作為hsp90抑制劑的抗癌用5-(2-羥基苯基)四唑化合物的制作方法

專利名稱：：作為hsp90抑制劑的抗癌用5-(2-羥基苯基)四唑化合物的制作方法作為HSP90抑制劑的抗癌用5-(2_羥基苯基)四唑化合物相關申請的交叉參考該申請要求了2007年10月12日提交的U.S.臨時申請No.60/979，601的權益，其內容通過引用以其整體并入本文。
背景技術：
：在美國，癌癥為導致死亡的第二大原因，僅次于心臟病(CancerFactsandFigures2004(癌癥事實與數字2004)，AmericanCancerSociety，Inc.)。盡管最近在癌癥診斷和治療方面取得一些進展，手術和放射療法可治愈早期癌癥，但目前對轉移性疾病的藥物療法大多為姑息治療，很少能提供長期的治療。盡管有一些新的化療藥物上市，但仍持續需要有效的單一治療或與現有藥物聯用作為一線治療藥物，以及作為耐藥性腫瘤的二線和三線治療藥物的新藥。提高用于治療癌癥的藥物的特異性非常令人感興趣，因為如果能降低與服用這些藥物有關的副作用，其治療益處才會被認識到。一種治療癌癥的方法為靶向哺乳動物細胞的分子伴侶蛋白。分子伴侶蛋白在確保適當折疊、穩定性和細胞環境中其它蛋白的功能方面非常重要。不斷增加的證據表明蛋白伴侶不僅與自身穩定功能有關，也與疾病病理學有關。特別地，HSP90，熱休克蛋白，對廣譜客戶蛋白(clientprotein)的穩定性非常重要，許多客戶蛋白在腫瘤細胞中經常發生突變、過度表達或組成性激活。這些客戶蛋白中的畸變除了會誘導其它致癌效應外，還尤其會誘導生長信號的自給以及對抗生長信號、組織侵襲和和細胞凋亡逃脫的不敏感性。HSP90的抑制通過泛素蛋白酶體途徑耗竭這些致癌客戶(oncogenicclients)。有趣的是，HSP90抑制劑對存在于癌癥細胞的復合物的活化形式比存在于正常細胞的潛伏形式展現出推定的更高的親和力。因此，HSP90抑制劑具有在腫瘤中累積的潛力，與正常細胞相比，可選擇性殺死癌細胞，創造這些化合物的獨特治療窗。目前存在幾種已知的HSP90抑制劑，包括天然產物根赤殼菌素(RDC)和格爾德霉素(GDA)以及格爾德霉素的衍生物17-AAG和17-DMAG。親和快速色譜實驗和共結晶結構提供了GDA和RDC通過與其N末端ATP結合位點(Ref1)結合而抑制HSP90的證據。格爾德霉素(GDA)提供細胞內抗腫瘤活性，但其肝毒性證明在臨床試驗中存在問題(Ref1)。此外，，GDA在水溶液中溶解性很差。這兩個問題導致了對改善的GDA衍生物的研發。目前正在對17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)和17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(DMAG)進行作為抗癌藥物的臨床評價。這些分子仍受其低溶解度、復雜的制劑和中等的效力以及如在狗中描述的潛在的肝毒性問題的限制。也已鑒定出有限數量的小分子抑制劑，包括基于Conforma嘌呤(Conformapurine-based)的抑制劑系列(W02006105372,WO2005028434,WO2003037860),KyowaHakko根赤殼菌素胺類(W02006051808,W02005063222,20050007782005063222)和Vernalis吡唑(Vernalispyrazole)系列(W02004050087，WO2003055860，WO2004072051，W02004096212)。這些藥物的每一種都還處于臨床前階段，鑒定HSP90的小分子抑制劑仍有機會具有巨大的醫療價值。一些吡唑化合物和異噁唑化合物被證明是HSP90抑制劑(參見，如W02003055860、W02004050087,JP2005225787,W02006018082,JP2006306755ANDW02004072051)。此外，HSP90抑制劑還包括具有與吡唑環或異噁唑環結構類似的5元雜環環系的化合物(參見，如FR2005-180120050222、W02005/000300、W02006117669、W02006087077、W02006010594、W020061011052、W02006055760和US2007155809)。需要開發更多的HSP90抑制劑用于治療癌癥。本文所引用的參考文獻不能認為是本發明權利要求的先有技術。發明簡述本發明提供了式I化合物或其藥學可接受鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中R1選自氫、CH3、F、Cl、Br和I；R2選自氫、OH、SH、CH3>-CONH2,NHR16,-CH2OH,-CH2SH和-CH2NH2；R16為氫、CH3或C2H5；民選自氫、？、(1、81~、1、而2、^-((1氣6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、C2-C6烯基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基；_0R8、-NR9R10,-C(=0)-WR11,-C(=0)_NR12R13禾口Re；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷v..基；芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基、-OR14和([^n、；M為1或2;N為1、2或3;R5和R6獨立選自氫、F、Cl、Br、I、NO2,CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代環烷基；-OR8、芳基、雜芳基、雜環基、-NR9R10,_C(=0)-WR11、-C(=0)-NR12R13、-S(=0)2R15；R7選自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、_(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代環烷基；-c(=0)-OR11,-C(=0)-NR12R13、-S(=0)2R15；每個R8獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)環烷基；和(C3-C9)取代環烷基；每個R9和每個Rltl獨立選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C9)環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基；每個W獨立為0或S；每個R11獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、芳基和雜芳基；每個R12和每個R13獨立選自氫、(C1-C6)烷基、雜芳基烷基和芳基；每個R14獨立選自(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代烷基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；和每個R15獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基和NR12R13。本發明還提供了藥用組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學可接受載體或賦形劑。本發明還提供了治療細胞增殖病癥的方法，所述方法包括給予需要其的受試者治療有效量的權利要求1定義的式I化合物或其藥學可接受鹽或其前藥或代謝物，以及藥學可接受載體，其中治療的是細胞增殖病癥。在一個實施方案中，式I化合物或其藥學可接受鹽或其前藥或代謝物與第二種化療藥物一起給藥。從本文提供的所附說明書包括不同的實施例可了解本發明的其它特征和優點。所提供的實施例說明了用于實踐本發明的不同組分和方法。所述實施例不限制所要求的發明。根據本公開，熟練技術人員可鑒別和使用其它可用于實踐本發明的組分和方法。發明詳述1.四嗶化合物本發明涉及五元四唑化合物及其作為HSP90抑制劑用于癌癥治療的用途。本發明提供了式I化合物和制備式I化合物或其鹽、水合物或溶劑合物的方法。Rχχ>R3(I)其中R1選自氫、CH3、F、Cl、Br和I；R2選自氫、OH、SH、CH3>-CONH2,NHR16,-CH2OH,-CH2SH和-CH2NH2；R16為氫、CH3或C2H5；民選自氫、卩、(1、81~、1、而2、^-((1氣6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、C2-C6烯基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基；_0R8、-NR9R10,-C(=0)-WR11,-C(=0)_NR12R13禾口R6;R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基；芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基、-OR14和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>M為1或2；N為1、2或3;R5和R6獨立選自氫、F、Cl、Br、I、NO2,CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代環烷基；-OR8、芳基、雜芳基、雜環基、-NR9R10,_C(=0)-WR11、-C(=0)-NR12R13、-S(=0)2R15；R7選自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、_(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代環烷基；-c(=0)-OR11,-C(=0)-NR12R13、-S(=0)2R15；每個R8獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)環烷基；和(C3-C9)取代環烷基；每個R9和每個Rltl獨立選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C9)環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基；每個W獨立為0或S；每個R11獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、芳基和雜芳基；每個R12和每個R13獨立選自氫、(C1-C6)烷基、雜芳基烷基和芳基；每個R14獨立選自(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代烷基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；和每個R15獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基和NR12R13。在一個實施方案中，R1為氫。在一個實施方案中，R2為0H。在一個實施方案中，R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在另外的實施方案中，R5在鄰位_、間位_或對位_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在一個實施方案中，&選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、異丙基氧基、三氟甲氧基、氯和氟。在一個實施方案中，R6為氫。在另一實施方案中，R5和R6都不為氫。在一個實施方案中，其中R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在一個實施方案中，R4選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環己基、環丙基甲基、3-苯基丙基、4-氟苯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-異丙氧基丙基和四氫呋喃-2-基甲基。在另外的實施方案中，R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中m為1或2;n為1、2或3。在另外的實施方案中，m為2且η為2。在又另外的實施方案中，R7為氫或乙基。在一個實施方案中，所述化合物選自2'，4'-二羥基-5'-[1-(3_甲氧基丙基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-3-甲酸甲酯、5'-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-2',4'-二羥基聯苯-3-甲酸甲酯、4-[5-(4，6_二羥基-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-3-基)-IH-四唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-(1-哌啶-4-基-IH-四唑-5-基)聯苯-2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-2，4-二醇、5-[1-(3_乙氧基丙基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-(1-乙基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5-[1-(3_異丙氧基丙基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-[1-(3-苯基丙基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-2，4-二醇、5-(1_丁基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4_二醇、3-[5-(4，6_二羥基-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-3-基)-IH-四唑-1-基]二氫呋喃-2(3Η)_酮、5-(1_環丙基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5-(1_環丁基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5'-異丙基-5-(1-異丙基-IH-四唑-5-基)-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-[1-(4_氟苯基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-(1_環己基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-[1-(環丙基甲基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基_5-(1_丙基-IH-四唑-5-基)聯苯-2，4-二醇、5-(1_異丁基-IH-四唑-5-基)_5‘-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇和5-[1-(1_乙基哌啶-4-基)-IH-四唑-5-基]-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯_2，4-二醇。實施例中顯示了本發明代表性的化合物。除非另有說明，本文所用所有技術和科學術語均具有本發明所屬領域中的普通技術人員通常所理解的同樣的意義。術語沖突時，以本發明說明書為準。下面的術語通常具有以下意義。本文所用術語“烷基”包括飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支鏈烷基(如異丙基、叔丁基、異丁基)。“烷基”還包括具有置換一個或多個烴基骨架碳原子的氧、氮或硫原子的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有6個或更少碳原子(如C1-C6直鏈、C3-C6支鏈)，更優選4個或更少。術語“烷基”還包括“未取代”和“取代烷基”，后者是指烷基部分具有置換烴骨架上的一個或多個碳原子上的氫的取代基。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯(sulfonate)、氨磺酰基(S(0)2NH2)、胺亞砜(NHS(0)或S(0)NH)、磺酰胺(NHS(0)2或S(0)2NH)、硝基、-CF3、鹵素、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。“烷基芳基”或芳基烷基部分為被芳基(如甲基苯基(芐基))取代的烷基部分。“烷基”還包括天然和非天然氨基酸側鏈。芳基包括具有芳香性的基團，包括可包含1-4個雜原子的5-和6-元“非共軛的”或單環芳香性基團，以及“共軛的”或具有至少一個芳香性環的多環系統。芳基的實例包括苯基、批咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、批唑、噁唑、異噁唑、批啶、批嗪、噠嗪和嘧啶等。另外，術語“芳基”包括多環基團如三環、雙環如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、deazapureine或吲嗪。那些環結構中具有雜原子的芳基也可被稱為“芳基雜環”、“雜環”、“雜環基”、“雜芳基”或“雜芳族化合物”如吡啶、吡唑、嘧啶、呋喃、異噁唑、咪唑[2，l，b]噻唑、三唑、吡嗪、苯并噻吩、咪唑或噻吩。芳香環可在一個或多個環位置上被上述取代基取代，如鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、羧基烷基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳族化合物部分。芳基還可與非芳香性脂環或雜環稠合或橋接形成多環系統(如四氫萘、亞甲二氧基苯基)。