兒茶酚胺衍生物及其前藥的制作方法

專利名稱：兒茶酚胺衍生物及其前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型兒茶酚胺和兒茶酚胺衍生物，涉及它們的制備方法，含有它們的 藥物組合物和它們在治療中的用途。此外，本發(fā)明的化合物可用作PET配體。
背景技術(shù)：
神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏癥和亨廷頓舞蹈癥在老年人群中越來越盛行。通 常在50至80歲之間發(fā)作的一種特定的神經(jīng)變性疾病是帕金森癥(PD)。PD是以顫抖以及 行走、運動和協(xié)調(diào)困難為特征的腦障礙。多巴胺(DA)是化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)，其被腦細胞用于傳遞脈沖以控制或調(diào)節(jié)外周肌肉 運動。PD被認(rèn)為是由腦的黑質(zhì)致密帶中含DA的神經(jīng)元的逐漸退化造成的。含DA的神經(jīng)元 的退化造成腦中DA量的減少。這種過程被認(rèn)為擾亂神經(jīng)細胞功能以致不能適當(dāng)?shù)貍鬟f脈 沖，造成肌肉控制和功能的喪失。目前，PD無法治愈(cure)。治療(treatment)通常旨在控制PD癥狀，主要通過用 代謝成DA的(左旋)-3，4- 二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)替代DA，或通過施用刺激DA受體的 化學(xué)試劑。這些受體分成兩大類，Dl-型和D2-型受體。前者分成Dl和D5受體，而D2受 體家族由D2、D3和D4受體構(gòu)成。某些羥基化(酚或兒茶酚)苯乙胺(原樣或構(gòu)成半剛性/剛性環(huán)體系的一部分) 已知至少在動物模型中具有多巴胺能活性。但是，它們的臨床應(yīng)用受限，因為它們具有口服 生物利用率低或沒有口服生物利用率，這最可能歸因于它們的高首關(guān)(first-pass)代謝。 但是，阿樸嗎啡——其屬于這類化合物，臨床用于PD療法，盡管是非口服給藥(通常間歇皮 下給藥或日間連續(xù)輸液)。關(guān)于PD中阿樸嗎啡療法的替代給藥方案，如鼻內(nèi)和舌下配制劑， 正在進行若干臨床研究。但是，這些努力尚未產(chǎn)生供PD臨床治療使用的選項。直接DA受體激動劑能夠激活DA自受體以及突觸后DA受體。當(dāng)例如阿樸嗎啡以 低劑量給藥時，自受體激活效應(yīng)看似占主導(dǎo)，而在較高劑量下，突觸后受體激活的增強超過 DA傳遞的衰減。低劑量的例如阿樸嗎啡在人體中的抗精神病作用可能歸因于自受體激活 [關(guān)于臨床數(shù)據(jù)的論述，參見=Tamminga J. Neurol. Trans.，109 (3)，411(2002)]。L-DOPA是具有造成運動障礙性疾病(dyskinetic disorder)和其它響應(yīng)波動的 差PK特性的有效PD藥(多巴胺的前藥)。選擇性D2-激動劑(例如普拉克索)產(chǎn)生較少 運動障礙性疾病，但在晚期PD中缺乏效力并最終需要用L-DOPA補充或替代。L-DOPA和阿 樸嗎啡是目前最有效的PD藥，它們既刺激Dl受體，又刺激D2受體。如上所述，兒茶酚胺的差的口服生物利用率阻礙它們作為口服藥的臨床應(yīng)用。相 關(guān)的酚胺具有類似的差口服生物利用率，限制了它們在口服活性藥物中的臨床應(yīng)用。但 是，羅替戈汀——其屬于這類化合物，最近作為基于經(jīng)皮給藥的新型PD藥物引入。對阿樸 嗎啡而言，動物研究已經(jīng)表明，經(jīng)皮給藥或經(jīng)由植入劑給藥可以提供可能的給藥形式。但 是，當(dāng)在猴子中研究阿樸嗎啡從植入劑給藥時[F.Bibbiani，L. C. Constantini, R. Patel, Τ. N. Chase Experimental Neurology 2005，192，73]，據(jù)發(fā)現(xiàn)，在多數(shù)情況下，動物必須用免疫抑制劑地塞米松治療以防止植入手術(shù)后的局部刺激和其它并發(fā)癥。阿樸嗎啡的經(jīng)皮給 藥還與局部皮膚刺激和著色聯(lián)系在一起。 除PD外，可獲益于多巴胺能周轉(zhuǎn)提高的另一些疾病是用于預(yù)防運動過慢和抑郁 以及用于改善心智功能(包括如上論述的各種認(rèn)知方面)的老年病學(xué)。其可以在抑郁患 者中具有積極作用，并且可作為食欲抑制劑用在肥胖癥中。其可以改善輕微腦功能障礙 (MBD)、發(fā)作性睡病以及精神分裂癥的潛在陰性、陽性和認(rèn)知癥狀。下肢不寧綜合征(RLS) 和周期性肢體活動障礙(PLMD)是用DA-激動劑臨床治療的其它適應(yīng)癥。此外，陽萎和勃 起功能障礙也可能通過用DA-激動劑治療來獲得改善。因此，女性和男性的性功能改善是 DA-激動劑治療的另一可能的適應(yīng)癥，因為可能可經(jīng)由DA-受體激活實現(xiàn)勃起功能障礙(男 性中的陽萎)的改善和例如絕經(jīng)期女性中的性刺激(陰道潤滑和陰蒂勃起的刺激)。在這 方面，值得注意的是，阿樸嗎啡在舌下給藥時臨床用于改善勃起功能障礙。L-DOPA和D2激 動劑普拉克索療法在亨廷頓舞蹈癥中的臨床研究已顯示出有前途的結(jié)果；因此亨廷頓舞蹈 癥的治療是本發(fā)明的化合物的另一潛在用途。DA參與心血管和腎臟系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，因此，腎衰 竭和高血壓可以被視為本發(fā)明的化合物的備選適應(yīng)癥。兒茶酚胺的非口服配制劑的替代方案涉及前藥的使用。與臨床用的這類化合物 的開發(fā)相關(guān)的問題是與預(yù)測在人體中向兒茶酚胺本身的轉(zhuǎn)化相關(guān)的困難。在文獻中已報 道了兒茶酚胺的多種酯前藥，如用于十二指腸給藥的腸包衣NPA酯[參見例如Wikstr6m, Dijkstra,Cremers, Ivo ；WO 02100377]和 Dl-樣激動劑阿屈高萊(Adrogolide) [ABT-431 ； DAS-43LA-86929的二乙?；八嶿。阿屈高萊在口服后在人體中發(fā)生高的肝首關(guān)代謝，因 此具有低口服利用率(大約4%)。在PD患者中，靜脈內(nèi)(IV)阿屈高萊具有與L-DOPA相 當(dāng)?shù)目古两鹕ЯGiardina, Williams ；CNS Drug Reviews，7，305 (2001)]。一種備選方 法涉及以相應(yīng)的亞甲基-二-氧基(MDO)縮醛形式、以衍生自除甲醛外的其它醛的縮醛形 式或以衍生自各種酮的縮酮形式，“掩蔽”兒茶酚中的兩個羥基。在20多年前，這種前藥原 理就已被報道用于阿樸啡[Baldessarini, Ram, Neumeyer ；Neuroropharmacology, 21 (10), 953(1982)]。在阿樸嗎啡和相關(guān)化合物的這些潛在前藥中，只有衍生自N-正丙基阿樸嗎啡 (NPA)和甲醛的那種在PD的動物模型中表現(xiàn)出顯著效力。經(jīng)過后來的 25年，這些發(fā)現(xiàn)尚 未得出基于MDO掩蔽的阿樸嗎啡和相關(guān)化合物的PD藥。盡管是本領(lǐng)域中的長期關(guān)注對象，但開發(fā)用于治療PD的有效的、耐受良好且口服 活性的藥物仍明顯是未滿足的需要。產(chǎn)生連續(xù)多巴胺能刺激的混合的Dl樣/D2樣激動劑 可實現(xiàn)這類未滿足的需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新型兒茶酚胺衍生物，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)其可以為神經(jīng)變性疾病(如PD 和亨廷頓舞蹈癥)的目前商業(yè)療法和為本文論述的其它適應(yīng)癥(如運動障礙性疾病、認(rèn)知 損傷和下肢不寧綜合征(RLS))的療法提供合適的替代方案，還涉及作為其體內(nèi)可代謝前 藥的化合物。在數(shù)類患者中會出現(xiàn)認(rèn)知損傷，例如精神分裂癥患者、抑郁癥患者或精神病患 者、以及患有注意力缺陷多動障礙(ADHD)、帕金森癥、輕度認(rèn)知損傷(MCI)、癡呆、焦慮、年
齡相關(guān)性記憶損傷、阿爾茨海默氏癥或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患者、以及服用苯并二氮雜$
(benzodiazepines)或三環(huán)抗抑郁藥的患者，和除開帕金森癥和阿爾茨海默氏癥以外的神經(jīng)變性疾病范圍內(nèi)的其他患者。術(shù)語“認(rèn)知損傷”是指注意力、學(xué)習(xí)、記憶和執(zhí)行功能(對 外部刺激的相關(guān)反應(yīng))中的困難。這些可以包括注意缺陷、思維瓦解、思維遲緩、理解困 難、注意力集中困難、解決問題能力的損傷、記憶力差、思維表達困難和/或思維、感覺和行 為的整合困難、和不相關(guān)想法以及注意力和警惕性、言語學(xué)習(xí)和記憶、直觀學(xué)習(xí)和記憶、處 理速度和社會認(rèn)知的衰退。 本發(fā)明的目的是提供作為有力的多巴胺Dl-樣和D2-樣激動劑并且可用于治療神 經(jīng)和精神疾病的新型化合物。本發(fā)明的另一目的是提供用于口服給藥治療PD和其它疾病或障礙的新型化合 物，其有利地響應(yīng)于提高的多巴胺能周轉(zhuǎn)。PET(正電子發(fā)射照相術(shù))分析是PD診斷中的重要工具。本發(fā)明的一些化合物 具有作為DA-受體成像研究用的PET配體或作為制備這類配體用的中間體的潛在用途，其 可以例如用在受體定位研究中以及用于測定對DA受體具有親合力的化合物的受體占有率 (occupancy)。另一目的因此是提供放射性標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，其被視為有價值的PET 配體。在閱讀本說明書后，本發(fā)明的其它目的變得顯而易見。相應(yīng)地，在一個方面中，本發(fā)明涉及式I的化合物及其與可藥用酸的加成鹽 其中 η = 0、1· R1和R2獨立地選自氫、CV6烷?；⒈揭阴；虮郊柞；?，或其中R1和R2稠合并 形成亞甲基(CH2)、羰基(C = 0)或草酰基(0 = C-C = 0)*R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、環(huán)-丙基、環(huán)-丁基、烯丙基、炔丙基、羥乙基、3-氟 丙基和2-氟乙基條件是該化合物不是下列外消旋物之一·外消旋-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇·外消旋-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇·外消旋-1-乙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇·外消旋-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇該Cp6烷酰基是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基，其實例包括甲?；?乙?；⑿挛祯；皖愃莆?。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及基本純的單一對映異構(gòu)體或單一非對映體形 式的式I的化合物。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體混合物、非對映體混合物或基本 純的多晶型物形式的式I的化合物。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及具有反式-稠環(huán)體系的式I的化合物。在另 一實施方案中，本發(fā)明涉及具有順式-稠環(huán)體系的式I的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及η = 0的式I的化合物。在另一實施方案中，本發(fā) 明涉及η = 1的式I的化合物。在本發(fā)明的獨立的實施方案中，該化合物選自實驗部分中公開的具體化合物之一。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基和 炔丙基的式I的化合物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及其中R3選自環(huán)-丙基、環(huán)-丁基 和羥乙基的式I的化合物。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中η = 1并進一步以基本純的(4aR， IOaR)-對映異構(gòu)體為特征的式I的化合物。本發(fā)明還涉及其中R1和R2都是氫且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基的式I的化合物。本發(fā)明還涉及其中R1和R2稠合并形成亞甲基(CH2)且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基，如甲基和正丙基的式I的化合物。在本發(fā)明的獨立的實施方案中，該化合物選自下列具體化合物之一反式-1-甲基-2，3，3a，4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6-二醇順式-1-甲基-2，3，3a，4，9，9a_六氫-IH-苯并[f]吲哚 _5，6_ 二醇反式-1-正丙基-2,3,3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇順式-1-正丙基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇(4aR，IOaR)-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aS，IOaS)-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aR，10aR)-l_ 甲基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aS，10aS)-l-甲基-I，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aR，10aR)-l-乙基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aS，10aS)-l-乙基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aS，IOaS)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aR, IOaR) (2_羥乙基)_1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉_6，7_二 醇(4aR，IOaR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇(4aR，IOaR) 丙 _2_炔基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二(4aR，IOaR)-1-環(huán)-丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二(4aR，IOaR)-1-環(huán)-丁基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二(6aR，IOaR)-6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1，3-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊[a]蒽(6aR，IOaR)_7_ 甲基 _6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜環(huán)戊[a]蒽(6aR，IOaR) ~ ~ 乙基 _6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)戊蒽 (6aR，IOaR) _7_ 正丙基 _6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)
