組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的制作方法

專利名稱：組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的制作方法
技術領域：
描述了式(I)化合物，它們的衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構體、幾何異 構體、多晶型體、水合物、溶劑合物、中間體、藥學上可接受的鹽、藥物組合物、其代謝產物和 前藥。 本文描述了制備上述均二苯代乙烯類的(I)化合物，它們的衍生物、類似物、立體 異構體、多晶型體、水合物、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、藥物組合物、其代謝產物及前藥 的方法。本文中所描述的化合物是組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的抑制劑并且還阻止贅生性 細胞中的細胞生長，由此抑制增殖。它們可被用作涉及細胞生長，諸如惡性腫瘤、自身免疫 性疾病、皮膚病、感染等疾病的治療劑。
背景技術：
轉錄調控是細胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。一組基因的轉錄活化決定了細 胞的終點，為此轉錄受到多個因子的密切調控。它在所述過程中所涉及的調控機制之一是 改變DNA的三級結構，從而影響了轉錄因子對其靶DNA管理。核小體的完整性受到核心組 蛋白的乙酰化狀態的調控以允許轉錄。轉錄因子的調控被認為涉及染色質結構的變化。使組蛋白的蛋白質對核小體中 的卷曲DNA的親和力發生變化，從而改變了染色質的結構。據信，低度乙酰化的組蛋白對 DNA具有更高的親和力，并且形成緊密結合的DNA-組蛋白復合物，從而使得所述DNA難以 進行轉錄調控。組蛋白的乙酰化狀態受到組蛋白乙酰基轉移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰基酶 (HDAC)的平衡活性的控制。在1964年描述了從細胞的粗的核提取物中首次分離組蛋白脫乙酰基酶，但是最 近才獲得所述酶的亞型的分子特征。組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的抑制劑是負責組蛋白和 非-組蛋白的蛋白質底物的N-乙酰基賴氨酸殘基的脫乙酰基作用的鋅水解酶類。人類HDAC 被分為兩個不同的類別，即HDAC和sirtuin。所述HDAC基于其與酵母組蛋白脫乙酰基酶 的相似性被分為兩個亞類，即RPD 3(1類，包括HDAC 1、2、3、8和11)和Hda 1(11類，包括 HDAC 4、6、7、9和10)。所有的HDAC具有高度保守的鋅依賴性催化結構域。存在日益增長 的蛋白質的乙酰化狀態的證據，因此HDAC酶家族在包括轉錄和細胞周期在內的多種生物 學過程的調節中起著至關重要的作用。
最近，已經發現HDAC抑制劑阻止包括結腸癌、T-細胞淋巴瘤和紅白血病細胞在內 的幾種類型的癌癥細胞的生長和凋亡(M. Paris等，J. Med. Chem.，2008，51，1505-1529)。發現HDAC抑制劑MG3290是在曲霉菌屬和念珠菌屬種類(包括光滑念珠菌)中的 幾種唑類抗真菌劑的有效的、真菌選擇性的增強劑，并且還發現所述MG3290增強唑類抗光 滑念珠菌的突變株。(W02008/021944 和 US 2008/0139673)。考慮到凋亡是癌癥進展的至關重要的因素，因此HDAC抑制劑是作為凋亡的有效 誘導劑而用于癌癥治療的富有前景的試劑。最近，辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)開始被作為抗腫瘤劑用于治療皮膚T-細胞 淋巴瘤(CTCL)，并且是已知的HDAC抑制劑。HDAC抑制劑的若干結構種類已經被鑒定 并且在 Marks，P. A.等，J.Natl. Cancer Inst.，2000，92，1210-1215 中進行綜述。更具 體地，WO 98/55449和US 5，369，108專利報道了具有HDAC抑制活性的烷酰基氧肟酸鹽 (alkanoyl hydroxamate)。能夠抑制HDAC活性的其它的化合物是曲古抑菌素A(TSA)、 PXDlOU Tropoxin (TPX)、丁酸鈉(NaB)、丙戊酸鈉(VPA)、含氧肟酸的環肽類(Cyclic hydroxamicacid containing ρ印tides) (CHAPs)、縮酚酸肽 FK-228、MGCDO103 和 MS-275， 所述化合物可以抑制這些基因，從而導致體外的抗增殖性作用和體內的抗腫瘤作用。DffO 2001038322公開了用于抑制組蛋白脫乙酰基酶的酶活性的化合物和方法， 并且所述化合物具有下述式I和II。Cy-L2-Ar-Y2-C (0) NH-Z Cy-L3-Ar-Y3-C (0) NH-ZIII其中，Cy是環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基，任意所述基團可以是任選被取代的； L2是C1-C6飽和的亞烷基或C1-C6亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基可任選被取代；Ar是亞 芳基，其中所述亞芳基可任選另外被取代。Y2是化學鍵或者直鏈或支鏈的飽和的亞烷基，其 可任選被取代；Z選自下述基團苯胺基、吡啶基、噻二唑基和-0-M，M是H。L3選自下述基 團=C1-C6亞烷基或C1-C6亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基可任選被取代；Y3是C2_3亞烯基 或C2_3亞炔基；2) US 6，624，197B1公開了一類式A的二苯乙烯類 其中，R是氫或-C02Z，Z是氫或陽離子；和R1、! 2和R3各自獨立地是H，-OH或-0R4， 其中R4是1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基；條件是當R是氫和R2 = R3 = -OMe時，那么R1 不是-0H。環繞雙鍵的構型可以是E/Z。還提供了一類式B的苯乙烯類 其中，R5是氫或甲基；R6和R7獨立地是氫或OMe ；R8是氫或羥基。環繞雙鍵的構型可以是E/Z。提供了用于治療糖尿病的式A或B的化合物的藥物組合物，包括在生理學上可 接受的載體中的治療有效量的化合物。還提供了治療糖尿病的方法，包括對患有糖尿病病 癥的受試者經口給予治療有效量的式A或B化合物。3)US 20050038125描述了治療和/或預防具有升高的PGE2水平的障礙(諸如關節 炎、纖維肌痛(fybromyalgia)和疼痛)和/或升高的LTB4水平的障礙(諸如哮喘癥、過敏 癥、關節炎、纖維肌痛和炎癥)的方法，包括對哺乳動物給予有效量的紫檀組分(PS組分)、 PS組分的藥學上可接受的鹽或PS組分的前體，其中所述PS組分具有式C 其中R1、! 2和R3獨立地選自氫、CV5tl烴基、CV5tl被取代的烴基、CV5tl雜烴基、C1^被 取代的雜烴基；和其中至少R1和R2之一不是氫。4)US 2004/0077726公開了某種活性氨基甲酸化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、酰胺類、酯類、醚類、化學上的保護形式及前藥，其抑制HDAC活性并且具有下式D 其中，A是芳基基團；Q1是共價鍵或芳基先導基團；J是選自下述的磺酰胺 鍵:-S( = OhNR1-和-NR1S ( = 0)2- ；R1是亞磺酰氨取代基；和Q2是酸前導基團；條件是如 果J是_S( = OhNR1-，那么Q1是芳基前導基團。還描述了包括這種化合物的藥物組合物以 及它們抑制增殖性病癥的用途。還描述了式E的化合物，其中Q1是共價鍵，J是-NR1SO2-, Q2 是亞苯基-間-反式-乙烯。Rb表示氟、氯、甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、三氟甲基、羥基、 甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉代、乙酰氨基、硝基 和苯基。m是0-4的整數。 5) WO 2008/054154公開了作為HDAC抑制劑的式Ia-Id的萘基氧基丙烯基衍生物，
其中R1是被一個或多個取代基取代的或未被取代的烷基基團。

發明內容
新的取代的式⑴HDAC抑制劑 它們的衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構體、多晶型體、溶劑合物、中間體、 藥學上可接受的鹽、藥物組合物、其代謝產物及前藥，其中，環繞雙鍵的構型可以是E/Z ；R表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基、環烷基、雜芳基、芳基烷 基、芳基烯基、芳基炔基、雜環基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜芳基炔基；R1表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基和雜芳基基團；R2 和 R3 獨立地表示氫、烷基、-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6, -CH2CH2NR5R6、-CH2CH2OR5、 -CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6 ；其中當R2或R3之一是氫或未被取代的烷基時，另一個 既不是氫也不是未被取代的烷基。R5和R6獨立地表示氫、被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基、環烷基、 雜環基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜芳基炔 基，或者R5或R6可結合形成3-8元環，所述環含0-2個雜原子，諸如N、0或S ；R4表示OR7、芳基、鄰位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基雜芳基，其可進一步被取 代；其中，R7表示氫、-C0R8、被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基、環烷基、芳基、 雜芳基和雜環基；其中，R8表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基、芳基、雜芳 基和雜環基；X 表示-0-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7 CONR7-禾Π -NR7CO-；Y表示芳基、芳基烯基和雜芳基；m是0-3的整數；η是0-1的整數；0是0-7的整數和ρ是0-1的整數；
條件是，如果n、o和ρ = 0，那么m = 0-1 ；并且條件是，如果η = Uo = 3-7和ρ = 0，那么m = 0-1 ；并且條件是，如果n、o和ρ = 1，那么m = 0_1。


圖1顯示在HCT-116異種移植模型中的化合物105的效力。發明詳述新的式(I)化合物 它們的衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構體、多晶型體、溶劑合物、中間體、 藥學上可接受的鹽、藥物組合物、其代謝產物及前藥，其中環繞雙鍵的構型可以是E/Z ；R表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基、環烷基、雜芳基、芳基烷 基、芳基烯基、芳基炔基、雜環基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜芳基炔基；R1表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基和雜芳基；R2 和 R3 獨立地表示氫、烷基、-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6、-CH2CH2NR5R6、-CH2CH2OR5、 -CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6 ；其中當R2或R3之一是氫或未被取代的烷基時，另一個 既不是氫也不是未被取代的烷基；R5和R6獨立地表示氫、被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基、環烷基、 雜環基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜芳基炔 基；或R5和R6可結合形成3-8元飽和的或不飽和的環，所述環含0-2個雜原子，諸如N、0或 S ；R4表示OR7、芳基、鄰位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基雜芳基，其可進一步被取 代；其中，R7表示氫、-C0R8、任選被取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；其中，R8表 示任選被取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環基；X 表示-0-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7CONR 7_ 禾Π -NR7CO-；Y表示芳基、芳基烯基和雜芳基；m是0-3的整數；η是0_1的整數；0是0_7的整數和ρ是0_1的整數。當基團R，R1, R5, R6, R7和R8被取代時，所述取代基可以是一個或多個選自下
述的基團鹵素，諸如氟、氯、溴、碘；羥基；硝基；氰基；氧代(=0)；硫代( = S)；疊氮 基；亞硝基；氨基；胼基；甲酰基；烷基；烷氧基；芳基；鹵代烷基基團，諸如三氟甲基、三 溴甲基和三氯甲基；鹵代烷氧基，所述鹵代烷氧基包括-OCH2Cl ；芳基烷氧基，所述芳基烷氧基包括芐氧基和苯基乙氧基；環烷基；-ο-環烷基；芳基；烷氧基；雜環基；雜芳基； 烷基氨基；-O-CH2-環烷基；-COORa ；-C (0) Rb ；-C (S) Ra ；-C (0) NRaRb ；-NRaC (0) NRbRc ；-N (Ra) SORb ；-N (Ra) SO2Rb ；-NRaC (O)ORb ；-NRaRb ；-NRaC (O)Rb- ；NRaC (S) Rb- ；-SONRaRb- ；-SO2NRaRb-； -ORa ；-ORaC (O)ORb- ；-OC (O)NRaRb ； OC(O) Ra ；-OC (0) NRaRb- ；-RaNRbRc ；-RaORb- ；-SRa ；-SORa 和-SO2Ra ；R\ Rb和IT各自獨立地表示氫原子；被取代的或未被取代的基團，所述基團選自 烷基；芳基；芳基烷基；環烷基；雜環基；雜芳基和雜芳基烷基；所述取代基又被下述基團進一步取代鹵素，諸如氟、氯、溴和碘；羥基；硝基；環 烷基；氰基；疊氮基；亞硝基、氨基、胼基、甲酰基；烷基；鹵代烷基基團，諸如三氟甲基和三 溴乙基；條件是，如果n、o和ρ = 0，那么m = 0-1 ；并且條件是，如果η = Uo = 3-7和ρ = 0，那么m = 0-1 ；并且條件是，如果n、o和ρ = 1，那么m = 0-1。術語“烷基”指具有特定數目的碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族烴基，其通過單個原 子連接至剩余的分子。這種烷基基團的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。術語“芳基”指具有6-14個碳原子的芳香族原子團，諸如苯基、萘基、聯苯基、茚滿 基，被取代的或未被取代的亞芳基基團，諸如亞苯基、亞聯苯基、亞萘基、亞蒽基、亞菲基和 亞茚滿基。術語“芳基烷基”指直接連接至烷基基團的芳基基團，這種烷基基團的實例包括但 不限于芐基和苯基乙基。術語“雜環基”指穩定的3-15元環原子團，其由碳原子和1-5個雜原子組成， 所述雜原子選自氮、磷、氧和硫。為了本發明的目的，所述雜環原子團可以是單環、二環 或三環系統，并且所述雜環原子團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選被氧化成不同的氧 化狀態。此外，所述氮原子可任選季銨化；并且所述環原子團可以是部分或完全飽和的。 這種雜環原子團的實例包括但不限于氮雜環丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊二烯基 (benzodioxolyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、吲嗪基、二氮 萘基、全氫氮雜革基(perhydroaz印inyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基， 喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、哌 啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氧氮雜卓基(2-oxoaz印inyl)、氮雜L基、吡咯基、4-哌啶酮基、 吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷 基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫 吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并 咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻吩基、嗎啉基，硫代嗎啉基，硫 代嗎啉基亞砜(thiamorpholinylsulfoxide)、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、色滿基和 異色滿基。在任意的雜原子或碳原子處，所述雜環基環的原子團可連接至主結構，從而導致 穩定結構的產生。術語“雜芳基”指如上定義的芳香族雜環的原子團。在任意的雜原子或碳原子處， 所述雜芳基環的原子團可連接至主結構，從而導致穩定結構的產生。術語“雜芳基烷基”指直接連接至烷基基團的如上定義的雜芳基環的原子團。所述雜芳基烷基的原子團可從烷基基團的任意的碳原子連接至主結構。術語“環烷基”指約3-12個碳原子的非芳香族單環或多環的環系統。環烷基 基團的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛烷基并且多環的實例包 括全氫化萘基、金剛烷基和降莰烷基(norbonyl)基團，橋環基團或螺雙環基團，例如螺 [4. 4]-壬-2-基。術語“烯基”指含有碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，并且其可以是具有約2-10個碳原 子的直鏈或支鏈，并且烯基基團的實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異-丙 烯基、2-甲基-1-丙烯基、1- 丁烯基和2- 丁烯基。術語“芳基烯基”指直接連接至烯基基團的芳環的原子團。所述芳環的原子團可 從烯基基團的任意碳連接至主結構。這種芳基烯基基團的實例包括但不限于苯基乙烯基和 苯基丙烯基。術語“雜芳基烯基”指直接連接至烯基基團的雜芳基環的原子團。所述雜芳基原 子團可從烯基基團的任意碳連接至主結構。這種雜芳基烯基基團的實例包括但不限于噻吩 基丙烯基、吲哚基丙烯基、吡啶基乙烯基和吲哚基丙烯基。術語“烷氧基”指經氧鍵連接至剩余分子的烷基基團。那些基團的代表性的實例 包括但不限于-OCH3和_0C2H5。術語“芳基氧基”指經氧鍵連接至剩余分子的芳基基團。那些基團的代表性的實 例包括但不限于-0-苯基和-ο-聯苯基。術語“烷基氨基”指經氨基鍵連接至剩余分子的如上定義的烷基基團。那些基團 的代表性的實例包括但不限于-NHCH3和-N(CH3)2。術語“炔基”指具有至少一個碳_碳三鍵得直鏈或支鏈烴基，并且其具有范圍是 2-12個碳原子。那些基團的代表性的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。術語“芳基炔基”指直接連接至炔基基團的芳環的原子團。所述芳基的原子團可 從炔基基團的任意碳連接至主結構。術語“雜芳基炔基”指直接連接至炔基基團的雜芳基的原子團。所述雜芳基原子 團可從炔基基團的任意碳連接至主結構。此外，式(I)化合物可以是它的衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構體、幾何 異構體、多晶型體、溶劑合物、中間體、藥學上可接受的鹽、藥物組合物、代謝產物和前藥。藥學上可接受的溶劑合物可以是水合物或包括結晶的其它溶劑，諸如醇類。本文中所描述的化合物可以是E或Z幾何異構體，并且在某種情況下還可以以混 合物存在。在其中兩個或多個雙鍵存在于式I的情況下，可產生多于兩種的幾何異構體，并 且在這些情況下本發明涵蓋所有的異構體。可以理解的是，包括互變異構體和立體異構體(在“E”或“Z”構型異構體中的非 對映立體異構體、對映異構體和幾何異構體或E和Z異構體的混合物)在內的同分異構形 式包括在式(I)的化合物的家族中。