“烯基”包括與上述烷基在長度和可能的取代方面都類似的但至少包含一個雙鍵的的不飽和脂肪族基團。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支鏈烯基、環烯基(如脂環)(如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、烷基或烯基取代的環烯基和環烷基或環烯基取代的烯基。術語“烯基”還包括其中包含置換一個或多個烴骨架碳的氧、氮或硫的烯基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烯基在其骨架中具有6個或更少碳原子(如C2-C6直鏈、C3-C6支鏈)。同樣，環烯基在其環結構上具有3-8個碳原子，更優選在環結構上具有5或6個碳原子。術語"C2-C6”包括包含3-6個碳原子的烯基。術語“烯基”還包括“未取代烯基”和“取代烯基”，后者是指烯基部分具有置換一個或多個烴骨架碳原子上的氫的取代基。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、苯基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。“炔基”包括與上述烷基在長度和可能的取代方面都類似的但包含至少一個叁鍵的脂肪族基團。例如，“炔基”包括直鏈炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支鏈炔基和環烷基或環烯基取代的炔基。術語“炔基”還包括具有置換一個或多個烴骨架碳原子的氧、氮硫或磷原子的炔基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有6個或更少碳原子(如C2-C6直鏈、C3-C6支鏈)。術語“C2_C6”包括包含2-6個碳原子的炔基。術語“炔基”還包括“未取代炔基”和“取代炔基”，后者是指炔基部分具有置換一個或多個烴骨架碳原子上的氫的取代基。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。除非另外指定碳原子的數目，否則“低級烷基”包括如上定義的但在其骨架結構中具有1-10個更優選1-6個碳原子的烷基。“低級烯基”和“低級炔基”的鏈長如2-5個碳原子。本文所用“胺”或“氨基”包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價結合的化合物。“烷基氨基”包括其中氮與至少一個另外的烷基連接的化合物基團。烷基氨基的實例包括芐基氨基、甲基氨基、乙基氨基和苯乙基氨基。“二烷基氨基”包括其中氮原子與至少兩個其它烷基連接的基團。二烷基氨基的實例包括二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分別與至少一個或兩個基團連接的基團。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指與至少一個烷基和至少一個芳基連接的氨基。“烴基氨基烷基(Alkaminoalkyl)”是指與氮原子連接的烷基、烯基或炔基，其中該氮原子還與烷基連接。術語“酰胺”或“氨基羧基”包括包含與羰基或硫代羰基碳連接的氮原子的化合物或部分。該術語包括包括烷基、烯基或炔基與氨基連接、該氨基又與羧基連接的“烴基氨基羧基(alkaminocarboxy)”。其包括包括芳基或雜芳基部分與氨基連接、該氨基又與羰基或硫代羰基的碳連接的芳基氨基羧基。術語“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分別與氮原子連接，該氮原子又與羰基碳連接的部分。酰胺可被取代基如直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環取代。酰胺上的取代基可被進一步取代。“酰基”包括包含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物。“取代酰基”包括其中一個或更多氫被以下基團取代的酰基，如烷基、炔基、商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基，或芳香族或雜芳香族部分。“酰基氨基”包括其中酰基部分與氨基連接。如，該術語包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。術語“烷氧基”或“烷氧基”包括取代和未取代的烷基、烯基和炔基與氧原子共價連接。烷氧基(或烷氧基(radicals))的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可被如下基團取代烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳族部分。商代烷氧基的實例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。術語“環烷基”包括飽和脂環基團(acyclicgroups)(如環丙基、環戊基、環己基、環己基、環庚基、環辛基)。優選的環烷基在其環結構中具有3-8個碳原子，更優選在其環結構上具有5或6個碳原子。環烷基包括包括“未取代環烷基”和“取代環烷基”，后者是指置換一個或多個環結構中的碳原子上的氫。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。術語“雜環基”或“雜環基團”包括閉環結構，如包含一個或多個雜原子的3-10-或4-7-元環。“雜原子”包括除碳或氫外的任何元素的原子。雜原子的實例包括氮、氧或硫。雜環基可為飽和的或不飽和的，包括吡咯烷、吡嗪、嘧啶、氧雜環戊烷(oxolane)、1，3-二氧戊環、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶、哌嗪、批咯烷、嗎啉、內酯、內酰胺如氮雜環丁酮和吡咯烷酮、磺內酰胺和磺內酯。雜環基團如吡咯和呋喃可具有芳香性。它們包括稠合環結構如喹啉和異喹啉。雜環基團的其它實例包括吡啶和嘌呤。雜環可在一個或多個位置被上述取代基取代，如商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳香族或雜芳香族部分。雜環基團還可在一個或多個構成原子上被低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基氨基、低級烷基羧基、硝基、羥基、-CF3或-CN等取代。術語“硫基烷基”包括其中包含與硫原子連接的烷基的化合物或部分。硫基烷基可被以下基團取代，如烷基、烯基、炔基、商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳族部分。術語“羰基”或“羧基”包括其中包含用雙鍵與氧原子連接的碳的化合物或部分。包含羰基的部分的實例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。術語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括其中包含用雙鍵與硫原子連接的碳的化合物和部分。術語“羥基的”或“羥基”包括具有-OH或-0-的基團。術語“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。術語“全鹵代的”通常是指其中所有氫都被鹵素原子置換的部分。術語“C1-C6”包括1-6個碳原子(Cl、C2、C3、C4、C5或C6)。術語“C2-C6”包括2-6個碳原子(C2、C3、C4、C5或C6)。術語“C3-C6”包括3-6個碳原子(C3、C4、C5或C6)。術語“C3-C8”包括3-8個碳原子(C3、C4、C5、C6、C7或C8)。術語“C5-C8”包括5_8個碳原子化5、06、07或〇8)。應注意任何具有不飽和效價的雜原子或碳原子被假定具有使效價飽和的氫原子。本文描述的化合物可具有不對稱中心。包含不對稱取代原子的本發明的化合物可被分離為旋光活性形式或外消旋形式。本領域人員都知道如何制備旋光活性形式，如通過外消旋形式的拆分或通過從旋光活性起始原料合成。本文描述的化合物還可存在烯烴、C=N雙鍵等的許多幾何異構體，所有穩定的異構體都考慮在本發明內。本發明描述的化合物的順式和反式異構體可被分離為異構體的混合物或單獨的異構體形式。除非指明特定的立體化學或異構體形式，否則應包括所有手性、非對映異構、外消旋和幾何異構體形式。所顯示或描述的所有互變異構體也視為本發明的一部分。因此，除非另有說明，應了解從這些不對稱得到的異構體(如所有對映異構體和非對映異構體)都包含在本發明的范圍內。通過經典分離技術以及通過立體化學控制合成可獲得基本純的這些異構體。此外，本申請中討論的結構和其它化合物和部分還包括其所有互變異構體。如果合適，烯烴包括E-或Z-幾何構型。本文所用術語"取代的"是指任何指定原子上的一個或多個氫被選自所述基團的基團取代，條件是未超出所指定原子的正常效價，且所述取代產生穩定的化合物。當取代基為酮(即=0)時，原子上的2個氫被置換。酮取代基不存在于芳香族部分。本文所用的環雙鍵為兩個相鄰的環原子之間形成的雙鍵(如C=C、C=N或N=N)。“穩定的化合物"和"穩定結構"是指足以從反應混合物中被分離成有效純度并被制成有效治療藥物的化合物。當取代基的鍵顯示為穿過環上連接兩個原子的鍵時，所述取代基可與環上任何原子連接。當取代基被列出而并未指出這些取代基通過哪個原子與給定式的化合物的剩余部分連接時，這些取代基可通過這些取代基上的任何原子連接。僅當這些組合能產生穩定的化合物時，取代基和/或變量的組合才為允許的。在說明書中，除非文中明確指出，否則單數形式(singularforms)還包括復數(plural)。本文所用HBTU為O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基-脲鐺-六氟-磷酸鹽。DIPEA為二-異丙基乙基胺。DCM為二氯甲烷。DMSO二甲基亞砜。⑶Cl3為氘代氯仿。PCl5為五氯化磷。DMF為二甲基甲酰胺。TMSN3*三甲基甲硅烷基疊氮化物。Boc為叔丁基氧基羰基氯。Hz為hertz。DMA為二甲基乙酰胺。Pd/C為鈀-碳。Pd/Al203為鈀-氧化鋁催化齊[J。LiOH為氫氧化鋰。Et3SiH為三乙基甲硅烷。Na2SO4為硫酸鈉。2.化合物的合成本發明還提供了合成式I化合物的方法。在一個實施方案中，本發明提供了按照下面的方案和實施例中所示的實驗設計來合成化合物的方法。在整個說明書中，當組合物被描述為具有、包括或包含特定組分時，意思是說所述組合物基本上或完全由所指出的組分組成。同樣，當方法或過程被描述為具有、包括或包含特定的方法步驟時，所述方法基本上或完全由所指出的處理步驟組成。另外，應了解只要本發明依然可行，則步驟的次序或執行某些行動的次序為無關緊要的。而且，兩個或更多步驟或行動可同時進行。本發明的合成方法可允許多種官能團存在，因此可用各種渠道的起始原料。在所有方法的最后或接近最后時，本發明的方法通常提供所需的終化合物，盡管在某些例子中還需將化合物轉化為其藥學可接受鹽、酯或前藥。本發明的化合物可用多種方法制備，其中一些方法為本領域已知的。通常，本發明化合物可從市售起始原料、文獻中已知的化合物或從容易制備的中間體通過使用本領域熟練技術人員已知的或在本文指導下熟練技術人員可理解的標準合成方法和程序制備。從相關科學文獻或從本領域中的標準課本中可獲得制備有機分子和官能團轉化物的標準合成方法和程序以及操作方法。盡管未限制任何一種或幾種來源，但還是將經典的原文如Smith,Μ.B.；March,J.March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(高等有機化學反應，機理和結構)，5thed.Johnffiley&Sons:NewYork,2001；andGreene,T.W.；ffuts,P.G.Μ.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)，3rded.JohnWiley&Sons=NewYork,1999通過引用并入本文，它們都是本領域人員已知的有用和公認的有機合成參考教科書。下面的合成方法的描述是為了示例而不是為了限制本發明化合物制備的通用方法。具有通式(I)的本發明化合物可按照下面的方案從市售起始原料或看用文獻中的方法制備的起始原料制備。這些方案顯示了本發明代表性化合物的制備。3.治療方法本發明還提供了治療哺乳動物的細胞增殖病癥的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的式I化合物。本發明還提供了式I化合物在制備用于治療細胞增殖病癥的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物的癌癥或癌前病癥的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的式I化合物。所述哺乳動物可為，如任何哺乳動物如人、靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、豬。例如，哺乳動物為人。在方法中使用式I化合物的有效量治療哺乳動物的細胞增殖病癥而不影響哺乳動物的正常細胞。例如，在方法中使用式I化合物的治療有效量通過誘導癌細胞的細胞死亡而不影響哺乳動物的正常細胞來治療哺乳動物的癌癥。細胞死亡可通過細胞凋亡或壞死機制而發生。在另一實例中，給予治療有效量的式I化合物誘導異常增殖細胞的細胞死亡而不誘導正常細胞的細胞死亡。本發明還提供了通過給予哺乳動物治療有效量的式I化合物預防哺乳動物的細胞增殖病癥的方法。本發明還提供了式I化合物在制備用于預防細胞增殖病癥的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了預防哺乳動物癌癥的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的式I化合物。本發明化合物以本文所述的藥用組合物形式給藥。本文所用"受試者"可為任何哺乳動物如人、靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、綿羊、山羊、駱駝。在優選的方面，所述受試者為人。本文所用“需要其的受試者”為具有細胞增殖病癥的受試者或相對于普通人群具有不斷增加的發展為細胞增殖病癥的風險的受試者。在一個方面，需要其的受試者具有癌前癥狀。在優選的方面，需要其的受試者患有癌癥。本文所用術語“細胞增殖病癥”是指其中細胞生長失調和/或異常會導致發生不希望的病癥或疾病的病癥，其可為癌性的或非癌性的，如牛皮癬性病癥。本文所用術語“牛皮癬性病癥”是指涉及角質化細胞過度增殖、炎癥細胞浸潤和細胞因子變化的病癥。在一個實施方案中，所述細胞增殖病癥為癌癥。本文所用術語“癌癥”包括實體瘤如肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑素瘤、非黑素瘤性皮膚癌，以及血癌和/或惡性腫瘤，如兒童白血病和淋巴瘤、多發性骨髓瘤、Hodgkin's病、淋巴細胞和皮膚起源的淋巴瘤(lymphomasoflymphocyticandcutaneousorigin)、急性禾口慢性白血病如急性成淋巴細胞性、急性髓細胞性或慢性髓細胞性白血病、漿細胞瘤、淋巴樣瘤和與AIDS相關的癌癥。除牛皮癬性病癥外，可用本發明治療的增殖疾病的類型還有表皮和皮樣囊腫、月旨肪瘤、腺瘤、毛細血管和皮膚血管瘤、淋巴管瘤、痣損傷(nevilesions)、畸胎瘤、腎瘤、肌纖維瘤、成骨細胞瘤(osteoplastictumors)和其它發育異常的團塊(dysplasticmasses)等。在一個實施方案中，增殖性疾病包括發育異常和類似病癥。本文所用"單一療法"是指給予需要其的受試者單個活性或治療化合物。優選地，單一療法包括給予治療有效量的活性化合物。例如，用一種本發明化合物或其藥學可接受鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物對需要治療癌癥的受試者進行癌癥單一療法。單一療法可與聯合療法對照，其中聯合療法為給予多種活性化合物的組合，優選組合中的每種組分都為治療有效量。在一個方面，用本發明化合物的單一療法在誘導所需生物效應方面比聯合療法更有效。本文所用“治療”描述了為了與疾病、癥狀或病癥做斗爭的目的對患者進行的管理和護理，包括給予本發明的化合物以阻止癥狀或并發癥的發生、減輕癥狀或并發癥或消除疾病、癥狀或病癥。在一個方面，治療癌癥導致腫瘤大小減小。在另一方面，治療癌癥導致腫瘤體積減小。在另一方面治療癌癥導致腫瘤數目減少。在另一方面，治療癌癥導致在遠離原發性腫瘤位點的其它組織和器官中轉移病灶的數目減少。在另一方面，與僅接受載體的組群相比，治療癌癥導致所治療的受試者群的平均存活時間增加。在另一方面，與未接受治療的受試者群相比，治療癌癥導致所治療的受試者群的平均存活時間增加。在另一方面，與接受非本發明化合物或其藥學可接受鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物的藥物進行單一治療的組群相比，治療癌癥導致所治療的受試者群的平均存活時間增加。在另一方面，與僅接受載體的組群相比，治療癌癥導致所治療受試者群的死亡率降低。在另一方面，與未接受治療的受試者群相比，治療癌癥導致所治療受試者群的死亡率降低。在另外的方面，與接受非本發明化合物或其藥學可接受鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物的藥物進行單一治療的組群相比，治療癌癥導致所治療受試者群的死亡率降低。在另一方面，治療癌癥導致腫瘤生長率降低。在另一方面，治療癌癥導致腫瘤再生減少。在另一方面，治療或預防細胞增殖病癥導致細胞增殖率降低。在另一方面，治療或預防細胞增殖病癥導致增殖細胞比例降低。在另一方面，治療或預防細胞增殖病癥導致細胞增殖面積或區域的大小減小。在另一方面，治療或預防細胞增殖病癥導致具有異常表象或形態的細胞的數目或比例減少。在另外的方面，本發明化合物或其藥學可接受鹽、代謝物、類似物或衍生物可與化療藥物聯合給藥。具有抗細胞增殖病癥活性的示例性化療藥物為本領域普通技術人員所已知，可在參考文獻如Physician'sDeskReference(內科醫生案頭參考)，59thEdition,ThomsonPDR(2005)中找到。