戊[a]蒽乙酸(4aR，10aR)-7-乙酰氧基-I，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹 啉-6-基酯乙酸(4aS，10aS)-7-乙酰氧基-I，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹 啉-6-基酯2，2- 二甲基丙酸(4aR，IOaR) _7_ (2，2_二甲基-丙酰氧基)甲基 _1，2，3，4，4a， 5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯乙酸(4aS，10aS)-6-乙酰氧基甲基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g] 喹啉-7-基酯乙酸(4aS，10aS)-6-乙酰氧基乙基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g] 喹啉-7-基酯2，2-二甲基丙酸(4aR，IOaR)-7-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-1_ 正丙基-1，2，3，4， 4a, 5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯或它們的可藥用酸加成鹽。在另一方面中，本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記的式I的化合物及其在各種生物檢驗 (assay)法，如PET-研究、體內(nèi)結(jié)合研究和體外檢驗中的用途。在再一方面中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用酸加成鹽作為藥物的用 途。游離堿或可藥用酸加成鹽形式或藥物組合物形式的式I的化合物可以以任何合 適的方式給藥，例如口服、口腔、舌下、非口服或腸道外給藥，且該化合物可以呈適用于此類 給藥的任何合適的形式，例如以片劑、膠囊、粉劑、糖漿、溶液或分散體形式口服，以例如經(jīng) 皮貼膏形式非口服給藥，或以注射用分散體或溶液形式腸道外給藥。在一個實施方案中，式 I的化合物以固體藥物體，合適地以片劑或膠囊形式給藥。式I的化合物與多種有機和無機酸形成可藥用酸加成鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一 部分。式I的化合物的可藥用酸加成鹽由本領(lǐng)域公知的可藥用酸形成。這類鹽包括 Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19 (1977)中列出的可藥用鹽并且是技術(shù)人員 已知的。用于形成這類鹽的典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二 磷酸(hypophoshporicacid)、偏磷酸、焦磷酸和類似物。也可以使用衍生自有機酸的鹽，所 述有機酸例如脂族單和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、 脂族和芳族磺酸。這類可藥用鹽因此包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯基乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯 甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、 α -羥基丁酸鹽、丁炔-1，4- 二羧酸鹽、己炔-1，4- 二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸 檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯 二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺 酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘-1-磺酸 鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽和類似物。
固體藥物制劑的制備方法也是本領(lǐng)域中公知的。因此可以通過將活性成分與普通 佐劑、填料和稀釋劑混合且隨后在常規(guī)壓片機中壓制該混合物來制備片劑。佐劑、填料和稀 釋劑的實例包括微晶纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、滑石、硬脂酸 鎂、明膠、乳糖、樹膠和類似物。也可以使用任何其它佐劑或添加劑，如著色劑、香料、防腐劑 等，只要它們與活性成分相容。特別地，可以通過與常規(guī)佐劑或稀釋劑混合的式I的化合物的直接壓制來制備本 發(fā)明的片劑。或者，可以使用任選與常規(guī)佐劑或稀釋劑混合的式I的化合物的濕顆?；蛉?融顆粒壓制片劑。式I的化合物的注射液可以通過將活性成分和可能的添加劑溶解在一部分注 射用溶劑，優(yōu)選無菌水中，將該溶液調(diào)節(jié)至所需體積，將該溶液滅菌并裝在合適的安瓿或 管瓶中來制備。可以加入本領(lǐng)域中常規(guī)使用的任何合適的添加劑，如張度劑(tonicity agents)、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑等。或者，可以將例如游離堿形式的活性成分溶解在可 消化或不可消化的油、它們的混合物或類似物中以制備能夠長期釋放活性成分的肌肉內(nèi)長 效配制劑。經(jīng)皮應(yīng)用，如經(jīng)皮貼膏中所用的式I的化合物的藥物配制劑可任選含有滲透活化 劑以促進活性成分穿過皮膚。在另一方面中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的式I的化合物或其可藥用酸加成鹽 和一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，提供用于非口服給藥，如經(jīng)皮、鼻內(nèi)、口腔、肌內(nèi) 或皮下給藥的包含治療有效量的式I的化合物或其可藥用酸加成鹽的藥物組合物，其中R1 和R2都是氫且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基。在再一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制備神經(jīng)變性 疾病(如帕金森癥和亨廷頓舞蹈癥)的治療藥物的用途。在再一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制備精神病、 陽萎、腎衰竭、心力衰竭或高血壓的治療藥物的用途。在另一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物 認(rèn)知損傷的治療藥物的用途。在又一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造下肢不寧 綜合征(RLS)或周期性肢體活動障礙(PLMD)的治療藥物的用途。在一個不同方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳 動物的活動障礙(movement disorder)、運動缺乏(poverty of movement)、運動障礙性疾 病(dyskinetic disorder)、步態(tài)障礙或意向震顫的治療藥物的用途。在再一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于治療神經(jīng)變性 疾病，如帕金森癥和亨廷頓舞蹈癥的用途。在再一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于治療精神病、陽萎、腎衰竭、心力衰竭或高血壓的用途。在另一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于治療哺乳動物 認(rèn)知損傷的用途。在又一方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于治療下肢不寧 綜合征(RLS)或周期性肢體活動障礙(PLMD)的用途。
在一個不同方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于治療哺乳 動物的活動障礙、運動缺乏、運動障礙性疾病、步態(tài)障礙或意向震顫的用途。在獨立的方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造意在口 服或非口服給藥的藥物的用途。本發(fā)明還提供治療神經(jīng)變性疾病，如帕金森癥和亨廷頓舞蹈癥的哺乳動物患者的 方法，包括向該哺乳動物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用酸加成鹽。在另一方面中，本發(fā)明還提供治療患有精神病、陽萎、腎衰竭、心力衰竭或高血壓 的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用酸加成
Τττ . ο在再一方面中，本發(fā)明提供治療患有認(rèn)知損傷的哺乳動物的方法，包括向該哺乳 動物施用有效量的式I的化合物或其可藥用酸加成鹽。本發(fā)明還涉及治療患有下肢不寧綜合征(RLS)或周期性肢體活動障礙(PLMD)的 哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用加成鹽。在另一方面中，本發(fā)明還涉及患有治療活動障礙、運動缺乏、運動障礙性疾病、步 態(tài)障礙或意向震顫的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物施用治療有效量的式I的化合物 或其可藥用酸加成鹽。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，該哺乳動物是人類對象。以作為游離堿形式的上式⑴的化合物的日劑量計算出的式I的化合物的治療有 效量合適地為0. 01至125毫克/天，更合適地為0. 05至100毫克/天，例如優(yōu)選為0. 1至
50毫克/天。在一個具體實施方案中，式I的化合物的日劑量為1至10毫克/天。在另一實施方案中，式I的化合物的日劑量小于大約1毫克/天。在另一實施方案中，式I的化合物的日劑量為大約0. 1毫克/天。在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含0.001毫克至125毫克式I的化合物的口服 配制劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含0. 001毫克至0. 1毫克式I的化合物的口服 配制劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含0. 01毫克至1毫克式I的化合物的口服配制 劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含0. 1毫克至10毫克式I的化合物的口服配制 劑。附1 在hD5_轉(zhuǎn)染的CHO-Gaie細胞中，在多巴胺作用下的胞內(nèi)Ca2+釋放的濃度依 賴性激活的劑量響應(yīng)曲線。
圖2 實施例2d2的晶體結(jié)構(gòu)。通過“重”溴原子的反常散射測定絕對構(gòu)型。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物含有兩個手性中心(在下式中用*標(biāo)注)
本發(fā)明的化合物因此可以以兩種不同的非對映形式存在一順式-和反式-異構(gòu)
體，這兩種形式都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 式I化合物的順式形式 式I化合物的反式形式本發(fā)明的化合物的環(huán)原子如下編號 式I，n=l式 Ι，η = 0非對映形式進一步各包含兩種對映異構(gòu)體形式，這意味著式I的化合物大體上作 為獨立的(R，R)、(R，S)、(S，S)和(S，R)對映異構(gòu)體存在。
式I的化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)得像口服活性的阿樸嗎啡_類似物，這使它們可用 于治療帕金森癥和其它疾病/障礙，這有利地響應(yīng)提高的多巴胺能周轉(zhuǎn)。
本發(fā)明的一個具體實施方案涉及式I的化合物或其可藥用加成鹽在認(rèn)知損傷狀 況中用于改善哺乳動物認(rèn)知的用途，其中該狀況與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實 施方案中，該狀況與帕金森癥相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中，該狀況與癡呆，如AIDS 癡呆相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中，該狀況與焦慮性障礙相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一 實施方案中，該狀況與年齡相關(guān)性記憶損傷相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中，該狀況與 抑郁，包括重性抑郁(特別是在老年人中)相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中，該狀況與
苯并二氮雜I的使用相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中，該狀況與三環(huán)抗抑郁藥的使用
相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中，該狀況與阿爾茨海默氏癥相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一 實施方案中，該狀況與注意力缺陷多動障礙(ADHD)相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的另一實施方案中， 該狀況與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)相關(guān)聯(lián)。在進一步實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用加成鹽用于治療哺乳 動物運動障礙(dyskinesia)的用途。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用加成鹽用于治療患有抑 郁，如重性抑郁、雙相障礙或焦慮的哺乳動物的用途。根據(jù)本發(fā)明，在已通過本發(fā)明的方法以對映純形式制成的未衍化的式I的兒茶酚 胺(R1和R2 = H)的兩種反式-對映異構(gòu)體之間發(fā)現(xiàn)有意思的神經(jīng)藥理學(xué)差異。因此已經(jīng) 證明，(4aR，IOaR)對映異構(gòu)體是有力的雙重D1/D2激動劑，EC50值< 200nM[參見實驗部分 關(guān)于所用體外檢驗法的描述]，而(4aS，10aS)對映異構(gòu)體是弱得多的Dl激動劑，并且僅表 現(xiàn)出中等強度的D2激動。還已經(jīng)測試了式I的化合物的一些(4aR，IOaR)對映異構(gòu)體的D5親合力，并已經(jīng) 證實是非常有力的D5激動劑，EC50值< ΙΟηΜ。之前已經(jīng)公開了式I的外消旋化合物，其中η = 1，隊和1 2 =氫且R3 =氫、甲 基、乙基禾口正丙基[參見例如 Cannon, Lee, Beres, Goldman ； J. Heterocycl. Chem. , 17, 1633(1980)]，并論述了它們的多巴胺能活性[參見例如Bradbury, Costal 1，Naylor ； Neuropharmacology23 (9),1025(1984) ；Bradbury, Cannon, Costal1, Naylor ；Eur. J. Pharmacol. 105 (1-2)，33 (1984) ]。η = 1、R1 和 R2 =氫且 R3 =乙基的式 I 的外消旋化合 物已被報道既刺激Dl受體，又刺激D2受體[Itoh，Goldman，Kebabain ；Eur. J. Pharmacol.， 108(1)，99 (1985)]。但是，這些現(xiàn)有技術(shù)文獻無一論述式I的化合物的對映有擇性或體外 vs.體內(nèi)獲得的不同選擇性。如上所述，化合物阿樸嗎啡目前臨床用于PD療法。阿樸嗎啡是混合的Dl-樣/ D2-樣激動劑