還可以理解的是，一些同分異構形式，諸如非對映異構 體、對映異構體和幾何異構體可通過物理和/或化學方法并且通過本領域的技術人員來分罔。本文中所公開的化合物可作為單個的立體異構體、外消旋體和/或對映異構體和 /或非對映異構體的混合物存在。所有這種單個的立體異構體、外消旋體及其混合物意欲包括在所描述的主題范圍內。短語“藥學上可接受的”指當對哺乳動物給藥時，在生理學上是耐受的并且典型地 不產生過敏反應或類似的不利反應(包括但不限于，胃不安或頭暈)的化合物或組合物。藥學上可接受的鹽包括衍生自無機堿，諸如像Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的 鹽；衍生自有機堿，諸如N，N’ - 二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、膽堿、二環己胺、芐胺、 三烷基胺和硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、嗎啉、吡啶、羥基乙基吡咯烷、羥基乙基哌 啶等等的鹽、銨或被取代的銨鹽、鋁鹽。所述鹽還包括氨基酸鹽，諸如甘氨酸、丙氨酸、胱氨 酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等的鹽。所述鹽可包括酸加成鹽，其中適宜的是 硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫商化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸 鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸 鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽。本文描述了式(I)化合物的前藥，其在給藥時通過代謝過程經歷化學轉化，隨后 成為活性藥理學物質。一般而言，這種前藥將是本發明的化合物的功能性衍生物，其在體內 很容易地轉化為本發明的化合物。“前藥”指在體內通過代謝手段(即，通過水解、還原或氧化)轉化為式(I)化合物 的化合物。例如，含有羥基基團的式(I)化合物的酯前藥可通過在體內水解轉化為母體分子。所公開的活性化合物還可被制備成任何固體或液體物理形式，例如所述化合物可 以是結晶形式、無定形形式并且具有任意粒度。此外，所述化合物粒子可被微粉化或納米化 (nanoized)，或可以是聚附的、微粒顆粒、粉末劑、油狀物、油狀懸浮液或固體或液體物理形 式的其它形式。本文還描述了用于治療和/或增殖性障礙的藥物組合物，包含與通常藥學上使用 的載體、稀釋劑等等相結合的一個或多個如上定義的通式(I)化合物，它們的衍生物、類似 物、互變異構形式、立體異構體、多晶型體、水合物、代謝產物、前藥、藥學上可接受的鹽、藥 學上可接受的溶劑合物。所述藥物組合物可以是通常使用的形式，諸如片劑、膠囊、粉末劑、糖漿劑、溶液、 懸浮液等等，其可含調味劑，甜味劑等，存在于合適的固體或液體載體或稀釋劑中，或存在 于合適的無菌介質中以形成注射溶液或懸浮液。所述組合物可通過本領域公知的方法來制 備。合適的藥學上可接受的載體包括固體填料或稀釋劑以及無菌水溶液或有機溶液。所述 活性化合物將以足夠提供如上所述范圍的所需劑量的量存在于這種藥物組合物中。合適的 給藥途徑包括全身給藥，諸如經口或通過非腸道給藥，諸如皮下、肌肉內、靜脈內和真皮內 途徑。因此，為了口服給藥，所述化合物可與合適的固體或液體載體或稀釋劑相結合以形成 膠囊、片劑、粉末劑、糖漿劑、溶液、懸浮液等等。如果需要，所述藥物組合物可含有另外的組 分，諸如調味劑、甜味劑、賦形劑等等。為了非腸道給藥，所述化合物可與無菌水性介質或有 機介質相結合以形成注射溶液或懸浮液。例如，可使用在芝麻油或花生油中的溶液、丙二醇 水溶液等等，以及化合物的水溶性的藥學上可接受的酸加成鹽或堿金屬或堿土金屬鹽的水 溶液。然后，以這種方式制備的注射溶液可靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內給予。式(I)化合物還可作為在藥學上可接受的載體中的藥物組合物來給予，優選地配 制用于口服給藥。
本文所描述的化合物還可表現出多晶型現象。本發明進一步包括化合物的不同的 多晶型體。術語多晶型體指物質的特定的晶態，其具有特定的物理性質，諸如X-射線衍射、 IR光譜、熔點等等。除了以上列出的化合物之外，本發明意欲涵蓋所述化合物的同系物和類似物的用 途。在本文上下文中，同系物是具有與上述化合物相似的基本結構的分子，并且類似物是不 考慮結構相似性而具有基本的生物學相似性的分子。術語‘組蛋白脫乙酰基酶抑制劑’或‘組蛋白脫乙酰基酶的抑制劑’被用于鑒定能 夠與組蛋白脫乙酰基酶相互作用并且抑制其活性(更特別地，抑制其酶活性)的化合物。抑 制組蛋白脫乙酰基酶的酶活性指降低組蛋白脫乙酰基酶從組蛋白中除去乙酰基基團的能 力。優選地，這種抑制是特異性的，即所述組蛋白脫乙酰基酶抑制劑以一定濃度降低組蛋白 脫乙酰基酶從組蛋白中除去乙酰基基團的能力，所述濃度低于產生某些其它不相關的生物 學效應所需要抑制劑的濃度。術語‘組蛋白脫乙酰基酶’和‘HDAC’意旨從位于組蛋白的N-末端的賴氨酸殘基 的氨基基團除去乙酰基基團的酶的任一家族。除非本文另有說明，術語“組蛋白”意旨 來自任何物種中的任何組蛋白的蛋白質，包括HI、H2A、H2B、H3、H4和H5。人類HDAC蛋白 質或基因產物，包括但不限于 HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、 HDAC-8、HDAC-9和HDAC-10。所述組蛋白脫乙酰基酶還可衍生自原生動物來源或真菌來源。本發明還提供在患者中治療癌癥的方法，包括給予治療有效量的式(I)化合物。本發明提供治療由細胞增殖和/或血管發生的分裂所引起的、相關的或伴隨的障 礙的方法，包括給予治療有效量的式(I)化合物。所述障礙是增殖性障礙或選自下述疾病但并不限于下述疾病癌癥、炎性疾病/ 免疫障礙、纖維變性疾病(例如肝纖維化)、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性和急性神經變性 疾病、亨廷頓氏病和傳染病。本文所描述的化合物用于治療或預防癌癥。所述癌癥可包括實體瘤或血液惡性腫瘤。本發明提供了可通過抑制HDAC酶來治療的障礙、疾病或病癥的治療方法，包括給 予治療有效量的式(I)化合物。本發明提供了在患者中治療癌癥的方法，包括給予有效量的式(I)。所述癌癥可以 是血液惡性腫瘤和這種惡性腫瘤形式選自B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤和白血病。在實 體瘤的情況下，所述腫瘤選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部癌癥、頸癌、腎癌、胃癌、 結腸癌、胰腺癌和腦癌。術語“治療有效量”或“有效量”是足夠產生有益或所需效果的量。有效量可在一 次或多次給藥中給予。有效量典型地是足夠緩和、改善、穩定、逆轉、減慢或延緩疾病狀態的 進展。在另一方面，化合物可通過將式(I)化合物與一種或多種單獨的藥劑相聯合在聯 合治療中給予，其并不限于靶點，諸如HDAC，DNA甲基轉移酶、熱休克蛋白(例如HSP90)激 酶和其它基質金屬蛋白酶。“聯合治療”包括主題化合物與其它生物學活性成分(諸如，但不限于不同的抗腫 瘤劑)和非藥物療法(諸如，但不限于手術或輻射治療)進一步聯合給予。本文所描述的化合物可與其它藥學上的活性化合物聯合使用，優選地，所述活性化合物將增強本發明化 合物的作用。所述化合物可與其它藥物療法同時或連續給予。在另一方面，主題化合物可與抑制一個或多個生物學靶點的抗腫瘤劑(例如小分 子、單克隆抗體、反義RNA和融合蛋白質)相聯合。這種聯合可增強治療效果，從而高于任 何單獨藥劑所獲得的效力，并且可預防或延緩耐藥變種的出現。在另一方面，主題化合物可與抑制一個或多個生物學靶點的抗真菌藥(例如，唑 類)相聯合。這種聯合可增強治療效果，從而高于任何單獨藥劑所獲得的效力，并且可預防 或延緩耐藥變種的出現。本發明的化合物可與化療劑聯合給予。化療劑由在腫瘤學領域中的寬范圍的治療 療法組成。在疾病的不同階段給予這些藥劑以實現下述目的縮小腫瘤、破壞手術后所遺留 的殘余癌癥細胞、誘導緩解、維持緩解和/或減輕相關癌癥的癥狀或其治療。本文中所使用的術語"受試者"意旨包括需要治療的所有的哺乳動物，并且特別 是人類。治療有效量將隨著受試者和待治療的疾病情況、受試者的體重和年齡、疾病情況的 嚴重程度、所選擇的特定的式(I)化合物、要遵循的給藥方案、給藥時間、給藥方式等等而 改變，所有這些都是本領域的技術人員能夠容易地確定的。代表性的化合物包括1.N-環丙基-2-(4_氟苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；2. N-甲基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_ 氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；3. N，N- 二甲基-2-(4_ 氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；4. 2-苯基-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰 胺；5. N-環丙基 _2-(噻吩-2-基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；6. N-環丙基-2-苯基-3- (4- ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代丙烯基)苯 基)丙烯酰胺；7. N-環丙基-2- (4-三氟甲基苯基)-3- (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；8. N-環丙基 _2-(吡啶-3-基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；9.N-環丙基-2-(4_甲氧基苯基)-3-(4-((1Ε)-3-(羥基氨基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；10. N-環丙基-2-(2_ 氯苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；11. N-環丙基-2-(2_ 氟苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；12. N-環丙基-2-(3_ 氯苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；13. N-環丙基-2-[苯并間二氧雜環戊二烯-5-基]_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨 基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；14. N-環丙基-2-(4_甲基苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；15. N-嗎啉代-2-(4-氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；16. N-嗎啉代-2-(2-氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；17. N-嗎啉代-2-(3-甲氧基苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；18. N-硫代嗎啉代-2- (4-氟苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；19. N-環辛基-2_(4-氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；20. N-環丙基-2-(3-甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；21. N-環丙基-2-(3_ 氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；22. N-異丙基-2-(3_ 氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；23. N-異丙基-2_(4-氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；24. N-異丙基-2-(3，4- 二 氟苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；25. N-環丙基-2- (3_氟_4_甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；26. N-異丙基-2- (3_氟_4_甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；27. N-環丙基-2-(3，4- 二 氟苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；28. 2- (4-氟苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基) 丙烯酰胺；29.2-(4_ 氟苯基)-3-(4-((1Ε)-3-(羥基氨基)-3_ 氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)-N-苯基丙烯酰胺；30. N-吡咯烷并-2-(4-氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；31. N-環丙基-2- (4-環丙基甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
32. N-環丙基-2-(4_芐氧基苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；33. N-環丙基-2- (4-環戊基氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；34. N-(4-氟芐基)_2_(4-氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；35. N-環丙基-2- (2，4- 二甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；36. N-環丙基-2- (3，4- 二甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；37. N-環丙基 _2-(吲哚 _3_ 基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；38. N-環丙基-2-(噻吩 _3_ 基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；39. N-環丙基-3-(4-氟苯基)_2_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；40. N-環丙基-3-(4-氟苯基)_2_(3_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；41. N-環丙基-2- (3-環丙基甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；42. 2-(3-環丙基甲氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；43. N-環丙基-2- (3-環戊基氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；44. 2-(3_環戊基氧基苯基)-3-(4-((1Ε)-3-(羥基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)-N-苯基丙烯酰胺；45. N-環丙基_2-(聯苯基_4_基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；46. 2-(4-環丙基甲氧基苯基)_3_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；47. N-環丙基-3- (3，4- 二甲氧基苯基)_2_ (3_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；48. N-環丙基-3-(4-甲氧基苯基)_2_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；49. N-環丙基-3- (4_環丙基甲氧基苯基)_2_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；50. N-環丙基-3- (4-環戊基氧基苯基)_2_ (4_ ((IE) _3_ (羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；51. N-環丙基-2-(4_ 氟苯基)_3_(4_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丁 -2-烯酰胺；52. 2-[4-( 二甲基氨基)苯基]-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)-N-環丙基丙烯酰胺；53. N-環丙基-3- (4_氟苯基)_2_ (4_ (3_ (羥基氨基)_3_氧代丙基)苯基)丙烯 酰胺；54. N-環丙基-2_(4-氟苯基)_3_(3_((IE)_3_(羥基氨基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺55. 3- (4- ((IE) _3_ (環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)丙烯基)苯基)-N-羥 基丙烯酰胺；56. 3- (4- ((IE) _3_ (環丙基氨基)_2_苯基丙烯基)苯基)-N-羥基丙烯 酰胺；57. 3- (4- ((IE) _2_ (3_環戊基氧基苯基)_3_ (環丙基氨基)丙烯基)苯 基)-N-羥基丙烯酰胺；58. 3- (4- ((IE) _2_ (3_氯苯基)_3_ (環丙基氨基)丙烯基)苯基)-N-羥 基丙烯酰胺；59. N-環丙基-3-(4-(3-(2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯基苯 基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；60. 3- (4- ((IE) _3_ (2_ 氨基苯基氨基)-3-氧代丙 烯 基)苯基)_2_ (4_ 氟 苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺；61. N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；62. N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2-(批啶-3-基)丙烯酰胺；63. N-環丙基-3- (4_ ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯-1-基}苯 基)-2-(2-氯苯基)丙烯酰胺；64. N-環丙基-3- (4_ ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯-1-基}苯 基)-2_[苯并間二氧雜環戊二烯-5-基]-丙烯酰胺；65. N-環丙基-3- (4_ ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯-1-基}苯 基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；66. N-環丙基-3- (4_ ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯-1-基}苯 基)-2-(3-氯苯基)丙烯酰胺；67. (E) -N-環丙基 _3_ (4_ ((IE) _3_ (2_ 氨基苯基氨基)_3_ 氧代丙 烯 基} 苯基)-2-(4_甲基苯基)丙烯酰胺；68. N-嗎啉代-3- (4_ ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)-3-氧代丙烯-1-基}苯 基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；69. N-環丙基-3- (4_ ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯-1-基}苯 基)-2-(3_甲氧基苯基)丙烯酰胺；70. N-環丙基-3- (4- ((IE) _3_ (2_氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯-1-基}苯 基)-2_苯基丙烯酰胺；