例如，所述化療藥物可為紫杉烷、芳香酶抑制劑、蒽環類抗生素、微管靶向藥物(microtubuletargetingdrug)、拓撲異構酶毒性藥物(topoisomerasepoisondrug)、靶向單克隆或多克隆抗體、分子靶或酶抑制劑(如激酶抑制劑)或胞苷類似物藥物。在優選的方面，所述化療藥物可為但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、順鉬、卡鉬、TAX0L(紫杉醇)、環磷酰胺、洛伐他汀、美諾四環素、GEMZAR(吉西他濱HCl)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、TAX0TERE(多西紫杉醇)、Z0LADEX(戈舍瑞林)、長春花新堿、長春堿、諾考達唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃坡霉素、諾維本、喜樹堿、柔紅霉素(daimonibicin)、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(adriamycin)、表柔比星、伊達比星或GLEEVEC(伊馬替尼)、[RESSA(吉非替尼)、TARCEVA(厄洛替尼)、NEXAVAR(索拉非尼)、SUTENT(蘋果酸舒尼替尼)、HERCEPTIN(曲妥單抗)、RITUXAN(利妥昔單抗)、ERBITUX(西妥昔單抗)、AVASTIN(貝伐單抗)或http://www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中列出的藥物。在另一方面，所述化療藥物可為細胞因子如G-CSF(粒細胞集落刺激因子)。在另一方面，本發明化合物或其藥學可接受鹽、代謝物、類似物或衍生物可與放射療法聯合給藥。在又另一方面，本發明化合物或其藥學可接受鹽、代謝物、類似物或衍生物可與標準化療組合如但不限于CMF(環磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(環磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和環磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和環磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、環磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(環磷酰胺、甲氨蝶呤、5_氟尿嘧啶和潑尼松)聯合給藥。4.藥用組合物和制劑本公開化合物的"藥學可接受鹽"或“鹽”為包含離子鍵的、通常通過將本公開化合物與酸或堿反應制得的、適于給予受試者的產物。藥學可接受鹽可包括但不限于酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽；堿金屬陽離子鹽如Na鹽、K鹽、Li鹽，堿土金屬鹽如Mg鹽或Ca鹽，或有機胺鹽。“藥用組合物"為包含本公開化合物的適于給予受試者的制劑。在一個實施方案中，藥用組合物可為大批(bulk)劑型或單位劑型。單位劑型可為任何多種形式，包括，如膠囊、IV包、片劑、氣霧劑吸入器上的單個泵(singlepumponanaerosolinhaler)或藥水瓶。組合物單位劑量中活性成分的量(如本公開化合物或其鹽的制劑)為有效量并根據相關特定治療而變化。本領域熟練技術人員明白根據患者的年齡和條件有時需要變更給藥途徑。劑量也要取決于給藥途徑。可考慮多種途徑，包括口服、肺部給藥、直腸給藥、胃腸外給藥、經皮給藥、皮下給藥、靜脈給藥、肌內給藥、腹膜內給藥、鼻內給藥等。用于局部或經皮給藥的本發明化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。在一個實施方案中，活性化合物在無菌條件下與藥學可接受載體以及所需的任何防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。本發明還提供了包含式I化合物與至少一種藥學可接受賦形劑或載體的藥用組合物。本文所用“藥學可接受賦形劑”或"藥學可接受載體"包括適于給藥的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。“RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy,TwentiethEdition(藥齊[J學禾斗學與實踐，第20IK)"Lippincottffilliams&Wilkins，Philadelphia，PA.中描述了合適的載體，其通過引用并入本文。所述載體或稀釋劑的實例包括但不限于水、生理鹽水、Ringer's溶液、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。也可用脂質體和非水載體如不揮發性油。這些用于藥學活性物質的介質和試劑的用途為本領域眾所周知。除了不能與活性化合物配伍的任何常規介質或試劑外，其它都可用于組合物中。補充的活性化合物也可摻入組合物。PCT國際申請PCT/US02/24262(W003/011224)、公開號為2003/0091639的U.S.專利申請和公開號為2004/0071775的U.S.專利申請中公開了制劑方法，上述每種文獻都通過引用并入本文。式I化合物以合適的劑型給藥，所述合適的劑型通過將治療有效量(如足以通過抑制腫瘤生長、殺死腫瘤細胞、治療或預防細胞增殖病癥等達到所需治療效果的有效水平)的式I化合物(作為活性成分)與標準藥學可接受載體或稀釋劑按照常規方法(即通過制備本發明的藥用組合物)混合而制備。這些方法可包括混合、制粒和壓片或溶解活性成分以適于獲得所需制劑。在另一實施方案中，式I化合物的治療有效量以沒有標準藥學可接受載體或稀釋劑的適當劑型給藥。藥學可接受載體包括固體載體如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。示例性的液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，載體或稀釋劑可包括本領域已知的時間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與蜂蠟、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸甲酯等聯用。其它填充劑、賦形齊U、調味劑和其它添加劑如本領域已知的添加劑也可包含在本發明的藥用組合物中。包含本發明活性化合物的藥用組合物可用通常已知的方式如通過常規的混合、溶解、制粒、制錠(dragee-making)、磨細、乳化、裝膠囊、包埋(entrapping)或凍干方法制備。可采用一種或多種生理學可接受載體用常規方式制備藥用組合物，所述生理學可接受載體包括可促使活性化合物加工成制劑并可藥用的賦形劑和/或助劑。當然，適當的制劑取決于給藥途徑的選擇。本發明的化合物或藥用組合物可用目前化療所用的多種眾所周知的方法給予受試者。例如，對于治療癌癥，本發明的化合物可直接注射到腫瘤中，注射到血流或體腔中或口服或用貼劑透過皮膚使用。對于治療牛皮癬性病癥，全身給藥(如口服給藥)或局部給藥至皮膚受侵襲部位為優選的給藥途徑。劑量選擇應足以產生有效治療作用而不高至引起不希望的副作用。在治療期間和治療后的適當時期內應密切監控疾病(如癌癥、牛皮癬等)的狀態和患者的健康狀況。實施例下面提供的實施例進一步示例了本發明的不同特征。這些實施例還示例了實踐本發明的有用的方法學。這些實施例不限制發明的權利要求。實施例1通用實驗方法A:5_「1-(3-甲氧基-丙基)-IH-四嗶基1_3’-三氟甲基-聯苯-2，4-二醇(7)的合成方案1°γ0ΗΟ^ΟΒηΟγ。ΗΗΟγΛ^BnBr·BnOv^LLiOH,BnO^J^CDI,IlJvK2CO3/兩酮■TTHF/水I義DMFTBr85°C,16hV^Br90°CT^BrOHOBnOBn123HW0MeN=N/^OMeMeO^^NH21.PCI5T--ΒηΟν^^Λ^·BnOvv/^,X^er2.誦3^srOBnOBn54？(OH)2N=NDMefSN^N^^‘N,"OIVle認CFΤ-LBn0YSH2(1_.HOvIPd(PPh3)4'L^^^CFaPd/c,MeOHJ\]曱笨/Et0H/NaHC03TITSs=iVr^VicpS80°C,2hOBn▽^[j^J67實施例1.1:2，4-雙-芐氧某-5-、遼-苯甲酸芐某酯(2)。將2，4_二羥基-5-溴苯甲酸(23.3g，0.lmol)、BnBr(54g，0.33mol)和過量的K2CO3(80g,0.58mol)的混合物在丙酮(500ml)中在85°C下攪拌過夜。HPLC顯示反應完成。冷至室溫后，過濾反應，濃縮濾液，得到2，4-雙-芐氧基-5-溴-苯甲酸芐基酯，為白色固體(47.8g,95%).M.p.74-76°C；^OMHz1HNMR(CDCl3)δ:8·13(s，1Η)，7·41—7.28(m，15Η)，6.53(s，1H)，5.32(s,2H)；5.12(s,2H)，5.08(s,2H)；LCMS:503，505[M+H]。實施例1.2:2，4-雙-芐氧基-5-溴苯甲酸(3)。然后將2，4-雙-芐氧基-5-溴-苯甲酸芐基酯(47.8g，95mmol)溶于四氫呋喃(150ml)和水(150ml)的混合物中。加入Li0H(7.2g，0.3mol)，所得混合物在80°C下攪拌過夜。反應完全后，將反應冷至室溫，用IMHCl酸化至pH=1。用Et20(500mlX3)萃取后，用水(250ml)和飽和鹽水(250ml)洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，得到2，4-雙-芐氧基-5-溴苯甲酸，為白色固體(37.7g，96%)。Μ.p.116-119°C；^OMHz1HNMR(CDCl3)δ8.36(s，1H)，7·45-7.33(m,10Η)，6·59(s，1Η)；5.19(s，2H)，5·17(s，2H)；LCMS:413,415[M+H]。實施例1.3:2,4-雙-芐氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>將2，4_雙-芐氧基-5-溴苯甲酸(13.5g，33mmol)溶于DMF(無水，100ml)，加入羰二咪唑(⑶I)(6.lg，37mmol)，所得溶液在室溫下攪拌2小時。加入3-甲氧基丙基胺(3.6g，40mmol)的DMF(25ml)溶液，所得溶液在室溫下攪拌直至反應完全。用水(250ml)稀釋反應，用乙酸乙酯(250mlX3)萃取，合并的有機層用水徹底洗滌除去DMF，硫酸鈉干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到2，4-雙-芐氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(15.8g,99%)οΜ.p.104-106°C^OOMHz1HNMR(CDCl3)δ:8·41(s，1Η)，7·85(t，J=5.2Hz,1H)，7.45-7.32(m,10H)，6.53(s,1H)，5.14(s,2H)，5.09(s,2H)，3.47-3.41(q,J=5.2Hz,2H)，3.30(t,J=6.4Hz,2H)，3.22(s,3H)，1.72-1.65(五重峰，J=6.4Hz,2H)；LCMS:484,486[M+H]。實施例1.4:5_(2,4-雙-芐氧基溴-苯基)(3_甲氧基-丙基)-IH-四唑(5)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>將2，4-雙-芐氧基-5-溴-Ν_(3-甲氧基-丙基)_苯甲酰胺(3.3g，6.8mmole)溶于無水二氯甲烷(20ml)，然后加入PCl5(1.77g，8.2mmol)，所得溶液在氮氣下在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物冷至0°C，在0°C下加入TMSN3(6ml，凈)，所得混合物在室溫下攪拌3小時。用NaHCO3溶液猝滅反應后，將反應混合物用二氯甲烷(30mlχ3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到5-(2，4_雙-芐氧基-5-溴-苯基)-1_(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑(2.8g,82%)Μ.p.:92-93°C^OOMHz1HNMR(CDCl3.)δ7.68(s，1H)，7.44-7.31(m，8H)，7.19-7.15(m，2H)，6.64(s，1H)，5.17(s，2H),4.99(s，2H)，4.28(t,J=7.2Hz，2H)，3.22(t，J=6.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.03(五重峰，J=6.4Hz，2H)；LCMS:509，511[M+H]。實施例1.55~(4,6-雙-芐氧基_3’-三氟甲基-聯苯_3_基)(3~甲氧基-丙基)-IH-四唑(6)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將5-(2，4-雙-芐氧基-5-溴-苯基)-l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑(llOmg，0.22mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(83mg，0.44mmol)的混合物在氮氣下在甲苯(2ml)、乙醇(2ml)和飽和碳酸氫鈉(2ml)的混合物中在催化量的Pd(PPh3)4(20mg)存在下在80°C加熱2-3小時。反應完全后，用乙酸乙酯(15mlX3)萃取反應混合物，合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到5-(4，6-雙-芐氧基-3，-三氟甲基-聯苯-3-基)-1_(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑(90mg,72%)。400MHz1HNMR(CDCl3)δ:7·84(s，1Η)，7.69(d,J=7.6Hz,1Η)，7.58-7.48(m,3Η)，7.39-7.22(m,10H)，6.77(s,1H),5.ll(s，2H)，5.10(s，2H)，4.33(t，J=7.6Hz,2H),3.25(t,J=6.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.10-2.09(m,2H)；LCMS575[M+H]。實施例1.6:5-「l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1_3’_三氟甲基-聯苯-2,4-二醇(7)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在隊下用MeOH將5%Pd/C小心浸濕，然后加入5_(4，6_雙-芐氧基_3，-三氟甲基-聯苯-3-基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑(90mg，0.16mmol)的甲醇溶液。反應系統抽真空并充入氫氣3次。反應在氫氣下在室溫攪拌過夜。通過硅藻土濾去催化劑后，濃縮濾液，得到5-[1-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑-5-基]-3，-三氟甲基-聯苯-2，4-二醇(50mg,82%)οΜ.p.144-182°C；^OMHz1HNMR(CDCl3.)δ10.82(s，1Η)，7.62(s，1Η)，7.72-7.58(m，4H)，6.76(s，lH)，5.70(s,1H),4.74(t,J=7.6Hz，2H)，3·41(t，J=6.8Hz,2H)，3.10(s，3H)，2.31-2.23(m2H)；LCMS395[M+H]。實施例1.7:5-Γ-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1_3’_甲基-聯苯-2,4-二醇(8)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>該產物用通用實驗方法A合成，只不過用3-甲基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。Μ·ρ·137-140°CJOOMHz1HNMR(DMS0-d6.)δ10.42(s,1H),10.13(s,1H),7.31(br,2H),7.27-7.22(m,2H),7.07(d,J=7.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.36(t，J=7·2Ηζ，2Η)，3.26(t,J=6.0Hz，2H)，3.10(s,3H)，2.32(s,3H)，2.05-1.97(m,2H)；LCMS341[M+H]。實施例1.8:5’-異丙基-2’-甲氧基-5-「l-(2-甲氧基-乙基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(9)。<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>該產物用通用實驗方法A合成，只不過用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺，用5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。M.p.:161-163°C^OOMHz1HNMR(DMS0-d6).δ10.32(s,1H)，9.78(s,1H)，7.14(d,J=8.4Hz,1H)，7.04(s,1H)，7.01(s，1H)，6·94(d,J=8.OHz,1Η)，6·63(s，1Η)，4·50(br,2H),3.73-3.64(m，5H)，3·10(s，3H)，2.88-2.78(m,1H)，1.18(d,J=6.8Hz，6H)；LCMS385[M+H]。實施例1.9:2’-氟-5-「l-(2-甲氧基-乙基)_1Η_四唑基1-5’-三氟甲某-聯苯-2，4-二醇(10)。