阿樸嗎啡 當(dāng)體外和體內(nèi)測試本發(fā)明的化合物對Dl和D2受體的作用時，它們的藥理學(xué)屬性非常不同于阿樸嗎啡(細節(jié)參見實驗部分)。已經(jīng)證實，當(dāng)比較體外和體內(nèi)測量時，未衍化的式I的兒茶酚胺(R1和R2 = H)的 D1/D2選擇率顯著改變。在體外檢驗法中，這些化合物對D2受體比對Dl受體明顯更有力 (通常以 100的比率)。但是，體內(nèi)比率移向2-10倍選擇率。因此，明顯的是，對于本發(fā) 明的化合物，不能從體外數(shù)據(jù)外推至體內(nèi)情況。 如上所述，目前可得的信息支持如下假設(shè)，即Dl-樣激動劑(其對任一亞型或混合 D1/D5激動劑是選擇性的)在認(rèn)知損傷，例如精神病、PD和阿爾茨海默氏癥(AD)和亨廷頓 舞蹈癥的治療中具有重要用途。雙重作用D1/D2激動劑，如式I的化合物的情況也正是如 此。在一個具體實施方案中，本發(fā)明因此涉及式I的化合物的基本純的(4aR，IOaR)對 映異構(gòu)體，其中η = 1，R1和R2都是氫且R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基和炔丙基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物的基本純的(4aR，IOaR)對映異構(gòu) 體，其中η = 1，R1和R2都是氫且R3是正丙基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物的基本純的(4aR，IOaR)對映異構(gòu) 體，其中η = 1，R1和R2都是氫且R3是甲基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物的基本純的(4aR，IOaR)對映異構(gòu) 體，其中η = 1。本發(fā)明還涉及要用作PET配體或用作其中間體的式I的化合物?？梢允褂梅派湫?標(biāo)記的前體，包括11C-標(biāo)記的前體，如[11C]甲基碘、[11C]三氟甲磺酸甲酯等引入所需放射 性標(biāo)記物。該化合物可以用3H或18F標(biāo)記。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，因此提供放 射性標(biāo)記的式I的化合物，其中放射性標(biāo)記物選自"C、3H、18F或1231。R1和R2都是氫的放射性標(biāo)記的式I的化合物特別優(yōu)選作為放射性配體。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記的式I的化合物，其中η =1，隊和 R2都是氫且R3是3- (18F)-氟丙基或2- (18F)-氟乙基。另一實施方案涉及式I的化合物的游離堿或其鹽或其藥物組合物以及如本文所 述的用途，其中該式I的化合物具有至少10%的反式-非對映體過量(10%反式-非對映 體過量是指在所述混合物中，反式-與順式-非對映體的比率為55 45)、至少25%、至少 50%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%，優(yōu)選至少98%非對映體。另一實施方案涉及式I的化合物的游離堿或其鹽或其藥物組合物以及如本文所 述的用途，其中該式I的化合物具有至少10%的對映異構(gòu)體過量(例如對具有(4aR，IOaR) 構(gòu)型的式I的化合物而言，10%對映異構(gòu)體過量是指在所述混合物中，(4aR，10aR)-與 (4aS，IOaS)-對映異構(gòu)體之間的比率為55 45)、至少25%、至少50 %、至少70%、至少 80%、至少90%、至少95%、至少97%，優(yōu)選至少98%對映異構(gòu)體。在另一方面中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中兒茶酚部分以亞甲二氧基(MDO)前 藥衍生物形式掩蔽，其可以體內(nèi)裂解(最可能通過體內(nèi)代謝裂解)產(chǎn)生活性兒茶酚胺(下 面針對η = 1舉例) 本發(fā)明因此還涉及R1和R2稠合并形成亞甲基(CH2)的式I的化合物。在另一方面中，本發(fā)明還包括其中兒茶酚部分以二酯衍生物形式掩蔽的式I的這 類化合物，其也可以體內(nèi)裂解產(chǎn)生活性兒茶酚胺(下面針對η= 1且隊和1 2=乙?；e 例) 本發(fā)明進一步包括式I的化合物的不對稱二酯衍生物，其中R1和R2是兩個不同的 取代基。本發(fā)明還包括其中R1和R2稠合并形成羰基(C = 0)的化合物，以致產(chǎn)生環(huán)二酯 (碳酸酯)。本發(fā)明還涉及式I的化合物的基本純的反式-非對映體，其中η = 0，R1和R2稠合 并形成亞甲基(012)，且民選自氫和甲基、乙基、正丙基。本發(fā)明還涉及式I的化合物的基本純的(4aR，IOaR)對映異構(gòu)體，其中η = 1，隊和 R2稠合并形成亞甲基(CH2)，且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基。在獨立實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3選自氫、甲基、乙基和正丙 基，且R1和R2至少之一是CV6烷酰基，或R1和R2至少之一是苯甲?；?，或R1和R2至少之一
是苯乙?；?。本發(fā)明還涉及式I的基本純的反式-非對映體，其中R3選自氫、甲基、乙基和正丙 基，且R1和R2至少之一是Cp6烷酰基，如新戊?；?，或R1和R2至少之一是苯甲酰基，或R1和 R2至少之一是苯乙?；?。本發(fā)明還涉及式I的基本純的(4aR，10aR)對映異構(gòu)體，其中R3選自氫、甲基、乙 基和正丙基，且R1和R2至少之一是烷酰基，如新戊酰基，或R1和R2至少之一是苯甲酰 基，或R1和R2至少之一是苯乙酰基。在本文中，特別對于藥物用途，要理解的是，在指定式(I)的化合物是基本對映異 構(gòu)體純或非對映體純時，該化合物是相對地立體化學(xué)純的，對映異構(gòu)體或非對映體過量優(yōu) 選為至少60%、至少70%，更優(yōu)選至少80% (80%對映異構(gòu)體過量是指所述混合物中例如 (4aR, IOaR)比(4aS, IOaS)的比率為90 10)、至少90%、至少96%或優(yōu)選至少98%。實驗部分一般方法
在配有大氣壓光電離和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 系統(tǒng)的 PESciex API 150EX 儀器上獲得分析LC-MS數(shù)據(jù)。通過UV (254納米)和ELSD跡線的積分，測定純度。MS儀器來 自PESciex(API)，配有APPI-源并以陽離子(positive ion)模式運行。UV跡線中的停留時 間(RT)以分鐘表示。溶劑A由在水中的0.05% TFA制成，而溶劑B由在乙腈中的0.035% TFA和5%水制成。使用幾種不同方法
方法14 =API 150EX 禾Π Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱C_184. 6x30mm, 3. 5ym(Symmetry,ffaters)0柱溫室溫。梯度離子配對下的反相。流速2毫升/分鐘。 注射體積10微升。梯度10% B在A中經(jīng)4分鐘至100% B，然后10% B在A中1分鐘。 總運行時間5分鐘。方法17 =API 150EX 禾Π Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱C_184. 6x30mm, 4ym(Phenomenex Synergi Hydro)。溫度室溫。梯度離子配對下的反相。流速2毫升 /分鐘。注射體積10微升。梯度2% B在A中經(jīng)4分鐘至100% B，然后10% B在A中1 分鐘。總運行時間5分鐘。方法25:API 150EX 和 Shimadzu LC10AD/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱dC-184. 6x30mm， 3ym(Atlantis,ffaters)0柱溫40°C。梯度離子配對下的反相。流速3. 3毫升/分鐘。 注射體積15微升。梯度2% B在A中經(jīng)2. 4分鐘至100% B，然后2% B在A中0. 4分鐘。 總運行時間-.2. 8分鐘。方法101:API 150EX 和 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱C-184. 6x30mm， 3. 5ym(Symmetry,ffaters)0柱溫60°C。梯度，離子配對下的反相。流速3. 3毫升/分鐘。 注射體積15微升。梯度10%8在々中經(jīng)2.4分鐘至100% B，然后10% B在A中0.4分 鐘?？傔\行時間2. 8分鐘。方法102:API 150EX 和 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱dC-184. 6x30mm， 3ym(Atlantis, Waters) 0柱溫40°C。梯度，離子配對下的反相。流速3.3毫升/分鐘。 注射體積15微升。梯度2% B在A中經(jīng)2. 4分鐘至100% B，然后2% B在A中0. 4分鐘。 總運行時間-.2. 8分鐘。方法111:API 150EX 和 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱C-184. 6x30mm， 3. 5ym(Symmetry, Waters) 柱溫60°C。梯度，離子配對下的反相。流速3. 3毫升/分 鐘。注射體積10微升(1微升注射到該柱上)。梯度10% B在A中經(jīng)2. 4分鐘至100% B，然后10% B在A中0. 4分鐘。總運行時間2. 8分鐘。方法314:API 150EX 和 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱C-184. 6x 30mm, 3. 5 μ m(Symmetry, Waters)。柱溫室溫。流速2毫升/分鐘。注射體積10微升。梯度 10% B在A中，經(jīng)4分鐘，然后100% B 0.1分鐘，然后10% B在A中0.9分鐘。總運行時 間5. 0分鐘。方法23SUN:API 150EX 和 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系統(tǒng)。柱C-184. 6x30mm， 3. 5ym(Sunfire,ffaters)0柱溫40°C。梯度，離子配對下的反相。流速3. 3毫升/分鐘。 注射體積15微升。梯度10%8在々中經(jīng)2.4分鐘至100% B，然后10% B在A中0.4分 鐘?？傔\行時間2. 8分鐘。在帶有大氣壓化學(xué)電離的相同儀器上進行制備LC/MS-提純。柱50X 20mm YMC ODS-A，5微米粒度。方法用80% A至100% B在7分鐘內(nèi)以22. 7毫升/分鐘的流速線性梯度洗脫。通過分流MS檢測法進行級分收集。使用標(biāo)準(zhǔn)Parr搖振器或來自Argonaut的Endavour儀器進行氫化反應(yīng)。在所有 情況下，使用低壓(1-5巴氫壓)。術(shù)語“硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)，，具有下列含義通常將要提純的化合物溶解在少量DCM中并加載到用硅膠預(yù)填充并使用EtOAc和庚烷的混合物以等度方式或以梯度 (如在庚烷中0-100% EtOAc)洗脫的柱上。所用的加載硅膠的柱的一個實例是“IS0LUTE SPEC0LUMNS” [例如 20 克來自 International sorbent technology 的 FLASHSi 70 毫 升]?；蛘?，使用硅膠進行典型的手工色譜提純[例如Machery-Nagel 60M ；0. 04-0. 063mm, 230-400篩目]，通過在由硅膠預(yù)涂布的鋁板[例如Merck 60F254]上進行的標(biāo)準(zhǔn)TLC分析 識別化合物。通過用UV燈(254納米)照射或通過在鉬酸銨(6. 25克)和硫酸鈰(IV) (2. 5 克)在10%硫酸水溶液(250毫升)中的溶液中浸漬后炭化(char)，使化合物直觀化。在密封的微波反應(yīng)管瓶中進行微波加速的反應(yīng)。在來自PersonalChemistry的 Smith Synthesizer 上進行實驗。術(shù)語“凍干”是指使用來自WffR International的Christ Aplha 2-4LSC儀器冷 凍干燥材料。術(shù)語“干燥(Na2S04)”和“干燥(Mg2SO4) ”分別是指通過添加干燥Na2SO4或Mg2SO4 來從有機層中除去水，然后攪拌適當(dāng)時間量以確保有效干燥過程。然后過濾除去固體，并通 常將濾液真空濃縮(見下文)。術(shù)語“真空濃縮”具有下列含義使用標(biāo)準(zhǔn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下從混合物中除去揮 發(fā)物。術(shù)語“在40°C真空干燥”是指使用連接到油泵上的加熱至40°C的標(biāo)準(zhǔn)真空爐。術(shù)語 “真空干燥”是指將要干燥的材料在直接連接到油泵上的燒瓶中放置足以除去揮發(fā)性組分 的時間的干燥方法。如下進行X-射線晶體結(jié)構(gòu)測定。使用Cryostream氮氣冷卻器系統(tǒng)，將化合物 的晶體冷卻至120K。在帶有C⑶面積敏感檢測器的Siemens SMART Platform衍射計上 收集數(shù)據(jù)。通過直接方法解析結(jié)構(gòu)并通過對照所有數(shù)據(jù)的F2的全矩陣最小二乘方精制。 可以在電子密度差圖中發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)中的氫原子。各向異性地精制非氫原子。使用O-H = 0. 84、C-H = 0. 99-1. 00、Ν-Η = 0.92-0.93人的riding模型，所有氫原子都在計算位 置。對所有氫原子而言，熱參數(shù)是固定的[對附接的原子而言，U(H) = 1.2U]。該Flack χ-參數(shù)在范圍0.0 (I)-O. 05(1)內(nèi)，表明該絕對結(jié)構(gòu)是正確的。用于數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)簡化和 吸收的程序是 SMART，SAINT 和 SADABS [參見 “SMART and SAINT, Area DetectorControl and Integration Software，，,版本 5. 054, Bruker Analytical X-RayInstruments Inc., Madison, USA (1998), Sheldrick “SADABS, Programfor Empirical Correction of Area Detector Data” 版本 2. 03，University of G0ttingen，Germany (2001)]。程序 SHELXTL[參見 Sheldrick "SHELXTL, Structure Determination Programs",版本 6. 12， BrukerAnalytical X-Ray Instruments Inc.，Madison, USA(2001)]用于解析結(jié)構(gòu)和用于 分子制圖。 Markush (馬庫什)結(jié)構(gòu)Ia和Ib的一般合成方法