71. N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2-(噻吩-2-基)丙烯酰胺；72. N-嗎啉代-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；73. N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2-(3，4-二氟苯基)丙烯酰胺；74. N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺；75. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (4_ 氟苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；76. 6-((IE)-3-(4-(3-(N，N- 二 甲基氨基)_2-(4_ 氟苯基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；77. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (2_ 氯苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；78. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (2_ 氟苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；79. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ [苯并間二氧雜環戊二烯_5_基]_3_氧 代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；80. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (3_ 氯苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；81. 6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-甲基苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺； 82. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_苯基_3_氧代丙烯基)苯基)丙烯 酰氨基)-N-羥基己酰胺；83. 6-((IE)-3-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；84. 6-((IE)-3-(4-(3-(環丙基氨基)_2-(4_ 甲氧基苯基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；85. 6-((IE)-3-(4-(3-(環丙基氨基)_2-(3_ 甲氧基苯基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；86. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (嗎啉代)_2_ (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯基)丙 烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；87. 6- ((IE) _3_ (4_ (3_ (嗎啉代)_2_ (2_ 氟苯基)_3_ 氧代丙 烯 基)苯基) 丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；88. 6-((IE)-3-(4-(3-(環丙基氨基)_2-(3_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；89. 4- (((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (4_ 氟苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；90. 4- (((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (2_ 氯苯基)_3_ 氧代丙 烯 基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 91. 4- (((IE) -3- (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (3_ 氯苯基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 92. 4- (((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (4_ 甲基苯基)_3_氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；93. 4- (((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_苯基_3_氧代丙烯基)苯基) 丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；94. 4- (((IE) _3_ (4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (噻吩 _2_ 基)_3_ 氧代丙 烯 基) 苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；95. 4-(((IE)-3-(4-(3-(環丙基氨基)-2_(4_ 甲氧基苯基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；96. 4-(((IE)-3-(4-(3-(嗎啉代)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；97. 4-(((IE)-3-(4-(3-(環丙基氨基)-2_(3_ 甲氧基苯基)_3_ 氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；98. 4-(((IE)-3-(4-(3-(嗎啉代)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；99. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)-N-羥基苯 甲酰胺；100. 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)_3_氧代丙烯基)-N-羥基 苯甲酰胺；101. 4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-甲氧基苯基)_3_氧代丙烯基)-N-羥基 苯甲酰胺； 102. 4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基_3_氧代丙烯基)-N-羥基苯甲酰胺；103. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (2_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N-羥基苯甲 酰胺；104. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(環丙基氨基)-2_(4_甲基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；105. (E)-N-(2-氨基苯基)-4_(3_(環丙基氨基)-2_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；106. N-(2_氨基苯基)-4-(3_(環丙基氨基)-2-(4_三氟甲基苯基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；107. N- (2-氨基苯基)_4_ (3_ (環丙基氨基)_2_苯基_3_氧代丙烯基) 苯甲酰胺；108. N-(2_氨基苯基)-4-(3_(環丙基氨基)-2-(3_甲氧基苯基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；109. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(環丙基氨基)-2_(2_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；110. N-(2-氨基苯基)-4-(3_(環丙基氨基)_2_(3_氟苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
111.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(1，3_苯并間二氧雜環戊二烯-5-基)_3-氧代丙-ι-烯-ι-基)苯甲酰胺；
112.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(2_氯苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
113.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
114.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(3_氯苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
115.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(3，4_ 二氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
116.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(4_甲氧基苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
117.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(2_氯-4-氟苯基)-3_-氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
118.N-2-氨基苯基)-4-(3-(苯基氨基)-2-(3，4_ 二甲氧基苯基)-3_-氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
119.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3--氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
120.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(2，4- 二甲氧基苯基)-3--氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
121.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(2_萘基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
122.N-2-氨基苯基)-4-(3_苯基氨基-2-(2，4- 二甲氧基苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
123.N-2_氨基-4-氟苯基)-4-(2-(4_氟苯基)-3-(環丙基氨基)-3_-氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
124.N-2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-3-氧代-2- (1H-吲哚-3-基)丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
125.N-2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-3_氧代-2-眹苯基-4-基-丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
126.4-2- (4-氟苯基)-3-(環丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (2-羥基苯基)苯甲酰胺
127.N-2-氨基苯基)-4-[3-(環丙基氨基)-3_氧代--2-吡啶-3-基-丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺；
128.N-2-氨基苯基)-4-(2-(4_羥基苯基)-3-(環丙基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
129.N-2-氨基苯基)-4-(2-(2，6_ 二氟苯基)-3-(環丙基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基苯甲酰胺；
130. N- (2-氨基苯基)-4- (2- (2，5- 二氟苯基)-3-(環丙基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；131.N-(2-氨基苯基)-4_(2-(4_氟苯基)_3_(異丙基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺； 132. N- (2-N- (4_氨基聯苯基_3_基)_4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)_3_氧 代丙-1-烯基)苯甲酰胺；133. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(環丙基氨基)-2_(2_甲基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；134. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(甲基氨基)-2_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；135. (Z) -N- (2_氨基苯基)_4_ (2_ (4_氟苯基)_3_ (環丙基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；136. N- (2_氨基苯基)_4_ [2- (4_氟苯基)_3_嗎啉_4_基_3_氧代丙烯基] 苯甲酰胺；137. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(環丙基氨基)-1_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；138. N-(2-氨基苯基)-3_(3_(環丙基氨基)-1_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；139. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(苯基氨基)-2_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；140. 4- [3-氨基_2_ (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基]-N- (2_氨基苯基)苯 甲酰胺；141. N-(2-氨基苯基)-4-(2_ (4_環戊基氧基苯基)-3-(環丙基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺； 142. N- (2-氨基苯基)_4_ (2_ (4_環丙基甲氧基苯基)-3-(環丙基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；143. N-(2-氨基苯基)-4_(3_(芐基氨基)-2_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；144. N- (2_氨基苯基)_4_ (3_ (環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)丙烯基)苯 甲酰胺；145.4-(3-(環丙基氨基)_2-(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N- (4- ((E) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺；146. 4- (3_ (環丙基氨基)_2_ 苯基 _3_ 氧代丙 烯 基)_N_ (4_ ((E) _3_ (羥 基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺；147. 4-(3_(環丙基氨基)_2_[苯并間二氧雜環戊二烯_5_基]_3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N- (4- ((E) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺；148. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4-(羥 基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；149. 4- (3_ (環丙基氨基)_2_苯基_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；150. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (2_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基 氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；151. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (2_氯苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基 氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺； 152. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基 氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；153. 4- (3_ (環丙基氨基)_2_ (3_氯苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基 氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；154.4-(3-(環丙基氨基)-2_(4_甲氧基苯基)-3-氧代 丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；155. 4-(3-(環丙基氨基)_2_(2-氯_4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺156. 4- (3_ (環丙基氨基)_2_ (3_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基 氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；157. 4-(3_(環丙基氨基)_2_[苯并間二氧雜環戊二烯_5_基]_3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；158.4-(3_(環丙基氨基)-2_(4_三氟甲基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；159.4-(3_(環丙基氨基)-2-(3，4_ 二氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；160. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (6_ (羥基 氨基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；161. 4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙烯基)-N- (6_羥基氨 基)-6-氧代己基)苯甲酰胺； 162. 4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (6_ (羥 基氨基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；163. 4- (3_ (環丙基氨基)_2_ (2_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (6_ (羥基 氨基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；164. 4- (3_ (環丙基氨基)_2_ (3_氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (6_ (羥基 氨基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；165.N-(4-(3_(環丙基氨基)-2-(4_氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)-N’ -羥基辛烷二酰胺和166. N-(2-氨基苯基)_4_((4_(3_(環丙基氨基)-1_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺。還提供了用于制備式(I)化合物的如下述合成路線-1的方法，其中所有基團是如 早先定義的。用于制備其中R2 = COOH的式(I)化合物的所述方法，包括下述步驟A)在有機堿的存在下，式Ia化合物與式Ib化合物在乙酸酐中縮合產生式Ic化合物，其中R3 = H或未被取代的烷基，R、R1、X、Y、m、η、ο和ρ是如早先定義的