<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>該產物用通用實驗方法A合成，只不過用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺，用2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。M.p.:90-94°C；^OMHz1HNMR(DMS0-d6.)δ:10·65(s，1Η)，10.41(s，1Η)，7.75(br，2Η)，7.49(t，J=8·4Ηζ，1Η)，7.27(s，1Η)，6.74(s,1Η),4.51(br,2Η)，3.69(br,2H)，3.10(s,3H)；LCMS399[M+H]。實施例1.10:5-Γ-(2-甲氧基-乙基)-1Η-四唑基1-3’-三氟甲氧基-聯苯-2,4-二醇(11)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>該產物用通用實驗方法A合成，只不過用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺，用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。^OMHz1HNMR(DMS0-d6.)δ10.58(s，1Η)，10.42(s,1H)，7.58-7.48(m,3H)，7.34(s,1H)，7.28-7.25(m,1H)，6.73(s,1H),4.49(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·69(t,J=5.2Hz，2H)，3.ll(s，3H)；LCMS:397[M+H]。實施例1.11:5-Γ-(2-甲氧基-乙基)_1Η_四唑基1_3’-三氟甲基-聯苯-2.4-二醇(12)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>該產物用通用實驗方法A合成，只不過用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺。Μ·ρ·115-156"C；400MHz1HNMR(DMS0-d6.)δ10.59(s，1Η)，10.43(s，1Η)，7.86-7.80(m，2H)，7.65-7.60(m,2H)，7.37(s,1H)，6.74(s,1H)，4.50(t，J=5.2Hz,2H)，3·69(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·ll(s，3H)；LCMS:381[M+H]。實施例1.12:5-「l-(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑-5-基1-2’-三氟甲基-聯苯-2,4-二醇(13)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>該產物用通用實驗方法A合成，只不過用2-三氟甲基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。Μ·ρ·:207-210°C；^OMHz1HNMR(DMS0-d6.)δ10.45(s，1Η)，10.07(s，1Η)，7.77(d,J=8.OHz,1Η)，7.66(t,J=7.6Hz,1H)，7.55(t,J=7.6Hz,1H)，7.34(d,J=7.2Hz，lH)，7.01(s，lH)，6.67(s，lH)，4.36(t，J=7.2Hz，2H)，3.24-3.17(m，2H)，3.09(s，3H)，2.00-1.93(m,2H)；LCMS395[M+H]。實施例2誦用實駘方法B:5’-異丙某-2’-甲氧,某-5-「l-(3-甲氧,某-丙某)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(16)方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>實施例2.1:2,4-雙-芐氧基-5-溴(3~甲氧基-丙基)-苯甲酰胺⑷。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將2，4_雙-芐氧基-5-溴苯甲酸(13.5g，33mmol)溶于DMF(無水，100ml)，加入羰二咪唑(⑶I)(6.lg，37mmol)，所得溶液在室溫下攪拌2小時。加入3-甲氧基丙基胺(3.6g，40mmol)的DMF(25ml)溶液，所得溶液在室溫下攪拌至反應完全。用水(250ml)稀釋反應，用乙酸乙酯(250mlX3)萃取，合并的有機層用水徹底洗滌除去DMF，用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到2，4-雙-芐氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(15.8g,99%)οΜ.p.104-106°C^OOMHz1HNMR(CDCl3)δ:8·41(s，1Η)，7·85(t，J=5.2Hz,1H)，7.45-7.32(m,10H)，6.53(s,1H)，5.14(s,2H)，5.09(s,2H)，3.47-3.41(q,J=5.2Hz,2H)，3.30(t,J=6.4Hz,2H)，3.22(s,3H)，1.72-1.65(五重峰，J=6.4Hz,2H)；LCMS:484,486[M+H]。實施例2.2:4，6-雙-芐氧基_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-3-甲酸_(3_甲氧基丙基)-酰胺(14)。將2，4_雙-芐氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)_苯甲酰胺(484mg，Immol)和5_異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸(388mg，2mmol)的混合物在氮氣下在甲苯(5ml)、乙醇(5ml)和飽和NaHCO3(5ml)的混合物中在催化量的Pd(PPh3)4(60mg，0.056mmol)存在下在80°C加熱2-3小時。反應完全后，反應混合物用乙酸乙酯(25mlX3)萃取，合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到508mg4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-甲酸-(3-甲氧基丙基)_酰胺(92%產率)。Μ·ρ·142-144°C；400MHz1HNMr(CDCI3)δ:8.16(s，1Η)，7.92(t，J=5.6Hz，1Η)，7.43-7.38(m,5H)，7.33-7.26(m,5H)，7.17(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，7.12(d,J=L6Hz,1H)，6.87(d,J=8.0Hz,1H)，6.59(s,1H)，5.11(s，2H)，5.-06(s,2H)，3.72(s,3H)，3.44(q,J=5.6Hz,2H)，3.30(t,J=6.4Hz,2H)，3.22(s,3H)，2.87(m,1H)，1.69(五重峰，J=6.4Hz，2H)，1.23(d,J=6.8Hz，6H)；LCMS:554[M+H]。實施例2.35-(4,6~M二芐氧基_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯基)(3_甲氧某-丙某(15)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將4，6_雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-甲酸_(3_甲氧基丙基)_酰胺(183mg，0.33mmole)溶于無水二氯甲烷(5ml)，然后加入PCl5(0.5mmol)，所得溶液在室溫下攪拌3小時。加入TMSN3(0.3ml，凈，過量)，所得混合物在室溫下攪拌3小時。用NaHCO3溶液猝滅反應后，用二氯甲烷(20mlx3)萃取，合并的有機層用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到產物5-(4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑(166mg，87%)。Μ·ρ·102-104°C；400MHz1H匪R(CDCl3)δ-J.43(s,1H)，7·35-7.13(m,12H)，6·87(d,J=8.OHz,1Η)，6·70(s,1Η)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，4.34(t,J=7.2Ηζ，2Η)，3.72(s，3H)，3.24(t,J=6.OHz,2Η)，3.16(s，3Η)，2.93-2.81(m,1Η)，2.06(五重峰，J=6.4Hz，2H)，1·23(d,J=6.9Hz，6H)；LCMS:579[M+H]。實施例2.4:5’-異丙基-2’-甲氧基_5-「1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(16)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在氮氣下將5%Pd/C用甲醇小心浸濕，然后加入5-(4，6_雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-1_(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑(100mg，0.17mmol)的甲醇(5ml)溶液。將反應系統抽真空并充入氫氣3次，將反應在氫氣下在室溫攪拌過夜。通過硅藻土濾去催化劑后，濃縮濾液，得到產物5’-異丙基-2’-甲氧基-5-[l-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑-5-基]-聯苯-2，4-二醇(49mg,71%)。Μ.p.174-176°CJOOMHz1HNMR(CDCl3.)δ:10.58(s,1Η)，7·60(s,1Η)，7·28(dd,J=2.0Ηζ，8·4Hz,1Η)，7·15(d,J=2.4Hz，lH)，7.01(d，J=8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.62(s，1H)，4.73(t，J=6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.38(t,J=5.6Hz,2H)，3.10(s,3H)，2.99-2.87(m,1H)，2·28(五重峰，J=6.4Ηζ，2Η)，1.27(d,J=7.2Hz，6H)；LCMS:399[M+H]。實施例2.5:5-「l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1-3’-三氟甲氧基-聯苯-2,4-二醇(17)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.In-UirCdOOMHz1HNMR(CDCl3.)δ10.79(s，1Η)，7.65(s，1H)，7.52(t,J=7.6Hz,1H)，7.45(dt,J=8.0,2.5Hz,1H)，7.38(s,1H)，7.29-7.25(m,1H)，6.76(s，1H)，5·89(s，1H)，4·75(t,J=7.6Ηζ，2Η)，3·42(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·14(s，3H)，2.30-2.23(m,2Η)；LCMS:411[Μ+Η]。實施例2.6:5-「1-(3-甲氧基二丙基)_1Η_四唑基1_4’-三氟甲基二聯苯-2,4-二醇(18)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用4-三氟甲基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。Μ·ρ·98-104"C；400MHz1H匪R(DMS0_d6·)δ:10·61(s,1H)，10.43(s，1H)，7·78-7.67(m，4H)，7·37(s,1H)，6·75(s,1Η)，4·36(t,J=7.6Ηζ，2Η)，3.26(t,J=7.6Ηζ，2Η)，3·10(s，3H)，2·05-1.97(m,2Η)；LCMS395[Μ+Η]。實施例2.7:5’-異丙基-2’-甲氧基-3-「1-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-4-醇(19)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用2-芐氧基-5-溴-苯甲酸代替2，4-雙-節氧基-5-溴-苯甲酸。m.p.:142-145°c^oomHz1HNmr(dmso-Cl6.)δ10.57(br,1h),7.58(d,J=8.OHz,1Η)，7.48(s,1Η)，7.41-6.95(m，4H)，4.38(t,J=6.4Hz，2H)，3.73(s,3H)，3.26(t,J=6.4Hz,2H)，3.08(s,3H)，2.94-2.82(m,1H)，2.07-1.92(m,2H)，1.20(d,J=6.OHz，6H)；LCMS:383[M+H]。實施例2.8:3-「l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1_3’-三氟甲氧基-聯苯土醇(20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用2-芐氧基-5-溴-苯甲酸代替2，4_雙-芐氧基-5-溴-苯甲酸，用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。Μ·ρ·65-740C；400MHz1HNMR(CDCl3.)δ10.59(s，1Η)，7·91(d，J=2.OHz,1H),7.70(dd,J=2.0，8.4Ηζ，1Η)，7.55-7.43(m，3H),7.30-7.21(m，2H)，4.85(t，J=7.2Hz,2H),3.48(t,J=5.6Hz,2H)，3.25(s,3H)，2.36-2.32(m,2H)；LCMS395(M+H)。實施例2.9:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸甲酯(21)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用3-甲氧基羰基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。Μ.p.60-640C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ10.56(s，1Η)，10.38(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.82(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.54(t,J=7.2Hz,1H)，7·34(s，1Η)，6·75(s,1Η)，4·37(t,J=6.8Ηζ，2Η)，3·87(s，3H)，3.27(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3·ll(s，3H)，2·03(m,2Η)；LCMS:385[Μ+Η]。實施例2.10:5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)_2’，4’-二羥基-聯苯-3-甲酸甲酯(22)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用η-丁基胺代替3-甲氧基丙基胺，用3_甲氧基羰基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.:93-97°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ:10·56(s,1H)，10.37(s,1H)，8·13(s,1Η)，7·89(s,1H)，7·77(s,1Η)，7·54(s，lH)，7.32(s，lH)，6.74(s，lH)，4.31(t，J=7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.77(m，2H)，1.20(m，2H)，0.81(t,J=7.6Hz，3H)；LCMS:369[M+H]。實施例2.11:2’，4’_雙-芐氧基-5’-「l_(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑-5-基1-聯苯-3-甲酸甲酯(23)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用3-甲氧基羰基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸，未進行氫解步驟。Μ.ρ.105-1080C；400MHz1HNMR(DMSO)δ8.19(t,J=2.OHz,1Η)，7.90(dt,J=8·0，1.2Hz,1Η)，7.82(dt,J=8·0，1.2Ηζ,1Η)，7·55(t,J=8.OHz,1Η)，7·51(s,1Η)，7·46-7.31(m,10Η)，7·29(s,1Η)，5·32(s，2H)，5.31(s,2H),4.27(t,J=7.2Ηζ,2Η),3.87(s,3H),3.18(t,J=6·0Hz，2Η)，3·06(s，3Η)，1.93(m，2H)；LCMS:565[M+H]。實施例2.12:2’，4’-雙-芐氧基_5’丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸甲酯(24)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>該產物用通用實驗方法B合成，只不過用η-丁基胺代替3-甲氧基丙基胺，3_甲氧基羰基苯基硼酸代替5-異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸，未進行氫解步驟。