Markush 結(jié)構(gòu) Ia 以中間體I (本文描述了其合成)開始，在本文所述的用于由中間體I合成化合物 25的條件下，與伯胺R3NH2的縮合產(chǎn)生Markushla-I。例如在本文用于合成化合物13和14 的條件下，用LAH還原Markush Ia-I提供了 Markush la_2。在分離該順式/反式混合物 后，可以例如在本文所述用于實施例Ial的合成條件下用48% HBr或相關(guān)試劑處理任一非 對映體以裂解甲氧基，從而提供Markush la。Markush Ia與CH2ClBr或相關(guān)試劑例如在本 文所述用于實施例3bl的合成條件下在堿存在下進一步反應(yīng)產(chǎn)生Markush Ia-MDO0所得 Markush Ia-MDO可以通過用BCl3/(正-丁基)4NI或相關(guān)試劑處理而轉(zhuǎn)化回Markush la。 例如如本文所述用于實施例4al的合成那樣，可以通過在TFA中用適當(dāng)?shù)囊环N或多種?；?氯處理而將Markush Ia轉(zhuǎn)化成Markush Ia-二酯，從而產(chǎn)生Markush Ia-二酯?？梢詫⑦@ 種材料水解成Markush la。Markush 結(jié)構(gòu) Ib 以反式_構(gòu)型的中間體II (本文描述了其合成)(該對映異構(gòu)體系列可以由其 合成也描述在本文中的中間體III制備)開始，例如在本文所述用于將中間體II轉(zhuǎn)化成 實施例2fl的條件下的直接N-烷基化或例如在本文所述用于將中間體II轉(zhuǎn)化成實施例 2hl的條件下的還原性胺化可用于獲得反式-Markush lb_l。這種掩蔽的兒茶酚胺可以 通過例如在本文所述用于實施例2cl的合成條件下用48% HBr處理或通過在本文所述用 于將中間體II轉(zhuǎn)化成實施例2gl的條件下與BBr3反應(yīng)來在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護以產(chǎn)生反 式-Markush lb。在堿存在下與CH2ClBr或相關(guān)試劑的進一步反應(yīng)可用于例如在本文所述 用于實施例3bl的合成條件下產(chǎn)生反式-Markush Ib-MDO0所得反式-Markushlb-MDO可 以通過用BCl3/(正-丁基)4NI或相關(guān)試劑處理而轉(zhuǎn)化回反式-Markush lb。一種替代方 案包括將中間體II?；煞词?Markushlb-2，其可以例如在本文所述用于合成實施例2el 的條件下，用LAH或相關(guān)試劑還原成反式-Markush Ib-I，以產(chǎn)生目標(biāo)反式-Markush Ib和 反式-Markush Ib-MDO類似物(其中R3可以被指定為CH2R)。例如如本文所述用于實施例 4al的合成那樣，可以在TFA中用適當(dāng)?shù)囊环N或多種?；忍幚矸词?Markush Ib以制備 反式-Markush Ib-二酯?？梢詫⑦@些二酯反式-Markush Ib-二酯水解成母體兒茶酚胺反 式-Markush lb。可以由化合物11 (其純對映異構(gòu)體化合物IlA和化合物IlB可用于制備 光學(xué)產(chǎn)物)通過例如在本文所述用于實施例2bl的合成條件下用LAH或相關(guān)試劑處理來制 備分子反式-Markush Ib (其中R3 = CH3)；隨后所得反式-Markush Ib-I如上所述轉(zhuǎn)化成 反式-Markush lb、反式-Markush Ib-MDO 或反式-Markush Ib-二酉旨。 由反式-構(gòu)型的實施例3al (本文描述了由中間體II合成它們)(該對映異構(gòu)體 系列可以由其合成也描述在本文中的中間體III制備)開始，例如在本文所述用于將中間 體II轉(zhuǎn)化成實施例2fl的條件下的直接N-烷基化或例如在本文所述用于將中間體II轉(zhuǎn) 化成實施例2hl的條件下的還原性胺化可用于獲得反式-Markush Ib-MDO0 一種替代方案 包括將實施例3al?；煞词?Markush lb_3，其可以例如在本文所述用于將中間體II轉(zhuǎn) 化成實施例2el的條件下用LAH或相關(guān)試劑還原成目標(biāo)反式-Markush Ib-MDO類似物，其 中R3可以被指定為CH2R4。此外，實施例3al可以在本文報道用于合成化合物8的條件下 Boc-保護以提供反式-Markush lb_4，其可以用LAH或相關(guān)試劑還原成目標(biāo)反式-Markush Ib-MDO類似物，其中R3 = CH3。對反式-Markush Ib-MDO而言，用例如BCl3/ (正-丁基)4NI 處理可用于產(chǎn)生反式-Markush lb。 由Markush lb_6 (關(guān)于這類化合物的合成，參見本文關(guān)于化合物25的合成的描 述)開始，用例如Pd/C和氫氣的處理可用于獲得順式-Markush lb_7。該酰胺基團的裂解 可提供順式-Markush lb_8。例如在本文所述用于將中間體II轉(zhuǎn)化成實施例2fl的條件 下的直接N-烷基化或例如在本文所述用于將中間體II轉(zhuǎn)化成實施例2hl的條件下的還 原性胺化可用于獲得順式-Markush Ib-MDO0對于上述反式-系列，用例如BCl3/ (正-丁 基)4NI處理可用于產(chǎn)生順式-Markush lb，其可以通過例如在本文所述用于實施例3bl的 合成條件下在堿存在下與CH2ClBr或相關(guān)試劑反應(yīng)產(chǎn)生順式-Markush Ib-MDO來轉(zhuǎn)化回順 式-MarkushIb-MDO。例如如本文所述用于合成實施例4al的那樣，可以在TFA中用適當(dāng)?shù)?一種或多種?；忍幚眄樖?Markush Ib材料以制備順式-Markush Ib-二酯?？梢詫⑦@ 些二酯水解成母體兒茶酚胺順式-Markush lb。順式-Markush lb_8的還原可用于制備順 式-Markushlb-MDO類似物，其中R3可以如本文所述被指定為CH2R4?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的化合物的有用中間體下列中間體可用于制備本發(fā)明的化合物
中間體I中間體II中間體ΠΙ實施例3al
(外消旋體)(4aR,10aR對映異構(gòu)體) (4aS,10aS對映異構(gòu)體)(4aR.1OaR對映異構(gòu)體)在下列段落中，在具體實施例之前列出用于制備中間體的一般合成方法。用于制備苯并[f]吲哚兒茶酚胺的一般程序
反式外消旋體 順式外消旋體使中間體I (本文描述了其合成)與伯胺反應(yīng)，然后用鋁烷，然后硼氫化鈉還原所 得烯胺_內(nèi)酰胺。這產(chǎn)生順式/反式受保護的苯并[f]吲哚兒茶酚胺的混合物。例如通過硅 膠色譜法分離這些非對映體[關(guān)于密切相關(guān)的合成的實例，參見Lin，Haadsma-Svensson, Phillips, Lahti,McCal1,Piercey,Schreur,von Voigtlander, Smith, Chidester ；J. Med. Chem.，36 (8)，1069 (1993)]。例如通過用48% HBr或用BBr3處理，釋放該掩蔽的兒茶酚胺。 外消旋3-烯丙基-5，6_ 二甲氧基-3，4- 二氫-IH-萘_2_酮(化合物2) 將外消旋5，6- 二甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸甲酯(6. 60克) [化合物 1 ；如 Taber ,Neubert ,Rheingold J.Am· Chem. Soc. , 124(42), 12416(2002)中所述 制備]在THF (25毫升)中的溶液在0°C逐滴添加到LDA (27毫升，在THF/庚烷/乙基苯中 2M)在THF(125毫升)中的溶液中。將該溶液在0°C攪拌1. 5小時。加入烯丙基溴(3. 44 毫升)并將該溶液在室溫下攪拌過夜。加入Et2O (300毫升)和IM HCl (300毫升)并分離 各層。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘油溶解在DMSO(25毫升)和水 (2.5毫升)中，并加入LiCia克)。將該反應(yīng)混合物在150°C攪拌0.5小時，然后冷卻至 室溫。加入EtOAc (250毫升)和水(250毫升)并分離各層。水層用EtOAc (125毫升)萃 取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純以產(chǎn)生2. 55克白色固體狀的化合物2。外消旋3'-烯丙基-5'，6' -二甲氧基-3'，4' -二氫 H-螺[[1，3] 二 氧戊環(huán)_2，2'-萘](化合物3) 將CH(OCH3) 3 (4. 53毫升)、乙二醇(5. 68毫升)和PTSA (20毫克)添加到化合物 2(2. 55克)在DCM(45毫升)中的攪拌溶液中。將該溶液在室溫下攪拌4. 5小時，然后通過 添加飽和NaHCO3水溶液(45毫升)來猝滅。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。 粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純以產(chǎn)生2. 52克油狀化合物3。外消旋3-烯丙基-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-IH-萘-2-酮(中間體I) 將KMnO4(4. 75克)在室溫下添加到NaIO4(98克)在水(1. 7升)中的攪拌溶液 中。將該溶液攪拌0.5小時，此后加ΛΚ2α)3(12.7克)并將該溶液再攪拌5分鐘。加入化 合物3 (14. 8克)在叔丁醇(500毫升)中的溶液。將該溶液攪拌3小時，然后在冰/水浴上 冷卻。經(jīng)0.5小時逐滴加入亞硫酸氫鈉(38-40%水溶液)。加入DCM(1升)并分離各層。 水層用更多DCM(0. 4升)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮以產(chǎn)生 11.3克深色油。將該材料溶解在乙腈(225毫升)中并加入AcCl (37毫升)在MeOH (190毫 升)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后在4°C保持過夜，然后在室溫下攪拌2 小時。加入水(45毫升)并將該溶液攪拌3小時，此后將其真空濃縮。粗殘留物通過硅膠 色譜法(EtOAc/庚烷)提純以產(chǎn)生3. 62克油狀中間體I。
用于制備苯并[g]喹啉兒茶酚胺的一般程序 1，2，6-三甲氧基蔡[其可以如 Taber，Neubert，Rheingold ;J. Am. Chem. Soc., 124 (42), 12416 (2002)中所述制備]的特定選擇性鋰化，然后例如在本文所述用于合成化 合物5的條件下用I2處理，提供用于按照密切相關(guān)的化合物的文獻程序與丙烯腈Heck偶 聯(lián)的底物[Mellin, Hacksell ；Tetrahedron，43 (22)，5443 (1987)]。在本文所述的另外 5 個 步驟后，可以獲得關(guān)鍵中間體II。這種材料可以使用SFC以制備級拆分。然后將兩種對映 異構(gòu)體脫保護，使用直接烷基化、還原性胺化或兩步?；?還原，將氮原子官能化。最后，在 標(biāo)準(zhǔn)條件下通過用48% HBr或用BBr3處理，釋放該掩蔽的兒茶酚胺。中間體II和III的制備 7-碘-1，2，6-三甲氧基-萘(化合物5)
化合物4化合物5在氬氣下和在-78°C向化合物 4(26. 2 克；如 Taber, Neubert, Rheingold J. Am. Chem. Soc. ,124 (42), 12416 (2002)中所述制備)在無水THF (200毫升)中的攪拌溶液中， 加入S- 丁基鋰(在環(huán)己烷中1. 2M，110毫升)。將該溶液在_78°C攪拌3小時。經(jīng)10分鐘 加入碘(30. 5克)在無水THF(50毫升)中的溶液。然后將所得混合物在_78°C再攪拌10 分鐘。通過加入飽和NH4Cl (100毫升)、水(240毫升)和Et2O(240毫升)，猝滅該反應(yīng)混合 物。有機層用10%亞硫酸鈉水溶液(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過餾 出未反應(yīng)的原材料，提純該粗材料。殘留物通過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)進一步提純以 產(chǎn)生不純的固體材料，其通過從EtOAc/庚烷中沉淀來提純，產(chǎn)生11. 46克化合物5。(E/Z)-3_(3，7，8-三甲氧基-萘-2-基)_丙烯腈(化合物6)
化合物5化合物6在微波反應(yīng)管瓶中向化合物5 (3. 41克)在無水乙腈(10.7毫升)中的懸浮液中 加入丙烯腈(1. 19毫升)、Pd (OAc)2 (73毫克)和三乙胺(1.48毫升)。密封該管瓶，將該混 合物在微波輻射下在145°C加熱40分鐘。這種程序再進行兩次(使用總共10. 23克化合物 5)。合并粗制反應(yīng)混合物并濾出催化劑，將濾液真空濃縮。使殘留物在Et2O(300毫升)和 2M HCl (150毫升)之間分配。有機層用鹽水洗滌(100毫升)，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。 該粗制材料(7. 34克)通過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純以產(chǎn)生烯烴異構(gòu)體混合物形式 的5. 23克化合物6。3- (3，7，8-三甲氧基-萘-2-基)-丙腈(化合物7)
化合物6化合物7將化合物6(5. 23克)溶解在CHCl3 (15毫升)和99% EtOH (100毫升)中。加入 10% Pd/C(0. 8克)并使用Parr搖振器將該溶液在3巴氫壓下氫化45分鐘。濾出催化劑， 并使濾液通過小塊(a small ploughof)硅膠(洗脫劑99% EtOH)。產(chǎn)量4. 91克白色固 體狀的化合物7。[3- (3，7，8-三甲氧基-1，4- 二氫-萘-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物 8)
化合物7化合物8將化合物7 (5. O克)溶解在99% EtOH (150毫升)中并將該混合物在氮氣氛下加 熱至回流。經(jīng)3小時以小塊(small lump)形式加入鈉金屬(5克)。將該混合物再回流2 小時，然后將其在室溫下攪拌2天。然后再將其加熱至回流，加入更多鈉金屬(3.68克)， 并將該混合物回流過夜。在冰/水浴上冷卻后，通過加入固體氯化銨(20克)和水(25毫 升)，猝滅該反應(yīng)。過濾所得混合物，并將濾液真空濃縮。使殘留物在二乙醚(50毫升)和 水(50毫升)之間分配。水層用37% HCl中和并用二乙醚(2x50毫升)萃取。合并的有 機萃取物用鹽水(50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮以提供油。將這種材料溶解在 THF(50毫升)中并在室溫下用Boc20(2· 34克)和Et3N(l· 78毫升)處理。6天后，在真空 中除去揮發(fā)物，殘留物通過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純。這提供不純的化合物8 (1.52 克)。外消旋6，7-二甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氫-苯并[g]喹啉鹽酸鹽(化合物9)
HCI
化合物8化合物9
(外消旋體)將化合物8 (1.52克，來自前一步驟)溶解在MeOH(20毫升)中。加入37% HCl (3. 5 毫升)，并將該混合物回流4小時。在真空中除去揮發(fā)物，使用甲苯以共沸地除去水。這提 供黃色油形式的不純化合物9 (0. 89克)。外消旋反式-6，7-二甲氧基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-苯并[g]喹啉+羧 酸叔丁酯(化合物11)
化合物9化合物10化合物11
