， 磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如芐基)， 它們可在隨后經適當的水解或氫化除去。其它適宜的胺保護基包括可經堿催化水解除去的 三氟乙酰基[-C ( = 0)CF3]，或固相樹脂負載的芐基，如Merrifield樹脂負載的2，6- 二甲 氧基芐基(Ellman連接基)或2，6_ 二甲氧基_4_[2_(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苯甲 基，它們可經例如使用TFA的酸催化水解除去。更具體地說，本文所公開的化合物及其各種前體化合物，可以依照以下反應方程 式1中的方法合成，除非另有說明，其中R、R1、R2、R3和R4如式I所定義。例如，反應方程式1示例性地說明了式⑷[1，3’]_吡咯烷基-吡咯烷中間體的制 備，其中的R如本文所定義。首先，在反應方程式1的步驟1中，將式(1)適當保護(例如 叔丁氧基羰基，B0C)的吡咯烷酮，通過任一已知的還原胺化法，與式(2)所需取代的吡咯烷 縮合，形成式(3)中間體。例如，這類縮合反應通常是在還原劑如三乙酰氧基硼氫化物存在 條件下，在惰性氣體如氮氣中進行。此反應可在低于、等于或高于環境溫度和壓力的條件下 進行。通常，這類反應是在室溫和常壓氮氣中進行。然后，反應混合物利用本領域技術人員 已知的方法后處理，分離式(3)中間體。在反應方程式1的步驟2中，然后將中間體(3)脫保護，形成所需的式(4)[1， 3’ ]_吡咯烷基-吡咯烷。這類脫保護反應通常是在酸性條件下，例如在鹽酸存在條件下， 以及低于至等于環境溫度的條件下，例如在約-io°c至室溫的溫度范圍內進行。但是，取決 于式(3)中間體的性質，也可使用其它適宜的反應溫度。反應方程式1 反應方程式2示例性地說明了式(9)[1，3’ ]吡咯烷基-吡咯烷的對映異構純異 構體的制備，其中R如本文所定義。在反應方程式2的步驟1中，通過對甲苯磺酰氯處理式 (5)適當保護(例如boc)的吡咯烷醇，形成式(6)中間體。此反應可用本領域技術人員已 知的任一方法進行，例如在適宜的堿如三乙胺和DMAP存在條件下于適宜的有機溶劑中，優 選非質子性溶劑如二氯甲烷中，在低于或等于環境溫度條件下進行。在反應方程式2的步驟2中，式(6)中間體與所需的式(7)吡咯烷縮合。同樣，這類縮合反應可用本領域技術人員已知的任一方法進行，得到式(8)中間體。通常，這類縮合 反應是在堿如碳酸鉀和溶劑如乙腈存在條件下，在等于或高于環境溫度的條件下進行。在反應方程式2的步驟3中，式(8)中間體再與酸如鹽酸在適宜的溶劑如二噁烷 中反應，形成所需的式(9)中間體[1，3’ ]吡咯烷基-吡咯烷的立體定向異構體。現已發 現，式(9)中間體可以按照本發明的方法很容易地制備，而且對映異構體純度很高，其具體 細節將以各種實施例的方式在下文敘述。一般而言，對映異構體純度可由手性HPLC測定。反應方程式2
步驟2反應方程式3示例性地說明了式(12)氨基-苯基-吡咯烷基_吡咯烷中間體的 制備，其中的!^禮和R2如本文所定義。在反應方程式3的步驟1中，式(10)適當取代的硝 基苯，其中X為適宜的離去基團(如Cl、F、Br或三氟甲磺酸(OTf))，與式(4)[1，3’ ]吡咯 烷基-吡咯烷縮合，形成式(11)中間體。這樣的縮合反應同樣可用本領域技術人員所熟知 的方法進行。例如，這樣的縮合反應可在極性溶劑如DMSO中，在堿如碳酸鉀存在的情況下， 于環境溫度到高于環境溫度的條件下進行。在反應方程式3的步驟2中，式(11)中間體通過氫化反應或其它已知的化學方 法，如使用二氯化錫的鹽酸溶液，形成關鍵中間體(12)。反應方程式3 反應方程式4示例性地說明了制備本發明式(I)化合物的方法，利用方法A或方 法B，取決于所需式R4-CO2H的羧酸為酸本身或酰氯，其中R、Ri、R2和R4如本文所定義，且R3為氫。在反應方程式4的方法A中，可在本領域技術人員已知的任一條件下將式(13)的
酰氯與中間體(12)反應。通常，這些條件包括(但不限于)在適宜的有機溶劑中(如二氯
甲烷)在堿(如吡啶)的存在下，將酰氯與式(12)中間體反應。這樣的反應通常是在低于
環境溫度(如大約0°C)的條件下進行，但是，在有些場合，取決于酰氯和中間體(12)的性質，環境溫度到高于環境溫度也可能是適合的。相似地，在反應方程式4的方法B中，可在本領域技術人員已知的任一條件下將式 (14)羧酸與中間體(12)反應。例如，可在低于環境溫度在適當試劑(如N-甲基嗎啉、1-羥 基苯并三唑和EDC混合物)的存在條件下，將式(14)的酸與式(12)中間體反應。反應方程式4如上文已經提及，本發明化合物可以很容易地轉化為鹽。更尤其是，本發明的某些 化合物是堿性的，而且本發明的這些化合物以其游離堿的形式或以其可藥用酸加成鹽的形 式存在時是很有用的。酸加成鹽可以是一種更便于使用的形式；實際上，以鹽的形式使用 其量在本質上相當于使用游離堿的形式。用于制備酸加成鹽的酸優選包括如下的酸，當它 們與游離堿混合時，可形成可藥用鹽，也就是說，在該鹽的藥用劑量條件下該鹽的陰離子對 患者無毒性，使得該游離堿內在的有益抑制作用不會因陰離子的副作用而受到損害。雖然 上述堿性化合物的可藥用鹽是優選的，但所有的酸加成鹽作為游離堿形式的來源都是有用 的，即使是某種特定的鹽本身只是作為中間產品，例如，當僅僅是出于純化和鑒別的目的而 制備該鹽時，或當使用該鹽作為中間體以離子交換步驟制備可藥用鹽時。在該具體實施方案的另一方面，可用本發明化合物治療的具體的疾病、障礙或病 癥包括，但不限于睡眠相關的疾病(具體實例包括，但不限于，發作性睡病(narcolepsy)、 晝夜節律睡眠障礙(circadian rhythm sleep disorder)、阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea)、周其月性肢體抽動(periodic limbmovement)禾口下肢不寧綜合 征(restless leg syndrome)，過度嗜睡(excessivesleepiness)禾口因藥物副作用引起的困 # (drowsiness due to medicationside—efTect)等)，神經系統疾病(可歹Ij舉的具體實例 包括但不限于癡呆、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癲癇、神經性疼痛)、神經心理疾病和認 知障礙(具體實例包括，但不限于，精神分裂癥，注意力缺乏/多動癥、阿爾茨海默氏病、抑 郁癥，季節性情感障礙以及認知障礙)。如下文以具體舉例的方式所述，式(I)化合物與H3受體結合，且顯示出相對于H3 功能活性的反向激動作用。因此，本發明化合物可用于治療使用H3受體配體可改善的疾病 或病癥。更具體地，本發明化合物是通過拮抗受體的活性而調節H3受體功能的H3受體配 體。此外，本發明化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動劑，或它們也可是完全阻斷受 體激活激動劑的作用的拮抗劑。此外，本發明化合物也可是部分阻斷或部分激活H3受體的 部分激動劑，或它們也可是激活該受體的激動劑。因此，取決于功能輸出、組胺品質和/或 組織的環境，本發明化合物可作為拮抗劑、反向激動劑和/或部分激動劑起不同作用。相應
地，這些化合物的不同活性可用于改善上面具體列舉的多種疾病。因此，在本發明的一個方面，提供了一種治療患者疾病的方法，所述疾病選自睡 眠相關的障礙、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發性硬化，認知障礙，注意力缺乏多動癥，和抑郁 癥，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的式(I)化合物。本領域技術人員應很容易理解，此處明確說明的病理和疾病狀態并非用于限制的 目的，而是為了舉例說明本發明化合物的功效。因此，應該理解，本發明化合物可用于治療 因H3受體的作用而引起的任何疾病。換言之，如上所述，本發明化合物是H3受體的調節劑， 且可有效地用于改善完全或部分由H3受體介導的任一疾病。本文所公開的本發明方法中所使用所有各種實施方案的化合物均可用于治療本 文所述的各種疾病的方法。如本文所述，本發明方法中所用的化合物能夠抑制H3受體的作 用，且因此能減輕因H3活性而引起的作用和/或病癥。在本發明方法的另一個實施方案中，本發明化合物可以以本領域內已知的任一方 法給藥。具體地說，本發明化合物可通過口服、肌內、皮下、直腸、氣管內、鼻內、腹膜內或局 部途徑給藥。最后，在本發明的另一個實施方案中，還提供了藥物組合物，其含有可藥用載體和 式(I)化合物，包括所述化合物的對映異構體、立體異構體和互變異構體，及其可藥用鹽、 溶劑合物或衍生物，且該化合物具有如本文所述的式I所示的通式結構。如本文所述，本發明藥物組合物以其H3抑制活性為特征，且因此可用于在患者中 治療由于H3作用而引起的任何疾病、病癥或障礙。同樣，如上所述，本文所公開的本發明的 所有優選實施方案的化合物均可用于制備本文的藥物組合物。優選地，本發明的藥物組合物為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌 腸胃外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于 口服、腸胃外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于吸入或吹入給藥。替代性地，該藥物組合可以 適于每周一次或每月一次的形式給藥；例如，活性化合物的不溶性鹽(如癸酸鹽)可加以 改變而提供用于肌肉注射的儲庫制劑。可以設想采用包含有效藥物成份的易蝕性聚合物。 制備固體組合物如片劑時，將主要的活性成份與藥物載體混合，如常規的片劑成份如玉米 淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其它藥物稀釋劑 (如水)，形成固態的預制組合物，其中包含本發明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物。當 指這些預制組合物為均勻時，指的是其活性成份均勻地分散于藥物組合中，從而使得該組 合物可被容易地劃分為同樣有效的單位劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑等。然后，將該固 態的預制組合物分成上述包含0. 1到約500毫克本發明的活性成份的單位劑量形式。調味 的單位劑量形式包含1到100毫克活性成分，如1、2、5、10、25、50或100毫克。該新組合物 的片劑或丸劑可包衣或與其它成份復合，以提供一種具有延時作用優勢的劑量形式。例如， 片劑或丸劑可包含內劑量部分和外劑量部分，該外劑量部分為包被前者的形式。兩個部分 可由腸衣分隔開來，其起到內劑量部分在胃里不被崩解，從而完整地進入十二指腸或延遲 釋放的作用。很多材料都可以用作此類腸衣或涂層，包括很多聚合酸和聚合酸與蟲膠、鯨蠟 醇和醋酸纖維素的混合物。可用于口服給藥或通過注射給藥的本發明新藥物組合物的液體形式包括水性溶 液、適宜調味的糖漿、水性懸浮液或油性懸浮液，含有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調味乳劑，以及酏劑和類似的藥物載體。用于水性懸浮液的適宜的分散或懸浮 劑包括合成和天然的膠質如黃芪膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。本發明的藥物組合物可以本領域內已知的任一方法給藥。一般而言，本發明的藥 物組合物可通過口服、肌內、皮下、直腸內、氣管內、鼻內、腹膜內或局部途徑給藥。本發明的 藥物組合物的優選給藥方式為口服和鼻內途徑。任何已知的口服途徑或鼻內途徑的藥物組 合物給藥方法均可用于本發明的藥物組合物的給藥。在治療本文所述的各種疾病時，適宜的劑量水平為每天約0. 01至250mg/kg，優選 每天約0. 05至100mg/kg，且尤其每天約0. 