B) 1)式Ic化合物與酸活化劑，諸如1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)_碳二亞胺 鹽酸鹽(EDCI)U-羥基苯并三唑(HOBt)等等和胺NHR5R6反應產生式2a化合物，其中R、R\ X、Y、m、η、ο和ρ是如早先定義的。2)式Ic化合物與合適的羧酸活化試劑和堿反應在原位產生酸酐，其與合適的還 原劑還原產生式2b化合物，其中R、R1、R3、X、Y、m、η、ο和ρ是如早先定義的。3) 2b與合適的氧化劑的氧化產生相應的醛，其與HNR5R6還原氨化產生式2c化合 物，其中R、R1、X、Y、m、η、ο和ρ是如早先定義的。 C)式2a或2b或2c化合物與堿水解產生相應的酸。在各自的胺R4NH2的存在下， 酸與活化劑諸如EDCI、H0Bt等等偶合產生通式(I)化合物或在堿的存在下式2a或2b或2c 化合物與R4NH2反應產生通式⑴化合物，其中！ 、! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6』、？、!!!、!!、。和ρ是如
早先定義的。 本文還提供了從式(II)化合物制備式(I)化合物的方法，其中當R2或R3之一是 氫或未被取代的烷基時，另一個既不是氫也不是未被取代的烷基，！ 4、! 3、! 2、! 1、! 』、？、!!!、!!、 O和P是如早先定義的。 通過適宜地選擇酸和羰基化合物，使用如上所述合成的合成路線的步驟A-C，按照 相同的方法合成式(I)化合物，其中R2 = H或未被取代的烷基并且R3 = C00H。所有的如上所述的可供選擇的反應可在0°C至室溫來進行，并且所述反應的持續 時間的范圍可以是2-24小時。制備式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。酸加成鹽通過經酸在溶劑中處理來制 備，所述酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、 水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等等，所述溶劑像 乙酸乙酯、乙醚、醇類、丙酮、四氫呋喃(THF)、二噁烷等。還可使用溶劑的混合物。僅僅通過例證的方式提供如下給出的實施例，因此其不應被理解為限制本發明的 保護范圍。實施例1 N-環丙基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((E) _3_ (羥基氨基)_3_氧代丙烯基)
苯基)丙烯酰胺的合成。 步驟-I(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯的制備 將(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸(2g，10. 5mmol)在甲醇(30mL)中的懸浮液冷 卻至5°C，然后在攪拌下加入濃H2SO4(3mL)并且在60°C加熱2小時。通過蒸發除去溶劑且 所獲得化合物與水攪拌(IOOmL) 15分鐘。過濾沉淀白色固體，用水洗滌(300mL)并且干燥 以獲得純的產物(1.98，86%產率)。步驟-II2- (4-氟苯基)-3- (4- ((E) _3_甲氧基_3_氧代丙烯基)苯基)丙烯酸的 在攪拌下，將4-氟苯基乙酸(2. 5g，13. 2mmol)和(E)-3_(4_甲酰基苯基)丙烯酸 甲酯(2. 03g，13. 2mmol)的混合物與乙酸酐(SmL)溶解。向該混合物中，加入二異丙基乙胺 (DIPEA) (3. 4mL, 19. 7mmol)并且在30°C攪拌2小時。一旦完成(使用100%乙酸乙酯作為 洗脫劑通過TLC監測)，將反應混合物傾注到水中，并且使用稀釋的HCld 1)將PH調節 至1。水層用乙酸乙酯(2xl50mL)萃取。合并的乙酸乙酯層用水洗滌，直到洗滌液呈中性并 且用無水Na2SO4干燥。將所述乙酸乙酯層蒸發至干燥以獲得粘性化合物，并且與冷的二氯 甲烷(DCM)進一步研磨以提供白色固體。過濾所獲得的固體并且真空干燥以提供標題化合 物(28，47%產率)。步驟-III3- (E) (4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-氟苯基)_3_氧代丙烯-1-基)苯基)丙
烯酸甲酯的制備 在攪拌下，將2-(4-氟苯基)-3-(4-((E)-3-甲氧基_3_氧代丙烯基) 苯基)丙烯酸(0. 23g, 0. 71mmol)和環丙胺(0. 03g, 0. 60mmol)、EDCI (0. 27g, 1. 4mmol)、 HOBt (0. 10g，0. 71mmol)的混合物溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(DMF) (6mL)。在不斷攪拌下， 將三乙胺(TEA) (0. 75mL,36mmol)滴加至上述反應混合物中，并且將其在30°C攪拌2小時。 隨后，所述反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并且依次用水(3x50mL)和鹽水(3x50mL)洗滌。有 機層用無水Na2SO4干燥并濃縮以提供純的化合物(0. 25g，96%產率)。步驟-IVN-環丙基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((E) _3_ (羥基氨基)_3_氧代丙烯基)
苯基)丙烯酰胺的制備。 在0 °C將在甲醇(3mL)中的鹽酸羥胺(0. 86g，12. 3mmol)與在甲醇(3mL)中 的KOH(0. 69g，12. 3mmol)混合并且超聲處理2分鐘，過濾形成白色沉淀。將濾液加入在 DCM(1. 5mL)中的3-(E) (4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸甲酯(0.25g，0.68mmol)中，并且室溫攪拌所述混合物30分鐘。所述反應混 合物用水(200mL)稀釋并且用乙酸乙酯(2xl50mL)萃取。所述乙酸乙酯層用無水Na2SO4 干燥并且濃縮以獲得粘性化合物，其與DCM(15mL)研磨。過濾所獲得的淡棕色固體并且 用 DCM(3x5mL)洗滌以提供標題化合物(0. 07g，28 % 產率)。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 0. 49-0. 53 (2H, dd, -CH2)，0. 61-0. 66 (2H, m, -CH2)，2. 72-2. 77 (1H, m, -CH)，6. 38-6. 42 (1H, d, =CH)，7. 00-7. 02 (2H, d, Ar-H)，7. 16-7. 27 (5H, m, Ar-H 和=CH)，7. 33-7. 43 (3H, m, Ar-H 和 =CH)，7. 81-7. 82 (1H, d, -NH)，9. 04 (1H, s, -0H)，10. 73 (1H, s，-NH)。MS m/z :367· 1 (M++1)。根據實施例1中給出的操作制備下述化合物
5°C,向該溶液中滴加氯甲酸甲酯(0. 53mL，6. 67mmol)，并且在相同的溫度下攪拌30分鐘。 向該反應混合物中，一次性加入硼氫化鈉(0.9g，24. 5mmol)并且在攪拌下滴加甲醇(5mL)， 并且在30°C攪拌反應混合物2小時。反應結束之后，反應混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋 并且依次用水(2xl00mL)和鹽水(IxlOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以提 供粗的化合物，其使用12%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑通過柱色譜法純化以提供純的化合 物，為白色固體(1.58，79%產率)。步驟-II3-(IE) (4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的制備 在不斷的攪拌下，向氯鉻酸吡啶鐺(PCC，0. 75g，3. 5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的 懸浮液中，加入一滴3-(E) (4-(2-(4-氟苯基)-3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲 酯(0.9g，2.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并且所述反應混合物在室溫攪拌1小時。 所述反應物質用乙醚(200mL)稀釋并且通過硅藻土層過濾，濾液依次用飽和的NaHCO3水溶 液(3xl00mL)和水(IxlOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以提供純的標題化 合物，為白色固體(0. 58，56%產率)。步驟-III3-(IE)-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙烯基)苯基)丙烯酸甲 酯的制備 將3_(1E) (4-(2-(4_氟苯基)-3_羥基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(0. 44g， 1. 4mmol)和環丙胺(0. 14g，2. 4mmol)的混合物與MeOH(40mL)攪拌3小時。向該反應混合 物中，加入硼氫化鈉(0.09g，2.3mmol)并且攪拌30分鐘。隨后，所述反應混合物用乙酸乙 酯(300mL)稀釋并且依次用水(2xl00mL)和鹽水(IxlOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干 燥并且濃縮以提供純的標題化合物，為淡黃色粘性化合物(0. 4g，80%產率)。步驟-IV(IE) -3- (4- ((3_ (環丙基氨基)_2_ (4~氟苯基)丙烯基)苯基)-N-羥基 丙烯酰胺的制備
在0°C，將在甲醇(20mL)中的鹽酸羥胺(5g，71. 8mmol)與在甲醇(18mL)中的 KOH(4g, 71. Smmol)混合和超聲處理2分鐘并且過濾。將濾液加入到在二氯甲烷(5mL)和 KOH (0. 67g，12mmol)中的 3- (IE) (4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-氟苯基)-丙-1-烯 基) 苯基)丙烯酸甲酯(1.4g，4mm0l)。所述反應混合物在室溫攪拌30分鐘。濃縮所述反應混 合物以獲得黃色粘性化合物，將其溶解于水(200mL)中并且使用稀釋的乙酸調節至pH 8， 用乙酸乙酯萃取(2xl50mL)。所述乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粗的化合 物，其使用0. 4% DCM =MeOH作為洗脫劑通過快速色譜法純化以提供純的標題化合物，為黃 色固體(0. 56g，40%產率)。1H 匪R(DMS0-d6) δ (ppm) :0. 74-0. 76 (2H，d, -CH2)，0. 85 (2H， s, -CH2)，2. 73 (1H, s, -CH)，4. 13 (2H, s, -CH2)，6. 38-6. 42 (1H, d, = CH)，6. 96-6. 98 (3H, d, Ar-H), 7. 23-7. 28 (2H, t, Ar-HfP= CH)，7. 34-7. 40 (5H, m, Ar-HfP= CH)，9. 00 (2H, d, -NH 和-0H)，10. 79 (1H, s, -NH)。MS m/z 352. 9 (M++1)。根據在實施例55中給出的操作制備下述化合物。
實施例59 N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯基苯 基)-2- (4-氟苯基)-丙烯酰胺的合成 步驟-I3-(IE) - (4- (3-環丙基氨基)_2_ (4-氟苯基)_3_氧代丙烯-1-基)苯基)丙
烯酸的制備 向3-(IE)-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸甲酯(lg,2. 7mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，加入Na0H(0. 44g，4. 4mmol)在 水(ImL)中的溶液。所述反應混合物在70°C攪拌2小時。隨后，通過蒸發完全除去溶劑，用 水(50mL)稀釋并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將水層用稀釋的HCl水溶液(1 1)酸化 至PH 2，并且使其在4°C放置30分鐘，過濾沉淀出的固體并且真空干燥以產生預期的產物， 為白色固體(0. 678，70%產率)。步驟-IIN-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)_3_氧代丙烯基苯 基)-2- (4-氟苯基)-丙烯酰胺的制備 向3- (IE) - (4- (3_環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯基)丙烯 酸(0. 21g,0. 6mmol)在 DMF(5mL)中的懸浮液中，加入 EDCI (0. 23g，1. 2mmol)、H0Bt (0. 08g， 0. 6mmol)、鄰苯二胺(0. 06g, 0. 54mmol)，然后加入三乙胺(0. 25mL，1. 8mmol)。所述反 應混合物攪拌1小時，然后將所述混合物加入至冷水(20mL)中。水層用乙酸乙酯萃取 (lxl50mL)，用水(2x50mL)和鹽水(IxlOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以 獲得粗的化合物。將粗的黃色的化合物與乙酸乙酯(20mL)研磨以提供標題化合物，為黃 色固體(0. 06g，24%產率)。1H NMR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 0. 52 (2H, m, -CH2)，0. 64-0. 65 (2H， d, -CH2)，2. 75 (1H, m, -CH)，4. 93 (2H, s, -NH2)，6. 57 (1H，t， = CH)，6. 75 (1H, d, Ar-H)， 6. 82-6. 86 (1H, d, = CH)，6. 91 (1H, t, Ar-H)，7. 03-7. 05 (2H, d, Ar-H)，7. 19-7. 22 (4H, m, Ar-H), 7. 29(lH，s，= CH)，7. 31-7. 33 (1H, d, Ar-H), 7. 43-7. 47 (3H, t, Ar-H), 7. 97-7. 98 (1H, d, -NH)，9. 35 (1H, s, -NH)。MS m/z 442. 2 (M++1)。根據在實施例59中給出的操作制備下述化合物。
實施例75 6-(3-(IE)-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺的合成 步驟-I6-(3-(IE)-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)己烯酸甲酯的制備 向3- (IE) - (4- (2- (4-氟苯基)_3_ (環丙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基) 丙烯酸(根據在實施例59，步驟-I中的操作來制備)(0. 35g，lmmol)在DMF(15mL)中的懸浮 液中，加入 EDCI(0.83g，2mmol)、HOBt (0. 13g，lmmol)、6-氨基己酸甲酯(0. 16g,0. 9mmol), 隨后加入三乙胺(0.4mL，3mmol)。所述反應混合物攪拌2小時，然后將所述混合物加入至 冷水(50mL)中。水層用乙酸乙酯萃取(lxl50mL)，用水(2x50mL)和鹽水(IxlOOmL)洗滌。 有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粗的化合物。粗的黃色的化合物用乙酸乙酯/己 烷(0. 5/9. 5,2x20mL)洗滌以提供標題化合物，為黃色固體(0. 25g，52%產率)。步驟-II6-(3-(IE)-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺的制備 在0 °C，將在甲醇(3mL)中的鹽酸羥胺(0. 63g，9mmol)與在甲醇(3mL)中的 K0H(0.51g,12. 3mmol)混合，和超聲處理2分鐘并且過濾所形成的白色沉淀。將濾液 加入至在DCM (1. 5mL)中的6- (3- (E) _ (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)己烯酸甲酯(0.24g，0.5mmol)中并且所述混合物 在室溫攪拌30分鐘。所述反應混合物用水(200mL)稀釋并且用乙酸乙酯(lX200mL)萃 取。乙酸乙酯層用水(IOOmL)洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粘性化合物，隨后 與DCM(15mL)研磨，以獲得固體。過濾所獲得的固體并且用DCM洗滌(5mL)以提供標題化 合物(0. 075g，32 % 產率)。1H NMR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 0. 51 (2H, m, -CH2)，0. 62-0. 64(2H， t，-CH2)，1. 24(2H，m，-CH2)，1. 40-1. 49 (4H，m，_CH2)，1. 91-1. 93 (2H，d，-CH2)，2. 74-2. 76 (1H, m, -CH)，3. 12-3. 13 (2H, d, -CH2) 6. 53-6. 57 (1H, d, = CH)，6. 99-7. 01 (2H, d, Ar-H)， 7. 18-7. 22 (4H, m, Ar-H)，7. 27 (1H, s，= CH)，7. 28-7. 32 (1H, d, = CH)，7. 37-7. 39 (2H, d, Ar-H)，7. 82-7. 83 (1H, d, -NH)，8. 06 (1H, s, -NH)，8. 67 (1H, s, -0H)，10. 34 (1H, s, -NH)。MS m/z 480. βΟΤ+Ι)。根據在實施例75中給出的操作制備下述化合物。
