專利名稱：甜菜堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的甜菜堿的生產(chǎn)方法R3N+-Q-COO^(I),
其中R為Cy烷基且Q為CV4烷二基，任選地被羥基取代。更具體而言，本發(fā)明涉 及生產(chǎn)肉堿的方法。肉堿(I，R = CH3, Q = -CH2-CHOH-CH2-)，特別是肉堿的L-對(duì)映異構(gòu)體， 是在脂肪酸代謝中具有重要作用的類維生素物質(zhì)。
背景技術(shù)：
L-肉堿可通過生物技術(shù)或化學(xué)方法生產(chǎn)。US 4 708 936和US 5187 093描述了 通過微生物生物轉(zhuǎn)化丁酸_甜菜堿(I，R = CH3, Q = -(CH2)3-)生產(chǎn)L-肉堿。多種化學(xué)方 法包括了 DL-肉堿的光學(xué)拆分。其它化學(xué)方法基于將Y-三甲基乙酰乙酸銨不對(duì)稱氫化為 L-肉堿酯(EP 0 375 417 A2)，或者將Y -乙酰乙酸氯不對(duì)稱氫化為L-γ -氯-β-羥丁酸， 后者再與三甲胺反應(yīng)得到相應(yīng)的肉堿酯(US 4 895 979)。在兩種情況下，該L-肉堿進(jìn)行 酸水解得到L-肉堿的鹽(例如，L-肉堿鹽酸化物)，其需要被轉(zhuǎn)化(例如，通過離子交換) 為游離甜菜堿形式的L-肉堿。這些方法相對(duì)冗長，且導(dǎo)致形成大量需要進(jìn)行處理的鹽副產(chǎn) 物。JP-A-60-161952披露了由Y-氯-β-羥丁酸或Y _氯_ β _羥丁酸的甲酯或丙酯 以及三甲胺在堿金屬氫氧化物的存在下生產(chǎn)肉堿。該反應(yīng)容器裝有酸或酯，三乙胺和堿金 屬氫氧化物相繼添加或作為混合物添加。報(bào)導(dǎo)的肉堿產(chǎn)率介于44%和75%。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供用于生產(chǎn)L-肉堿和相關(guān)甜菜堿的改良化學(xué)方法，其以 高產(chǎn)率獲得所需產(chǎn)物，且不需要單獨(dú)的水解步驟。根據(jù)本發(fā)明，該目標(biāo)已通過權(quán)利要求1的方法實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果將ω -鹵代羧酸酯添加至胺和堿的溶液，而不是將胺和堿添加至 ω-鹵代羧酸酯，可以明顯提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。這是比較令人驚訝的，因?yàn)槿藗兛?能預(yù)計(jì)在反應(yīng)過程中存在過量堿時(shí)副反應(yīng)(例如，去除而非取代)可能占主導(dǎo)地位。根據(jù)本發(fā)明，式(II)的ω -鹵代羧酸酯X-Q-COOR' (II)，其中Q為Cy烷二基，R'為Cy烷基，且X為氯、溴或碘，與式(III)的叔胺R3N(III),其中R為C1^烷基，通過將該ω-鹵代羧酸酯(II)添加至含有該叔胺(III)和選自堿金屬氫氧化物 和堿土金屬氫氧化物的堿的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，獲得式(I)的甜菜堿R3N+-Q-COCT(I),其中Q和R如上定義。
該反應(yīng)可在相對(duì)較低的溫度下進(jìn)行，且不需要提高壓強(qiáng)。有利地，該(0-鹵代羧酸酯被緩慢添加至攪拌中的含有該叔胺和該堿的水溶液。 添加的時(shí)間通常介于15分鐘和6小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。反應(yīng)溫度優(yōu)選介于該水性反應(yīng)混合 物的冰點(diǎn)和+25°C之間。更優(yōu)選地，該反應(yīng)溫度為+10°C或更低，仍然更優(yōu)選為+6°C或更低， 最優(yōu)選+3°C或更低。該叔胺和該堿基于該鹵代羧酸酯的用量優(yōu)選分別為1-3當(dāng)量。更優(yōu)選地，該 堿的用量為1-2當(dāng)量，最優(yōu)選1. 5當(dāng)量或更少。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該取代基R為甲基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，Q為2-羥基丙-1，3-二基(-CH2-CH0H-CH2_)，該甜菜堿 產(chǎn)物為肉堿。更優(yōu)選地，該甜菜堿為L-肉堿。(0-鹵代羧酸酯(II)中的鹵素X優(yōu)選為氯。