05至20mg/kg。該化合物可每天服用1至4次。以下的實施例對本發明作了進一步闡明，這些實施例僅用作示范目的，絕非以任 何方式限制本發明的范圍。實施例(概述)在以下實施例和制備方法中，本文所用的術語具有下列含義“kg”指千克，“g”指 克，“mg”指毫克，“ μ g”指微克，“pg”指皮克，“lb”指磅，“OZ”指盎司，“mol”指摩爾，“mmol” 指毫摩爾，“ μ mole，，指微摩爾，“nmole”指納摩爾，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“ μ L” 指微升，"gal，，指加侖，“。C，，指攝氏度，“Rf”指保留因子，“mp”或“m. p.，，指熔點，“dec”指 分解，“bp”或“b. p. ”指沸點，“mm Hg”指毫米汞柱壓力，“cm”指厘米，“nm”指納米，“abs.，， 指絕對的，“cone. ”指濃縮的，“C”指以g/mL計的濃度，“DMS0”指二甲亞砜，“DMF”指N， N- 二甲基甲酰胺，“⑶I”指1，1'-羰基二咪唑，“DCM”或“CH2C12”指二氯甲烷，“DCE”指 1,2- 二氯乙烷，“HC1”指鹽酸，"EtOAc"指乙酸乙酯，"PBS"指磷酸鹽緩沖鹽水，"IBMX"指 3_異丁基-1-甲基黃嘌呤，‘‘PEG”指聚乙二醇，‘‘MeOH”指甲醇，"MeNH2”指甲胺，"N2”指氮氣， “iPrOH”指異丙基醇，"Et2O"指乙醚，“LAH”指氫化鋰鋁，"heptane"指正庚烷，"HMBA-AM" 樹脂指4-羥基甲基苯甲酸氨基甲基樹脂，“PdCl2(dppf)2 ”指二氯化1，1'-雙(二苯基膦 基)二茂鐵合鈀(II)DCM絡合物，“HBTU”指2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲 鐺六氟磷酸鹽，“DIEA”指二異丙基乙胺，“CsF”指氟化銫，“Mel ”指碘甲烷，“AcN”、“MeCN” 或“CH3CN”指乙腈，“TFA”指三氟乙酸，“THF”指四氫呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“NMP” 指1-甲基-2-吡咯烷酮，"H2O"指水，“B0C”指叔丁氧基羰基，"brine"指飽和氯化鈉水溶 液，“M”指摩爾/升，“mM”指毫摩爾/升，“ μ M”指微摩爾/升，“ηΜ”指納摩爾/升，“N”指 當量，“TLC”指薄層層析，“HPLC”指高效液相色譜，“HRMS”指高分辨質譜，"L. 0. D. ”指干燥 失重，“ μ Ci”指微居里，“i. p. ”指腹腔內的，“i. v. ”指靜脈內的，anhyd =無水；aq =水溶 液；min =分鐘；hr =小時；d =天；sat.=飽和的；s =單峰，d =兩重峰；t =三重峰；q = 四重峰；m =多重峰；dd =雙兩重峰；br =寬峰；LC =液相色譜；MS =質譜；ESI/MS =電噴 霧離子化/質譜；RT =保留時間；M =分子離子，“ ”=大約。反應通常在氮氣中進行。溶劑用硫酸鎂干燥，并在旋轉蒸發器內在真空條件下 蒸發。TLC分析使用EM Science的硅膠60F254板進行，以UV照射顯影。快速層析使用 Alltech預充填硅膠柱進行。除非另有說明，1H NMR譜圖分析于300MHz在Gemini 300或 Varian Mercury 300波譜儀，帶有ASW5mm探頭，并通常在環境溫度下于氘化溶劑例如D20、 DMS0-d6或⑶(13中記錄。化學位移值(δ)以百萬分之一(ppm)表示，以四甲基硅烷(TMS) 作為內標。
測定保留時間(Rt)和相關的質量離子的液相色譜_質譜(LCMS)實驗采用以下方 法之一進行質譜(MS)用Micromass質譜儀記錄。通常，所用的方法是正電噴霧離子化，掃描 質量 m/z 為 100 至 1000。液相色譜在 Hewlett PackardllOO 系列 Binary Pump&Degasser 上進行；所用的輔助檢測器為=Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波長=220nm以及 Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器(ELS)，溫度=46°C，N2壓力=4巴。LCT =Grad (AcN+0. 05% TFA) (H20+0. 05% TFA) = 5 95(0 分鐘)至 95 5(2.5 分鐘)至 95 5(3 分鐘)。柱YMC Jsphere 33x24 μ Μ, lml/ 分鐘MUX 柱:YMC Jsphere 33x2，lml/ 分鐘Grad(AcN+0. 05% TFA) (H20+0. 05% TFA) = 5 95 (0 分鐘)至 95 5 (3. 4 分 鐘)至95 5(4.4分鐘)。LCT2 =YMC Jsphere 33x24 μ Μ, (AcN+0. 05% TFA) (H20+0. 05% TFA) =5 95(0 分鐘)至95 5(3. 4分鐘)至95 5(4. 4分鐘)QU :YMC Jsphere 33x21ml/分鐘，(AcN+0. 08 % 甲酸)(H20+0. 1 % 甲酸)= 5 95(0 分鐘)至 95 5(2. 5 分鐘)至 95 5(3. 0 分鐘)以下實施例說明了用于制備本發明化合物的各種起始原料的制備步驟。中間體中間體⑴2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯在N2下于室溫，向N-B0C-3-吡咯烷酮(4. 22g，22. 9mmol)和2-甲基吡咯啉 (1. 95g，22. 9mmol) (HCl鹽，通過將22. 9mL的IM HCl的乙醚溶液加至2-甲基吡咯啉的DCM 溶液，然后蒸發制備)于DCE(60mL)中的溶液中緩慢地加入粉末狀的三乙酰氧基硼氫化鈉。 將此淺黃色乳狀溶液于室溫攪拌過夜。LC/MS-m/z 255和199 (基峰和M_tBu峰)。反應用NaHCO3水溶液終止。兩相分離，并用DCM(20mLx2)萃取水層。將合并的DCM 萃取液用碳酸氫鈉(IOmL)和鹽水(5mLx2)洗滌，干燥(無水碳酸鉀)，過濾，并真空濃縮。 在硅膠柱上純化粗產物，用DCM和7. 5 % MeOH的DCM溶液洗脫，得到標題化合物，5. 50g (產 率94% )，為液體。MS 255 (M+H+) ；TLC 0. 5 (10% MeOH 的 DCM 溶液)。中間體(ii)2-甲基-[1，3']聯吡咯烷鹽酸鹽 于0°C，2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中間體(i)， 5. 50g，21. 62mmol)用20mL的4M HCl的二噁烷溶液處理。在氮氣下于室溫將此溶液攪拌過 夜。TLC (10% MeOH的DCM溶液)未測出起始原料。邊攪拌邊將N2通過此溶液。將排出氣 體通過KOH溶液30分鐘以吸收HCl。以蒸發至干的方式除去溶劑，得到標題化合物，為吸濕 性膠狀物質，5.3g( 100% )。此物質未經純化即用于如下所示的后續步驟。LCMS :RT = 0. 35 分鐘，MS :155(M+H)。1H NMR (D2O, 300MHz) :4· 30 (m)，3· 85 (m)，3· 76 (s)，3· 5 (m)，3· 46 (m)，3· 32 (m)， 2. 66 (m)，2. 28 (m)，2. 10 (m)，1. 46 (bs)。中間體(iii)2-甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']聯吡咯烷 將2-甲基-[1，3']聯吡咯烷鹽酸鹽(上面得到的中間體(ii)，5. 3g，21.6mm0l， 1. 12當量)溶于無水DMS0(30mL)中。向該溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(3. 00g， 18.78mmol，l當量)，然后再加入碳酸鉀粉末(8. 9g，65mmol)。將該懸浮液在油浴上加熱到 850C，持續4小時，此時根據TLC (5 % MeOH的DCM溶液)和LC/MS測定，起始原料已耗盡。 向該懸浮液中加入20mL水和50mLDCM。分離兩相，并用DCM(20mLx2)萃取水層。將合并的 DCM萃取液用碳酸氫鈉(20mL)和鹽水(15mLx2)洗滌，干燥(無水碳酸鉀)，過濾，并真空濃 縮。粗產物在硅膠柱上純化，用5% MeOH的DCM溶液洗脫，干燥后，得到標題化合物，為黃色 固體，5. 47g(100% )。MS 之卯⑶+礦)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9Hz，1H)，6· 36 (bd，9Hz，1H)，6· 28 (bs， 1H)，3. 4-3. 2 (m, 5H)，3. 00-2. 78 (m, 2H)，2. 64 (s, 3H)，1. 7-2. 2 (m, 6H)，1. 5 (m, 1H)，1. 06 (m,
3H)。中間體(iv)4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-I'-基)-苯胺 將2-甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']聯吡咯烷(上面得到的中間 體(iii)，2. 23g，7. 7mmol)的MeOH溶液脫氣，并通入氮氣。向該溶液中加入Pd-C(10。 于室溫在氮氣下攪拌該混合物8小時。TLC (10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS顯示反應已經 完全。將混合物用硅藻土濾墊過濾，并用甲醇淋洗。將濾液濃縮至干，并進一步在高真空下 干燥，得到紅棕色液體，高真空干燥后，得到標題化合物，為凝膠狀黑色液體，1.73g(86%)。 該物質未經純化和貯存直接用于下一步。MS -.260 0Α+ ).中間體(ν)2_(2R)_甲基-[1，3']聯吡咯烷鹽酸鹽 于室溫在氮氣下，向N-B0C-3-吡咯烷酮(1. 26g，6. 83mmol)和2_(R)_甲基吡咯啉 (0. 83g，6. 83mmol)于DCE(20mL)中的溶液中緩慢地加入三乙酰氧基硼氫化鈉。將此淺黃色 乳狀溶液于室溫攪拌過夜。LC/MS顯示m/z 255和199 (基峰和M_tBu峰)。用NaHCO3水溶液終止反應。分離兩層，并用DCM(10mLx2)萃取水層。將合并的 DCM萃取液用碳酸氫鈉(IOmL)和鹽水(5mLx2)洗滌，干燥(無水碳酸鉀)，過濾，并真空濃 縮。在硅膠柱上純化粗產物，用DCM和7. 5% MeOH的DCM溶液洗脫，得到1. 29g液體(產 率74% )。于0°C，上面得到的濃稠液體(1. 29g，5. 08mmol)用16mL 4M HCl的二噁烷溶液 處理。在氮氣下于室溫將此溶液攪拌過夜。TLC (10% MeOH的DCM溶液)未測出起始原料。邊攪拌邊將N2通過此溶液。將排出氣體通過KOH溶液30分鐘以吸收HC1。溶劑 蒸發至干燥，得到1.32g( 100%)吸濕性膠狀物質(HCl鹽和水合物，確切組分未知)。此 膠狀物質未經純化即用于如下所述的后續步驟。LCMS =Rt = 0. 35分鐘，MS :155(M+H)。中間體(Vi)2_(2R)_甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']聯吡咯烷 將5-氟-2-硝基甲苯(1.55g，IOmmol)溶于無水DMSO中。向該溶液中加入 2-(2R)_甲基-[1，3']聯吡咯烷鹽酸鹽(2.30g，15mmol)，然后加入碳酸鉀粉末。將該懸浮 液在油浴上加熱到85°C，持續3小時，此時根據TLC (5% MeOH的DCM溶液)和LC/MS測定， 起始原料已耗盡。向該懸浮液中加入20mL水和50mLDCM。分離兩相，并用DCM(20mLx2)萃 取水層。將合并的DCM萃取液用碳酸氫鈉(20mL)和鹽水(15mLx2)洗滌，干燥(無水碳酸 鉀)，過濾，并真空濃縮。