實施例89 4- ((3-(IE) — (4- (3_ (環丙基氨基)~2~ (4~氟苯基)-3_氧代丙烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺的合成
步驟-I4- ((3-(IE) - (4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯
基)丙烯酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制備 向(IE)-3-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(環丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸(根據在實施例59，步驟-II中的操作來制備，0. 35g，lmmol)在DMF(15mL)中 的懸浮液中，加入EDCI (0. 83g，2mmol)、H0Bt(0. 13g, lmmol)和4-氨基甲基苯甲酸甲酯的鹽 酸鹽(0. 18g，0. 9mmol)，隨后加入三乙胺(0. 4mL,3mmol)。所述反應混合物在室溫攪拌1. 5 小時，然后將所述混合物加入至冷水(50mL)中。水層用乙酸乙酯(lxl50mL)萃取并且用水 (2x50mL)，10%稀釋的HCl(50mL)和鹽水(IxlOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且 濃縮以提供粗的化合物(0. 2258，53.5%產率)。步驟-II4- ((3-(IE) - (4- (3-(環丙基氨基)_2_ (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯 基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺的制備
在0 °C，將在甲醇(2mL)中的鹽酸羥胺(0. 55g，8mmol)與在甲醇(2mL)中的 KOH(0. 45g,Smmol)混合和超聲處理2分鐘，并且過濾所形成的白色沉淀。將濾液加入至 在DCM (1. 5mL)中的4- ((3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基) 苯基)丙烯酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.22g，0.44mmol)中并且將所述混合物室溫攪拌 1.5小時。所述反應混合物用水(200mL)稀釋和用乙酸乙酯(lX200mL)萃取。乙酸乙酯層 用水(IOOmL)洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粗的化合物，隨后與DCM(15mL)研 磨。將所獲得固體過濾并且用DCM洗滌(5mL)以提供標題化合物(0. 044g，20%產率)。1H 匪R (DMS0-d6) δ (ppm) 0. 51 (2H, m, -CH2), 0. 62-0. 65 (2H, m, -CH2)，2. 73-2. 75 (1H, m, -CH)，4. 37-4. 38 (2H, d, -CH2)，6. 62-6. 66 (1H, d, = CH)，7. 00-7. 02 (2H, d, Ar-H)，7. 15-7. 19 (3H, m, Ar-H) ,7. 21-7. 27 (3H，d，Ar-H 禾口 = CH)，7. 35 (2H, d, Ar-H), 7. 38-7. 40 (2H，m，Ar-H 禾口 NH)， 7. 69-7. 71 (2H, d, Ar-H)，7. 83-7. 84 (1H, d, = CH)，8. 63 (1H, t，NH)。MS m/z 500. 1 (M++1)。根據在實施例89中給出的操作制備下述化合物。
實施例99 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)_N_羥基苯甲酰
胺的合成 步驟-I3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(4_甲基苯基)丙烯酸的制備 在攪拌下，將4-甲基苯基乙酸(3g，20mmol)和4_甲酰基苯甲酸甲酯(3. 3g， 20mmol)的混合物與Ac20(8mL)溶解。向該混合物中，加入二異丙基乙胺(DIPEA) (5. 2mL, 30mmol)并且在30°C攪拌6小時。使用100%乙酸乙酯作為洗脫劑通過TLC監測，一旦完 成，將所述反應混合物傾注到水中并且使用稀釋的HC1水溶液(1 1)調節pH至3。水層 用乙酸乙酯(2xl50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層用水洗滌直到洗滌物呈中性，并且用無 水Na2S04干燥。將乙酸乙酯層蒸發至干燥以獲得粘性化合物，其與冷的二氯甲烷(DCM)研 磨提供淡黃色固體。使其過濾并且真空干燥以提供標題化合物(3.888，66%產率)。步驟-II4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)-3-氧代丙烯基)苯甲酸甲酯的 在攪拌下，將3-(4_(甲氧基羰基)苯基)-2-(4_甲基苯基)丙烯酸(0. 23g， 0. 71mmol)、環丙胺(3. 88g, 13mmol)、EDCI (5g, 26mmol)、HOBt (1. 8g, 13mmol)的混合物溶解 在N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (6mL)中。在不斷攪拌下，將三乙胺(TEA) (5. 5mL,39mmol)滴 加至上述反應混合物中。將所述反應混合物在30°C攪拌4小時。隨后，將所述反應混合物 傾注到冰水(150mL)中，在室溫放置1小時，并且過濾所形成的白色沉淀和用己烷(IOOmL) 洗滌，真空干燥以提供純的化合物(2. 9g，66%產率)。步驟-III4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)~3~氧代丙烯基)苯甲酸的制備 向4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)苯甲酸甲酯 (4g，12mmol)在甲醇(IOmL)中的溶液中，加入NaOH(l. 4g，36mmol)在水(ImL)中的溶液。 所述反應混合物在70°C回流兩小時。通過蒸發除去溶劑，傾注到冰冷的水中。水層用檸檬 酸酸化至PH 3并且使其在4°C放置30分鐘。過濾沉淀出的固體并且真空干燥以獲得淡黃 色固體(3. 2g，83%產率)。步驟-IV4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)-N-羥基苯甲酰
胺的制備 向4-(3-(環丙基氨基)-2-(對甲苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0. lg， 0. 3mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液中，加入苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷 鐺六氟磷酸鹽(B0P 試劑，0. 23g，0. 55mmol)、HOBt (0. 04g, 0. 3mmol)、鹽酸羥胺(0. 03g, 0. 35mmol)，隨后加入DIPEA(0. 16mL，0. 9mmol)。將所述反應混合物攪拌1小時，然后將所述 混合物加入至冷水(100mL)中并且在0°C保持1小時，形成白色固體。將所獲得固體過濾 并且用水(50mL)洗滌，真空干燥以提供標題化合物，為白色固體(0.08(^，77%產率)。 匪R(DMS0-d6) 8 (ppm) 0. 46-0. 51 (2H, m, _CH2)，0. 58-0. 60 (2H, m, _CH2)，2. 29 (3H, s, CH3)， 2. 69-2. 70 (1H, m, -CH)，6. 81 (4H, m, Ar-H)，6. 97-7. 03 (3H, m, Ar-H)，7. 36-7. 38 (I+1H, d, Ar-H 禾口 = CH), 7. 70 (1H, d, NH), 8. 99 (1H, s, OH)，11. 10 (1H, s, NH)，MS m/z :337. 1 (M++1)。根據在實施例99中給出的操作制備下述化合物。
實施例104 N-(2-氨基苯基)-4-(3_(環丙基氨基)-2_(4_甲基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺的合成 步驟-IN-(2-氨基苯基)-4-(3_(環丙基氨基)-2_(4_甲基苯基)_3_氧代
丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺的制備
NHH
V 向4-(3_(環丙基氨基)-2-(4_甲基苯基)_3_氧代丙烯基)苯甲酸 (0. 2g，0.6mmol，根據在實施例99，步驟I-III中的操作來制備)在DMF(3mL)中的懸浮液 中，加入 EDCI (0. 23g, 1. Immo 1)、HOBt (0. 08g, 5mmol)、鄰苯二胺(0. 08g, 0. 7mmol)，隨后加
81入TEA(0. 23mL, 15mmol)。將所述反應混合物攪拌4小時，然后將所述混合物加入至冷水 (IOOmL)中并且在0°C保持1小時以獲得淡黃色固體。過濾所述固體并且用水(50mL)洗 滌，真空干燥以提供標題化合物(0. 110g，45%產率)。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) :0·51(2Η， m, -CH2)，0. 63-0. 65 (2H, m, -CH2)，2. 33 (3H, s, -CH3)，2. 67-2. 75 (1H, m, -CH)，4. 87 (2H, s, -NH2)，6. 55-6. 58 (1H, m, Ar-H)，6. 74-6. 76 (1H, m, Ar-H)，6. 93-6. 97 (1H, m, Ar-H)， 7. 04 (2H, d, Ar-H)，7. 11 (3H,m, Ar-H)，7. 19 (2H,m, Ar-H)，7. 25 (1H，s，= CH)，7. 76-7. 78 (3H, m, Ar-H 和-NH)，9. 57 (1H, s, -NH)，MS m/z 412. 2 (M++1)。根據在實施例104中給出的操作制備下述化合物。
步驟-I3-(4-(2-(4-氟苯基)-3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酸甲酯的制備 在不斷攪拌下在5°C，向2- (4-氟苯基)-3- (4_ (甲氧基羰基)苯基)丙烯酸(3g， lOmmol)(根據在實施例99，步驟-I中的操作來制備)在THF (30mL)中的懸浮液中，加入三 乙胺(1. 5mL，12mmol)。在5°C，向該溶液中，滴加氯甲酸甲酯(0. 86mL，12mmol)并且在相同 的溫度攪拌30分鐘。向該反應混合物中，立刻加入硼氫化鈉(1.5g，40mmOl)并且在攪拌下 滴加甲醇(20mL)，并且所述反應混合物在30°C攪拌1小時。反應結束之后，所述反應混合 物用乙酸乙酯(200mL)稀釋并且用水(IOOmL)和鹽水(IOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4 干燥并且濃縮以提供粗的化合物。使用10%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑通過柱色譜法純化 所述粗的產物以提供純的化合物，為白色固體(1. 4g，51 %產率)。步驟-II4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的制備 將氯鉻酸吡啶鐺(PCC) (1. 12g，5. 2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。在不斷的 攪拌下，滴加3-(4-(2-(4-氟苯基)-3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酸甲酯(1.14g， 4mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液并且將所述反應混合物室溫攪拌1小時。所述反應混 合物用乙醚(IOOmL)稀釋并且通過硅藻土過濾；濾液用飽和的NaHCO3水溶液(2xl00mL)和 水(IOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以提供純的標題化合物，為白色固體 (0. 588，53%產率)。步驟-III4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙烯基)苯甲酸甲酯的制備
將4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0. 568g,2mmol)和 環丙胺(0. 17g,3mmol)的混合物與 Me0H(50mL)攪拌 3 小時。將 NaBH4(0. 114g,3mmol)加 入至反應混合物中，并且使其攪拌30分鐘。隨后，所述反應混合物用乙酸乙酯(300mL)稀 釋并且用水(3x50mL)和鹽水(IOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以提供純 的標題化合物，為淡黃色粘性化合物(0. 51g，76%產率)。步驟-IV4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙烯基)苯甲酸的制備向4-((4-(3_(環丙基氨基)-1-(4_氟苯基)_3_氧代丙烯_2_基)苯基氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0. 5g，1. 5mmol)在甲醇(IOmL)中的溶液中，加入Na0H(0· 088g， 3. 8mmol)在水(0. 5mL)中的溶液。將所述反應混合物在70°C回流1小時。通過蒸發除去 溶劑，并且將殘余部分傾注到冰冷的水中。水層用檸檬酸酸化至PH 3，過濾沉淀出的固體并 且真空干燥以獲得淡黃色固體(0. 48，77%產率)。步驟-VN-(2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙烯基)苯甲酰胺的 制備 向4-(3_(環丙基氨基)-2-(4_氟苯基)丙烯基)苯甲酸(0. 4g， 1. 3mmol)在 DMF(5mL)中的溶液中，加入 EDCI (0. 49g，2. 6mmol)、H0Bt (0. 175g，1. 3mmol)和TEA(0. 54mL, 3. 9mmol)，隨后加入鄰苯二胺(0. 280g, 2. 6mmol)。將所述反應混合物室溫攪 拌2小時，隨后將殘余物傾注到水中并且用乙酸乙酯(300mL)萃取并且用水(3x50mL)和 鹽水(IOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以提供粗的化合物。使用15%乙 酸乙酯/己烷作為洗脫劑用快速色譜法純化所獲得化合物，蒸發純的級分以提供標題化合 物(0. 040g，9%產率)。1H NMR (DMSO-Cl6) δ (ppm) 0. 24-0. 25 (2H, m, -CH2), 0. 37-0. 39 (2H, m, -CH2)，2. 13-2. 14 (1H, m, -CH)，3. 57 (2H, s, -CH2)，4. 86 (2H, s, -NH2)，6. 55-6. 59 (1H, t, Ar-H), 6. 70(lH，s，= CH)，6. 74-6. 76 (1H, d, Ar-H), 6. 93-6. 95 (1H, t, Ar-H), 7. 02-7. 04 (2H, m, Ar-H)，7. 10-7. 12 (1H, d, Ar-H)，7. 16-7. 26 (4H, m, Ar-H)，7. 74-7. 76 (2H, d, Ar-H)， 9. 52 (1H, s, -NH)，MS m/z 402. 2 (M++1)。實施例145 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)_N_ (4_ ((IE) _3_ (羥基 氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺的合成 步驟-I3 (4- ((4- ((IE) _3_ (環丙基氨基)_2_ (4_氟苯基)_3_氧代丙烯-1-基)苯甲
酰氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯的制備 向4- ((IE) -3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸 (0. 3g，0.9mmol，根據在實施例99，步驟-III中的操作來制備)在DMF(5mL)中的懸浮液 中，加入 EDCI (0. 35g，1. 8mmol)、HOBt (0. 12g，0. 9mmol)、4_ 氨基甲基肉桂酸甲酯(0. 237g， 1. lmmol)，隨后加入三乙胺(0. 4mL, 3mmol)。將所述反應混合物攪拌8小時，然后將所述混 合物傾注至冷水(IOOmL)中，并且過濾所形成的白色沉淀，用水(lxl50mL)洗滌，真空干燥 以提供標題化合物，為黃色固體(0. 4g，87%產率)。步驟-II4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)_N_ (4_ ((IE) _3_ (羥基
氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺的制備
在0°C，將在甲醇(2mL)中的鹽酸羥胺(0. 5g，7. 2mmol)與在甲醇(2mL)中 的K0H(0.4g，7.2mmol)混合和超聲處理2分鐘，并且過濾所形成的白色沉淀。將濾液 加入至在DCM(1.5mL)中的3 (4-((4-(IE)-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代 丙-1-烯基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.20g，0.4mmol)中并且將所述混 合物室溫攪拌30分鐘。所述反應混合物用水(200mL)稀釋和用乙酸乙酯(3xl00mL)萃 取。乙酸乙酯層用水(IOOmL)洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粗的化合物，其與 DCM(15mL)研磨以獲得固體，使其過濾并且用DCM洗滌(5mL)以提供標題化合物(0. 050g， 25 % 產率)。1H NMR (DMSO-Cl6) δ (ppm) 0. 51-052 (2H，m, -CH2), 0. 63-0. 65 (2H, m, -CH2)， 2. 74-2. 75 (1H, m, -CH)，4. 43-4. 44 (2H, d, CH2)，6. 39-6. 43 (1H, d, = CH)，7. 05-7. 07 (2H, d, Ar-H)，7. 16-7. 22 (4H, m, Ar-H)，7. 29-7. 32 (3H, m, Ar-H 和=CH)，7. 40-7. 44 (1H, d, = CH)， 7. 49-7. 51 (2H, d, Ar-H)，7. 68-7. 70 (2H, d, Ar-H)，7. 89-7. 90 (1H, d, -NH)，9. 00 (2H, m, NH 和 0H)，10. 73 (1H, s，NH)，MS m/ζ 498. 1 (M+-I)。根據在實施例145中給出的操作制備下述化合物。
實施例148 4-3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯-1-基)-N- (4_ (羥基氨
基甲酰基)芐基)苯甲酰胺的合成 步驟-I4- ((4-3-(環丙基氨基)-2- (4_甲基苯基)_3_氧代丙-1-烯基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸的制備