(外消旋體)(外消旋體)(外消旋體) 將化合物9 (0. 89克)溶解在MeOH(IC)毫升)中并加入NaCNBH3(C). 19克)。將該 反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。該粗制混合物在冰/水浴上冷卻，此后用Et2O中的2Μ HC1(1毫升)猝滅。使該混合物在Et2O (50毫升)、水(50毫升)和2M Na0H(10毫升)之間分配。水 層用二乙醚(3x50毫升)萃取。將該合并的有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮以提供不純的 游離胺(化合物10)。將該材料溶解在THF (25毫升)中并在室溫下用Boc2O (0. 68克)和 Et3N(0.86毫升)處理1小時。將粗制混合物真空濃縮，殘留物通過硅膠色譜法(EtOAc/庚 烷)提純以提供1. 18克略微不純的外消旋化合物11。外消旋反式-6，7-二甲氧基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-苯并[g]喹啉+羧 酸叔丁酯(化合物IlA和11B)的對映異構(gòu)體的SFC分離 在配有Chiralcel OD 21. 2x 250mm 柱的 Berger SFC multigram II 儀器上使用 手性SFC將化合物11(19. 7克)拆分成其對映異構(gòu)體。溶劑體系C02/Et0H(85 15)，方 法流速50毫升/分鐘的恒定梯度。通過UV 230nm檢測，進行級分收集?？煜疵搶τ钞悩?gòu) 體(4aR，IOaR對映異構(gòu)體；化合物11A) 9. O克白色固體。慢洗脫對映異構(gòu)體(4aS，IOaS對 映異構(gòu)體；化合物11B) 8. 1克白色固體。(4aR，IOaR)-6，7-二 甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉鹽酸鹽 (中間體II) 在室溫下用Et2O中的5M HCl (7. 5毫升)處理溶解在MeOH (15毫升)中的化合物 IlA(0. 54克)2小時。將該混合物真空濃縮并將固體真空干燥以產(chǎn)生0. 44克白色固體狀的 中間體II。(4aS，IOaS)-6，7-二 甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉鹽酸鹽 (中間體III) 使用對映異構(gòu)體原材料(化合物IlB ；0. 52克)進行上文對中間體II所述的程 序，以產(chǎn)生0.38克白色固體狀的中間體III。LC/MS(方法14) =RT 1. 31分鐘。中間體II和III的絕對構(gòu)型的測定通過X-射線結(jié)晶學(xué)測定實施例2d2的絕對構(gòu)型，并可以明確測定中間體II和III 和因此它們的衍生物的立體化學(xué)。用于制備MDO-兒茶酚胺的一般程序 用CH2BrCl或類似試劑在堿存在下處理兒茶酚胺氫溴化物以產(chǎn)生亞甲基-二氧 基(MDO)兒茶酚胺[關(guān)于這種轉(zhuǎn)化的一般參考，參見例如=Gensler, Samour J. Org. Chem.， 18(1),9, (1953) ；Cabiddu, Cadoni, De Montis, Fattuoni, Melis, Usai ；Tetrahedron, 59 (24), 4383 (2003)；關(guān)于兒茶酚胺的參考，參見:Ram, Neumeyer ;J. Org. Chem.，46(13)， 2830(1981) ；Nichols, Brewster, Johnson, Oberlender, Riggs ；J.Med. Chem. ,33(2), 703(1990)]。用于將兒茶酚胺轉(zhuǎn)化成二?；鶅翰璺影返囊话愠绦?使用TFA作為溶劑，用?；忍幚韮翰璺影窔滗寤?。通過氧化鋁色譜法，提純該 粗制二?；鶅翰璺影穂關(guān)于這種轉(zhuǎn)化的參考，參見例如Wikstr0m，DijkStra，Cremers, Andren, Marchais, Jurva ；W002/14279A1, New aporphine esters and their use in therapy]。化合物12-17的制備 外消旋5，6-二甲氧基-1-甲基-1，3，3a，4-四氫-苯并[f]吲哚_2_酮(化合物 12) 向在微波反應(yīng)管瓶中的中間體I (830毫克)在甲苯(7毫升)中的攪拌溶液中加 入甲胺(0.75毫升，在EtOH中8M)和AcOH(0. 34毫升)的溶液。密封該反應(yīng)器，將該混合 物在微波輻射下在120°C加熱15分鐘。將該溶液真空濃縮并將殘留物真空干燥。粗產(chǎn)物通 過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純。產(chǎn)量210毫克油狀化合物12。5，6_ 二甲氧基-1-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚的外消旋反 式_和順式_異構(gòu)體(化合物13和14) 在0°C向LAH的攪拌溶液(3. 9毫升，在THF中1M)中加入AlCl3 (174毫克)。使該 混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤倮鋮s至0°C。向該混合物中加入溶解在THF (4毫升)中的化合物 12 (200毫克)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物冷卻至0°C，然后通過加入 濕Na2SO4來猝滅。濾出無機鹽，并將濾液真空濃縮。將殘留物溶解在99% EtOH中并加入 NaBH4 (146毫克)，將該溶液在室溫下攪拌過夜。通過加入2M HCl水溶液(3毫升)，將反應(yīng) 混合物猝滅。通過真空濃縮，除去大部分揮發(fā)物，并用Et2O萃取殘留物。用更多稀HCl萃 取有機層。合并的稀HCl層用9M NaOH堿化，然后用Et2O萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。該粗制混合物通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)提純。產(chǎn)量4毫克油 狀化合物13 (慢洗脫異構(gòu)體)和32毫克油狀化合物14 (快洗脫異構(gòu)體)。外消旋5，6-二甲氧基-1-正-丙基-1，3，3a，4-四氫-苯并[f]吲哚_2_酮(化 合物15) 由中間體I (1. 39克)根據(jù)對化合物12描述的程序使用正-丙胺代替甲胺進行制 備?；衔?5的產(chǎn)量0. 69克，油狀。5，6-二甲氧基-1-正-丙基-2，3，3a，4，9，9a_六氫-IH-苯并[f]吲哚的外消旋 反式_和順式_異構(gòu)體(化合物16和17) 以與化合物13和14類似的方式由化合物15 (400毫克)代替化合物12制備化合 物16和17。該粗制產(chǎn)物混合物通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)提純。產(chǎn)量55毫克油狀化 合物16 (慢洗脫異構(gòu)體)和40毫克油狀化合物17 (快洗脫異構(gòu)體)。 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼烷-2-基甲基)_苯并[1，3]間二氧雜環(huán) 戊烯(化合物19)在燒瓶中將5-氯甲基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(12. 7克；化合物18)(其 合成描述在文獻中[參見例如 Bourry, Akue-Gedu, Rigo, Henichart, Sanz, Couturier ； J. Heterocycl. Chem.，40，989 (2003)])與聯(lián)硼酸頻那醇酯(bispinacolato-diboron) (18. 9克)、磷酸鉀(47. 4克)、乙酸鈀(II) (0. 17克)和三苯基膦(0. 59克)混合。加入 1，4_ 二氧雜環(huán)己烷(100毫升)，并將該混合物加熱至回流過夜。過濾該粗制混合物，并用 少量EtOAc洗滌濾餅。用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌濾液，干燥(Na2SO4)并 真空濃縮。將殘留物溶解在DCM中并經(jīng)硅膠過濾以提供油狀化合物19 (14.4克)。2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-煙酸乙酯(化合物20) 將化合物19 (31克)溶解在DMF (300毫升)中。向該溶液中加入2_氯-煙酸乙酯 (11. 6毫升)、三苯基膦(3. 1克)、乙酸鈀(II) (0. 9克)和磷酸鉀(51克)。將所得混合物 加熱至80°C過夜。然后，加入2-氯-煙酸乙酯(11. 6毫升)，并將該混合物加熱至IOCTC 24小時。將該粗制混合物冷卻至室溫，并濾出無機固體。使濾液在EtOAc和飽和NH4Cl水 溶液之間分配。用IM HCl水溶液萃取有機層。用25% NH3水溶液將水層堿化并用EtOAc 萃取。將有機層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘留物通過硅膠色譜法(庚烷/EtOAc)提純以 產(chǎn)生油狀的不純化合物20 (4. 5克)。2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶-3-羧酸乙酯(化合物21)將化合物20 (1. 0克)溶解在AcOH (3毫升)中并在PtO2上在室溫下氫化(1巴) 過夜。使用C鹽濾出催化劑，并將濾液真空濃縮。使殘留物在2M NaOH水溶液和DCM之間 分配。將有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮以提供油狀的化合物21 (0. 85克)。2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-丙?；?哌啶-3-羧酸乙酯(化合 物22)將化合物21 (0.84克)溶解在DCM (10毫升)中，然后加入DIPEA (1. 0毫升)和丙 酰氯(0. 3毫升)。將該混合物在室溫下攪拌1. 5小時，然后通過加入幾滴37% HCl水溶液 和水來猝滅該反應(yīng)。使粗制混合物在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層干燥 (MgSO4)并真空濃縮以提供化合物22 (0. 97克)。2-(6_溴-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基甲基)丙?；?哌啶_3_羧酸 (化合物24)將化合物22 (0. 87克)溶解在THF (5毫升)中并用2M NaOH水溶液(10毫升)在 60°C處理過夜。使用2-甲基-THF萃取該粗制混合物。有機層用IM檸檬酸水溶液攪拌，然 后將其用2-甲基THF萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮以產(chǎn)生固體狀化合物23。將這種材料 溶解在DMF(10毫升)中并在室溫下用NBS(0. 44克)處理2小時。該粗制混合物用MTBE 稀釋并用IM HCl水溶液洗滌兩次。將有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮以產(chǎn)生固體狀的化 合物24(0. 67克)。5-溴-7-丙酰基 _6a，7，8，9，10，IOa-六氫-6H-1，3-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊[a] 蒽-11-酮(化合物25)將化合物24 (0. 56克)懸浮在TFAA (6毫升)中并加入TFA (4毫升)。將該混合物 在80°C攪拌5小時。用冰/27% NaOH水溶液猝滅該反應(yīng)，并將產(chǎn)物萃入2-甲基-THF中。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮以產(chǎn)生化合物25 (0. 34克)。本發(fā)明的化合物的制備通過下列非限制實施例進一步例證本文公開的本發(fā)明。Ibl外消旋反式-1-甲基-2，3，3a，4，9，9a_六氫-IH-苯并[f]吲哚_5，6_ 二醇三
氟乙酸鹽
化合物13實施例1b1
(外消旋體)(外消旋體)在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將化合物13(4毫克)懸浮在48% HBr (1毫 升)中并加熱至155°C 0. 5小時。將粗制混合物真空濃縮，并將殘留物通過制備LC/MS提 純。產(chǎn)量6 毫克白色固體。LC/MS(方法 25) =RT 0.52 分鐘，ELSD 94. 1 %,UV 82. 9%。MH+: 220.3。lb2外消旋順式-1-甲基-2，3，3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇三
氟乙酸鹽
化合物14實施例1b2
(外消旋體)(外消旋體)在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將化合物14 (32毫克)懸浮在48% HBr (1. 5 毫升)中并加熱至155 0.5小時。將粗制混合物真空濃縮，并將殘留物通過制備LC/MS 提純。產(chǎn)量23毫克白色固體。LC/MS(方法25) =RT 0.52分鐘，ELSD 93. 5%,UV 92.7%。 MH+ 220. 2。Idl外消旋反式-1-正-丙基_2，3，3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚_5，6_ 二 醇三氟乙酸鹽
化合物16實施例1d1
(外消旋體)(外消旋體)在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將化合物16 (55毫克)懸浮在48% HBr (2毫升)中并加熱至155°C0.5小時。將粗制混合物真空濃縮，并將殘留物通過制備LC/MS提 純。產(chǎn)量30 毫克白色固體。LC/MS(方法 25) =RT 0. 69 分鐘，ELSD 99. 7%, UV 97.9%。 MH+248. 2。ld2外消旋順式-I-正-丙基_2，3，3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚_5，6_ 二 醇三氟乙酸鹽 在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將化合物17(40毫克)懸浮在48% HBr (2 毫升)中并加熱至155 0.5小時。將粗制混合物真空濃縮，并將殘留物通過制備LC/MS 提純。產(chǎn)量8毫克白色固體。LC/MS(方法25) =RT 0. 69分鐘，ELSD 99. 1 %, UV 97.8%。 MH+ 248. 3。2al (4aR，IOaR) _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇氫溴化物 將中間體11(19毫克)置于微波反應(yīng)管瓶中并加入48% HBr。該管瓶用隔膜密 封，并將混合物在微波輻射下在160°C攪拌0. 5小時。將粗制混合物真空濃縮，并將殘留物 通過制備LC/MS提純。實施例2al的產(chǎn)量12. 6毫克白色固體。LC/MS(方法17) =RT 1. 48 分鐘，ELSD 95. 9%, UV 87.1%。MH+220. 1。2a2 (4aS，IOaS) _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇氫溴化物 將中間體III (16毫克)置于微波反應(yīng)管瓶中并加入48% HBr(l毫升)。將反應(yīng) 器密封，并將該混合物在微波輻射下在170°C攪拌1小時。濾出沉淀產(chǎn)物并真空干燥。實施例 2a2 的產(chǎn)量11 毫克固體。LC/MS(方法 17) :RT 1.27 分鐘，ELSD 88%, UV 75.1%, MH+ 220.1。2bl(4aR，10aR)-l_ 甲基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇
氫溴化物 將化合物IlA(3x270毫克)添加到三個微波管瓶中，然后加入無水THF(7. 75毫 升)和LAH(在THF中1. OM ；2. 3毫升)。密封該管瓶并加熱至90°C 15分鐘。將這三份粗 制混合物倒入冰/水(30毫升)中，并將中間體萃入Et2O (3x50毫升)中。將合并的有機萃 取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。該殘留物通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)提純。 將所得中間體懸浮在48% HBr (4毫升)中并在微波條件下在150°C處理0. 5小時。分離出 沉淀材料并在微波條件下在85°C用Me0H(10毫升)攪拌，過濾提供產(chǎn)物。實施例2bl的產(chǎn) 量289 毫克固體。LC/MS(方法 25) :RT 0. 54 分鐘，ELSD 98. 2%，UV 93. 8%，MH+234. 1。 由化合物IlB (174毫克)開始進行對實施例2bl所述的程序。實施例2b2的產(chǎn)量 121 毫克固體。LC/MS (方法 17) :RT 1. 35 分鐘，ELSD 99. 4%, UV 100%, MH+ 234. O02cl (4aR, IOaR) 乙基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇
氫溴化物 在微波反應(yīng)管瓶中，在室溫下將AcCl (0. 13克)和Et3N(0. 34克)添加到中間體 111(0. 19克)在THF (4.4毫升)中的懸浮液中。密封該管瓶，并將該混合物在微波輻射下 在110°C攪拌5分鐘。在冰/水-浴上冷卻該反應(yīng)混合物并逐滴加入LAH(2毫升，在THF中 1M)。將所得透明溶液在微波輻射下在80°C攪拌10分鐘，然后倒入冰水(20毫升)中并用 Et2O(2x 40毫升)萃取。該合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。該粗制 中間體通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc/Et3N)提純以產(chǎn)生78毫克油。將這種材料置于微波 反應(yīng)管瓶中并加入48% HBr (2毫升)。密封該管瓶，并將該混合物在微波輻射下在150°C 攪拌0.5小時。將反應(yīng)容器冷卻至室溫并沉淀出棕色固體。在微波反應(yīng)管瓶中將該粗產(chǎn)物 懸浮在EtOH(l毫升)中。將反應(yīng)器密封，并將該混合物在微波輻射下在90°C攪拌5分鐘。 將該管瓶在4°C儲存過夜，過濾分離出沉淀材料，并真空干燥。實施例2cl的產(chǎn)量51毫克 固體。LC/MS(方法 14) =RT 0. 56 分鐘，ELSD 98. 6%, UV 97. 6%, MH+ 248. 2。