粗產物在硅膠柱上純化，用5 % MeOH的DCM溶液洗脫，干燥后，得 到標題化合物，為黃色固體，2. 70g(93% )。MS :290(M+1)。1H NMR (CDCl3, 3 0 OMHz) δ (ppm) :8.10(d,9Hz, ),6.36(bd,9Hz),6. 28 (bs) 3. 4-3. 2 (m)，3. 00-2. 78 (m)，2. 64 (s)，1. 7-2. 2 (m) 1. 5 (m) , 1. 06 (d, 6. 6Hz)， 1. 14 (d, 6. 6Hz)。中間體(vii)2-甲基-4-(2-(2R)-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯胺 將2_(2R)_甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']聯吡咯烷(2g，6. 9mmol) 于Me0H(15mL)中的溶液脫氣，并通入氮氣。向該溶液中加入Pd_C(10%，0. 20g)。用氫氣置 換氮氣，混合物于室溫下在氫氣中攪拌過夜。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS顯示反 應已經完全。將混合物用硅藻土濾墊過濾，并用甲醇淋洗。將濾液濃縮至干燥，并進一步在 高真空下干燥后，得到標題化合物，為紅棕色液體，最終在高真空下干燥為2. 02g(100%產 率)。中間體(viii)2_(2S)_甲基-[1，3']聯吡咯烷鹽酸鹽 以基本上與制備中間體(ν)同樣的方法，通過縮合N-B0C-3-吡咯烷酮(1. 26g， 6. 83mmol)和2_(S)_甲基吡咯啉，接著在二噁烷中用鹽酸脫保護，得到標題化合物。LCMS :RT = 0. 36 分鐘，MS 155 (M+H)。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) :4· 16 (m)，3· 77 (m)，3· 61 (m)，3· 13，(m) 3. 31 (m), 2. 53 (m)，2. 41 (m) 1. 98 (m)，1. 67 (m)，1. 31 (m)。中間體(ix)3-(3R)-(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 向圓底燒瓶中加入對甲苯磺酰氯(16. 01g，83. 98mmol，1.5當量)和150ml無水 DCM。將溶液在冰水浴上冷卻、排空并用氮氣吹洗。向該溶液中加入(3R)-(-)-N-B0C-3-羥基吡咯烷(購自 Aldrich) (10. 47g，55. 99mmol)于 50mL 的 DCM 溶液，接著加入 DMAP (0. 66g) 和三乙胺(16. 2mL)。溶液在氮氣下攪拌過夜，溫度從0°C上升到室溫。TLC (5% MeOH的DCM 溶液)顯示反應已經完成。加入聚合物負載的胺(8g)終止反應，攪拌30分鐘，并加入IOOmL DCM。依次用 H3PO4 (1M，2x 50mL) ,NaHCO3 (50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機相，干燥(K2CO3)，用硅 膠濾墊過濾，并濃縮，得到15. 82g(82. 8%)標題化合物，為液體。MS :363_a+) ；TLC(DCM) Rf = 0. 3。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) :7. 80 (d，9. 0Hz，2H)，7. 35 (d，7. 8Hz，2H)，5. 04 (bs， 1H)，3. 45 (m, 4H)，2. 46 (bs, 3H)，2. 05 (m, 2H)，1. 43 (s,9H)。中間體(χ)2_(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷_1 ‘-羧酸叔丁基酯 將3-(3R)_(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(上面得到的中間 體(ix)，15. 82g，46. 4mmol, 1 當量)和 S-(+)_2-甲基哌啶(購自 AdvancedAsymmetrics) (7. 88g，92. 79mmol，2當量)溶于無水CH3CN(150mL)。于室溫，向此無色溶液中加入粉末 K2C03(粉末，325目，98+%，14. llg，102. 08mmol，2. 2當量)。將該懸浮液在80°C油浴上加 熱24小時。TLC (對起始原料用3% MeOH的DCM溶液，對產物用7. 5% MeOH的DCM溶液) 顯示起始原料幾乎完全耗盡。LC/MS在m/z363處顯示很少量的起始原料，在255處顯示產 物。將此懸浮液濃縮至干。將殘余物溶于水(25mL)和DCM(SOmL)。分離兩相，并用 DCM(20mLx2)萃取水層。用碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的DCM萃取液，干燥(無 水碳酸鉀)，過濾，并真空濃縮。在硅膠柱上純化粗產物，用MeOH的DCM溶液(0到7. 5% ) 洗脫，得到7. 91g(67% )標題化合物，為膠狀物質。LCMS =Rt = 1. 27分鐘，MS :255_)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :3· 15 (m, 2H)，3. 3 (m, 3H)，2. 97 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H), 2. 47 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)，1. 96-1. 67(m，4H)，1. 46(s，9H)，1. 06 (d, 6. 2Hz，3H)。中間體(Xi)2_(2R)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷_1 ‘-羧酸叔丁基酯 以基本上與制備中間體(χ)相同的方法，通過縮合上面得到的3-(3R)_(甲 苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(中間體(ix))和R- (-) -2-甲基哌啶(得 自 Advanced Asymmetric)，得到標題化合物。LCMS :RT = 1. 05 分鐘，MS 255 (M+H)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ (ppm) :3· 30 (m，1H)，3· 14 (bs，2H)，2· 91 (m，1H)，2· 75 (m， 1Η) ,2. 51 (m, 1Η)，2. 07-1. 69 (m, 6H)，1· 46 (s,9H)，1. 10 (d, 6. 0Hz，3H)。中間體(xii)3-(3S)-(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯在圓底燒瓶中加入SOmL無水DCM。排出溶劑蒸氣并用氮氣吹掃。向此溶劑中加入 (3S) -1-B0C-3-吡咯烷醇(購自 Astatech) (16. 32g, 33. 8mmol)，DMAP (0. 4g)。在冰水浴中冷 卻此溶液。向此冷溶液中加入對甲苯磺酰氯(9. 67g，50. 87mmol, 1. 5當量)于20mL DCM中 的溶液。撤去冰水浴，并在氮氣下將此溶液攪拌過夜。TLC (對起始原料用5% MeOH的DCM 溶液，12顯色；對產物用DCM，UV)顯示反應已完成。加入聚合物負載的胺(4. 5g)終止反 應，攪拌30分鐘。加入50mL DCM并過濾。用DCM洗滌過濾墊。先后用H3PO4(1M，2x 50mL)、 NaHCO3 (50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機相，干燥(K2CO3)，過濾并濃縮，得到液體。用0_2% MeOH 的DCM溶液在Analogix的IlOg硅膠柱上純化此液體，得到純產物，8. 82g(77%產率)。TLC (DCM) Rf = 0. 3。LC :Rt = 3. 55 分鐘，基于總離子 100% 純，MS :363(M+Na) 342，327，286 (基峰)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :7. 81 (d，8. 7Hz，2H)，7. 37 (d，8. 7Hz，2H)，5. 04 (bs， 1H)，3. 45 (m, 4H)，2. 46 (s, 3H)，1. 44 (s,9H)。中間體(xiii)2_(2S)_甲基-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷_1'-羧酸叔丁基酯 將3-(3S)_(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6. 82g，19. 97mmol, 1 當量)和 S-(+)-2-甲基哌啶(購自 Advanced Asymmetries) (3. 40g,40mmol,2 當量)溶 于無水CH3CN(65mL)。于室溫，向此無色溶液中加入粉末K2CO3 (粉末，325目，98+%，6. 10g， 44. 2mmol,2. 2當量)。在氮氣下將此懸浮液在維持在80°C的油浴上邊攪拌邊加熱24小時。TLC (對起始原料用3 % MeOH的DCM溶液，對產物用7. 5 % MeOH的DCM溶液)顯示起始原料 幾乎完全耗盡。LC/MS在m/z 363處顯示很少量的起始原料。將此懸浮液濃縮至干。將殘余物溶于水(25mL)和DCM(SOmL)。分離兩相，并用 DCM(20mLx2)萃取水層。用碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的DCM萃取液，干燥 (無水碳酸鉀)，過濾，并真空濃縮。在Analogix上的硅膠柱(70g)上純化粗產物，用MeOH 的DCM溶液(0至7. 5% )洗脫，得到4. 08g(80. 3% )標題化合物，為膠狀物質。LCMS =Rt = 1. 14 分鐘，MS :255(M+H)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ (ppm) :3· 30 (m，1H)，3· 14 (bs，2H)，2· 91 (m，1H)，2· 75 (m， 1Η) ,2. 51 (m, 1Η)，2. 07-1. 69 (m, 6H)，1. 46 (s,9H)，1. 10 (d, 6. OHz, 3H)。中間體(xiv)2_(2R)_甲基-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷_1 ‘-羧酸叔丁基酯 以基本上與制備中間體(xiii)相同的方法，通過縮合上面得到的3-(3S)_(甲 苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(中間體(xiii))和R-(-)_2-甲基哌啶 (得自 Advanced Asymmetric)，得到標題化合物。LCMS :RT = 1. 09 分鐘，MS 255 (M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :3· 15 (m, 2H)，3. 3 (m, 3H)，2. 97 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H), 2. 47 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)，1. 96-1. 67(m，4H)，1. 46(s，9H)，1. 06 (d, 6. 2Hz，3H)。中間體(XV)2(2S)-甲基-[1，3' (3，R)]聯吡咯烷的制備 于0°C，2-(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷 _1 ‘-羧酸叔丁基酯(7. 91g， 31. 14mmol)用28. 8mL HCl的二噁烷溶液處理。在氮氣下于室溫將此溶液攪拌過夜。 TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS均未測出起始原料。判斷此反應已完全。邊攪拌邊將N2通過此溶液。將排出氣體通過KOH溶液1小時以吸收HC1。以蒸發 至干的方式除去溶劑，得到標題化合物，為很稠的吸濕性膠狀物質(2HC1鹽，水合物，確切 組分未知)，8.07g( 100% ) ο MS :155(M+H)。1H 匪R (D20，300MHz) δ (ppm) 11. 6 (bs，1H)，9· 1 (bs，1H) 4· 12 (m，1H) 3· 5，(m，2H)， 3. 3-3. 1 (m, 3H)，2. 4-2. 1 (m, 4H)，2. 4 (m, 2H)，1. 6 (m, 1H)，1. 4 (d, 6. OHz, 3H)。中間體(xvi)2(2S)_ 甲基-[1，3' (3，S]聯吡咯烷