400MHz1HNMR(DMSo)δ8.20(s，1Η)，7.91(d,J=8.0Hz，2H)，7.82(d,J=8.OHz,1H)，7.55(t,J=8.OHz,1Η)，7.51(s,1H)，7.46-7.31(m,10H)，5.33(s,2H)，5.32(s,2H)，4.20(t,J=7.2Hz,2H)，3·97(s，3H)，1·66(五重峰，J=7·2Ηζ，2Η)，1.14(m，2H)，0·72(t,J=7.2Ηζ，3Η)；LCMS549[M+H]。實施例2.13:4-溴-6-「l_(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1-苯,3_二醇(25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在氮氣下在室溫向5_(2，4-雙-芐氧基-5-溴-苯基)-1_(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑(110mg，0.22mmol)的無水二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氯化硼(0.15ml，凈)，所得混合物在50°C下加熱過夜。LC/MS檢測反應完全后，用冰水冷卻反應混合物，用甲醇猝滅。濃縮后，殘留物用反相HPLC純化，得到4-溴-6-[l-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑-5-基]-苯-1，3-二醇(20mg,22%)Μ.p.:174_175°C;400MHz1HNMR(DMS0_d6·)δ10.83(s，1H)，10.59(s,1H)，7.46(s,1H)，6.71(s，1H)，4.30(t，J=7.2Hz,2H),3.23(t,J=5.6Hz，2H)，3.ll(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)；LCMS:329，331[M+H]。實施例35’-異丙基-2’-甲氧某-5-(1-苯乙基-IH-四唑基)-聯苯-2,4_二醇(26)的合成方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實施例3.14,6-雙-芐氧,某-5’-異丙某_2’-甲氧,某-聯苯_3_甲酸芐某酯(27)。在氮氣下將2，4_雙-芐氧基-5-溴-苯甲酸芐基酯(503mg，lmmol)和5_異丙基-2-甲氧基-苯基硼酸(388mg，2mmol)的混合物在甲苯(5ml)、乙醇(5ml)和飽和NaHCO3(5ml)的混合物中在催化量的Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)存在下在80°C加熱2_3小時。反應完全后，將反應混合物用乙酸乙酯(25mlX3)萃取，合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2，-甲氧基-聯苯-3-甲酸芐基酯(481mg，84%)。Μ.p.139-141°C；400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.22(m,16Η)，7.17(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η)，7.11(d,J=2.4Hz,1Η)，6.87(d,J=8·4Hz，1Η)，6·58(s，1Η)，5·32(s，2H)，5·11(s，2Η)，5·04(s，2Η)，3·71(s，3Η)，2.87(hept,J=7.2Hz,1Η)，1.23(d,J=7.6Ηζ，6Η)；LCMS:573[Μ+Η]·實施例3.2:4,6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯_3_甲酸(28)。將4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-甲酸芐基酯(573mg，lmmol)溶于THF(5ml)和水(5ml)的混合物。加入Li0H(72mg，3mmol)，將所得混合物在90°C下攪拌過夜。反應完全后，將反應混合物冷至室溫，用IMHCl酸化至pH=1。用Et2O(25mlx3)萃取后，合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，得到4，6_雙-芐氧基_5，-異丙基-2，-甲氧基-聯苯-3-甲酸，為白色固體(463mg，96%).M.p.181-182°C；^OMHz1H匪R(DMS0_d6)δ:7.56-7.53(m，2Η)，7.43-7.39(m，2Η)，7.36-7.28(m，7H),7.16(dd,J=8.4，2.0Hz，1H)，7.03(d，J=2.0Hz，1H)，6.98-6.93(m，2H)，5.27(s，2H)，5·17(s，2H)，3·65(s，3H)，2·84(hept,J=6.8Hz,1H)，1.17(d,J=6.8Hz，6H)；LCMS483[M+l]。實施例3.3:4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯_3_甲酸苯乙基-酰胺(29)。OyK^phBnOvs^LBnOA^jMeO將4，6_雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-甲酸(965mg，2mmol)溶于DMF(無水，IOml)，加入⑶I(324mg，2mmol)，所得溶液在室溫下攪拌2小時。加入2-苯乙基胺(267mg，2.2mmol)的DMF(5ml)溶液，所得溶液在室溫下攪拌至反應完全。用水(50ml)稀釋反應，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并的有機層用水徹底洗滌除去DMF，用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-甲酸苯乙基-酰胺(1101mg,94%)M.p.138-140°C；^OMHz1HNMR(CDCl3)δ8.17(s,1H),7.87(t,J=5.6Hz，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.32-7.11(m，14H)，6.87(d，J=8.OHz,1H)，6·54(s，1Η)，5·03(s，2H)，5·00(s，2H)，3·72(s，3H)，3·64(q,J=6.4Ηζ，2Η)，2.92-2.81(m,1Η)，2.75(t,J=7.2Hz，2H)，1.23(d,J=7.2Hz，6H)；LCMS:586[M+H]。實施例3.4:5-(4,6-M~芐氧基_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯_3_基)苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將4，6_雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯_3_甲酸苯乙基-酰胺(193mg，0.33mmole)溶于無水二氯甲烷(5ml)，然后加入五氯化磷(104mg，0.5mmol)，所得溶液在室溫下攪拌3小時。加入TMSN3(0.3ml，凈)，所得混合物在室溫下攪拌3小時。用碳酸氫鈉溶液猝滅反應后，所得混合物用二氯甲烷(3X20ml)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物用硅膠快速色譜法純化，得到5-(4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-1-苯乙基-IH-四唑(201mg，89%)。Μ·ρ·118-120°C^OOMHz1HNMR(CDCl3.)δ7.32-7.23(m，8H)，7·19-7.07(m，8H)，6·92(s，1Η)，6·90(s,1Η)，6·87(d,J=8.OHz,1Η)，6·68(s，1Η)，5·05(s，2H)，4·99(s，2H)，4·43(t,J=7.6Ηζ，2Η)，3·70(s，3H)，3.11(t，J=7.6Ηζ，2Η)，2·92-2.84(m,1Η)，1.24(d,J=7.2Ηζ，6Η)；LCMS:611[Μ+Η]。實施例3.5:5’_異丙基-2’-甲氧基(1_苯乙基_1Η_四唑基)-聯苯_2,4-二醇(26)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在氮氣下在25ml圓底燒瓶中將5%Pd/C(30mg)用甲醇小心浸濕，然后加入5_(4，6_雙-芐氧基_5，-異丙基_2，-甲氧基-聯苯-3-基)-1_苯乙基-IH-四唑(lOOmg，0.16mmol)的甲醇(IOml)溶液。將反應燒瓶抽真空并充入氫氣3次。然后將反應在氫氣下在室溫攪拌過夜。通過硅藻土濾去催化劑后，濃縮濾液，得到5’-異丙基-2’-甲氧基-5-(l-苯乙基-IH-四唑-5-基)-聯苯-2，4-二醇(44mg，63%)。Μ.p.206-209°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6.)δ:10·22(s，1Η)，9·64(s，1Η)，7·19-7.08(m，4H)，7·02-6.97(m,3Η),6.94(d,J=8.4Hz，lH)，6.75(s，lH)，6.61(s，lH)，4.55(t，J=7.2Ηζ,2Η),3.66(s,3Η)，3·11(t，J=7.2Ηζ，2Η)，2·90-2.81(m,1Η)，1.20(d,J=7.2Ηζ，6Η)；LCMS:431[Μ+Η]。實施例4方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>實施例4.1:4-Γ(4,6-雙-芐氧某_5’異丙某_2’甲氧某-聯苯羰某)-氨基1-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(31)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>向4，6-雙-芐氧基-5，-異丙基-2，-甲氧基-聯苯_3_甲酸(4.4g，9.2mmol)、二異丙基乙基胺(3.2ml,18.3mmol)和HBTU(5.2g,13.7mmol)的無水DMF(44ml)溶液中加入4_氨基-I-N-Boc-哌啶(2.3g，11.4mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。然后將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。然后干燥(Na2SO4)有機物，過濾，蒸發，得到4-[(4，6_雙-芐氧基_5’異丙基_2’甲氧基-聯苯-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為棕色固體(6.lg，定量)，未經進一步純化用于后面的反應。M.p.:168-170°C^OOMHz1HNMR(CDCl3)δ8.16(s，1Η)，7.79(d,J=7.6Hz,1H)，7.42(s,4H)，7.34-7.26(m,6H)，7.18(dd,J=8.4，2.0Hz,1H)，7·14(s，1Η)，6·87(d,J=8.4Hz,1H)，6·64(s，1H)，5·12(s，2H)，5·05(s，2H)，4.07(m,1H),3.73(s,3Η),3.56(brs,2H),2.90(m,2Η),1.78(d,J=7·2Hz，2Η)，1·57(s，1Η)，1.47(s，9H)，1.24(d,J=7.2Hz，6H)，1.08(m,2H)；LCMS:576[M+H]。實施例4.2:3-Γ(4,6-雙-芐氧某_5’異丙某_2’甲氧某-聯苯羰某)-氨基1-吡咯烷土甲酸叔丁基酯(32)。該產物用與化合物31同樣的方法合成，只不過用3-氨基-I-N-Boc-吡咯烷代替4_氨基-I-N-Boc-哌啶。Μ·ρ·151-1540C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ:8·15(s，1Η)，7·91(m，1H)，7·44(m，5H)，7·34-7.26(m，5H)，7.18(dd,J=8.4,3.OHz，1H)，7.13(d,J=1.6Hz,1H)，6.87(d,J=8.8Hz,1H)，6·63(s,1H)，5.12(s，2H)，5·06(s，2H)，4·48(m,1H)，3.72(s，3H)，3.59(m,1H)，3.28(m,1H)，3.10(s,1H)，3.07-3.01(m,2H)，2.88(五重峰，J=6.8Hz,1H)，1.99(m,1H)，1.39(s,9H)，1.24(br,6H)；LCMS651[M+H]。實施例4.3:4_「5-(4,6_雙-芐氧基-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯基)-四ρ半-Pigl-哌啶甲酸叔丁某酯(33)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將4-[(4，6_雙-芐氧基-5，異丙基_2，甲氧基-聯苯_3_羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.lg，9.2mmol)、PC15(2.9g，13.8mmol)的無水二氯甲烷(120ml)溶液在室溫下攪拌4小時。然后加入TMSN3(10.4ml，1.7體積)，混合物再攪拌7小時。將反應用飽和NaHCO3溶液(IOOml)小心猝滅，再攪拌1小時。然后分出有機物，水層用二氯甲烷洗滌。然后將合并的有機物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，蒸發，得到粗產物，為黃色固體。將該物質用快速柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)，得到4-[5-(4，6_雙-芐氧基-5’_異丙基_2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體(3.7g,59%)οΜ.p.77-81°C^OOMHz1HNMR(DMS0_d6)δ:7·45-7.09(m，14Η)，6.96(d,J=6·4Hz，1Η)，5·26(s，2H)，5·23(s，2H)，4·45(brs,1Η),3.86(m,2H),3.67(s,3Η)，2·84(m,3Η)，1.67(m，4H)，1.40(s，9H)，1.16(d,J=6.4Hz，6H)；LCMS690[M+H]。實施例4.4:3-「5-(4,6-雙-芐氧基_5’_異丙基_2’_甲氧基-聯苯基)-四唑-1-基1-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34)。<image>imageseeoriginaldocumentpage33</image>該產物用與化合物33同樣的方法合成，只不過用3-[(4，6_雙-芐氧基-5’異丙基-2’甲氧基-聯苯-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯作為起始原料。Μ·ρ·-.73-77V；^OMHz1H匪R(DMS0_d6)δ:7·39-7.28(m，11Η)，7·20-7.10(m，2Η)，7·10(s，1H),6.96(d,J=8.8Hz，1H)，5·27(s，2H)，5·23(s，2H)，5·03(brs，1H)，3·67(s，3H)，3.62-3.36(m，4H)，2.84(五重峰，J=6.8Hz，1H)，2·21(m，1H)，2·10-1.98(m，1Η)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)，1.16(d,J=6.8Hz，9H)；LCMS:676[M+H]。實施例4.5:5-(4,6-雙-芐氧基_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯_3_基)哌口定-3-某-IH-_半(35)的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage33</image>將4-[5-(4，6_雙-芐氧基_5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯_3_基)-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.7g，5.4mmol)和4MHCl在二噁烷中的混合物在室溫下攪拌4小時。提取(stripped)反應混合物，干燥，得到5_(4，6_雙-芐氧基-5’-異丙基-2’_甲氧基-聯苯-3-基)-1-哌啶-3-基-IH-四唑，為白色粉末(4.2g，定量)。LCMS590[M+H]。實施例4.6:5_(4,6-M~芐氧基_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯_3_基)吡咯烷-3-基-IH-四唑(36)。<image>imageseeoriginaldocumentpage33</image>該產物用與化合物35同樣的方法制備，只不過用3-[5_(4，6_雙-芐氧基_5’_異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四唑-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作為起始原料。Μ·ρ·85-87"C；400MHz1H匪R(DMS0_d6)δ:7·34-7.10(m，15Η)，6·96(d，J=7·6Ηζ，1Η)，5.26(s，2Η)，5.21(s,2H)，4.79(brs，1H)，3.67(s,3H)，3.01(m,2H),2.81(m,2H)，2.07(m,2H)，1.92(m,1H)，1.16(d,J=6.OHz，6H)；LCMS:576[M+H]。實施例4.7誦用實駘方法CΙ4-Γ5-(4,6-二羥某_5’-異丙某_2’-甲氧某-聯苯-3-某)-四P半-1-某1-_定-1-某1-(4-甲氧某-苯某)-甲酮(37)的合成方案4.