(0-鹵代羧酸酯(II)中的取代基R'優(yōu)選為甲基或乙基。該堿優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。該甜菜堿可通過本領(lǐng)域已知的方法分離和純化。在反應(yīng)中形成的醇R' 0H和過量 的叔胺r3N以及部分用作溶劑的水可通過蒸餾去除，優(yōu)選減壓蒸餾。過量的胺可被回收和 循環(huán)使用。該鹽副產(chǎn)物優(yōu)選通過電滲析去除，其有利地在去除上述揮發(fā)性成分后進(jìn)行。取決 于鹵代羧酸酯起始原料中的部分Q，一些脫鹵化氫(去除鹵化氫)、去除水和/或水解 而非取代可作為副反應(yīng)發(fā)生。具體而言，當(dāng)氯羥丁酸酯被用作起始原料時(shí)，將通 過水的去除和氯官能團(tuán)的水解形成一部分羥丁烯酸。該(非甜菜堿)副產(chǎn)物也可通過 電滲析去除。該甜菜堿(I)可通過常規(guī)方法分離，例如，通過從電滲析后獲得的稀釋液蒸餾 去除水后分離。本發(fā)明的方法可分批進(jìn)行或連續(xù)進(jìn)行，例如，在連續(xù)攪拌罐式反應(yīng)器或串聯(lián)連續(xù) 攪拌罐式反應(yīng)器中進(jìn)行。以下非限制性實(shí)施例將具體闡述本發(fā)明的方法。除了產(chǎn)率以外，若非另行指明，所 有的百分比為重量百分比。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1L-肉堿(I，R = CH3, Q = -CH2-CH0H-CH2-)將氫氧化鈉(17.6g，0.44mOU々2eq.)溶解于水(240g)中。在冷卻下添加三 甲胺(25%，61.38，約1.2叫.)水溶液。將所得的混合物冷卻至0°C，在3小時(shí)內(nèi)將乙基 (R)-4-氯-3-羥丁酸酯(含量100%，36g，0. 216mol)逐滴添加至攪拌的反應(yīng)混合物中。在 0°C下再過一小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升溫至+20°C，并通過HPLC分析。產(chǎn)率80%L-肉堿。實(shí)施例2L-肉堿采用1. 2當(dāng)量氫氧化鈉和2. 5當(dāng)量三甲胺重復(fù)實(shí)施例1的步驟。以基本相同的產(chǎn) 率(81% )得到L-肉堿。
實(shí)施例3L-肉堿將水(1777g)、氫氧化鈉(50%,203. 7g, 1. 5eq.)水溶液和三甲胺(25%,807g, 2. Oeq.)水溶液在0°C下混合并攪拌。在3小時(shí)內(nèi)逐滴添加乙基(R)_4_氯_3_羥丁酸酯 (含量91. 7%，307. 9g)，該步驟按照實(shí)施例1所述繼續(xù)進(jìn)行。產(chǎn)率89%L-肉堿。
實(shí)施例4L-肉堿(連續(xù)方法)將氫氧化鈉水溶液(3. 9% )和三甲胺(5. 7% )投入五個(gè)250mL串聯(lián)的連續(xù)攪拌 罐式反應(yīng)器的第一個(gè)攪拌罐，并將等量的乙基(R) -4-氯-3-羥丁酸酯投入前四個(gè)反應(yīng)器。 在每個(gè)反應(yīng)器中的平均停留時(shí)間約為1小時(shí)，且基于乙基(R)-4-氯-3-羥丁酸酯的總量， 三甲胺和氫氧化鈉的用量均為1. Oeq.。所有反應(yīng)器的溫度保持在0°C。一旦形成穩(wěn)態(tài)，該 L-肉堿的產(chǎn)率為80-83%。比較實(shí)施例1L-肉堿在0°C下攪拌乙基(R)-4-氯-3-羥丁酸酯(含量95. 5%，30.0g，0. 172mol)，并在 2小時(shí)內(nèi)逐滴添加三甲胺(25%水溶液，90. 7g，0. 383mol)、氫氧化鈉(含量98. 5%,7. 82g， 0. 193mol)和去離子水(136g)的混合物。再過一小時(shí)后，通過HPLC測得反應(yīng)混合物中L-肉 堿的含量為7. 35%，對(duì)應(yīng)于70%產(chǎn)率。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并通過1H NMR分析。發(fā)現(xiàn) 包含一些Y-羥丁烯酸以及未鑒定的烯烴副產(chǎn)物。實(shí)施例5L-肉堿將氫氧化鈉(156. lg，3.9mol，1.4eq)溶解于水(3700g)中。在冷卻下添加三 甲胺(25%，649. 5g，1.0eq.)水溶液。將所得的混合物冷卻至0 °C，在3小時(shí)內(nèi)將乙基 (R)-4-氯-3-羥丁酸酯(含量91. 5%, 500. Og, 2. 75mol)逐滴添加至攪拌的反應(yīng)混合物中。 