按照與制備中間體(XV)基本上相同的方式，通過2_(2S)_甲基-[1，3' (3，S)] 聯吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中間體(χ))的酸解，得到標題化合物。LCMS :RT = 0. 37 分鐘，MS 155 (M+H)。1H 匪R (D2O, 300MHz) δ (ppm) 11. 6 (bs，1H)，9· 1 (bs，1H) 4· 12 (m，1H) 3· 5，(m，2H)， 3. 3-3. 1 (m, 3H)，2. 4-2. 1 (m, 4H)，2. 4 (m, 2H)，1. 6 (m, 1H)，1. 4 (d, 6. OHz, 3H)。中間體(xvii)2(2R)-甲基-[1，3' (3，S)]聯吡咯烷的制備 按照與制備中間體(XV)基本上相同的方式，通過2_(2R)_甲基-[1，3' (3，S)] 聯吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中間體(xi))的酸解，制備此標題化合物。中間體(xviii)2(2R)_ 甲基-[1，3' (3，R)]聯吡咯烷 按照與制備中間體(XV)基本上相同的方式，通過2_(2R)_甲基-[1，3' (3’R)]聯 吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中間體(xiv))的酸解，制備此標題化合物。MS: 155(M+H)。1H 匪R (D2O, 300MHz) δ (ppm) 11. 6 (bs，1H)，9· 1 (bs，1H) 4· 12 (m，1H) 3· 5，(m，2H)， 3. 3-3. 1 (m, 3H)，2. 4-2. 1 (m, 4H)，2. 4 (m, 2H)，1. 6 (m, 1H)，1. 4 (d, 6. OHz, 3H)。中間體(xix)2_(2S)_ 甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3' (3，R)]聯吡咯烷 于燒瓶中，將2(2S)_甲基-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷(0. 23g，1. 2mmol)溶于無水 DMSO(5mL)中。向該溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(223mg，1. 44mmol)，然后再加入無水 碳酸鉀粉末(662mg，4.8mmol)。將該懸浮液在油浴上加熱到85°C，持續4小時，此時根據TLC(5% MeOH的DCM溶液)和LC/MS測定，起始原料已耗盡。MS:290(基峰)。向該懸浮液中加入2mL水和5mL DCM。分離兩層，并用DCM(10mLx2)萃取水層。將 合并的DCM萃取液用碳酸氫鈉(5mL)和鹽水(5mLx2)洗滌，干燥(無水碳酸鉀)，過濾，并真 空濃縮。粗產物在硅膠柱上純化，用5% MeOH的DCM溶液洗脫，干燥后，得到標題化合物，為 黃色固體。LCMS :RT = 1. 38 分鐘，MS 290 (M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 1Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 5Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 4Hz, 1Η)，3. 654 (m, 2Η)，3. 37 (m, 3H)，2. 99 (dt, 3. 7Hz,8. 8Hz, 1H)，2. 84 (六重峰， 6. 6Hz，1H)，2. 65 (s, 3H)，2. 56 (q, 8. IHz, 1H)，2. 31 (m, 2H)，2. 11 (m, 2H) 1. 87 (m, 1H)，1. 08 (d, 6. 2Hz，3H)。使用如下分析型手性HPLC條件加有0. 5% IPAmine的恒溶劑100%異丙醇，5ml/ 分鐘，出口壓力150巴，200nM。得到的結果如下:RT = 10. 92分鐘；ee 100%。中間體(XX)2_(2S)_ 甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷 用基本上與上面制備中間體(xix)相同的方法，通過縮合2(2S)_甲基-[1， 3 ‘ (3S)]聯吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯，得到標題化合物。LCMS =Rt = 1. 43分鐘，MS 290(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 2Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 8Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 2Hz, 1Η)，3. 6 (m, 2Η)，3. 3 (m, 3H)，3. 00-2. 78 (dt, 3. 5Hz,8. 8Hz,2H)，2. 79 (m, 1H)， 2. 64(s，3H)，2. 56 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 98 (m, 2H) 1. 45 (m, 1H)，1. 08 (d，6. 2Hz，3H)。使用如下分析型手性HPLC條件加有0. 5% IPAmine的恒溶劑100%異丙醇，5ml/ 分鐘，出口壓力150巴，200nM。所用的結果如下=Rt = 8. 16分鐘；ee 100%。中間體(xxi)2_(2R)_ 甲基-1' - (3-甲基 _4_ 硝基-苯基)-[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯烷 用基本上與上面制備中間體(xix)相同的方法，通過縮合2(2R)_甲基-[1， 3' (3’ S)]聯吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯，得到標題化合物。LCMS =Rt = 1. 41分鐘，MS 290(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 1Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 5Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 4Hz, 1Η)，3. 654 (m, 2Η)，3. 37 (m, 3H)，2. 99 (dt, 3. 7Hz,8. 8Hz, 1H)，2. 84 (六重峰， 6. 6Hz，1H)，2. 65 (s, 3H)，2. 56 (q, 8. IHz, 1H)，2. 31 (m, 2H)，2. 11 (m, 2H) 1. 87 (m, 1H)，1. 08 (d, 6. 2Hz，3H)。
使用的分析型手性HPLC條件加有0. 5% IPAmine的恒溶劑100%異丙醇，5ml/分 鐘，出口壓力150巴，200nM。所用的結果如下RT = 11. 93分鐘；ee 100%。中間體(xxii)2_(2R)_ 甲基-1' - (3-甲基 _4_ 硝基-苯基)-[1，3 ‘ (3’ R)]聯吡咯烷 用基本上與上面制備中間體(xix)相同的方法，通過縮合2(2R)_甲基-[1， 3' (3’ R)]聯吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯，得到標題化合物。LCMS =Rt = 1. 43分鐘，MS 290(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 2Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 8Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 2Hz, 1Η)，3. 6 (m, 2Η)，3. 3 (m, 3H)，3. 00-2. 78 (dt, 3. 5Hz,8. 8Hz,2H)，2. 79 (m, 1H)， 2. 64(s，3H)，2. 56 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 98 (m, 2H) 1. 45 (m, 1H)，1. 08 (d，6. 2Hz，3H)。使用的分析型手性HPLC條件加有0. 5% IPAmine的恒溶劑100%異丙醇，5ml/分 鐘，出口壓力150巴，200nM。所用的結果如下=Rt = 8. 95分鐘；eel00%o中間體(xxiii)2-甲基-4-(2-(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 將2_(2S)_甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3' (3，R)]聯吡咯烷(2. 02g， 6. 98mmol)于Me0H(40mL)中的溶液脫氣，并通入氮氣。向該溶液中加入Pd_C(10%，0. 2g)。 于室溫在H2下攪拌該混合物4小時。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS表明反應已完 成，MS在261處檢測到產物。將混合物用硅藻土濾墊過濾，并用甲醇洗滌。將濾液濃縮至干 燥，并進一步干燥，最后在高真空下干燥，得到標題化合物，為紅棕色液體，1. 81g(100% )。 LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/DCM) 0. 3Rf。中間體(xxiv)2-甲基-4-(2-(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 按照與制備中間體(xxiii)同樣的方法，通過2_(2S)_甲基_(3_甲基_4_硝 基苯基)-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷的氫化，得到標題化合物。LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/DCM) 0. 3Rf0中間體(XXV)2-甲基-4-(2-(2R)-甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 按照與制備中間體(xxiii)同樣的方法，通過2_(2R)_甲基-1' _(3_甲基_4_硝 基苯基)-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷的氫化，得到標題化合物。LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/ DCM) 0. 3Rf0中間體(xxvi)2-甲基-4-(2 (2R)-甲基-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 按照與制備中間體(xxiii)同樣的方法，通過2-(2R)甲基-1' -(3-甲基-4-硝 基苯基)-[1，3' (3’ R)]聯吡咯烷的氫化，得到標題化合物。LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/ DCM) 0. 3Rf0實施例13，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]聯吡咯