(4aR, 10aR對映異構(gòu)體)(4aR, IOaR對映異構(gòu)伴)將化合物11A(0. 5克)溶解在99% EtOH(5毫升)中并在室溫下用Et2O中的2M HCl (4毫升)處理過夜。將粗制混合物真空濃縮，使殘留物在EtOAc和10% NaOH水溶液(5 毫升)之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),真空濃縮。 將殘留物溶解在99% EtOH(5毫升)中并在室溫下用丙醛(0. 52毫升)、NaCNBH3(0. 45克)和AcOH(3滴)處理過夜。使該粗制混合物在飽和NaHCO3水溶液(12. 5毫升)、水(12. 5毫 升)和EtOAc (2x25毫升)之間分配。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。 該殘留物通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)提純。所得中間體在微波條件下在150°C用48% HBr (3毫升)處理，然后將該粗制混合物在4°C儲存過夜。將沉淀的材料過濾分離并真空干 燥。實施例2dl的產(chǎn)量103毫克固體。LC/MS(方法25) =RT 0. 77分鐘，ELSD 99. 1%, UV 95. 3%, MH+ 262. 3。2d2(4aS，10aS)-l-正-丙基-l，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6，
7- 二醇氫溴化物 由化合物IlB(0. 5克)開始進行對實施例2dl所述的程序。實施例2d2的產(chǎn)量 70 毫克固體。LC/MS(方法 25) =RT 0. 70 分鐘，ELSD 99. 0%, UV 94. 1 %, MH+ 262. 1。將實施例2d2的小樣品溶解在MeOH中并使其在室溫下經(jīng)2個月緩慢結(jié)晶。收集 所形成的白色晶體并施以X-射線分析(參見圖2)。261(4&札10&1 )-1-(2-羥乙基)-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉 _6， 7_ 二醇三氟乙酸鹽 在微波反應(yīng)管瓶中，在室溫下將Et3N(0. 05毫升)和甲氧基乙酰氯(4滴)添加到 中間體II (28毫克)在THF(1. 5毫升)中的懸浮液中。密封該管瓶，并將該混合物在微波 輻射下在110°C攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，逐滴加入LAH(0. 25毫升，在THF中 1M)。將該粗制混合物在室溫下儲存過夜，然后倒入水(2毫升)中并用Et20(2x 5毫升)萃 取。該合并的有機萃取物通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc/Et3N)提純以產(chǎn)生11毫克油。將 這種材料置于微波反應(yīng)管瓶中并加入48% HBr (0. 5毫升)。密封該管瓶，并將該混合物在 微波輻射下在150°C攪拌0. 5小時。將粗制混合物真空濃縮，殘留物通過制備LC/MS提純。 實施例2el的產(chǎn)量3. 4毫克油。LC/MS(方法314) =RT 0. 45分鐘，ELSD 99%，在254納米下極弱UV-信號，MH+ 263. 8。2打(4&1 ，10&10-1-烯丙基-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二
醇氫溴化物 在室溫下將K2CO3(0. 17克)和烯丙基溴(0. 09毫升)添加到中間體II (0. 20克) 在DMF (7毫升)中的攪拌溶液中。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后倒入水(10毫升) 中并用Et0Ac(3x 15毫升)萃取。該合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并 真空濃縮。該粗制中間體通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc/Et3N)提純。產(chǎn)量156毫克透明油。 將這種材料溶解在DCM (3. 5毫升)中并在-78°C逐滴加入BBr3 (0. 9毫升，在DCM中1M)。將 該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后在_78°C通過緩慢添加Me0H(10毫升)來猝滅。將 該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，此后加入Et2OdO毫升)。將反應(yīng)燒瓶在4°C儲存1小 時，過濾分離出沉淀產(chǎn)物并真空干燥。實施例2fl的產(chǎn)量50毫克白色固體。LC/MS(方法 25) =RT 0.72 分鐘，ELSD 99. 7%, UV 100%，MH+:260. 3。2gl (4aR，IOaR)-1-丙-2-炔基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉 _6， 7_ 二醇 在室溫下將K2CO3(105毫克)和炔丙基氯(45毫克)添加到中間體II (142毫克) 在DMF(5毫升)中的攪拌溶液中。將該懸浮液在室溫下攪拌過夜，然后倒入水(20毫升) 中并用Et0Ac(2x 30毫升)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)并 真空濃縮。該粗制中間體通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc/Et3N)提純以提供透明油。將這種 材料溶解在DCM(3毫升)中并在_78°C逐滴加入BBr3(0. 8毫升，在DCM中1M)。將該反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌1小時，然后在_78°C通過緩慢添加MeOH(l. 5毫升)來猝滅。將該反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，此后將其真空濃縮。粗產(chǎn)物通過從Me0H/Et20中沉淀來提 純。實施例2gl的產(chǎn)量25毫克白色固體。LC/MS(方法25) =RT 0.69分鐘，ELSD 99. 3%, UV 100%, MH+ 258. 3。
2111(4&1 ，10&10-1-環(huán)-丙基-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉 _6，
7- 二醇氫溴化物 將(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(1.05毫升)添加到中間體II (250毫克)、 NaCNBH3 (276毫克)在MeOH(2. 5毫升)和AcOH(0. 5毫升)中的攪拌溶液中。該管瓶用隔 膜關(guān)閉，并將混合物在75°C攪拌12小時。過濾該粗制混合物，并將濾液真空濃縮。將該粗 產(chǎn)物溶解在EtOAc中并通過硅膠色譜法(EtOAc)提純以產(chǎn)生油。通過將其溶解在EtOAc中 和用0.5% HCl萃取，進一步提純這種材料。將水層堿化，然后用EtOAc (2x 25毫升)萃取。 將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將殘留物 懸浮在48% HBr (1. 5毫升)中并加熱至150°C 45分鐘。過濾分離出沉淀材料并真空干燥。 實施例2hl的產(chǎn)量91毫克灰白色固體。LC/MS(方法102) =RT 0. 60分鐘，ELSD 99. 2%, UV 96. 5%, MH+ 260. O。2土1(4&札10&1 )-1-環(huán)丁基-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二
醇氫溴化物 將中間體II (250毫克)溶解在1，2_ 二氯乙烷中。加入NaCNBH3(280毫克)和環(huán) 丁酮(0. 32毫升)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入更多NaCNBH3 (60毫克)，并 將該混合物在室溫下攪拌過周末。用水猝滅該反應(yīng)。水層用1，2_ 二氯乙烷萃取，合并的有 機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗殘留物通過硅膠色譜法(EtOAc/MeOH/Et3N) 提純以產(chǎn)生油(160毫克)。在密封管瓶中在微波輻射下將122毫克這種材料溶解在48% HBr(3毫升)中并加熱至150°C 15分鐘。過濾收集沉淀的材料，真空干燥。對殘留物施以 制備LC/MS-提純。實施例2 1的產(chǎn)量13. 3毫克固體。LC/MS (方法102) =RT 0. 73分鐘， ELSD 100%, UV 76. 4%，MH+274. O。3al (6aR，IOaR) _6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)戊[a]
蒽鹽酸鹽 在無水DMF(20毫升)中用芐基溴(0. 36毫升)和K2CO3(472毫克)處理中間體 11 (567毫克)0. 75小時。將該粗制混合物倒入水(20毫升)中，并將中間體萃入EtOAc (3x30 毫升)中。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。該殘留物通過硅 膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純以產(chǎn)生白色固體(234毫克)。在微波條件下在160°C用 48% HBr (6. 5毫升)處理220毫克這種材料0. 5小時。將沉淀的中間體用MeOH洗滌并干 燥產(chǎn)生白色固體(180毫克)。在微波條件下在110°C在DMF(2毫升)中用Cs2CO3(326毫 克)、CH2BrCl (49微升)處理160毫克這種材料0. 5小時。加入更多Cs2CO3 (300毫克)禾口 CH2BrCl (160微升)，并在微波條件下將該混合物加熱至120°C 0. 5小時。該粗制混合物用 EtOAc (20毫升)稀釋和用鹽水(2x20毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。該殘留物通 過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷)提純以產(chǎn)生固體(94毫克)。在MeOH(20毫升)中用10% Pd/ C( 50毫克)、5滴37% HCl和氫氣(3巴)處理這種材料2小時。濾出催化劑，并將濾液 真空濃縮。將所得固體真空干燥以產(chǎn)生白色固體狀的實施例3al (79毫克)。LC/MS (方法 25) :rt 0.90 分鐘，ELSD 99. 8%, UV 95.6%。MH+ 232. I03b 1 (6aR, IOaR) ~7~ 甲基 _6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫-1,3- 二氧雜 ~7~ 氮雜環(huán) 戊[a]蒽 在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將實施例2bl (700毫克)、Cs2CO3 (1. 7克)、 CH2BrCl (0. 22毫升)和DMF (5毫升)加熱至110°C 0. 5小時。通過使其經(jīng)過硅膠柱塞(MeOH/ DCM)，提純該粗制混合物。實施例3bl的產(chǎn)量7毫克固體。LC/MS (方法23SUN) =RT 0. 62 分鐘。ELSD 99. 0%o UV 80. 7%0 MH+246. 3。3cl(6aR, IOaR) _7_ 乙基_6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫 _1，3_二氧雜_7_氮雜-環(huán) 戊[a]蒽鹽酸鹽
實施例2c1實施例3c1
(4aR,10aR對映異構(gòu)體)(6aR,10aR對映異構(gòu)體)在密封微波反應(yīng)管瓶中在微波輻射下將實施例2cl (475毫克)、Cs2C03(l. 2克)、 CH2BrCl (0. 15毫升)和DMF(5毫升)加熱至110°C 0. 5小時。通過使其經(jīng)過硅膠柱塞(MeOH/ DCM)，提純該粗制混合物。將分離出的材料溶解在MeOH中，并加入在Et2O中的2MHC1，然后 加入Et20。過濾分離出沉淀產(chǎn)物并真空干燥。實施例3cl的產(chǎn)量15毫克固體。LC/MS (方 法 23) .RT 0.87 分鐘。ELSD 94.8%。UV 90.9%。MH+260. O。3dl (6aR, IOaR) ~7~ 正-丙基 _6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫-1,3- 二氧雜 ~7~ 氮
雜-環(huán)戊[a]蒽鹽酸鹽
實施例2d1實施例3d1
(4aR,"IOaR對映異構(gòu)體)(6aR,IOaR對映異構(gòu)體)在氬氣氛下將實施例2dl (7. 80克)、Cs2CO3 (18. 6克)、CH2BrCl (2. 2毫升)和 DMF(180毫升)加熱至100°C 1小時。將該粗制反應(yīng)混合物添加到分液漏斗中并用冰/水 (300毫升)稀釋。所得混合物用Et20(3x300毫升)萃取。合并的有機層用鹽水(200毫 升)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘留物通過硅膠色譜法(EtOAc/MeOH)提純以產(chǎn)生淺 紅色固體，將其溶解在MeOH(25毫升)中并通過添加在Et2O(20毫升)和Et20(100毫升) 中的2M HCl而以鹽酸鹽形式沉淀。過濾分離出沉淀產(chǎn)物并真空干燥。實施例3dl的產(chǎn)量 5.1 克。LC/MS(方法 111) =RT 0. 70 分鐘。ELSD 100%。UV 97. 0%o MH+274. 0。4al 乙酸(4aR，IOaR)_7_ 乙酰氧基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹 啉-6-基酯三氟乙酸鹽
實施例2a1I實施例4a1
(4aR,IOaR對映異構(gòu)體)1 (4aR,IOaR對映異構(gòu)體)將AcCl添加到實施例2al (90毫克)在DCM(1毫升)和TFA(3毫升)中的攪拌 懸浮液中。將該溶液在室溫下攪拌2. 5小時，然后將其真空濃縮。對殘留物施以制備LC/MS-提純。匯集含實施例4al的級分，并通過真空濃縮除去乙腈。將殘留的水溶液真空凍 干。實施例4al的產(chǎn)量49毫克白色固體。LC/MS(方法14) =RT 1.33分鐘，ELSD 99. 5%, UV 98. 7%。MH+ 304. O。
實施例2a2I實施例3a2
(4aS,10aS對映異構(gòu)體)1 (4aS,IOaS對映異構(gòu)體)由實施例2a2 (30毫克)開始，進行對實施例4al所述的程序。實施例4a2的產(chǎn)量 21 毫克白色固體。LC/MS(方法 14) :RT 1. 33 分鐘，ELSD 99. 5%, UV 98.5。MH+304. O。4b 1 2，2_ 二甲基-丙酸(4aR，10aR)-7-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-l-甲基-1， 2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉_6_基酯三氟乙酸鹽
實施例2b1實施例4b1
(4aR, 10aR對映異構(gòu)體.)10aR對映異構(gòu)體)在0°C將PivCl (0. 064毫升)添加到實施例2b 1 (41毫克)在TFA(0. 7毫升)中 的攪拌溶液中。將該溶液在0°c攪拌5分鐘，此后加入更多PivCl (0. 128毫升)。將該溶液 在室溫下攪拌2小時，此后將其真空濃縮，并對殘留物施以制備LC/MS-提純。匯集含實施 例4bl的級分，并通過真空濃縮除去乙腈，將含水殘留物真空凍干以獲得產(chǎn)物。實施例4bl 的產(chǎn)量7 毫克白色固體。LC/MS(方法 14) =RT 2. 27 分鐘，ELSD 99. 6%, UV 77.6%。MH+: 401. 2。4b2 乙酸(4aS，10aS)-6-乙酰氧基 甲基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并喹啉-7-基酯三氟乙酸鹽
(4aS, IOaS對映異構(gòu)體.)(4aS, 10aS對映異構(gòu)體.)