在0°C下再過一小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升溫至+20°C，并通過HPLC分析。產(chǎn)率85%L-肉堿。比較實(shí)施例2L-肉堿在250mL反應(yīng)器中，將乙基(R) _4_氯_3_羥丁酸酯(含量94%，12. 00g，67. 7mol) 與水(75. 04g)攪拌，并冷卻至0°C。立即在0°C下添加三甲胺(25%,17. 71g,l. Ieq.)水溶 液，然后在3小時(shí)內(nèi)逐滴添加氫氧化鈉(25%，15. 30g, 1. 4eq.)水溶液。0°C下再過1小時(shí) 后，使反應(yīng)混合物升溫至20°C，并通過HPLC分析。產(chǎn)率76%L-肉堿(HPLC/IC)。比較實(shí)施例3L-肉堿重復(fù)比較實(shí)施例2的步驟，區(qū)別在于立即添加氫氧化鈉水溶液，然后在3小時(shí)內(nèi)逐 滴添加三甲胺水溶液。產(chǎn)率75%L-肉堿(HPLC/IC)。
比較實(shí)施例4L-肉堿重復(fù)比較實(shí)施例2的步驟，區(qū)別在于在3小時(shí)內(nèi)單獨(dú)添加三甲胺水溶液和氫氧化鈉水溶液。產(chǎn)率77%L-肉堿(HPLC/IC)。
權(quán)利要求
生產(chǎn)式(I)的甜菜堿的方法R3N+-Q-COO-(I)，其中R為C1-4烷基且Q為C1-4烷二基，任選地被羥基取代，該方法通過在水溶液中式(II)的ω-鹵代羧酸酯X-Q-COOR′(II)，其中Q如上文定義，R′為C1-4烷基，且X為氯、溴或碘，與式(III)的叔胺R3N(III)，其中R如上定義，以及選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的堿的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，其特征在于該ω-鹵代羧酸酯(II)被添加至包含該叔胺(III)和該堿的水溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該反應(yīng)在介于該反應(yīng)混合物冰點(diǎn)和+25°C之間的溫 度下進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該反應(yīng)在不超過+10°C的溫度下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其中基于鹵代羧酸酯的量，該叔胺(III) 和堿的用量各自為1.0-3當(dāng)量。
5.如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其中R為甲基。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的方法，其中Q為2-羥基丙-1，3-二基，且該甜菜堿 ⑴為肉堿。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該甜菜堿⑴為L-肉堿。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的方法，其中X為氯。
9.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的方法，其中R'為甲基或乙基。
10.如權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的方法，其中該堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
11.如權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的方法，其中該甜菜堿(I)通過電滲析純化。
全文摘要
式R3N+-Q-COO-(I)的甜菜堿(其中R為C1-4烷基，且Q為C1-4烷二基，任選地被羥基取代)可通過將式X-Q-COOR′的ω-鹵代羧酸酯(其中Q如上文定義，R′為C1-4烷基，且X為氯、溴或碘)添加至含有式R3N(III)的叔胺(其中R如上文定義)以及選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的堿的水溶液中在一個(gè)步驟中制備。該方法特別適于生產(chǎn)L-肉堿。
文檔編號(hào)C07C227/08GK101861298SQ200880117375
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者安東·鄧克魯森, 格薩·帕拉迪斯, 達(dá)里奧·維基尼, 馬庫斯·比克爾 申請(qǐng)人:隆薩有限公司