烷-1'-基)_苯基]-酰胺 將2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)_ 苯胺(330mg， 1. 15mmol)溶于DCM(6mL)和DMF (2mL)，并將溶液在冰水浴上冷卻。向該溶液中依次加入3， 5-二甲基-異噁唑-4-羧酸粉末(168. 9mg，l. 38mmol，l. 2當量)、N-甲基嗎啉(280mg，3當 量)、1_ 羥基苯并三唑(HOBT) (0. 162g，l. 19mmol，l. 3 當量)，最后加入 EDC · HCl (0. 228g， 1. 19mmol, 1. 3當量)。將得到的澄清棕色溶液于室溫攪拌過夜。TLC(10% MeOH的DCM溶 液)和LC/MS表明反應已完成，檢測到產物峰(368)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)和3mL 的DCM終止反應。分離兩相，并用DCM(5mLx2)萃取水層。用碳酸氫鈉(5mL)、鹽水(5mL)洗 滌合并的DCM萃取液，干燥(無水碳酸鉀)，過濾并在真空下濃縮，得到粗產物，在Analogix 上的硅膠柱(25g硅膠)上純化，得到標題化合物，為褐色固體，200mg(49%產率)。LCMS :RT = 1. 54 分鐘；MS 383 (M+H)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) 7. 44 (m, 1H) ,6. 92 (bs, 1H) ,6. 40 (bs, 1H),6. 39 (bs, 1H)，3. 50 (m, 1H)，3. 4-3. 2 (m, 4H)，3. 00 (m, 1H)，2. 78 (m, 1H)，2. 66 (bs,3H)， 2. 48 (bs, 3H)，2. 5 (m, 1H)，2. 26 (s, 3H)，2. 18 (m, 1H)，2. 00 (m, 2H)，1. 79 (m, 2H)，1. 48 (m, 1H)， 1. 14 (d, 6. 3Hz，3H)。實施例2環己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和環己烷羧酸，得到標題化合物。MS:370.41(M+H)。實施例3二環[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2S_甲基_[1，3 ‘ S]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’ S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸，得到標題化合物。 MS 382. 24 (M+H)。實施例4四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3
烷-1'-基)_苯基]-酰胺 將 2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)_ 苯胺(330mg， 1. 15mmol)溶于DCM(6mL)和DMF (2mL)，并將溶液在冰水浴上冷卻。向該溶液中依次加入四 氫-吡喃-4-羧酸粉末(179. 6mg，1. 38mmol, 1. 2當量)、N_甲基嗎啉(280mg, 3當量)、1-羥 基苯并三唑(HOBT) (0. 162g, 1. 19mmol, 1· 3 當量)，最后加入 EDC. HCl (0. 228g, 1. 19mmol, 1. 3當量)。將得到的澄清棕色溶液于室溫攪拌過夜。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/ MS表明反應已完成，檢測到產物峰(372)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)和3mL的DCM終 止反應。分離兩相，并用DCM(5mLx2)萃取水層。用碳酸氫鈉(5mL)、鹽水(5mL)洗滌合并的DCM萃取液，干燥(無水碳酸鈉)，過濾并在真空下濃縮，得到粗產物，在Analogix上的硅膠 柱(25g硅膠)上純化，得到標題化合物，210mg(49%產率)。LCMS :RT = 1. 46 分鐘，MS 372 (M+H)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) 7. 34 (d, 8. 2Hz, 1H) ,6. 79 (s, 1H) ,6. 39 (s, 1H), 6. 36 (s，1Η)，4· 06(m，2H)，3· 51-3. 19(m，7H)，3· 00 (m, 1Η) ,2. 78 (m, 1Η)，2· 53 (m, 2Η)， 2. 19(s，3H)，2. 13-1. 73 (m, 10Η)，1. 47 (m, 1Η)，1. 14 (d，6. 0Hz，3H)。實施例53-甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基_[1，3 ‘ S]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和3-甲基-異噁唑-5-羧酸，得到標題化合物。MS: 369. 21 (M+H)。實施例6呋喃-3-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯胺和呋喃-3-羧酸，得到標題化合物。MS 354. 21 (M+H)。實施例73，5- 二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和3，5- 二甲基-異噁唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS 383. 22 (M+H)。實施例8
2-環戊基-N_[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-乙酰
胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和2-環戊乙酸，得到標題化合物。MS 370. 23 (Μ+Η)。實施例9四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]-酰胺 三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1 ‘-基)-苯胺和四氫-吡喃-4-羧酸，得到標題化合物。MS 358. 23 (Μ+Η)。實施例10環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯基]-酰胺 三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS 328. 22 (Μ+Η)。實施例11四氫-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和四氫_吡喃-4-羧酸，得到標題化合物。MS 372. 27 (Μ+Η)。實施例12
(1S，4R)_ 二環[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯 燒-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯 批咯烷-1'-基)_苯胺和(1S，4R)_ 二環[2.2. 1]庚烷-2-羧酸，得到標題化合物。MS: 382. 28 (M+H)。實施例13IH-吡唑-4-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]-酰胺三氟 乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 院-1 ‘-基)-苯胺和IH-吡唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS 340. 22 (M+H)。實施例145-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2~ 甲基-4_(2(2S)_ 甲基-[1，3
燒-1'-基)_苯基]-酰胺 將2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷 _1 ‘-基)_ 苯胺(330mg， 1. 15mmol)溶于DCM(6mL)和DMF (2mL)，并將溶液在冰水浴上冷卻。向該溶液中依次加入 5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸粉末(174. 6mg, 1. 38mmol, 1. 2當量)、N_甲基嗎啉(280mg，3當 量)、1_ 羥基苯并三唑(HOBT) (0. 162g，l. 19mmol，l. 3 當量)，最后加入 EDC. HCl (0. 228g， 1. 19mmol, 1. 3當量)。將得到的澄清棕色溶液于室溫攪拌過夜。TLC (10% MeOH的DCM溶 液)和LC/MS表明反應已完成，檢測到產物峰(368)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)和3mL 的DCM終止反應。分離兩相，并用DCM(5mLx2)萃取水層。用碳酸氫鈉(5mL)、鹽水(5mL)洗 滌合并的DCM萃取液，干燥(無水碳酸鉀)，過濾并在真空下濃縮，得到粗產物，在Analogix 上的硅膠柱(25g硅膠)上純化，得到標題化合物，207mg(49%產率)。LCMS =RT = 1. 61 分鐘，MS 368 (M+H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 3((bs, 1H) ,7. 65(d,9. 6Hz, 1H) ,6. 64 (s， 1H)，6. 43-6. 39 (m, 2H)，3. 52 (m, 1H)，3. 39 (m, 1H)，3. 26 (m, 2H)，3. 02 (m, 1H)，2. 78 (m, 1H)， 2. 53 (q，8. 1Hz, 1H)，2. 37(s，3H)，2· 28(s，3H)，2· 12 (m, 1Η)，1. 98 (m 2Η)，1. 78 (m, 2H)， 1. 51(m，2H)。實施例151，5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡 咯烷-1'-基)_苯基]-酰胺鹽酸鹽按照與實施例16基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’ S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和1，5_ 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到標題化合 物。