在室溫下用TFA (0. 5毫升)中的AcCl (56微升)處理實施例2b2 (18毫克)約1小 時。將該粗制混合物真空濃縮。殘留物通過制備LC/MS提純。匯集含實施例4b2的級分， 并通過真空濃縮除去乙腈，將含水殘留物真空凍干以獲得產(chǎn)物。實施例4b2的產(chǎn)量6毫克 白色固體。LC/MS(方法 14) =RT 1.33 分鐘，ELSD 99. 8%, UV 93.7%。MH+:318. 0。4c2 乙酸(4aS，10aS)-6-乙酰氧基 乙基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并 [g]喹啉-7-基酯三氟乙酸鹽 如實施例4bl那樣由實施例2c2(32毫克)制備。實施例4c2的產(chǎn)量7毫克固體。 LC/MS(方法 14) =RT 1.41 分鐘，ELSD 98. 6%, UV 53. 2% 0 MH+332. 2。4dl2，2- 二甲基-丙酸(4aR，IOaR) (2，2_ 二甲基-丙酰氧基)正-丙基 _1， 2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉_6_基酯三氟乙酸鹽 由實施例2dl (44毫克)開始，以與實施例4bl類似的方式制備實施例4dl。實施例 4dl 的產(chǎn)量14 毫克白色固體。LC/MS(方法 14) =RT 2. 45 分鐘，ELSD 97. 7%，UV 83.9%。 MH+ 430. 2。5dl 外消旋順式-7-丙基-6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫 _1，3_ 二氧雜 _7_ 氮
雜-環(huán)戊[a]蒽 在0°C將化合物25 (0. 34克溶解在THF (5毫升)中)添加到LAH(0. 3克)在THF (5毫升)中的懸浮液中。將該混合物攪拌40分鐘，此后將其用冰/水猝滅并用27%NaOH水 溶液堿化。將產(chǎn)物萃入2-甲基-THF中。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4) 并真空濃縮。將殘留物溶解在MeOH(3毫升)中并用幾毫克5% Pd/C，37% HCl水溶液(10 滴)和氫氣(3巴)在50°C處理約1小時，并進一步在室溫下(1巴氫壓)處理過夜。第二 天早上，追加幾毫克5%Pd/C，并將該混合物在50°C氫化(3巴)過夜(在總共四天內(nèi)，該程 序重復(fù)數(shù)次)。濾出催化劑，將濾液真空濃縮。使該殘留物在2M NaOH水溶液和DCM之間分 配。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，用Et2O中的2M HCl稀釋并真空濃縮。 將殘留物溶解在MeOH中，并在0°C用Et2O中的2M HCl處理。過濾分離出沉淀產(chǎn)物。實施 例5dl的產(chǎn)量53毫克白色固體。LC/MS(方法111) =RT 0.71分鐘，ELSD 100%,UV 61%。 MH+ 274. 1。所用化學(xué)品的縮寫和名單 使用下列縮寫。這段也與它們的商業(yè)來源一起略述所用化學(xué)品(不包括標(biāo)準(zhǔn)溶 劑)。AcCl =乙酰氯(例如 Aldrich 23，957-7)。ACh =乙酰膽堿。AcOH =乙酸。AD = 阿爾茨海默氏癥。ADME =吸收-分布-代謝-排泄。烯丙基溴(例如Fluka 05870) AlCl3 =氯化鋁(例如Aldrich29，471-3)。aD=比旋光度。BBr3 =三溴化硼(以DCM溶液形式 使用；Aldrich 17，893-4)。Boc2O = Boc 酸酐 / 二碳酸二叔丁酯(例如 Aldrichl9，913-3)。 鹽水=氯化鈉的飽和水溶液。BSA=牛血清蛋白。(s-丁基)鋰(以環(huán)己烷溶液形式使用；例 如Aldrich 19, 559-6) ο cAMP =環(huán)磷酸腺苷。C鹽=助濾劑。CH2BrCl =溴氯甲烷(Aldrich 13，526-7)。CH3I =甲基碘/碘甲烷(例如Aldrich 28，956-6)。CHO細胞=中國倉鼠卵巢 細胞。ClAcCl =氯乙酰氯(例如 Aldrich 10，449-3)。Cs2CO3 =碳酸銫(Aldrich 441902)。 CuI =碘化銅(I) (Aldrich 215554)。環(huán)丁酮(例如 Aldrich C9，600_l)。環(huán)丙基甲基溴 / (溴甲基)環(huán)丙烷(Aldrich 24, 240-3) 0 DA=多巴胺。Dl=多巴胺Dl受體。D2=多巴胺 D2受體。D3=多巴胺D3受體。D4=多巴胺D4受體。D5=多巴胺D5受體。DCM = 二氯 甲烷。1，6_ 二溴-2-萘酚(例如AldrichD4，180-5)。DMF= 二甲基甲酰胺。DMSO =二甲 亞砜。L-DOPA =左旋-3，4- 二羥基苯丙氨酸。DOPAC = 3,4- 二羥基苯乙酸(DA代謝物)。 EC50 =誘發(fā)基線和所研究化合物的最大響應(yīng)之間的中值響應(yīng)所需的濃度。ELSD =蒸發(fā)光散 射檢測。Et3N=三乙胺。Et2NH= 二乙胺。EtOAc =乙酸乙酯。2-氯-煙酸乙酯(例如ABCR AV20359)。99% EtOH =無水乙醇。乙基溴化鎂(以Et2O中的3M溶液形式使用；Aldrichl8， 987-1)。Et2O= 二乙醚。[(1-乙氧基環(huán)丙基)_氧基]三甲基硅烷(Aldrich 332739)。 乙二醇=1,2-乙二醇。35% H2O2 =過氧化氫的35%水溶液(例如Aldrich 34，988-7)。 FLIPR =熒光成像板讀取器。FSB =胎牛血清。h =小時。48% HBr =溴化氫的48%水溶 液。18%/37% HCl =氯化氫的18%/37%水溶液。IM HC1/2M HCl =氯化氫的IM/2M水 溶液(除非特別指明為2M Et2O溶液，其可購得，例如Aldrich 45，518-0)。HMPA =六甲 基三氨基磷(hexamethylphosphorous triamide)。HVA =高香草酸(DA 代謝物)。i =異。 工BMX = 3-異丁基-P甲基黃嘌呤。i.d.=內(nèi)徑。1-碘丙烷(例如Aldrich 17，188-3)。 K2CO3=碳酸鉀(例如 Aldrich 20,961-9) KMnO4 =高錳酸鉀(例如 Aldrich 39,912-4) KO =敲除。LDA = 二異丙氨基鋰(以THF/庚烷/乙基苯溶液的形式使用；Fluka 62491)。 LC/MS =高性能液相色譜/質(zhì)譜儀。LAH =氫化鋰鋁(以IM THF溶液形式使用；Aldrich21,277-6) ο LiCl =氯化鋰(例如 Aldrich31，046-8)。L-Selectride =三-仲-丁基硼 氫化鋰(以IM THF溶液形式使用；Aldrich 17，849-7)。MDO =亞甲二氧基。MED =最小有 效劑量。MEDs莫必=奈莫必利存在下的最小有效劑量。MeOH =甲醇。甲氧基乙酰氯(例 如Aldrich M965-3)。min =分鐘。MBD =輕微腦功能障礙。2-甲基-THF(例如Aldrich 41，424-7)。MPTP = 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶。MTBE =甲基叔丁基醚。η = 正。NaCNBH3 =氰基硼氫化鈉(Aldrich 15,615-9) Na2S2O3 =亞硫酸氫鈉(以38-40%水 溶液形式使用；例如Riedell3438)。NaH =氫化鈉(以60%分散體形式使用；Aldrich 45， 291-2)。NaIO4 =高碘酸鈉(例如 Aldrich31,144-8)。1M/9M NaOH =氫氧化鈉的 1M/9M 水 溶液。NaOMe =甲醇鈉(以在甲醇中的約5M溶液形式使用；例如Aldrich 15,625-6) NPA =N-正丙基阿撲嗎啡。6-0HDA = 6-羥基多巴胺。PBS =磷酸鹽緩沖鹽水(含有0. 15M氯 化鈉的0.0211磷酸鈉緩沖液巾!1調(diào)節(jié)至7.4)。PD=帕金森癥。PFC =前額皮質(zhì)。Pd/C = 炭載鈀(例如 Aldrich20，569-9)。Pd(OAc)2 =乙酸鈀(II) (Alfa Aesar 010516)。胡椒基 醇(例如Aldrich P4，940-6)。PK =藥物代謝動力學(xué)。PLMD =周期性肢體活動障礙。炔 丙基氯(例如Aldrich 14，399-5)。丙醛(例如Aldrich 58，812-4)。PTSA =對甲苯磺酸 水合物(例如Aldrich40，288-5)。PivCl =新戊酰氯/三甲基乙酰氯(例如Aldrich T7， 260-5)。RLS=下肢不寧綜合征。rt=室溫。RT =停留時間。s =仲。sat.NaHC03=飽 和碳酸氫鈉水溶液。sat. NH4Cl =飽和氯化銨水溶液。SC=皮下。SFC =超臨界快速色譜 法。鈉金屬(例如Aldrich28，205-7)。t =叔。TBAI=四正丁基碘化銨(例如Aldrich 14,077-5)o TFA=三氟乙酸。TFAA =三氟乙酸酐。THF =四氫呋喃(在4人分子篩上干燥 過)。TLC=薄層色譜法。CH(OCH3)3 =原甲酸三甲酯(例如Aldrich 30,547-2)o UV =紫 外純度(除非不同地說明，否則在254nm下)。藥理學(xué)測試DlcAMP 檢驗如下測量該化合物在穩(wěn)定表達人重組Dl受體的CHO細胞中刺激或抑制Dl受體介 導(dǎo)的cAMP形成的能力。將細胞在實驗前3天以11000個細胞/孔的濃度接種在96孔板 中。在實驗當(dāng)天，細胞在預(yù)加熱的G緩沖劑(ImM MgCl2、0. 9mM CaCl2UmM IBMX (3-異-丁 基-1-甲基黃嘌呤)，在PBS (磷酸鹽緩沖鹽水)中)中洗滌一次，并通過添加100微升在G 緩沖劑中稀釋的30nM A68930和受試化合物的混合物(拮抗)或在G緩沖劑中稀釋的受試 化合物(激動)來引發(fā)該檢驗。細胞在37 °C培養(yǎng)20分鐘，并通過添加100微升S緩沖劑(0. IMHCl和0.ImM CaCl2),終止反應(yīng)，將板在4°C放置1小時。加入68微升N緩沖劑(0. 15M NaOH和6OmM NaOAc)，并將板搖振10分鐘。將60微升反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到含40微升60mM乙酸鈉pH 6. 2的 cAMPFlashPlates (DuPont NEN)中并加入 100 微升 IC 混合物(50mM 乙酸鈉 pH 6. 2,0. 1% 疊氮化鈉、12mM CaCl2U % BSA (牛血清蛋白)和 0. 15micro-Ci/mL125I-cAMP)。在 4°C培養(yǎng) 18小時后，將板洗滌一次，并在Wallac TriLux計數(shù)器中計數(shù)。D2cAMP 檢驗如下測量該化合物在由人D2受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞中刺激或抑制D2受體介導(dǎo)的 cAMP形成的能力。將細胞在實驗前3天以8000個細胞/孔的濃度接種在96孔板中。在實 驗當(dāng)天，細胞在預(yù)加熱的G緩沖劑(ImM MgCl2、0. 9mM CaCl2UmM IBMX在PBS中)中洗滌一次，并通過添加100微升在G緩沖劑中的ΙμΜ quinpirole、IOmicroM毛喉萜(forskolin) 和受試化合物的混合物(拮抗)或在G緩沖劑中的10 μ M毛喉萜和受試化合物的混合物 (激動)來引發(fā)該檢驗。細胞在37 °C培養(yǎng)20分鐘，并通過添加100微升S緩沖劑(0. IMHCl和0. ImM CaCl2)，終止反應(yīng)，將板在4°C放置1小時。加入68微升N緩沖劑(0. 15M NaOH和60mM乙 酸鈉)，并將板搖振10分鐘。將60微升反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到含40微升60mM NaOAc pH 6. 2的 cAMPFlashPlates (DuPont NEN)中并加入 100 微升 IC 混合物(50mM NaOAcpH 6. 2,0. 疊 氮化鈉、12mM CaCl2U % BSA 和 0. 15micro-Ci/mL125I-cAMP)。在 4°C培養(yǎng) 18 小時后，將板洗 滌一次，并在Wallac TriLux計數(shù)器中計數(shù)。 D5 檢驗在由hD5_轉(zhuǎn)染的CHO-Gaie細胞中在多巴胺作用下的胞內(nèi)Ca2+釋放的濃度依賴性 激發(fā)。在細胞中加載fluoro-4(—種鈣指示劑染料)1小時。通過FLIPR(熒光成像板讀取 器)監(jiān)測鈣響應(yīng)(熒光變化)2. 5分鐘。對于各數(shù)據(jù)點，由一式兩份的孔計算峰值響應(yīng)(EC5tl) 的平均值并與藥物濃度一起繪制(參見針對多巴胺的

圖1)。通過將不同濃度添加到不同孔中，使用熒光成像板讀取器(FLIPR ) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)構(gòu)造激動劑的濃度效應(yīng)曲線。用sigmoidal劑量響應(yīng)公式I = Imax/(1+(EC5tl/[激動劑])n)擬合曲線，其中該EC5tl值是產(chǎn)生最大活性半值的激動劑濃度，η 是Hill系數(shù)。使用Graphpad Prism 4軟件(San Diego, CA)進行擬合。D1/D2 解剖多巴胺激動劑可以對D 1-樣受體、D2-樣受體或兩者具有活性。我們已 經(jīng)使用了具有單側(cè)6-0HDA損傷的大鼠中的旋轉(zhuǎn)響應(yīng)以評估化合物刺激這兩種受 體類型和誘發(fā)旋轉(zhuǎn)的能力[Ungerstedt, Arbuthnott ；Brain Res.，24，485 (1970)； Setler, Sarau, Zirkle, Saunders ；Eur.J.Pharmacol. ,50(4),419(1978) ；Ungerstedt, Herrera-Marschitz, Jungnelius, Stahle, Tossman, Zetterstrom ；"Advances in Dopamine Research，，(Kohsaka, Ed·), Pergamon Press, Oxford,第 219 頁(1982)]。實驗 包括測定所研究化合物的誘發(fā)旋轉(zhuǎn)的最小劑量(MED)。一旦測定MED，進行第二實驗以測定 該化合物克服奈莫必利阻斷的MED (MEOmi)。奈莫必利是阻斷D2-樣受體的D2-樣拮抗 齊U，因此任何觀察到的旋轉(zhuǎn)都取決于對Dl-樣受體的活性。最后，一旦MEDsj^ffl已知，使用 MEDsj^ffl劑量進行第三實驗并觀察單獨的Dl-樣拮抗劑SCH23390、單獨的D2-樣拮抗劑奈 莫必利的作用，并最后觀察SCH 23390和奈莫必利的聯(lián)合治療的作用。該第三實驗證實， 該化合物單獨作為拮抗劑對這兩種受體的活性只能部分抑制由受試化合物誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)響 應(yīng)，而聯(lián)合治療完全阻斷大鼠中的所有旋轉(zhuǎn)[Arnt，Hytell ；Psychopharmacology, 85 (3), 346(1985) ；Sonsalla, Manzino, Heikkila J. Pharmacol Exp.Ther. ，247(1)，180(1988)]。 使用阿樸嗎啡作為混合的Dl-樣/D2-樣激動劑的原理驗證(proof-of-principle)化合 物，驗證這種模型。優(yōu)越性模型阿樸嗎啡和L-DOPA在嚴(yán)重多巴胺耗竭的小鼠模型中能夠逆轉(zhuǎn)活動力不足。阿樸 嗎啡和L-DOPA都刺激Dl和D2-樣多巴胺受體。普拉克索(一種D2-樣受體激動劑)在這 種模型中無效。在此模型中測試本文所含的一些化合物，并表現(xiàn)出與阿樸嗎啡和L-DOPA類似的屬性，即它們能夠恢復(fù)小鼠的運動力。由此，這些化合物“優(yōu)于”僅指向D2-樣受體的 其它化合物，如普拉克索。運動障礙模型