向3- (4- ((2- (4-甲基苯基)_3_ (環丙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基) 苯甲酸甲酯(0. 26g，0. 5mmol，用適宜的反應物類似于在實施例145，步驟-II中的操作來制 備)在甲醇(IOmL)中的溶液中，加入Na0H(0. 06g，1.6mmol)在水(0. 5mL)中的溶液。將所 述反應混合物在70°C攪拌3小時。通過蒸發完全除去溶劑，用水(50mL)稀釋并且用乙酸乙 酯(2x50mL)萃取。水層用稀釋的HCl水溶液(1 1)酸化至pH 3并且使其在4°C放置30 分鐘，過濾沉淀出的固體并且真空干燥以產生白色固體(0. 22g，88%產率)。步驟-II4-3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (4_ (羥基氨 基甲酰基)芐基)苯甲酰胺的制備 向4-3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙烯基)-苯甲酸(0. 22g， 0. 5mmol)在 DMF (5mL)中的懸浮液中，加入 EDCI (0. 4g, 0. 9mmol) ,HOBt (0. 06g, 0. 5mmol)、鹽 酸羥胺(0. 05g，0. 7mmol)，隨后加入三乙胺(0. 25mL, 1. 4mmol)。將所述反應混合物攪拌1 小時，然后將所述混合物加入至冷水(20mL)中。在室溫放置10分鐘，過濾所形成的沉淀， 用水(20mL)洗滌并且真空干燥以提供標題化合物(0. 14g，61%產率)。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) :0. 51 (2H, m, -CH2)，0. 62-0. 64 (2H, m, -CH2)，2. 32 (3H, s, -CH3)，2. 74-2. 75 (1H,
m, -CH)，4. 45 (2H, d, -CH2)，7. 02 (2H, s, Ar-H)，7. 06 (2H, d, Ar-H)，7. 18 (2H, d, Ar-H)， 7. 22 (IH, s, = CH) ,7. 33 (2H, d, Ar-H)，7. 67-7. 77 (4H, m, Ar-H)，7. 78 (1H, d, NH)，9. 02 (2H, m, NH 禾口 0H)，11. 17 (1H, s, NH)，MS m/z :470· 4(M++1)。根據在實施例148中給出的操作制備下述化合物。

7. 67-7. 73 ( 4H, m, Ar-H)，7. 86-7. 87 (1H, d, -NH)，8. 99 ( 1H, s, -0H), 9. 01-9. 04 ( 1H. t, -NH) , 11. 16 ( 1H. S, -NH) ； MS m/z 492. 2 (MM ).實施例160 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (6_ (羥基氨 基)-6_氧代己基)苯甲酰胺的合成 步驟-I6- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯甲酰氨基) 己酸甲酯的制備 向3- (4-2- (4-氟苯基)_3_ (環丙基氨基)_3_氧代丙烯-1-基)苯甲酸(0. 4g， 1.2mm0l，根據在實施例99，步驟-III中的操作來制備)在DMF(5mL)中的懸浮液中，加入 EDCI (0. 47g, 2. 4mmol)、HOBt (0. 17g, 1. 2mmol)、6-氨基己酸甲酯(0. 27g, 1. 4mmol)，隨后加 入三乙胺(0. 5mL, 3. 6mmol)。將所述反應混合物攪拌8小時，然后將所述混合物加入至冷水 (50mL)中。水層用乙酸乙酯(lxl50mL)萃取，用水(2x50mL)和鹽水(IxlOOmL)洗滌。有機 層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粗的化合物，其用己烷(2x20mL)洗滌以提供標題化合 物，為白色固體(0. 58，89%產率)。步驟-II4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯基)-N- (6_ (羥基氨 基)-6_氧代己基)苯甲酰胺的制備； 在0 °C，將在甲醇(3mL)中的鹽酸羥胺(0. 55g，8mmol)與在甲醇(3mL)中的 KOH(0. 45g,Smmol)混合和超聲處理2分鐘，并且過濾所形成的白色沉淀。將濾液加入至在 DCM(1. 5mL)中的6-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰氨 基)己酸甲酯(0.2g，0.4mmol)中并且將所述混合物室溫攪拌30分鐘。所述反應混合物 用水(200mL)稀釋并且用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。乙酸乙酯層用水(IOOmL)洗滌，用無 水Na2SO4干燥并且濃縮以提供標題化合物(0.04(^，20%產率)。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm)
0.52 (2H, m, -CH2)，0. 63-0. 64 (2H, m, -CH2)，1. 23-1. 25 (2H, m, CH2)，1. 44-1. 50 (4H, m, CH2)，
1.90-1. 94 (2H, m, CH2)，2. 74-2. 75 (1H, m, -CH)，3. 17-3. 19 (2H, m, CH2)，7. 04 (2H, d, Ar-H)， 7. 16-7. 22 (4H, m, Ar-H)，7. 28 (IH, s，= CH)，7. 63 (2H, d, Ar-H)，7. 89 (1H, d, NH)，8. 36 (1H, t，NH)，8. 66 (1H, s, -0H)，10. 32 (1H, s，NH)，MS m/z 452. 2 (M+-I)。根據在實施例160中給出的操作制備下述化合物。
實施例165 N- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯基)-N'-羥基
辛二酰胺的合成 步驟-I2-(4-氨基苯基)-N-環丙基-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺的制備 向4- (3-(環丙基氨基)-1- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯-1-基)苯基氨基甲酸 叔丁酯(0. 8g，2mmol，使用適宜的反應物，類似于在實施例1，步驟II-III中的操作來制備) 在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.44mL，6mmol)。將所述反應混合物攪拌2
110小時，隨后蒸發DCM和將其用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋并且用10%碳酸氫鈉溶液(3x50mL)， 水(3x50mL)洗滌。有機層使用無水Na2SO4干燥并且蒸發以提供粗的標題化合物(0. 53g， 90%產率)。步驟-II8-(4-(3_(環丙基氨基)-2-(4_氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨 基)-8_氧代辛酸乙酯的制備 向2-(4-氨基苯基)-N-環丙基-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(0. 53g，1. 7mmol)在 DMF (6mL)中的懸浮液中，加入 BOP 試劑(1. 5g，3. 4mmol)、H0Bt (0. 2g，1. 7mmol)、辛二酸乙酯 (0. 34g，1. 7mmol)，隨后加入三乙胺(0. 7mL, 5. lmmol)。將所述反應混合物室溫攪拌2. 5小 時。反應結束之后，將所述混合物加入至冷水(50mL)中。水層用乙酸乙酯(lxl50mL)萃取， 用水(2x50mL)，和鹽水(IxlOOmL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥并且濃縮以提供粗的化 合物(0. 38，35%產率)。步驟-IIN- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4_氟苯基)_3_氧代丙烯基)苯基)-N’ -羥基 辛二酰胺的制備 在0°C，將在甲醇(2mL)中的鹽酸羥胺(0. 78g，11. 2mmol)與在甲醇(2mL)中的 KOH(0. 63g，11. 2mmol)混合，將所述反應混合物超聲處理2分鐘并且過濾所形成的白色沉 淀。將濾液加入至在甲醇(1.5mL)中的8-(4-(3-(環丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代 丙-1-烯-2-基)苯基氨基)-8-氧代辛酸乙酯(0.3g，0.62mmol)中并且將所述混合物室 溫攪拌1.5小時。隨后，所述反應混合物用水(200mL)稀釋并且用乙酸乙酯(lx200mL)萃 取。乙酸乙酯層用水(IOOmL)洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮以獲得粗的化合物，其使用 1. 2% MeOH/DCM作為洗脫劑通過快速色譜法純化，蒸發純的級分提供標題化合物(0. 056g, 20%產率)。1H NMR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 0. 47-0. 51 (2H, m, -CH2),0. 60-0. 64(2H, m, -CH2)， 1. 25-1. 29 (4H, m, -CH2)，1. 48-1. 53 (2H, m, -CH2)，1. 54-1. 59 (2H, m, -CH2)，1. 92-1. 96 (2H, t, -CH2)，2. 29-2. 32 (2H, t, -CH2)，2. 73-2. 74 (1H, m, -CH)，7. 04-7. 06 (6H, m, Ar-H)，7. 21 (1H, s, = CH)，7. 58-7. 60 (3H, m, Ar-H 和 NH)，8. 66 (1H, s, -NH)，9. 97 (1H, s, -0H)，10. 34 (1H, s, -NH)，MS m/z :468· 3(M++1)。實施例166 N-(2-氨基苯基)-4-((4-(3_(環丙基氨基)-1_(4_氟苯基)_3_氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺的合成
步驟-I4- ((4- (3-(環丙基氨基)-1- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯_2_基)苯基氨基)
甲基)苯甲酸甲酯的制備 在攪拌下在37°C，向2-(4_氨基苯基)-N-環丙基-3-(4_氟苯基)丙烯酰胺 (0. 34g，l. 15mmol，根據實施例165，步驟-I所描述的操作制備)在二氯乙烷(25mL)中的溶 液中，加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0. 185g，l. 15mmol)。在攪拌5分鐘之后，將三乙酰氧基硼 氧化鈉(0. 39g，1. 85mmol)加入到反應混合物中，隨后加入乙酸(0. 3mL)。將所述反應混合 物在室溫攪拌8小時。隨后，所述反應混合物用乙酸乙酯水(1 1，IOOmL)處理并且用 乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有機層用鹽水(IOOmL)洗滌并且用無水硫酸鈉干燥并且蒸發提 供標題化合物(0. 42g，80%產率)。步驟-II4- ((4- (3-(環丙基氨基)-1- (4_氟苯基)_3_氧代丙烯_2_基)苯基氨基)
甲基)苯甲酸的制備 向4-((4-(3_(環丙基氨基)-1-(4_氟苯基)_3_氧代丙烯_2_基)苯基氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0. 42g,0. 9mmol)在甲醇(IOmL)中的溶液中，加入Na0H(0· 075g， 18mmol)在水(0. 5mL)中的溶液。所述反應混合物在70°C回流1小時。通過蒸發除去溶劑 并且將殘余部分傾注至冰冷的水中。水層用檸檬酸酸化至PH 3并且使其在4°C放置30分 鐘，過濾沉淀的固體，并且真空干燥以產生淡黃色固體(0. 22g，51 %產率)。
步驟-IIIN-(2-氨基苯基)-4-((4-(3_(環丙基氨基)-1_(4_氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺的制備 向4- ((4- (3-(環丙基氨基)-1- (4-氟苯基)_3_氧代丙烯_2_基)苯基氨基) 甲基)苯甲酸(0. 215g，0. 5mmol)在 DMF(3mL)中的懸浮液中，加入 EDCI (0. 23g，1. lmmol)、 HOBt (0. 08g, 0. 55mmol)，鄰苯二胺(0. 086g, 0. 7mmol)，隨后加入 TEA (0. 2mL, 1. 5mmol)。將 所述反應混合物攪拌4小時，然后將所述混合物加入至冷水(IOOmL)中并且在0°C保持1 小時。過濾所形成的淡黃色固體并且用乙酸乙酯(15mL)洗滌，真空干燥以提供標題化合 物(0. 020g，8%產率)。1H 匪R(DMS0-d6) δ (ppm) :0· 46-0. 47 (2H，m，-CH2)，0. 60-0· 62 (2H， m, -CH2)，2. 70-2. 71 (1H, m, -CH)，4. 36-4. 37 (2H, d, -CH2)，4. 88 (2H, s, -NH2)，6. 55-6. 61 (4H, m, Ar-H 和-NH)，6. 76-6. 82 (3H, m, Ar-H)，6. 93-6. 94 (1H, t，Ar-H)，6. 98-7. 04 (3H, m, Ar-H)， 7. 06-7. 17 (3H, m, Ar-H)，7. 48-7. 50 (3H, m, Ar-H 和=CH)，7. 93-7. 95 (2H, d, Ar-H 和-NH)， 9. 61 (1H, s, -NH)，MS m/ζ 521. 1 (M++1)。抗癌實驗方法抗癌篩選在三個細胞系中對每個化合物使用五種濃度來篩選用于抗癌活性的實驗藥物。將 細胞系-HCT 116 (結腸)、NCIH460 (肺)和U251 (神經膠質瘤)維持在含10%胎牛血清的 DMEM中。將在100 μ L的細胞懸浮液(5χ104細胞/mL)中的細胞接種到96-孔微量滴定板， 并在37°C，5% CO2，95%空氣和100%的相對濕度下保持24小時。還接種了一塊含有這些 細胞系的單獨的板以測定加入化合物之前的細胞存活力(Ttl)。加入實驗藥物在24-小時的孵育之后，將受試化合物加入至96孔板。每塊板含有上述細胞系 之一，并且下述樣品一式三份四個受試化合物的五種不同的稀釋度(0.01、0. 1、1、10和 100 μ M)，細胞毒標準和生長培養基(未處理)孔的適宜稀釋度。在加藥當天，將受試化合 物溶解在DMSO中以制備20mM儲備液并且在完全生長培養基以2x強度進行連續稀釋以使 得被加入到孔中的100 μ L在所述孔中產生終濃度(0.01、0. 1、1、10和ΙΟΟμΜ)。在這些實 驗中，使用SAHA作為標準藥物。終點測量為了 T0測量，在接種細胞24小時后，向‘TQ’板的每個孔加入20 μ L的3_(4，5_ 二 甲基-2-噻唑基)-2，5_ 二苯基-2Η-四唑鐺(MTT)溶液，并且在37°C的CO2培養箱中孵育 3小時。含有細胞和受試化合物的板在孵育48小時之后經類似地處理。加入MTT 3小時之
后，小心抽吸孔中的內含物，隨后每個孔加入150 μ L DMS0。搖動所述板以確保甲|·晶體在DMSO中溶解，并且在570nm讀取吸光度(A57tl)。GI，、TGI 和 LC=的計算如下所述，相對于對照和零測量孔(Ttl)計算生長百分數(PG)PG = (A570 測定-A570T0) / (A570 對照-A570T0) xlOO (如果 A570 測定> A570T0)
PG = (A570 測定-A570T0) / (A570T0) xlOO (如果 A570 測定< A570T0)，對藥物濃度繪制PG值以獲得下述值=GI5tl是相對于對照而言使PG降低50%所需 要的濃度；TGI是相對于對照而言使PG降低100%所需要的濃度并且LC5tl是相對于Ttl而言 使PG降低50%所需要的濃度。(Mosmarm T.細胞生長和存活率的快速比色測定用于增殖 和細胞毒性的測定。(J. Immunol. Methods. 1983，65 (1-2)，55-63 ；AnneMonks 等)。使用不 同組的培養的人類腫瘤細胞系進行高通量抗癌藥物篩選的可行性"(JNCI，Vol.83，No. 11， 1991)。在表-1中給出了合成化合物的生長抑制的結果。HDAC活件篩詵使用Boc-Lys (Ac)-AMC底物的組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制測定HDAC的抑制 已經牽涉到調節癌癥細胞中的轉錄和誘導癌癥細胞中的凋亡或分化。熒光測定提供了一種 快速并且基于熒光方法，所述方法消除了如在傳統測定中所使用的放射性，提取或色譜法。 所述測定基于下述兩個步驟。第一步，含有乙酰化賴氨酸側鏈的HDAC熒光底物與具有HDAC 活性的樣品(小鼠肝提取物)孵育。在第二步中，底物的脫乙酰化使該底物敏化；用胰蛋白 酶終止液處理產生熒光團，所述熒光團可使用熒光平板讀取器容易地分析。在96-孔黑色微孔板中進行測定，并且測定的總體積是IOOyLt^l 6用HDAC緩 沖液稀釋小鼠肝臟酶(10mg/ml)。酶合劑由10 μ L的稀釋酶和30 μ L的HDAC緩沖液組成。向 每個孔加入40 μ 1的酶合劑，隨后加入10 μ L的受試化合物(1 μ M和10 μ Μ)或緩沖液(對 照)。在37°C預孵育所述板5分鐘。通過加入50 μ 1的HDAC底物Boc-Lys (Ac) -AMC (Bachem AG, Switzerland)啟動HDAC反應。所述板在37°C孵育30分鐘。通過加入100 μ L的胰蛋白 酶終止液終止所述反應，并且在37°C孵育15-30分鐘。在360nm的激發波長和460nm的發 射波長測量熒光以監測AMC的釋放。單獨的緩沖液和單獨的底物起空白的作用。對于所選 擇的化合物而言，通過在0. 001,0. 01,0. 1、1和10 μ M的寬的濃度范圍檢測來測定IC5tl(50% HDAC 抑制濃度)。(Dennis Wegener 等，Anal. Biochem，321，2003，202-208)。在表-1中顯示在1和10 μ M對HDAC抑制的結果和IC5tl值表-1 抑制癌癥細胞生長和HDAC酶活性‘-，未檢測HDAC亞型的詵擇件由于已知苯甲酰胺類型的化合物具有對HDACl類的特異性的潛力，因此測定活性 化合物對HDACl抑制活性。如前面描述的使用重組HDACl酶(BI0M0L，USA)并且按照生產 商的說明書進行測定。為了 IC5tl值的測定，在五種不同濃度(0. 001,0. 01,0. 1、1和10 μ M) 檢測了化合物。在表_2中所示的結果表明這些化合物在納摩爾濃度抑制HDACl酶，其與在 小鼠肝臟酶中的總HDAC活性相比更低，從而表明了對HDAC亞型的特異性活性。表-2 =HDAC亞型的特異性活性 會目舶(H3)浦謹飾虹艦禾口021鮮白徹丨丨按照生產廠商的說明書通過夾心ELISA方法(Cell SignalingTechnology, USA, Cat No 分別是7232、7204和7167)在細胞裂解液中檢測乙酰化的組蛋白(H3)，乙酰化的 微管蛋白和P21水平。簡言之，在37°C的CO2培養箱中將結腸癌細胞(HCT116、10，000/孔) 與受試化合物(1和10 μ M)或培養基(對照)孵育4小時。對于p21誘導，孵育持續18小 時。孵育之后，通過在冰上超聲處理在細胞裂解緩沖液中制備細胞裂解液。離心之后收集 裂解液，并且經歷ELISA測定的操作。將在稀釋緩沖液中的100 μ L的每個稀釋的細胞裂解 液(1 1)加入到涂覆有適宜的捕獲抗體的微孔之中，并且在4°C孵育過夜。洗滌之后，加 入100 μ L的檢測抗體，在37°C保持1小時。在第二次洗滌之后，加入100 μ L的HRP-結合 的二抗，在37°C保持30分鐘。最后，在適宜的洗滌之后，加入100 μ L的TMB底物，在37°C 保持10分鐘，隨后加入100 μ L的終止液。使用分光光度計讀出單個孔在450nm的吸光度 (A450)。結果表示為相對于對照所增加的倍數(A45tl測定/A45tl對照)，并且在表-3中顯示。 在這些測定中，檢測所選擇的化合物，并且發現在結腸癌細胞中與未處理的對照相比引起 組蛋白和微管蛋白乙酰化并且誘導P21表達增加數倍。因此，除了在分離的酶制備物中的 活性之外，這些化合物還證實了良好的細胞HDAC活性。在細胞中HDAC抑制的作用(組蛋白乙酰化、微管蛋白乙酰化和d21誘導) 在肝微粒體中的體外代謝穩定件代謝穩定性被定義為取決于測定的目的，在肝微粒體、肝S9或肝細胞的存在下，隨著時間而消失的母體化合物的百分數。在早期探索中，通過理解化合物的代謝穩定性，可 將化合物歸類用于進一步研究，并且可降低候選藥物由于藥物代謝動力學的原因而在開發 中失敗的可能性。制備磷酸鹽緩沖液(pH 7. 4)和受試化合物的儲備溶液(通常在DMSO或水中)。 在不同時間點，例如10、15、30和60分鐘或單個時間點，例如60分鐘孵育含有冷凍保存的 小鼠或人肝微粒體(lmg/mL)、受試化合物(50 μ Μ)和NADPH的反應混合物。通過加入NADPH 啟動反應，并且通過加入冰冷的乙腈之后加入樣品制備物，為了篩選測定立即或在60分鐘 之后終止反應，或加入冰冷的乙腈之后加入樣品制備物，為了更精確的評價清除而在5、15、 30和60分鐘終止反應。使用HPLC或LC-MS方法進行母體化合物(相對于零時間點對照和 /或不含NADPH-對照)的損失的測定。代謝被表示為在某一時間之后代謝的受試化合物 的百分數。采用標記物反應和標記物底物(例如，睪酮)作為微粒體代謝能力的質量標準 (Rodrigues, A. D. , Use of in vitrohuman metabolism studies in drug development. An industrialperspective. Biochem Pharm,48(12) :2147_2156，1994)。代謝穩定性被表 示為在活性微粒體的存在下，孵育30分鐘之后化合物的代謝百分數。具有低于30%的代 謝百分數的化合物被定義為高度穩定的。具有30% -60%的代謝百分數的化合物被定義為 中度穩定的，并且具有高于60%的代謝百分數的化合物被定義為不穩定的。已經發現若干 化合物是高度至中度穩定的。體外抗腫瘤活件使用6-8周齡雌性無胸腺SCID (嚴重聯合免疫缺陷)小鼠進行實驗。所述小鼠飼 養在恒定溫度(22士3°C )和濕度(50士20% )的獨立通風籠盒(IVC)中。它們可自由進食 和飲水。腫瘤從ATCC，USA獲得，并且根據標準報道的操作通過在健康小鼠中進行腫瘤碎片 (約X30mg)皮下傳代使其體內維持。所有的動物方案獲得了機構動物倫理委員會，0RLL， Chermai的批準。每個實驗組包括6_8只帶有s. c.腫瘤的小鼠。使用Trocar通過穿刺將 腫瘤移植到腋窩區，并且通過使用游標卡尺測量腫瘤直徑來監測腫瘤生長。根據下式計算 腫瘤體積(TV)TV (mm3) = Lxff'xO. 5,其中，L和W分別是腫瘤的最長直徑和最短直徑。當腫瘤明顯(150-200mm3)時，開 始化合物治療。通過經口喂食5-10ml/kg的體積來給予受試化合物，每天給予藥物一次，持續21 天的時間段。對照小鼠給予等體積的媒介物。每周測量腫瘤大小兩次，并且在給藥前每天 記錄體重。通過計算相對于未處理對照(C)的基于腫瘤體積(TV)的若干參數評價受試化合 物(T)的效力。常規評價的參數是T/C% [TVste/TVwmXIOO]和腫瘤體積抑制(TVI = I-T/ C% )。其它參數是相對的腫瘤體積、腫瘤體積變化百分數、腫瘤的延緩和殺死細胞的Log值。通過體重減少的百分數來評價藥物治療的毒性作用。致死性毒性被定義為在任 何對照死亡之前在治療組所出現的任何死亡。每天檢察小鼠的死亡和毒性臨床體征。異種移植實驗的結果在HCT116(結腸)異種移植模型中，化合物105顯示出良好的體內抗癌活性。在實驗過程中，與媒介物處理對照相比，用化合物105治療(100mg/kg p. ο. qdx21)帶來了 39. 4%的最大腫瘤體積抑制(TVI)(圖-1)。此外，與對照相比，化合物治療并未導致明顯的 體重減輕或與治療相關的死亡。