將得到的產物溶于DCM，并在0°C用IN HCl的乙醚溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽， 為棕黃色固體。LCMS =RT = 1. 76 分鐘，MS 382 (M+H)。1H NMR (DMS0-d6，300MHz) δ (ppm) 11. 31 (bs)，9. 15 (bs)，7. 26 (d，8. 7Hz，1H)， 6. 50 (m，3H)，5· 76 (s, 1H)，4· 11 (m, 1Η)，3. 81 (s，3H)3. 6-3. 7 (m，5H)，3. 20 (m，2H)，2. 36 (m, 2H)，2. 21 (m, 1H)，2. 36 (s, 3H)，2. 17 (s, 3H)，1. 95 (m, 2H)，1. 67 (m, 1H)，1. 47 (d, 6. 2Hz,3H)。實施例162，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[2_甲基-4_(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-環丙烷羧酸，得到標題化合物。 MS 384. 3(M+H)。實施例172,2,3,3-四甲基-環丙烷羧酸[2_甲基_4-(2_甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS 384. 3 (M+H)。實施例183，5- 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3’]聯吡咯 烷-1 ‘-基)-苯胺和3. 5- 二甲基-異噁唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS 383. 3 (M+H)。實施例19呋喃-2-羧酸[2-甲基-4_(2⑶-甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯胺和呋喃-2-羧酸，得到標題化合物。MS 354. 3 (M+H)。實施例205-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯
基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到標題化合物。MS 368. 2 (M+H)。實施例212-環戊基-N_[2-甲基_4-(2⑶-甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-乙酰胺三氟乙酸鹽按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和2-環戊基乙酸，得到標題化合物。MS:370.3(M+H)。實施例225-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯
基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3’ ]聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到標題化合物。MS 368. 3 (M+H)。實施例23(1S，4R)_ 二環[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯 吡咯烷-1'-基)_苯胺和(1S，4R)_ 二環[2.2. 1]庚烷-2-羧酸，得到標題化合物。MS: 382. 3 (M+H)。實施例24四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-Γ -基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和四氫_吡喃-4-羧酸，得到標題化合物。MS 372. 3 (M+H)。實施例252，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯
基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS:370. 3(Μ+Η)。實施例263，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯胺和3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS:369.2(M+H)。實施例272,2,3,3-四甲基-環丙烷羧酸[3_甲基_4-(2_甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1 ‘-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS 384. 3 (M+H)。實施例282-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基_[1，3 ‘ (S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和2-甲基-噁唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS: 369. 2 (M+H)。實施例29(1S，4R)_ 二 環[2· 2. 1]庚烷 _2_ 羧酸[4_(2_ 甲基 _[1，3 ‘]聯批咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)-苯胺和(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸，得到標題化合物。MS: 368. 2 (M+H)。實施例30環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_2_三氟甲基-苯基]-酰 胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)-2_三氟甲基苯胺和環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS:382.2(M+H)。實施例315-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰
胺三氟乙酸鹽
按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡口各 燒-1 ‘-基)-苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到標題化合物。MS 354. 2 (M+H)。實施例325-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)_呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯
吡咯烷-1'-基)_苯基]-酰胺 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3’ ]聯批 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和5- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸，得到標題化合物。 MS 447. 2(M+H)。實施例33IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯批 口各烷-1 ‘-基)_苯胺和IH-吡唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS 354. 2 (M+H)。實施例34IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和IH-吡唑-4-羧酸，得到標題化合物。MS 354. 3 (M+H)。實施例355-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_2_三氟
甲基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)-2_三氟甲基苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到標題化合物。MS: 422. 2 (M+H)。實施例362-環戊基-N-[4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯基]_乙酰胺三氟乙 酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3 烷-1 ‘-基)-苯胺和環戊乙酸，得到標題化合物。MS 356. 2 (Μ+Η)。實施例375-吡啶-4-基-2Η-吡唑_3_羧酸[2-甲基_4-(2_甲基-[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3’]聯吡咯 烷-1 ‘-基)-苯胺和5-吡啶-4-基-2Η-吡唑-3-羧酸，得到標題化合物。MS :431. 3 (Μ+Η)。實施例382-環戊基-Ν_[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和環戊乙酸，得到標題化合物。MS 370. 2 (M+H)。實施例39環戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯胺和環戊烷羧酸，得到標題化合物。MS:356.3(M+H)。實施例40環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-I'-基)_苯基]_酰胺三氟乙酸鹽。 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯胺和環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS:314.2(M+H)。實施例41環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯基]-酰胺 三氟乙酸鹽 按照與實施例1基本上相同的方式，通過偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']聯吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和環丙烷羧酸，得到標題化合物。MS 328. 2 (Μ+Η)。