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將5-(4，6-雙-芐氧基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)_1_哌啶-3-基-IH-四唑35(150mg，0.24mmol)、乙腈(3ml)、K2CO3(132mg,0.93mmol)和ρ-甲氧基苯甲酰氯(49μL，0.36mmol)的混合物在65°C下加熱6小時。冷至室溫后，過濾反應混合物，蒸發溶劑，殘留物再加入到MeOH中。向反應管形瓶中加入5%Pd-C催化劑(15mg，10%w/w)，在60psiH2(g)下氫化4小時。濾出催化劑，提取濾液(filtratestripped)，殘留物用快速柱色譜法純化(SiO2,乙酸乙酯/己燒)。在乙酸乙酯/己烷中研磨純化后的物質，得到{4-[5-(4，6-二羥基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-l-基}_(4-甲氧基-苯基)-甲酮，為黃色固體(59mg,45%)oM.p.:230_233°C^OOMHz1HNMR(DMS0-d6)δ:10·38(s,1Η)，9·80(s，1Η)，7·40(s，2H)，7·13(s，1H)，7·06-6.93(m,5H)，6.64(s，1H)，4.63(s,1H)，3.79(s,3H)，3.67(s,3H)，3.11(m,4H)，2.83(m,1H)，2.02(m,4H)，1.17(br,6H)；LCMS544[M+H]。實施例4.7:5-Γ-(1~乙基-哌啶基)_1Η_四唑基1_5’_異丙基_2’_甲氧某-聯苯-2，4-二醇(38)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>該產物用通用實驗方法C合成，只不過用乙基碘化物代替ρ-甲氧基苯甲酰胺。Μ·ρ·144-1470C；^OMHz1HNMR(DMS0_d6)δ10.31(d,J=1.6Hz,1H),9.79(s,1H),7.13(s，1Η)，7·04(d,J=11.2Ηζ，2Η)，6·94(d,J=7.6Hz,1Η)，6·63(s,1Η)，4·32(m,1Η)，3.68(s，3H)，3.05(m，2H)，2.84(s，2H)，2.40(m，2Η)，2.05(m,5Η)，1.17(br,6H)，1.04(s，3H)；LCMS:438[M+H]ο實施例4.8:4-「5-(4,6-二羥基-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四ΡΑφ-i-某1-哌啶-1-甲酸乙某酰胺(39)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>該產物用通用實驗方法C合成，只不過用異氰酸乙酯代替ρ-甲氧基苯甲酰胺。Μ·ρ·-.223-226"CjOOMHz1HNMR(DMS0_d6)δ10.33(s,1H),9.79(s,1H),7.14(dd,J=8·4，2·4Hz，1H)，7·04(m，2H)，6·94(d，J=8.4Hz，1Η)，6.64(s，1Η)，6.57(t，J=5.2Hz,1H)，4·48(m,1H)，4·07(d,J=13.6Hz，2H)，3·68(s，3H)，3·07(m，2H)，2·83(m,3Η)，1.93-1.83(m,4Η)，1.18(d,J=7.2Hz，6H)，1.02(m,3H)；LCMS:481[M+H]。實施例4.9:l-{4-「5-(4,6-二羥基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-基丨-3-甲基-丁-1-酮(40)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>該產物用通用實驗方法C合成，只不過用3-甲基丁酰氯代替P-甲氧基苯甲酰胺。Μ·ρ·220-224°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ10.34(s，1Η)，9·79(s，1Η)，7·13(s，1Η)，7.04(d,J=14.4Hz,2H)，6.94(m,1H)，6.64(s,1H)，4.57(m,2H)，4.01(m,1H)，3.68(s,3H)，3.17(m,1H)，2.83(m,1H)，2.71(m,1H)，2.24(m,2H)，2.02(m,4H)，1.80(m,1H)，1.18(br,6H)，0.91(d，J=3.6Hz，6H)；LCMS:494[M+H]。實施例4.10:5’_異丙基-2’-甲氧基_5-(1_哌啶基_1Η_四唑基)-聯苯-2,4-二醇(41)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>該產物采用通用實驗方法A步驟5中描述的方法通過5-(4，6-雙-芐氧基_5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-3-基)-1_哌啶-3-基-IH-四唑的氫解作用合成。Μ.ρ.217-220"C；400MHz1H匪R(DMS0_d6)δ9.78(brs，1H)，7.14(dd，J=11.2，3.2Hz，1H)，7.04(s，2H)，6·94(d,J=11.2Hz,1Η)，6·63(s，1Η)，4·35(m,1Η)，3·68(s，3H)，3·06(d,J=16.8Ηζ，2Η)，2·84(m，1Η)，2·54(m，2H)，1·93(s，4H)，1·18(d，J=9·2Ηζ，6Η)；LCMS410[Μ+Η]ο實施例4.11:3-「5-(4,6-二羥基-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯基)-四ρ半-1-某1-吡ρ各烷-1-甲酸叔丁某酯(42)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>該化合物采用通用實驗方法A中描述的方法，通過3-[(4，6_雙-芐氧基_5’異丙基-2’甲氧基-聯苯-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(32)的氫解作用合成。Μ·ρ·:100-104°C^OOMHz1H匪R(DMS0_d6)δ:10·36(s，1Η)，9·80(s，1Η)，7·14(dd，J=8·4，2.4Hz,1H)，7·08(s，1H)，7·02(s,1H)，6·94(d,J=8.4Hz,1H)，6·63(s,1H)，5·06(brs,1Η)，3.76(m,1Η)，3.68(s，3H)，3.62(t,J=8.4Hz,1Η)，3.54(d,J=10.8Hz,1Η)，3.47(m,1Η)，2.84(五重峰，J=7.2Hz,1Η)，2.41(m,1Η)，2.25(m,1H)，1.43(s,3H)，1.39(s,3H)，1.18(d,J=7.2Hz，9H)；LCMS:496[M+H]。實施例4.12:3-「5-(4,6_二羥基-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯基)-四唑-1-基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯(43)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>該產物采用通用實驗方法A中描述的方法通過4-[5-(4，6-雙-芐氧基_5’_異丙基_2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(31)的氫解作用合成。Μ·ρ·:227-229°C^OOMHz1HNMR(DMS0_d6)δ10.34(s，1Η)，9·79(s，1Η)，7·15(dd，J=8.4,2.4Hz,1H)，7·04(d,J=10.8Hz，2H)，6·94(d,J=8.OHz,1H)，6·64(s，1Η)，4·52(m,1Η),4.04(d,J=9.6Ηζ，2Η)，3.68(s，3H)，3.00-2.82(m，3H)，2.02(m，2H)，1.90(m，2H)，1.42(s，9H)，1.18(d,J=7.2Hz，6H)；LCMS:510[M+H]。實施例5方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實施例5.1:2’，4’_雙-芐氧基-5’-「l_(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1-聯苯-3-甲酸(44)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑-5-基]-聯苯_3_甲酸甲酯(Immol)溶于THF(5ml)和水(5ml)的混合物。加入LiOH(72mg，3mmol)，所得混合物在80°C下攪拌過夜。反應完全后，將反應冷至室溫，用IMHCl酸化至pH=1。用醚(25mlx3)萃取后，合并的有機物用水(25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮后，得到2’，4’_雙-芐氧基-5’-[l-(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑-5-基]-聯苯-3-甲酸，為白色固體，定量產率。M.p.:59-63°C^OOMHz1HNMR(DMS0_d6)δ12.98(brs，1H)，8.18(t，J=1.6Hz,1H)，7.89(d,J=7.6Hz,1H)，7.78(d,J=7.6Hz,1H)，7.54-7.28(m,13H)，5.32(s,2H)，5·31(s，2H)，4·27(t,J=7.2Hz，2H)，3·18(t，J=6.0Hz，2H)，3·06(s，3H)，1.93(五重峰，J=6.8Hz,2H)；LCMS551[M+H]。實施例5.2:2’，4’-雙-芐氧基_5’丁基-IH-四唑基)-聯苯_3_甲酸(45)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>該產物用與化合物44同樣的方法合成，只不過用2’，4’-雙-芐氧基_5’_(1_丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯-3-甲酸甲酯作為起始原料。Μ.p.69-73V；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ13.00(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，J=8.0Hz，1H)，7·78(d，J=7.6Ηζ，1Η)，7.54-7.29(m，13H)，5.33(s，2Η)，5，31(s，2Η)，4.19(t,J=7.2Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.13(m，2H)，0·74(t,J=7.6Hz，3H)；LCMS535[M+H]。實施例5.3:5’_(1-丁基-IH-四唑基)_2’，4’-二羥展-聯苯_3_甲酸(46)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>該產物用通用實驗方法A中描述的同樣的氫解方法，用2’，4’_雙-芐氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑-5-基]-聯苯-3-甲酸作為起始原料合成。Μ·ρ·261-264"C^OOMHz1HNMR(DMS0_d6)δ13.00(brs，1H)，10.54(s，1H)，10.33(s，1H)，8·10(t,J=2.OHz,1Η)，7·84(dt,J=8.0,2.OHz,1Η)，7.75(dt,J=8.0,2.OHz,1Η)，7.50(t,J=8.OHz,1Η)，7·30(s,1Η)，6·73(s,1Η)，4·30(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.76(pent,J=7.2Ηζ，2Η)，1.19(m，2H)，0·80(t,J=7.2Ηζ，3Η)；LCMS355[M+H]。實施例5.4:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(47)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>該產物用通用實驗方法A步驟5中描述的同樣的氫解方法，用2’，4’-雙-芐氧基-5，-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯-3-甲酸作為起始原料合成。M.p.:232-235°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ12.95(brs，1H)，10.53(s，1H)，10.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.77(d,J=7.6Hz，1H)，7·51(t，J=7.6Hz，1H)，7·32(s，1H)，6.74(s,1H),4.36(t,J=6.8Hz,2H),3.26(t,J=5·6Ηζ，2Η)，3·11(s，3Η)，2·02(m，2Η)；LCMS:371[M+H]。實施例6方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>通用實驗方法D(化合物48-72的合成)向23或24(150μmOl)、DIPEA(2·0當量)、HBTU(l當量)和胺(1當量)的混合物中加入二甲基乙酰胺(2ml)，反應在室溫下攪拌24小時。然后干燥反應混合物，殘留物用乙酸乙酯(3X2mL)萃取，用水(2ml)洗滌有機層。合并的有機層在真空離心濃縮儀(genevac)中干燥。向殘留物中加入鈀/氧化鋁(100μL)，然后加入MeOH(2ml)。向反應中加入三乙基甲硅烷(0.5ml)，所得混合物在室溫下攪拌70小時。向反應混合物中加入己烷(2ml)。將頂上的4.5ml溶液通過Baker過濾筒過濾，然后在真空離心濃縮儀中濃縮。殘留物用反相HPLC純化。實施例6.1:5’-(1_丁基-IH-四唑-5-基)_2’，4’-二羥基-聯苯_3_甲酸(2_甲氧,某-1-甲某-乙某)-酰胺(48)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)-聯苯_3_甲酸和2-甲氧基異丙基胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:426[Μ+Η]。實施例6.1:「5’-(1_丁基-IH-四唑-5-基)-2’，4’_二羥基-聯苯-3-基1-(4_吡咯烷-1-基_哌啶-1-基)-甲酮(49)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶如通用實驗方法D所述合成。LCMS491[Μ+Η]。實施例6.2:「5’-(1_丁基-IH-四唑-5-基)-2’，4’_二羥基-聯苯-3-基1-(4_乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(50)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和N-乙基哌嗪如通用實驗方法D所述合成。LCMS451[Μ+Η]。實施例63:1-「5’-(1_丁基-IH-四唑-5-基)-2’，4’_二羥基-聯苯-3-羰基1-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺(51)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和N，N-N,N-二乙基尼哌丁酰胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS521[Μ+Η]。實施例6.4:5’-(1_丁基-IH-四唑-5-基)_2’，4’-二羥基-聯苯_3_甲酸(3_二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺(52)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和N，N，N，-三甲基-1，3-丙二胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS453[M+H]。實施例65「5’-(1-丁基-IH-四唑基)_2’，4’-二羥基-聯苯基1-(4~乙磺酰基_哌嗪-1-基)-甲酮(53)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和1-乙基磺酰基_哌嗪如通用實驗方法D所述合成。LCMS:514[M+H]。實施例6.6:5’-(1_丁基-IH-四唑-5-基)-2’，4’_二羥基-聯苯-3-甲酸(3_嗎啉-4-基-丙基)-酰胺(54)。OHN-Nn該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)-聯苯_3_甲酸和N-(3-氨基丙基)嗎啉如通用實驗方法D所述合成。LCMS481[M+H]。實施例6.7:5’-(1-丁基-IH-四唑基)_2’，4’-二羥基-聯苯_3_甲酸(3_吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺(55)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)-聯苯_3_甲酸和1-(3-氨基丙基)吡咯烷如通用實驗方法D所述合成。LCMS:465[M+H]。實施例6.8:「5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)_2’，4’-二羥基-聯苯-3-基1-「4-(3-嗎啉-4-基丙基)-哌嗪-1-基1-甲酮(56)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)-聯苯_3_甲酸和1-(3-嗎啉代丙基)_哌嗪如通用實驗方法D所述合成。LCMS:550[M+H]。