使用文獻中描述的動物模型研究本發(fā)明的一些化合物的運動障礙性屬性 [Lundblad, Andersson, Winkler, Kirik, Wierup, Cenci ；Eur. J. Neurosci. ,15 (1), 120(2002)]。在該范例中，本發(fā)明的一些化合物在drug- naive的動物中產(chǎn)生比L-DOPA或 阿樸嗎啡更少的運動障礙性疾病。與動物用藥從L-DOPA換成普拉克索時觀察到的相比，本 發(fā)明的一些化合物更顯著地降低L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙。方法-細胞培養(yǎng)使用改性pEXJ載體進行人D5(hD5)表達構(gòu)建。表達混雜的人Galphal6G蛋白 質(zhì)(CHO-Ga 16)的穩(wěn)定細胞系購自(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)。在 5%(02中， 在含有10% FSB (胎(foelal)牛血清)、1 % L-谷氨酰胺和1 %青霉素/鏈霉素(P/S)的 HAMS F-12培養(yǎng)基(Invitrogen，Carlsbad, CA)中在37°C培養(yǎng)細胞。檢驗前48小時，使用 lipofectamine Plus 方法(Invitrogen，Carlsbad, CA)，用 hD5 受體 DNA 瞬時轉(zhuǎn)染 CH0_Gal6 細胞，并使其在無血清和P/S的培養(yǎng)基中生長1天。檢驗前24小時，將hD5轉(zhuǎn)染的CHO-Ga 16細胞以每孔10，000個細胞的密度接種到用聚-D-賴氨酸預(yù)處理的黑壁透明底384孔板 (Becton Dickinson, USA)中。然后在 5% CO2 中，在含有 1. 5% FBS、1 % L-谷氨酰胺和 1 % 青霉素/鏈霉素(P/S)的HAMS F-12細胞生長培養(yǎng)基中在37°C培養(yǎng)細胞。方法-細胞內(nèi)鈣活動檢驗為了測量細胞內(nèi)游離鈣濃度([Ca2+]》，將培養(yǎng)基換成新制成的加載緩沖劑。該 加載緩沖劑含有 IX HBSS(Invitrogen)、20mM HEPES (Sigma)、0· 1 % BSA(Sigma)、1· 5 μ M Fluoro-4-AM(Molecular Probes)和 2. 5mM 丙磺舒(新制成)(Sigma)。將板在 37°C和 5% CO2下培養(yǎng)1小時，并用洗滌緩沖劑洗滌三次。該洗滌緩沖劑含有與不包括Fluo-4-AM的加 載緩沖劑相同的組分。然后將細胞置于熒光成像板讀取器(FLIPR ，Molecular Devices) 中以監(jiān)測添加各種化合物之前和之后的細胞熒光。將所研究的化合物在洗滌緩沖劑中稀釋至4X最終濃度并等分到透明圓底板中。 使用氬離子激光器在488納米波長下激發(fā)染料，并使用標(biāo)準(zhǔn)510-570納米發(fā)射檢測信號 [Sullivan, Tucker, Dale ；MethodsMol. Biol.，114，125 (1999)]。通過將不同濃度添加到不 同孔中，構(gòu)造激動劑的濃度效應(yīng)曲線。通過在添加藥物后從峰值熒光中減去基值，測量相對 熒光。然后收集數(shù)據(jù)并使用FLIPR 軟件和GraphPad Prism 4分析。檢驗化合物的拮抗劑活性——它們對激動劑配體弓I發(fā)的信號的抑制。細胞用遞增 濃度的化合物預(yù)培養(yǎng)，然后使用上述方法用激動劑激發(fā)。體外肝細胞檢驗冷藏保存的(cryopreserved)匯集雄性大鼠肝細胞(SpragueDawley)和來自10 個供體(男性和女性)的匯集的人肝細胞購自INVitro Technologies Inc.，ΒΑ, USA。細 胞在水浴中在37°C解凍，計數(shù)活細胞并在96孔板中接種在總共100微升含5mM Hepes緩 沖劑的Dulbecco' s modified Eagle培養(yǎng)基(高葡萄糖)中，對大鼠和人肝細胞而言，各 孔分別含有250. 000和500. 000個細胞/毫升。在15分鐘預(yù)培養(yǎng)后開始培養(yǎng)并對大鼠而 言在0、5、15、30和60分鐘和對人肝細胞而言在0、30、60、90和120分鐘時間點停止。通過添加等體積的含10% 1M HC1的冰冷乙腈，停止培養(yǎng)。在離心后，將20微升上清液注射在 HPLC 柱 Atlantis dC183micro_m，150x 2. 1mm i. d. (Waters,MA, USA)上。流動相具有下列 組成:A 乙腈，95% H20，3. 7ml/l 25% NH3水溶液，1. 8mL/L甲酸。流動相B 100%乙腈 和0. 甲酸。流速為0. 3毫升/分鐘。梯度從0%到75% B運行5分鐘至20分鐘，使用 Q-TOFmicro質(zhì)譜儀(Waters，MA, USA)分析洗出物。通過精確質(zhì)量測量和與合成的標(biāo)樣比 較以產(chǎn)生一致的停留時間，證實產(chǎn)物/代謝物的形成。
權(quán)利要求
具有結(jié)構(gòu)I的化合物·其中n＝0、1·R1和R2獨立地選自氫、C1-6烷?；?、苯乙?；虮郊柞；琑3選自氫、甲基、乙基、正丙基、環(huán)-丙基、環(huán)-丁基、烯丙基、炔丙基、羥乙基、3-氟丙基和2-氟乙基，及其可藥用酸加成鹽，條件是該化合物不是下列外消旋物之一·外消旋-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇·外消旋-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇·外消旋-1-乙基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇·外消旋-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇。FPA00001115574800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基和炔丙基，如 甲基和正丙基。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R3選自環(huán)_丙基、環(huán)_丁基和羥乙基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中η= 0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中η= 1。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，特征進一步在于其是基本純的反式-非對映體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1和R2中的至少一個是乙?；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1和R2中的至少一個是新戊?；?。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1和R2中的至少一個是苯甲?；虮揭阴；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中η= 1，特征進一步在于其是基本純的(4aR， IOaR)-對映異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自 反式-1-甲基-2，3，3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇 順式-1-甲基-2，3，3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇 反式-1-正丙基-2,3, 3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇 順式-1-正丙基-2,3, 3a, 4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]吲哚-5,6- 二醇 (4aR，IOaR)-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aS，IOaS)-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aR，10aR)-l-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aS，10aS)-l-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aR，10aR)-l-乙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aS，10aS)-l-乙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4&札10&1 )-1-正丙基-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4&5，10&5)-1-正丙基-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4&札10&1 )-1-(2-羥乙基)-1，2，3，4，4&，5，10，10&-八氫-苯并[g]喹啉 _6，7_ 二醇 (4aR，IOaR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aR，IOaR)-1-丙-2-炔基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aR，IOaR)-1-環(huán)-丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 (4aR，IOaR)-1-環(huán)-丁基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇 乙酸(4aR，10aR)-7-乙酰氧基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯 乙酸(4aS，10aS)-7-乙酰氧基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯 2,2- 二甲基丙酸(4aR，IOaR) -7- (2，2- 二甲基-丙酰氧基)甲基-1，2，3，4，4a，5， 10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯 乙酸(4aS，10aS)-6-乙酰氧基 甲基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹 啉-7-基酯 乙酸(4aS，10aS)-6-乙酰氧基 乙基 _1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹 啉-7-基酯 2,2- 二甲基丙酸(4aR, IOaR) -7- (2，2- 二甲基-丙酰氧基)正丙基-1,2,3,4,4a, 5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯 或其可藥用酸加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R2都是氫，且R3選自氫、甲基、乙基和正丙 基，如甲基和正丙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R2是CV6烷?；?，且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中η= 0，R1和R2都是氫，且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中η= 0，R1和R2是C^6烷?；?，且R3選自氫、甲基、乙基和正丙基。
16.如前述權(quán)利要求任一項所述的化合物作為藥物的用途。
17.包含治療有效量的式I的化合物和一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑的藥 物組合物，所述式I的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中η = 0、1 R1和R2獨立地選自氫、CV6烷?；?、苯乙?；虮郊柞；?R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、環(huán)-丙基、環(huán)-丁基、烯丙基、炔丙基、羥乙基、3-氟丙 基和2-氟乙基，及其可藥用酸加成鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中R1和R2都是氫，且R3選自氫、甲基、乙基和正 丙基，用于非口服給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，用于經(jīng)皮、鼻內(nèi)、口腔、肌內(nèi)、腸道外或皮下給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項的藥物組合物，其中式I的化合物是基本純的非對映體 或基本純的對映異構(gòu)體。
21.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制備哺乳動物神經(jīng)變性 疾病的治療藥物的用途。
22.權(quán)利要求21的化合物用于治療哺乳動物的帕金森癥或亨廷頓舞蹈癥的用途。
23.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制備哺乳動物的精神 病、陽萎、腎衰竭、心力衰竭或高血壓的治療藥物的用途。
24.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物的認(rèn)知損 傷的治療藥物的用途。
25.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物的下肢不 寧綜合征(RLS)或周期性肢體活動障礙(PLMD)的治療藥物的用途。
26.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物的活動障 礙、運動缺乏、運動障礙性疾病、步態(tài)障礙或意向震顫的治療藥物的用途。
27.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物運動障礙 的治療藥物的用途。
28.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物的抑郁、 雙相障礙和焦慮的治療藥物的用途。
29.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽用于制造哺乳動物認(rèn)知損傷 的治療藥物的用途，所述認(rèn)知損傷與選自精神分裂癥、帕金森癥、癡呆如AIDS癡呆、焦慮性 障礙、年齡相關(guān)性記憶損傷、抑郁，包括重性抑郁，特別是在老年人中，阿爾茨海默氏癥、注 意力缺陷多動障礙(ADHD)或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的障礙或疾病相關(guān)聯(lián)。
30.根據(jù)權(quán)利要求21-29任一項的用途，其中該哺乳動物是人類對象。
31.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療神經(jīng)變性疾病。
32.權(quán)利要求31的化合物，用于治療哺乳動物的帕金森癥或亨延頓舞蹈癥。
33.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療哺乳動物的精神 病、陽萎、腎衰竭、心力衰竭或高血壓。
34.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療哺乳動物的認(rèn)知 損傷。
35.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療哺乳動物的下肢 不寧綜合征(RLS)或周期性肢體活動障礙(PLMD)。
36.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療哺乳動物的活動障礙、運動缺乏、運動障礙性疾病、步態(tài)障礙或意向震顫。
37.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療哺乳動物的運動障礙。
38.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療抑郁、雙相障礙和焦慮。
39.權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽，用于治療認(rèn)知損傷，所述 認(rèn)知損傷與選自精神分裂癥、帕金森癥、癡呆如AIDS癡呆、焦慮性障礙、年齡相關(guān)性記憶損 傷、抑郁，包括重性抑郁，特別是在老年人中，阿爾茨海默氏癥、注意力缺陷多動障礙(ADHD) 或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的障礙或疾病相關(guān)聯(lián)。
40.根據(jù)權(quán)利要求31-39的用于治療的化合物，其中該哺乳動物是人類對象。
41.治療患有神經(jīng)變性疾病，如帕金森癥或亨廷頓舞蹈癥的哺乳動物的方法，包括向所 述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽。
42.治療患有精神病、陽萎、腎衰竭、心力衰竭或高血壓的哺乳動物的方法，包括向所述 哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽。
43.治療患有認(rèn)知損傷的哺乳動物的方法，包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán) 利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽。
44.治療患有下肢不寧綜合征(RLS)或周期性肢體活動障礙(PLMD)的哺乳動物的方 法，包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用加 成鹽。
45.治療患有活動障礙、運動缺乏、運動障礙性疾病、步態(tài)障礙或意向震顫的哺乳動物 的方法，包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥 用酸加成鹽。
46.治療患有運動障礙的哺乳動物的方法，包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán) 利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽。
47.治療患有抑郁，如重性抑郁、雙相障礙或焦慮的哺乳動物的方法，包括向所述哺乳 動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至15任一項的化合物或其可藥用酸加成鹽。
48.治療患有認(rèn)知損傷的哺乳動物的方法，所述認(rèn)知損傷與選自精神分裂癥、帕金森 癥、癡呆如AIDS癡呆、焦慮性障礙、年齡相關(guān)性記憶損傷、抑郁，包括重性抑郁，特別是在老 年人中，阿爾茨海默氏癥、注意力缺陷多動障礙(ADHD)或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的障礙或 疾病相關(guān)聯(lián)，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至15任一項的化 合物或其可藥用酸加成鹽。
49.根據(jù)權(quán)利要求41-48任一項的方法，其中該哺乳動物是人類對象。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新型兒茶酚胺衍生物，涉及它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
文檔編號C07D221/08GK101842354SQ200880113440
公開日2010年9月22日 申請日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日
發(fā)明者A·皮施爾, B·邦-安德森, H·V·維克斯特倫, J·拉森, M·約爾根森, N·莫克 申請人:H.隆德貝克有限公司