生物學實施例實施例42實施例42證明了本發明化合物作為H3受體配體的功效。現已證明，本發明化合 物能取代與表達恒河猴(Macacca Mulatta) H3受體的哺乳動物細胞膜結合的[3H]-甲基組 胺放射性配體。這些化合物顯示的恒河猴H3親和常數(Ki)在1 μ M到< InM的范圍內。此 外，通過GTP γ S放射性配體結合測試，現已證明本發明化合物能抑制細胞膜內恒河猴Η3組 成性功能活性。對恒河猴Η3介導的GTP y S放射性配體的基本結合能力的抑制證明，本發 明化合物可作為反向激動劑使用。這些化合物使恒河猴H3GTP y S放射性配體的結合能力 降低至基線水平以下0-40 %。恒河猴Η3膜從Flp-In T-REx 293細胞系(Invitrogen)制備，該細胞系使用含 恒河猴(Macacca Mulatta) 445 氨基酸 H3 受體的 pcDNA5/FRT/T0(Invitrogen)穩定轉染。 (Genbank#AY231164)。使用標準的組織培養法，將穩定轉染的培養物在組織培養瓶內擴增， 并通過暴露于500ng/ml四環素(Cellgro) 24小時以誘導其表達恒河猴H3。誘導之后，細胞 使用細胞解離液(Cell Stripper, Cellgro)從燒瓶解離。將細胞離心(lKxg，5分鐘)，并 在乙醇-干冰浴中冷凍細胞以破壞細胞膜。以lOml/lOOOcm2收獲細胞，將冷凍細胞重新懸 浮于5mM HEPES (pH值7. 4，Invitrogen)中。先后通過一根18號針(2_3x)和一根23號針 (2-3x)抽出細胞懸浮液，以進一步破壞細胞膜。將細胞懸浮液離心(40Kxg，30分鐘)。以 10mg/ml的最終蛋白濃度，將細胞膜重懸于5mM HEPES (pH值7. 4，Invitrogen)中。在用于 [3H]-甲基組胺和GTP y S放射性配體結合測試之前，用液氮保存恒河猴H3膜。恒河猴H3放射性配體結合測試使用恒河猴H3受體膜(按如上所述制備)、 [3H]-甲基組胺(Perkin Elmer)和WGA SPA (麥胚凝集素閃爍迫近測試)珠粒(Amersham) 進行。此測試在96孔Opti-Plates (Packard)上進行。每個反應物含有50 μ 1恒河猴Η3膜 (20-30 μ g 總蛋白)、50 μ 1 WGA SPA 珠(0. 1 μ g)禾口 50 μ 1 83Ci/mmol [3H]-甲基組胺(最 終濃度2nM)和50 μ 1測試化合物。本發明化合物和/或載體使用由IOmM DMSO儲備液配制 的結合緩沖液稀釋。測試板使用TopSeal (Perkin Elmer)密封，并在振蕩器上混合(25°C， 1小時)。測試板在TopCoimt閃爍計數器(Packard)上進行讀數。用Hill變換分析結果， 并用Cheng-Prusoff方程式確定Ki值。對于本發明的代表性化合物所觀察到的結合數據 歸納在表1中。表 1 實施例43該實施例示例性地說明本發明化合物在H3受體位點具有選擇性親和力且在MCH 受體位點顯示低親和力和/或無親和力。
本發明化合物的H3親和力按實施例42中闡明的步驟進行測量，且總結于表2中。本發明化合物在MCH受體位點的活性(如有的話)按下面給出的步驟進行測量。測試化合物將本發明化合物儲存于96孔微量滴定板(1 μ L，IOmM, 100% DMS0)。 每個測試樣品用249 μ L 100% DMSO稀釋(稀釋比1 250)。測試過程中，測試化合物被 進一步稀釋1 4(0. 1%DMS0)，使得本發明測試化合物的最終測試濃度為10 μ Μ。陰性對照將含有0. 4% DMSO的40 μ M MCH分析緩沖液溶液轉移到稀釋微量滴定 板上用作對照，最終濃度為10 μ Μ。空白將含有0. 4% DMSO的分析緩沖液轉移到稀釋微量滴定板上用作空白。測試步驟將濾板(含有250mL 0. 5% PEI-溶液/孔)在室溫培養2小時。移液 前，通過真空過濾除去PEI (Univac Polyf iltronic/ffhatman)。向96孔圓底微量滴定板加 入按上述方法制備的化合物溶液(50 μ L)，或MCH (陰性對照)或Puf f er/DMSO (陽性對照)。 然后加入50 μ 1 [125J]-配體溶液，再加入100 μ 1膜懸浮液。將微量滴定板用蓋子蓋好，于 25°C培養60分鐘。將樣品轉移到GF/B過濾板上。真空過濾除去反應混合物，用300 μ 1 冰_冷卻的洗滌緩沖液洗滌4次，并通過真空過濾除去洗滌液。然后除去板底部的橡膠層， 并將過濾器在室溫下干燥過夜。加入25 μ 1閃爍計數混合液，將板密封，加裝板框，并在室 溫下培養1小時。然后測量放射性，設定125J標準，30秒/孔。從測量結果得出配體結合的 百分數抑制，并列于表2中。表2
3324. 79. 734125. 616. 8實施例編號恒河猴Η3結合親和常數 ki(nM)ΙΟμΜ 時 MCH %抑制 實施例44本實施例示例性地說明在動物模型中本發明化合物在提高提高覺醒狀態的效率 方面的研究。雄性Sprague Dawley 大鼠(Charles River，法國)(體重為 25O士 IOg)用 ZoletilK 50(60mg/kg，腹腔內給藥)麻醉，并置于立體定位儀(stereotaxicapparatus)上。將皮層 電極(直徑為0. 9mm的不銹鋼小螺絲電極)旋入感覺運動皮質(中縫側面1. 5mm和額頂縫 后1. 5mm處)、視覺皮質(中縫側面1. 5mm和頂枕縫前1. 5mm處)以及小腦(參考電極)上 的骨內。將皮層電極與連接器(Winchester，7根引線)連接，并用牙科粘合劑固定在顱骨 上。經過3星期的術后恢復，將動物置于可自由取食和水的有機玻璃圓筒內(直徑 60cm)。保持房間溫度恒定(21 士 1°C)，照明時間為上午7時至晚上7時。連續3天從上午 10時至下午4時記錄大鼠狀況對照日(D1)、用藥日(D2)，以及用藥次日(D3)。載體(Dl 和D3)或藥物(D2)于記錄前15分鐘給藥。記錄感覺運動皮質和視覺皮質的活動，并與置于小腦皮質上方的參考電極相比。 三個階段可分為-覺醒狀態(W)，其特征為低電壓快速皮質腦電(ECoG)活動；-NREM睡眠(非快動眼睡眠或慢波睡眠SWS)，其特征為皮質腦電活動增加；呈現 出高振幅慢波及一串串睡眠紡錘波；-REM睡眠(快動眼睡眠或異相睡眠PS)，其特征為視覺區的θ節律超同步。
51
皮質腦電(ECoG)信號分析通過辨別不同睡眠時相間信號的計算機化系統自動進 行，使用10秒周期性頻譜分析(Deltamed的軟件“Coherence”)。將本發明化合物溶于0. 6% MTC Tween,并通過口服途徑給藥(po)。注射量為 0. 5ml/100g 體重。使用了兩種類型的分析以量化本發明化合物對睡眠_覺醒變量的影響1小時周 期分析和6小時周期分析。其結果以分鐘(1小時周期分析)或以對照值百分比(100% )表示。數據的統計 分析是用配對值的“Student’ t檢驗”進行，以確定相對于對照值的顯著變化。實施例45成年大鼠中因應激而產生的超聲波發聲測試此實施例示例性地說明本發明化合物在動物模型中作為抗抑郁藥的功效的研究。所采用的方法改編自Van Der Poel Α. Μ, Noach Ε. J. K, Miczek K. A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat :effects ofmorphine and benzodiazepines, Psychopharmacology 97 147-8 中所述白勺方法。^Hf大 鼠放在一個帶不銹鋼網格地板的籠子(MED Associates, Inc.，St. Albans, VT)里用于訓 練。每7秒鐘給予4次電擊(0. 8mA, 3s)，隨后用Ultravox系統(Noldus, Wageningen，荷 蘭)記錄2分鐘期間的超聲波發聲(UV，22KHz)。使用連接于麥克風的改進的超聲波檢測 器(Mini-3bat型)以將超聲波轉換為可聽見的聲音。然后將信號過濾并發送到電腦，由 Ultravox軟體記錄持續時間超過IOms的每次超聲波發聲。根據超聲波發聲持續時間(> 40秒)挑選大鼠，并于訓練4小時后進行測試。在此測試中，將大鼠放進訓練時所用的同一 籠子。給予一次電擊(0. 8mA，3s)，隨后用Ultravox系統記錄2分鐘期間的超聲波發聲(持 續時間和頻率)。測試前60分鐘給大鼠口服本發明化合物。實施例46大鼠強迫游泳測試此實施例進一步示例性地說明本發明化合物在動物模型中作為抗抑郁藥的功效 的研究。該方法改編自 Porsolt 等人(1977)Depression :a new animal modelsensitive to antidepressant treatments,Nature 266 :730_2中所述的方法。將大鼠分別置于玻璃 圓筒內(高40cm，直徑17cm)，其中水(21°C )的高度為30cm。大鼠游泳兩次(第一次訓練 15分鐘，24小時后測試6分鐘)。每次大鼠游泳之后，將其放在加熱燈下，以免體溫過低。 在6分鐘測試期間測量其靜止不動的時間。給大鼠口服本發明化合物兩次(訓練后15分 鐘后和測試前60分鐘)。雖然已通過前述的一些實施例對本發明加以說明，但不應理解為本發明受其限 制；而應理解為本發明涵蓋了上文所公開的一般范圍。在不背離本發明的精神和范圍的情 況下，可進行各種修改和改良。
權利要求
式(I)化合物其中R、R1、R2和R3相同或不同，且彼此獨立地選自氫、(C1 C4)烷基或CF3；R4選自環丙基、環戊基、環己基、二環[2，2，1]庚基、環戊基甲基、四氫吡喃基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和吡唑基；其中所述R4任選地被選自下列的取代基取代一次或多次鹵素、甲基、乙基、吡啶基、2 氧代 2H 吡啶 1 基和CF3；或其可藥用鹽或其對映異構體或非對映異構體。FPA00001160051400011.tif
2.權利要求1的化合物，其中R為甲基；R2為甲基或CF3和R3為氫。
3.權利要求1的化合物，其中R和R1為甲基泯和R3為氫。
4.權利要求1的化合物，其中R4選自環丙基、環戊基、環己基或二環[2.2. 1]庚烷，其 任選被甲基取代一次或多次。
5.權利要求1的化合物，其中R4為四氫吡喃基。
6.權利要求1的化合物，其中R4選自呋喃基、噁唑基、異噁唑基和吡唑基，其任選被甲 基取代一次或多次。
7.權利要求1的化合物，其中R4選自異噁唑基或被甲基取代一次或多次的異噁唑基。
8.權利要求1的化合物，其選自環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-2_三氟甲基-苯基]-酰胺； 環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2,2,3,3-四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3 ‘ (S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；·2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；·2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰胺；·2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；環戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-乙酰胺；2_環戊基-N-[4_(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_環戊基-N-[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 四氫-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；5-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；3_甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；·3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；·3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；·3，5_二甲基-異噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_2_三氟甲 基-苯基]-酰胺；‘1,5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可藥用鹽。