權利要求
式(I)的化合物它們的衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構體、多晶型體、水合物、溶劑合物、中間體、藥學上可接受的鹽、藥物組合物、其代謝產物及前藥；其中，環繞雙鍵的構型可以是E/Z；R表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基、環烷基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜芳基炔基；R1表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基和雜芳基；R2和R3獨立地表示氫、烷基、 COOR5、 CONR5R6、 CH2NR5R6、 CH2CH2NR5R6、 CH2CH2OR5、 CH2OR5、 CH2OCONR5R6和 CH2NR5COR6；其中當R2或R3之一是氫或未被取代的烷基時，另一個既不是氫也不是未被取代的烷基；R5和R6獨立地表示氫、被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜芳基炔基；或R5和R6可結合形成3 8元飽和的或不飽和的環，所述環具有含N、O或S的0 2個雜原子；R4表示OR7、芳基、鄰位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基雜芳基，其可進一步被取代；其中，R7表示氫、 COR8、任選被取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；其中，R8表示任選被取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環基；X表示 O 、 NR7 、 CONR7 、 NR7SO2 、 SO2NR7 、 SO2O 、O SO2 、 CH2NR7 、 NR7CONR7 和 NR7CO ；Y表示芳基、芳基烯基和雜芳基；m是0 3的整數；n是0 1的整數；o是0 7的整數和p是0 1的整數，當基團R、R1、R5、R6、R7和R8被取代時，所述取代基可以是一個或多個選自下述的基團鹵素，所述鹵素包括氟、氯、溴、碘；羥基；硝基；氰基；氧代(＝O)；硫代(＝S)；疊氮基；亞硝基；氨基；肼基；甲酰基；烷基；烷氧基；芳基；鹵代烷基基團，所述鹵代烷基基團包括三氟甲基、三溴甲基和三氯甲基；鹵代烷氧基，所述鹵代烷氧基包括 OCH2Cl；芳基烷氧基，所述芳基烷氧基包括芐氧基和苯基乙氧基；環烷基； O 環烷基；芳基；烷氧基；雜環基；雜芳基；烷基氨基； O CH2 環烷基； COORa； C(O)Rb； C(S)Ra； C(O)NRaRb； NRaC(O)NRbRc； N(Ra)SORb； N(Ra)SO2Rb； NRaC(O)ORb； NRaRb； NRaC(O)Rb ；NRaC(S)Rb ； SONRaRb ； SO2NRaRb ； ORa； ORaC(O)ORb ； OC(O)NRaRb；OC(O)Ra； OC(O)NRaRb ； RaNRbRc； RaORb ； SRa； SORa和 SO2Ra；Ra、Rb和Rc各自獨立地表示氫原子；被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基；芳基；芳基烷基；環烷基；雜環基；雜芳基和雜芳基烷基；所述取代基又被下述基團進一步被取代鹵素，所述鹵素包括氟、氯、溴和碘；羥基、硝基、環烷基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、肼基、甲酰基、烷基、鹵代烷基基團，所述鹵代烷基基團包括三氟甲基和三溴乙基；條件是，如果n、o和p＝0，那么m＝0 1；并且條件是，如果n＝1、o＝3 7和p＝0，那m 0 1；并且條件是，如果n、o和p＝1，那m＝0 1。FPA00001155444600011.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中R表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基基團，所述芳基基團包括苯基、 萘基、聯苯基和茚滿基；環烷基基團，所述環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基 和環辛烷基；雜芳基基團，所述雜芳基基團包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、三嗪 基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩 基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和喹啉基；芳基烷基基團，所述芳基烷基基團包括 芐基和苯基乙基；芳基烯基基團，所述芳基烯基基團包括苯基乙烯基和苯基丙烯基；芳基 炔基基團，所述芳基炔基基團包括苯基乙炔基和苯基丙炔基；雜環基基團，所述雜環基基 團包括氮雜環丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔 唑基；雜芳基烷基基團，所述雜芳基烷基基團包括噻吩基丙基、吡啶基乙基和吲哚基丙基；35、吡啶基乙烯基和吲哚基丙烯基； 巫、 吡啶基乙炔基和吲哚基丙炔基R1表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自芳基基團，所述芳基基團包括苯基、 萘基、聯苯基和茚滿基；和雜芳基基團，所述雜芳基基團包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪 基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、異 噁唑基、噁唑基、吲哚基、和喹啉基；R2和R3獨立地表示氫、烷基基團，所述烷基基團包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔 _ 丁基、戊基、己基、庚基和辛基；-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6、-CH2CH2NR5R6、-C H2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6 ；其中，當R2或R3之一是氫或未被取代的烷基 時，另一個既不是氫也不是未被取代的烷基；R5和R6獨立地表示氫、被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基基團，所述烷基 包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基；環烷基 基團，所述環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環辛烷基；雜環基基團，所述 雜環基基團包括氮雜環丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋 喃基和咔唑基；芳基基團，所述芳基基團包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基；芳基烷基基團， 所述芳基烷基基團包括芐基和苯基乙基；芳基烯基基團，所述芳基烯基基團包括苯基乙烯 基和苯基丙烯基；芳基炔基基團，所述芳基炔基基團包括苯基乙炔基和苯基丙炔基；雜芳 基基團，所述雜芳基基團包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡 嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吲哚基和喹啉 基；雜芳基烷基基團，所述雜芳基烷基基團包括噻吩基丙基、吡啶基乙基和吲哚基丙基；雜遍吩基丙烯基、吡啶基乙烯基和吲哚基丙烯基；和 噻吩基丙炔基、吡啶基乙炔基和吲哚基丙炔基； 或R5和R6可結合形成3-8元飽和的或不飽和的環，所述環具有含N、0或S的0-2個雜原子；R4表示OR7、芳基，所述芳基包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基；鄰位被取代的苯胺、氨基 芳基和氨基雜芳基，其是任選被取代的；其中，R7表示氫、-C0R8、被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基基團，所述烷基 基團包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基；環 烷基基團，所述環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環辛烷基；芳基基團，所 述芳基基團包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基；雜芳基基團，所述雜芳基基團包括吡啶基、噠 嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異 噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和喹啉基；和雜環基基團，所述雜環基基團包括氮雜環丁 烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔唑基；其中，R8表示被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基基團，所述烷基基團包括 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔_ 丁基、戊基、己基、庚基和辛基；芳基基團， 所述芳基基團包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基；雜芳基基團，所述雜芳基基團包括吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、 異噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和喹啉基，以及雜環基基團，所述雜環基基團包括氮雜 環丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔唑基；X 表示-0-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7CONR7-和 -NR7CO-；Y表示芳基基團，所述芳基基團包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基；芳基烯基基團，所述 芳基烯基基團包括苯基乙烯基和苯基丙烯基，以及雜芳基基團，所述雜芳基基團包括吡啶 基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩 基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和喹啉基；當基團R、R1、R5、R6、R7和R8被取代時，所述取代基可以是一個或多個選自下述的基 團鹵素，所述鹵素包括氟、氯、溴、碘；羥基；硝基；氰基；疊氮基；亞硝基；氨基；胼基；甲酰 基；烷基；烷氧基；芳基；鹵代烷基基團，所述鹵代烷基基團包括三氟甲基、三溴甲基和三氯 甲基；商代烷氧基，所述商代烷氧基包括-OCH2Cl ；芳基烷氧基，所述芳基烷氧基包括芐氧基 和苯基乙氧基；環烷基；-0-環烷基；芳基；烷氧基；雜環基；雜芳基；烷基氨基；-O-CH2-環 烷基；-COORa ；-C (O)Rb ；-C (S) Ra ；-C (O)NRaRb ；-NRaC (0) NRbRc ；-N (Ra) SORb ；-N (Ra) SO2Rb ；-NRaC (O)ORb ；-NRaRb ；-NRaC (O)Rb- ；NRaC (S) Rb- ；-SONRaRb- ；-SO2NRaRb- ；-ORa ；-ORaC(O) ORb- ；-OC (O)NRaRb ；OC (O)Ra ；-OC (0) NRaRb- ；-RaNRbRc ；-RaORb- ；-SRa ；-SORa 和-SO2Ra ；上述每 一個基團中的Ra、Rb和Re可以是氫原子；被取代的或未被取代的基團，所述基團選自烷基； 芳基；芳基烷基；環烷基；雜環基；雜芳基；和雜芳基烷基；所述取代基又被下述基團進一步被取代商素，所述商素包括氟、氯、溴和碘；羥基；硝 基；環烷基；氰基；疊氮基；亞硝基；氨基；胼基；甲酰基；烷基；商代烷基基團，所述商代烷 基基團包括三氟甲基和三溴乙基。
3.根據權利要求1的化合物，所述化合物選自N-環丙基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-甲基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N，N- 二甲基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；2-苯基-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(噻吩-2-基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-苯基-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酰胺；N-環丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(吡啶-3-基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (4-甲氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (2-氯苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (2-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (3-氯苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-[苯并間二氧雜環戊二烯-5-基]-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (4-甲基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-嗎啉代-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-嗎啉代-2- (2-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-嗎啉代-2- (3-甲氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-硫代嗎啉代-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環辛基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (3-甲氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (3-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰胺；N-異丙基-2- (3-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰胺；N-異丙基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰胺；N-異丙基-2- (3,4- 二氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-異丙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (3,4- 二氟苯基)-3-(4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基 丙烯酰胺；N-吡咯烷并-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(4-環丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1Ε)-3-(羥基氨基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (4-芐氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(4-環戊基氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N- (4-氟芐基)-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(2，4- 二甲氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(吲哚-3-基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(噻吩-3-基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4-氟苯基)-2- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4-氟苯基)-2- (3- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰胺；N-環丙基-2-(3-環丙基甲氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；2- (3-環丙基甲氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 基)-N-苯基丙烯酰胺；N-環丙基-2-(3-環戊基氧基苯基)-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；2- (3-環戊基氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 