實施例69:5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)_2’，4’_二羥基-聯苯_3_甲酸「2-(3-甲氧,某-苯某)-乙某1-酰胺(57)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和3-甲氧基苯乙基胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:488[Μ+Η]。實施例6.10:5’-(1-丁基-IH-四唑基)_2’，4’-二羥基-聯苯-3-甲酸(2-二甲某氨某-乙某)-酰胺(58)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和N，N-二亞甲基二胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:425[M+H]。實施例6.11:5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)_2’，4’-二羥基-聯苯-3-甲酸Γ2-(1-甲某-吡咯烷-2-某)-乙某1-酰胺(59)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和2-(2-氨基乙基)-1_甲基吡咯烷如通用實驗方法D所述合成。LCMS:465[M+H]。實施例6.12:5’丁基-IH-四唑基)_2’，4’-二羥基-聯苯-3-甲酸(2-二甲某氨某-1-甲某-乙某)-酰胺(60)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和1_(二甲基氨基)異丙基胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:439[Μ+Η]。實施例6.13:5’-(1-丁基-IH-四唑基)_2’，4’-二羥基-聯苯-3-甲酸(2-羥某-乙某)-(2-甲某-丁某)-酰胺(61)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>該產物用2’，4’_雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-聯苯_3_甲酸和2-(2-甲基丁基氨基)_乙醇如通用實驗方法D所述合成。LCMS:468[Μ+Η]。實施例6.14:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(2-甲氧,某-1-甲某-乙某)-酰胺(62)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和2-甲氧基異丙基胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:442[Μ+Η]。實施例6.15:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(2-二甲某氨某-乙某)-甲某-酰胺(63)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和N，N,N-三甲基亞乙基二胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:455[Μ+Η]。實施例6.16:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(3-二甲某氨某-丙某)-甲某-酰胺(64)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和Ν，Ν，Ν，_三甲基-1，3-丙二胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:469[Μ+Η]。實施例6.17:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(3-二甲某氨某-丙某)-酰胺(65)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和N，N-二甲基-1，3-丙二胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:455[Μ+Η]。實施例6.18:{2’，4’_二羥基-5’-「1-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-基丨-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(66)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和1-乙基磺酰基哌嗪如通用實驗方法D所述合成。LCMS531[M+H]。實施例6.19:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺(67)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和N-(3-氨基丙基)嗎啉如通用實驗方法D所述合成。LCMS:497[Μ+Η]。實施例6.20:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸「2-(1-甲某-吡P各烷-2-某)-乙某1-酰胺(68)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和2-(2_氨基乙基)-1_甲基吡咯烷如通用實驗方法D所述合成。LCMS481[Μ+Η]ο實施例6.21{2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)-IH-四唑基聯苯-3-基丨-「4-(1_甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基1-甲酮(69)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和1-(Ν-甲基哌啶-4-基-甲基)哌嗪如通用實驗方法D所述合成。LCMS550[Μ+Η]。實施例6.22:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(2-二甲某氨某-1-甲某-乙某)-酰胺(70)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和1_(二甲基氨基)_異丙基胺如通用實驗方法D所述合成。LCMS:455[Μ+Η]。實施例6.23:2’，4’-二羥基_5’-「1_(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-3-甲酸(2-羥某-乙某)-(2_甲某-丁某)-酰胺(71)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>該產物用2’，4’-雙-芐氧基-5’-[1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基]-聯苯-3-甲酸和2-(2-甲基丁基氨基)_乙醇如通用實驗方法D所述合成。LCMS:484[Μ+Η]。實施例6.24{2’，4’-二羥基_5’_「1_(3~甲氧基-丙基)-IH-四唑基1-聯苯-3-基丨-「4-(2_吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基1-甲酮(72)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>該產物用樣板2’，4’-雙-芐氧基-5’-(1-丁基-IH-四唑_5_基)-聯苯-3-甲酸(44)和1-(2_吡咯烷乙基)_哌嗪如通用實驗方法D所述合成。LCMS:536[Μ+Η]。實施例7方案7:通用方法E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>l.^m#il7.1誦用實駘方法E示例5-「1_(3_甲氧,某-丙某)_1Η_四P半-5-某1-4’-三氟甲氧某-聯苯-2,4-二醇(73)。2.向5-(2，4_雙-芐氧基-5-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1Η-四唑(200ymol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(2當量)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(45mg)，然后加入甲苯(1.2ml)、乙醇(1.2ml)和飽和NaHCO3溶液(1.2ml)。所得混合物在80°C攪拌12小時。產物用乙酸乙酯(3X2000μL)萃取，合并的有機層用NaCl(2ml)洗滌，干燥。向殘留物中加入鈀/氧化鋁(100μL)，然后加入MeOH(2ml)。向反應中加入三乙基甲硅烷(0.5ml)，所得混合物在室溫下攪拌70小時。向反應混合物中加入己烷(2ml)，將頂上的4.5ml溶液通過Baker過濾筒過濾，然后在真空離心濃縮儀中干燥。殘留物用反相HPLC純化，得到5-[1_(3-甲氧基-丙基)-IH-四唑-5-基]-4，-三氟甲氧基-聯苯-2，4-二醇。LCMS:411[M+H]。實施例7.2:5-「1-(3_甲氧基-丙基)-IH-四唑基1_4’-苯氧基-聯苯-2,4-二醇(74)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>該產物采用4-苯氧基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS419[Μ+Η]。實施例7.3:2’-乙基-5-「1-(3~甲氧基-丙基)-IH-四唑基1-聯苯_2,4_二醇(75)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>該產物采用2-乙基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS355[Μ+Η]。實施例7.4:3’_異丙基-5-「1-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-2,4-二醇(76)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>該產物采用3-異丙基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS369[M+H]。實施例7.5:3’-乙氧基-5-「l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑-5-基聯苯-2,4-二醇(77)。該產物采用3-乙氧基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS371[Μ+Η]。實施例7.6:4-Γ-(3~甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1_6_萘-2-基-苯-1,3~二醇(78)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>該產物采用2-萘硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS377[Μ+Η]。實施例7.7:4’-異丙基氧基-5-「1-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-2,4-二醇(79)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>該產物采用4-異丙基氧基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS:385[M+H]。實施例7.8:3’_氟-4’-甲氧基_5-「1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-2,4-二醇(80)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>該產物采用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS:375[M+H]。實施例7.9:4，-叔丁某-5-「l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四啤基聯苯-2,4-二醇(81)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>該產物采用4-叔丁基苯硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS-.383[M+H]實施例7.10:2’，4’_二氯-5-「l-(3-甲氧某-丙基)_1Η_四啤基1_聯苯-2,4-二醇(82)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>該產物采用2，4-二氯苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS396[M+H]。實施例7.U:2’，4’-二氟-5-「1-(3_甲氧基-丙基)-IH-四唑基1-聯苯-2,4-二醇(83)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>該產物采用2，4-二氟苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS363[M+H]。實施例7.12:5-Γ-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑_5_基1_「1,1’，4’，1”1三聯苯基-2,4-二醇(84)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>該產物采用4-聯苯硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS403[M+H]。實施例7.13:3’_甲氧基-5-「l-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基聯苯-2,4-二醇(85)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>該產物采用3-甲氧基苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS357[M+H]。實施例7.14:5-Γ-(3-甲氧基-丙基)_1Η_四唑基1_2’_苯氧基-聯苯-2,4-二醇(86)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>該產物采用(2-苯氧基)苯基硼酸如通用實驗方法E所述合成。LCMS419[Μ+Η]。實施例8方案8:通用方法F:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>通用方法F向4，6-雙-芐氧基-5，_異丙基_2，-甲氧基-聯苯-3-甲酸(200μπιΟ1)的DMF(無水，400μL)溶液中加入羰二咪唑(200μπιο1)的DMF(無水，400μL)溶液，所得溶液在室溫下攪拌2小時。加入胺(200μπιΟ1)的DMF(400yL)溶液，所得溶液在室溫下攪拌24小時。將反應在真空離心濃縮儀中干燥。殘留物用水(2000yL)處理，用二氯甲烷(2500μLX3)萃取。合并的有機層在真空離心濃縮儀中干燥。將殘留物溶于無水二氯甲烷(1000μL)，然后加入五氯化磷(0.5mmol)，所得溶液在室溫下攪拌3小時。加入三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.3ml，過量)，所得混合物在室溫下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液小心猝滅反應后，將混合物用二氯甲烷(2mlx3)萃取。合并的有機層在真空離心濃縮儀中干燥。向殘留物中加入鈀/氧化鋁(100μL)，然后加入MeOH(2ml)和三乙基甲硅烷(0.5ml)。所得混合物在室溫下攪拌70小時。向反應混合物中加入己烷(2ml)，將頂上的4.5ml溶液通過Baker過濾筒過濾，然后在真空離心濃縮儀中干燥。殘留物用反相HPLC純化。實施例8.1:5-Γ-(3-乙氧某-丙某)_1Η_四唑基1-5’_異丙基_2’-甲氧某-聯苯-2，4-二醇(87)。<image>imageseeoriginaldocumentpage53</image>該產物采用3-乙氧基丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS:413[M+H]。實施例8.2:5-「1_(3-氯-苯某)-IH-四唑某1_5’-異丙基_2’甲氧基-聯苯-2,4-二醇(88)。<image>imageseeoriginaldocumentpage53</image>該產物采用3-氯苯胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS437[M+H]。實施例8.3:5_「1-(3~氟-苯某)~1Η~四唑基1_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(89)。<image>imageseeoriginaldocumentpage53</image>該產物采用3-氟苯胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS421[Μ+Η]。實施例8.4:5-「1-(3_異丁氧某-丙基)-1Η-四唑基1_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(90)。該產物采用3-異丁氧基丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS441[M+H]。