9.權利要求1的化合物，其選自環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-Γ -基)_苯基]_酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 3_甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；’3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和‘3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺；或其可藥用鹽。
10.權利要求1的化合物，其選自環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；和，3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡口各 燒-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可藥用鹽。
11.權利要求1的化合物，其為式(II)化合物 其中R、R1^R2, R3和R4如權利要求1所定義。
12.藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽或其對映異構體或非對映異構體， 以及至少一種可藥用賦形劑、稀釋劑或載體， 其中R、禮、R2和R3相同或不同，且彼此獨立地選自氫、(C1-C4)烷基或CF3 ； R4選自環丙基、環戊基、環己基、二環[2，2，1]庚基、環戊基甲基、四氫吡喃基、呋喃基、 異噁唑基和吡唑基；其中所述R4任選地被選自下列的取代基取代一次或多次鹵素、甲基、 乙基、吡啶基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和CF3。
13.權利要求12的組合物，其中R為甲基；R2為甲基或CF3和R3為氫。
14.權利要求12的組合物，其中R和R1為甲基；R2和R3為氫。
15.權利要求12的組合物，其中R4選自環丙基、環戊基、環己基或二環[2.2.1]庚烷。
16.權利要求12的組合物，其中R4為四氫吡喃基。
17.權利要求12的組合物，其中R4選自呋喃基、異噁唑基和吡唑基，其任選被甲基取代 一次或多次。
18.權利要求12的組合物，其中R4選自異噁唑基或被甲基取代一次或多次的異噁唑基。
19.權利要求12的組合物，其中所述化合物選自環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-2_三氟甲基-苯基]-酰胺; 環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2,2,3,3-四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3 ‘ (S)]聯吡咯 燒-1'-基)_苯基]-酰胺；.2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；.2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰胺；.2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；環戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-乙 酰胺；.2_環戊基-N-[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_環戊基-N-[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 四氫-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；.5-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；.2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2 (S)-甲基-[1，3 ‘ (S)]聯吡咯烷_1 ‘ 基]-酰胺；.3-甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3'S]聯吡咯烷 基]-酰胺；.3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺；’3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；‘3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；‘3，5_二甲基-異噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_2_三氟甲 基-苯基]-酰胺；’1,5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可藥用鹽。
20.權利要求12的組合物，其中所述化合物選自環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 3_甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；.3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡口各 燒-1'-基)_苯基]-酰胺；和.3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；或其可藥用鹽。
21.權利要求12的組合物，其中所述化合物選自環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；和.3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡口各 燒-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可藥用鹽。
22.權利要求12的組合物，其中所述化合物為式(II)化合物(II)其中R、R1^R2, R3和R4如權利要求12所定義。
23.權利要求1的式(I)化合物任選地與可藥用載體一起在制備用于治療選自下列 疾病的藥物組合物中的用途睡眠相關的障礙、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、認知障 礙、注意力缺乏多動癥和抑郁癥。
24.權利要求23的用途，其中所述睡眠障礙選自發作性睡病、晝夜節律睡眠障礙、阻塞 性睡眠呼吸暫停、周期性肢體抽動和下肢不寧綜合征，過度嗜睡和因藥物副作用引起的困 倦。
25.權利要求23的用途，其中所述睡眠障礙為發作性睡病。
26.權利要求23的用途，其中所述疾病為認知障礙。
27.權利要求23的用途，其中所述疾病為阿爾茨海默氏病。
28.權利要求23的用途，其中所述疾病為抑郁癥。
29.權利要求23的用途，其中所述疾病為癡呆。
30.權利要求23的用途，其中所述化合物選自環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-2_三氟甲基-苯基]-酰胺; 環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2,2,3,3-四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3 ‘ (S)]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺；’2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；‘2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)-苯基]-酰胺；’2，2，3，3_四甲基-環丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；環戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-乙 酰胺；2_環戊基-N-[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_環戊基-N-[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 四氫-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；5-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；3_甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺； 3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；3，5_二甲基-異噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3 ‘ (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_2_三氟甲 基-苯基]-酰胺；1,5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可藥用鹽。
31.權利要求23的用途，其中所述化合物選自環丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_環戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 3_甲基-異噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和·3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；或其可藥用鹽。
32.權利要求23所述的用途，其中所述化合物選自環己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]聯吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氫-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]聯吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；和·3，5_ 二甲基-異噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]聯吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可藥用鹽。
33.權利要求23的用途，其中所述化合物為式(II)化合物其中R、R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義。
全文摘要
本發明公開并要求保護在此描述的一系列式(I)的取代的N-苯基聯吡咯烷羧酰胺。更具體地，本發明化合物是H3受體的調節劑，且因此可作為藥劑，尤其用于治療和/或預防由H3調節的多種疾病，包括與中樞神經系統相關的疾病。此外，本發明還公開了取代的N-苯基聯吡咯烷羧酰胺及其中間體的制備方法。
文檔編號C07D405/12GK101903340SQ200880121208
公開日2010年12月1日 申請日期2008年10月14日 優先權日2007年10月17日
發明者威廉·J·赫斯特, 沃恩加德·切赫蒂茨基, 洛薩·施溫克, 西格弗里德·施滕格林, 高中理 申請人:賽諾菲-安萬特