基)-N-苯基丙烯酰胺；N-環丙基-2-(聯苯基-4-基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；2-(4-環丙基甲氧基苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 基)-N-苯基丙烯酰胺；N-環丙基-3-(3，4- 二甲氧基苯基)-2-(3-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-丙基-3- (4-甲氧基苯基)-2- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-環丙基甲氧基苯基)-2-(4-((1Ε)-3-(羥基氨基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-環戊基氧基苯基)-2-(4-((IE)-3-(羥基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-2- (4-氟苯基)-3- (4- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丁 -2-烯酰胺；2_ [4-( 二甲基氨基)苯基]-3-(4-((IE)-3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)-N-環丙基丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4-氟苯基)-2- (4- (3-(羥基氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙烯酰胺； N-環丙基-2- (4-氟苯基)-3- (3- ((IE) -3-(羥基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰胺3-(4- ((IE) -3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羥基丙烯 酰胺；3- (4- ((IE) -3-(環丙基氨基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羥基丙烯酰胺； 3-(4-((IE)-2-(3-環戊基氧基苯基)-3-(環丙基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)_N_羥 基丙烯酰胺；3- (4- ((IE) -2- (3-氯苯基)-3-(環丙基氨基)丙-1-烯基)苯基)-N-羥基丙烯 酰胺；N-環丙基-3- (4- (3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基苯基)-2- (4-氟苯 基)丙烯酰胺；3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2- (4-氟苯基)-N， N-二甲基丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2- (口比啶-3-基)丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2-(2-氯苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-[苯 并間二氧雜環戊二烯-5-基]-丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2-(3-氯苯基)丙烯酰胺；(E)-N-環丙基-3-(4-((1Ε)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-l-基}苯 基)-2-(4_甲基苯基)丙烯酰胺；N-嗎啉代-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2-(3_甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-苯 基丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(噻 吩-2-基)丙烯酰胺；N-嗎啉代-3-(4-((IE)-3-(2-氨基苯基氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基}苯 基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)_2_ (3， 4- 二氟苯基)丙烯酰胺；N-環丙基-3- (4- ((IE) -3- (2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)_2_ (3， 4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3- (N, N- 二 甲基氨基)_2_ (4-氟苯基)-3-氧代丙-I-烯 基)苯 基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6-((1Ε)-3-(4-(3-(環丙基氨基)-2_[苯并間二氧雜環戊二烯-5-基]-3-氧代 丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6-((1Ε)-3-(4-(3-(環丙基氨基)-2_苯基-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨 基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯 酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-甲氧基苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；6-((IE)-3-(4-(3-(嗎啉代)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨 基)-N-羥基己酰胺；6-((IE) -3- (4- (3-(嗎啉代)-2- (2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰 氨基)-N-羥基己酰胺；6- ((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氟-4-甲氧基苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酰氨基)-N-羥基己酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰 氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(嗎啉代)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯 酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-甲氧基苯基)_3_氧代丙-1-烯基)苯 基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (((IE) -3- (4- (3-(嗎啉代)-2- (2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯 酰氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羥基苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羥基苯甲酰胺； N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；(E) -N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(4_三氟甲基苯基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺； N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2-(苯并間二氧雜環戊二烯-5-基)-3-氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (3,4- 二氟苯基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(2_氯-4-氟苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基氨基)-2-(3，4_ 二甲氧基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(3，4_ 二甲氧基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(2，4_ 二甲氧基苯基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-萘基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲 酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-苯基氨基-2- (2,4- 二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(2-(4_氟苯基)-3-(環丙基氨基)_3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-3-氧代-2- (1H-吲哚_3_基)丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-3-氧代-2-聯苯基-4基-丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；4- (2- (4-氟苯基)-3-(環丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (2-羥基苯基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- [3-(環丙基氨基)-3-氧代-2-吡啶-3-基-丙-1-烯-1-基] 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (2- (4-羥基苯基)-3-(環丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (2- (2,6- 二氟苯基)-3-(環丙基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (2- (2，5- 二氟苯基)-3-(環丙基氨基)_3_氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (2- (4-氟苯基)-3-(異丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 甲酰胺；N-(2-N-(4-氨基聯苯基-3-基)-4-(3-(環丙基氨基)-2-(4_氟苯基)-3_氧代 丙-1-烯基)苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(甲基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲 酰胺；(Z) -N- (2-氨基苯基)-4- (2- (4-氟苯基)-3-(環丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基) 苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- [2- (4-氟苯基)-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲 酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-3- (3-(環丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯 甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(苯基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲 酰胺；4- [3-氨基-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-N- (2-氨基苯基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4_環戊基氧基苯基)-3-(環丙基氨基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4_環丙基甲氧基苯基)-3-(環丙基氨基)-3_氧代 丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(芐基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲 酰胺；N- (2-氨基苯基)-4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺； 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4- ((E) -3-(羥基 氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2_苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羥基氨 基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2-[苯并間二氧雜環戊二烯-5-基]-3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N- (4- ((E) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐基)苯甲酰胺； 4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲 酰基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲酰基)芐 基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲酰 基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲酰 基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲酰 基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲酰 基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基 甲酰基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (2-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨 基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基甲酰 基)芐基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2-[苯并1，3間二氧雜環戊二烯-5-基]-3_氧代 丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨 基甲酰基)芐基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2- (3,4- 二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (4-(羥基氨基 甲酰基)芐基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2-(4_氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羥基氨 基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；4- (3-(環丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N- (6-羥基氨基)_6_氧代己 基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2-(4_甲基苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羥基氨 基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2-(2_氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羥基氨 基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；4-(3-(環丙基氨基)-2-(3_氟苯基)-3_氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羥基氨 基)-6_氧代己基)苯甲酰胺；N- (4- (3-(環丙基氨基)-2- (4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N’ -羥基 辛烷二酰胺；和N- (2-氨基苯基)-4- ((4- (3-(環丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基) 苯基氨基)甲基)苯甲酰胺。
4.從式(II)化合物制備如在權利要求1中所要求保護的式(I)化合物的方法，其中， 當R2或R3之一是氫或未被取代的烷基時，另一個既不是氫也不是未被取代的烷基，并且R4、 R^R^R^I^Xj、!!!、!!、。、？是如前定義的RUI
5.式(II)化合物，或它的立體異構體，對映異構體，非對映異構體或其藥學上可接受 的鹽，其中，當R2或R3之一是氫或未被取代的烷基時，另一個既不是氫也不是未被取代的烷 基，并且R3、R2> R1、R、X、Y、m、η、ο、ρ是如前定義的
6.藥物組合物，包括作為活性成分的權利要求1和3的式(I)化合物，以及藥學上可接 受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑合物。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中所述組合物是片劑、膠囊、粉末劑、糖漿劑、溶 液、氣霧劑或懸浮液的形式。
8.抑制細胞中HDAC的方法，包括用有效量的權利要求1的化合物處理所述細胞。
9.用于治療HDAC所介導的病癥的方法，包括對患有HDAC所介導的病癥的受試者給予 治療有效量的權利要求1的化合物。
10.用于治療和/或預防增殖性病癥或癌癥的方法，包括對患有增殖性病癥或癌癥的 受試者給予治療有效量的權利要求1的化合物。
11.通過對有此需要的哺乳動物給予權利要求1的化合物以及其它臨床上相關的細胞 毒劑或非細胞毒劑的組合來治療癌癥的方法。
全文摘要
具有抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)酶活性的新的通式(I)化合物，它們的衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構體、多晶型體、水合物、溶劑合物、中間體、藥學上可接受的鹽、藥物組合物、其代謝產物及前藥。本發明更特別地提供了新的通式(I)化合物。還包括治療哺乳動物中的癌癥、銀屑病、增殖性病癥和由HDAC所介導的病癥的方法，包括給予有效量的新的式(I)化合物。
文檔編號C07C235/84GK101896457SQ200880120149
公開日2010年11月24日 申請日期2008年10月21日 優先權日2007年10月22日
發明者卡納穆巴拉姆·阿南德漢, 拉貞德蘭·普拉維恩, 斯里德哈蘭·拉加戈帕爾, 斯里拉姆·拉加戈帕爾, 普拉布胡·黛瓦斯加瑪尼, 維蘭德拉·卡扎迪亞, 薩納賽卡蘭·龐潘迪安, 阿卜杜爾·拉黑姆·克里 申請人:幽蘭研究實驗室有限公司