實施例8.5:5-「1-(2_環己基-乙基)-1Η-四唑基1-5’-異丙基_2’-甲氧某-聯苯-2，4-二醇(91)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>該產物采用2-環己基-乙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS437[Μ+Η]。實施例8.6:5’-異丙基-2’-甲氧基_5-「1-(3_甲氧基-苯基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(92)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>該產物采用間甲氧基苯胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS433[M+H]。實施例8.7:5’-異丙基-2’-甲氧基_5-「1-(3_丙氧基-丙基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(93)。該產物采用3-N-丙氧基丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS427[M+H]。實施例8.8:5-「1-(2_異丙氧基-乙基)-1Η-四唑基1-5’-異丙基_2’-甲氧某-聯苯-2,4-二醇(94)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>該產物采用2-氨基乙基異丙基醚如通用實驗方法F所述合成。。LCMS-.413[M+H]。實施例8.9:5-(1_乙某)-1Η-四唑基)_5’_異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(95)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>該產物采用乙胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS355[Μ+Η]。實施例8.10:5-「1-(3，3-二甲基-丁基)-1Η-四唑某1-5’異丙基_2’-甲氧某-聯苯-2,4-二醇(96)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>該產物采用3，3-二甲基丁基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS:411[M+H]。實施例8.11:5’-異丙基-2’-甲氧基_5-「1-(3_甲氧某-芐基)_1Η_四P半-5-某1-聯苯-2,4-二醇(97)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>該產物采用3-甲氧基芐基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS447[M+H]。實施例8.12:5-「1-(4_氟-芐基)-1Η-四唑-5-基1-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(98)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>該產物采用4-氟芐基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS435[M+H]。實施例8.12:5-「1-(3_異丙氧基-丙基)-1Η-四唑基1_5’-異丙基_2’-甲氧某-聯苯-2，4-二醇(99)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>該產物采用3-異丙氧基丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS427[M+H]。實施例8.13:5’-異丙基_2’-甲氧基_5-「1-(3_苯基-丙基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(100)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>該產物采用3-苯基丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS445[Μ+Η]。實施例8.14:5’-異丙基_2’-甲氧基_5-「1_(四氫-呋喃_2_基甲基)_1Η_四<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>該產物采用四氫呋喃基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS:411[M+H]。實施例8.15:5’-異丙基-2’-甲氧基-5-丨1-「2-(4_甲氧基-苯氧基)-乙基1-1H-四唑-5-基丨-聯苯-2,4-二醇(102)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>該產物采用2-(4_甲氧基苯氧基)乙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS477[Μ+Η]。實施例8.16:5-(1_丁基-IH-四唑基1-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(103)。該產物采用丁胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS383[Μ+Η]。實施例8.16:3-「5-(4,6-二羥基-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-3-基)-四唑土基1-二氫-呋喃-2-酮(104)。該產物采用丁胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS:411[M+H]。實施例8.17:5-(1_芐基-IH-四唑基)_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(105)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>該產物采用芐基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS417[M+H]。實施例8.18:5-(1_環丙基-IH-四唑-5-基)-5’_異丙基-2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(106)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>該產物采用環丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS367[Μ+Η]。實施例8.19:5-(1_茚滿-5-基-IH-四唑基)_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(107)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>該產物采用5-氨基茚滿如通用實驗方法F所述合成。LCMS443[M+H]。實施例8.205-(1-環丁基-IH-四唑基)_5’-異丙基_2，-甲氧基-聯苯_2,4-二醇(108)。該產物采用環丁基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS381[M+H]。實施例8.21:4-「5-(4,6_二羥基-5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯基)-四唑-1-基]-苯甲酸甲酯(109)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>該產物采用4-氨基苯甲酸甲酯如通用實驗方法F所述合成。LCMS461[Μ+Η]。實施例8.22:5’_異丙基_5-(1_異丙基-IH-四唑基)_2’_甲氧基二聯苯-2,4-二醇(110)。<image>imageseeoriginaldocumentpage60</image>該產物采用異丙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS369[M+H]。實施例8.23:5-Γ-(2-乙氧基-乙基)_1Η_四唑基1-5’-異丙基_2’-甲氧某-聯苯-2,4-二醇(111)。<image>imageseeoriginaldocumentpage60</image>該產物采用2-乙氧基乙基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS399[Μ+Η]。實施例8.24:5-「1-(4_氟-苯基)-1Η-四唑-5-基1-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(112)。XX)該產物采用4-氟苯胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS421[Μ+Η]。實施例8.25:5-(1_環己基-IH-四唑基)_5’_異丙基_2’_甲氧基-聯苯-2,4-二醇(113)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>該產物采用環己胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS409[M+H]。實施例8.26:5-「1-(3_氟-芐基)-1Η-四唑-5-基1-5’-異丙基-2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(114)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>該產物采用3-氟芐基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS435[M+H]。實施例8.27:5’-異丙基-2’-甲氧基_5-「1-(3_甲基-丁基)_1Η_四唑-5-基1-聯苯-2,4-二醇(115)。該產物采用異戊胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS397[Μ+Η]。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>實施例8.28:5-(1_環丙基甲基-IH-四唑基)_5’-異丙基_2’-甲氧基-聯苯-2,4-二醇(116)。該產物采用環丙烷甲基胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS381[M+H]。實施例8.29:5’-異丙基_2’-甲氧基_5-(1_丙基-IH-四唑基)-聯苯-2,4-二醇(117)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>該產物采用丙胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS369[M+H]。實施例8.305-(1-異丁基-IH-四唑基)_5’-異丙基_2，二甲氧基二聯苯_2,4-二醇(118)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>該產物采用異丁胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS:383[M+H]。實施例8.31:5’-異丙基-2’-甲氧基_5-(1_苯基-IH-四唑基)-聯苯-2,4-二醇(119)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>該產物采用苯胺如通用實驗方法F所述合成。LCMS403[M+H]。實施例9:HSP90分析格爾德霉素是一種已知的HSP90天然抑制劑，以此為基礎，我們開發了生物學分析來評價蛋白伴侶的小分子抑制劑。與根赤殼菌素相比，格爾德霉素對HSP90具有更低的親和力。因此，結合分析能夠鑒定比基于較高親和力的根赤殼菌素的類似測定中更低親和力競爭者。生物化學分析如下所述。材料和方法純化的HSP90a激酶購自StressgenLotB506492。制備1.15mg/ml母液的單個使用等分部分，并在-80°C下儲存，以免多次冷凍_融化循環。96孔透明底Maxisorb聚苯乙烯板購自Nunc。Bio-格爾德霉素購自InvivoGen，cat#ant-bgl-l。17AAG購自SigmaAldrich，批號#A476工作母液(Workingstocks)在DMSO中制備為30mM，在-20°C冷凍。格爾德霉素購自SigmaAldrich，批號#G3381工作母液在DMSO中制備為30mM，在-20°C冷凍。根赤殼菌素購自Calbiochem，批號#553400工作母液在DMSO中制備。堿性磷酸酯酶標記的鏈霉親和素購自Pierce，目錄號21323。工作母液制備為4.65mg/ml，在4°C儲存。Attophos試劑購自Promega，為試劑盒，按照每個試劑盒的說明書重新配制使用。實施例9.1:HSP90結合分析開發了熒光ELISA分析來鑒別和鑒定HSP90α的抑制劑。該異種分析采用重組蛋白測定與生物素酰化的格爾德霉素的結合，格爾德霉素是一種已知的HSP90復合物的抑制劑。將溶于DPBS的200ngHSP90/孔涂漬的NuncMaxisorb板在4°C下過夜。第二天，將板用TBST洗滌，并在室溫下用封閉緩沖液(20mMHEPESpH7.3,ImMEDTA,5mMMgCl2,IOOmMKC1,5%BSA)封閉2小時。用TBST洗滌板，除去封閉緩沖液，向板中加入溶于測定緩沖液(20mMHEPESpH7.3,ImMEDTA,5mMMgCl2,IOOmMKCl,1%BSA)的試驗化合物。然后立即向板中加入含30ng/孔的生物素酰化的格爾德霉素的溶液。將反應在室溫下孵育60分鐘。當反應進行時，bio-格爾德霉素與HSP90結合。競爭性抑制化合物會從開始封閉這種相互作用。用TBST洗滌板終止反應。加入堿性磷酸酯酶標記的鏈霉親和素分子檢測bio-GM的結合。用TBST洗液除去任何未結合的檢測劑，加入堿性磷酸酶底物Attophos。該底物在490nM被激發時，在572nM產生熒光信號。這些板可在Victor5或PerkinElmerEnvisionmultilabel讀數器上檢測。該信號直接與生物素酰化的格爾德霉素的結合成正比，HSP90的化合物抑制作用由信號減少監控。該測定采用已知抑制劑根赤殼菌素、格爾德霉素和17-AAG驗證。每種都展現出如當前文獻所報道的適當等級次序抑制作用。實施例9.2檢測HSP活性抑制作用的分析建立第二種細胞為基礎的分析來檢測包括Her2、Raf-UpERK和⑶K4的已知客戶蛋白的降解。對Her2/NeU的方法描述如下用10%FBS使SkBR3乳腺癌細胞(ATCC#HTB30)在DMEM中膨脹，然后置于6-孔組織培養板中，至第二天(處理時間)約40-60%融合。將化合物在DMSO中稀釋至適當濃度，加入到單個孔中(終DMSO濃度為0.1%)0接觸化合物8小時后，從每個孔中除去培養基，用150mlE-Page加樣緩沖液(InvitrogenproductEPBUF-01)代替。把細胞從孔中刮出，轉移到單個試管中，在其中用Branson超聲儀超聲15分鐘。將溶胞產物在70°C加熱10分鐘，然后在14000RPM離心5_10分鐘。收集可溶性蛋白的上清液，將7.5μ1載上e-pageSDSpagegel，進行30分鐘電泳。將分離的蛋白轉移到PVDF膜(Millipore，productIPFF-00010)，用LICOR封閉緩沖液(LICORproduct927-4000)封閉1小時。將膜用以1500稀釋的抗her2/ErbB2兔多克隆抗體(CellSignalingproduct#2242)和兔多克隆多克隆抗肌動蛋白(rabbitpolyclonalpolyclonalantiActin)(Sigmaproduct#A2066)(13000)在4°C下檢測過夜。第二天，用TBST徹底洗滌膜，用第二種抗體IR800山羊抗兔IgG(Rocklandproduct611-132-122)檢測60分鐘。將其再用TBST徹底洗滌，在LicorOdyssey系統上讀數，鑒別并定量譜帶。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>第二Ab(來自ROCKLAND)抗-兔IRDye800共軛親和純化的抗兔IgG(GOAT)，稀釋倍數20000。抗-小鼠IRDye800共軛親和純化抗小鼠IgG(GOAT)，稀釋倍數20000。其它客戶蛋白降解在多種癌細胞中追蹤，所述癌細胞包括DLD-1、SW480和HT29(結腸)、NCI-H460和A549(肺)、BT474和MCF-7和MDA-MB-231(乳腺)、A2058禾口SK-MEL-28(黑素瘤)、Paca2(胰腺)、Dul45(前列腺)和N87(胃)細胞系。方法與下面列出的抗體取代相同。采用MTS分析測定生物化學活性的化合物的抗增殖效果。通用方法描述如下用10%FBS將適當的細胞系在DMEM或適于該細胞系的類似培養基中膨脹。然后將細胞胰酶化并以生長72小時后能達到約50%融合的密度重新置于130μ1/孔生長培養基的96-孔無菌細胞培養板中。這些起始密度因細胞系而不同，取決于各自的倍增時間。置于板中的第二天，將細胞用在DMSO中稀釋的適當濃度的化合物處理。讓細胞板在在37°C，5%CO2下安靜生長72小時。72小時后，向孔中直接加入30μ1的0.046mg/mlPhemazinemethosulfate(PMS)溶液(Flukaproduct68600)和1.9mg/mlMTS試劑([3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鐺內鹽-(PromegaproductG1111)。將板在37°C，5%C02下重新孵育4小時。然后將板在PerkinElmerEnvision上讀數，測定在490nM的吸收度。參考文獻Xiao,Li；Lu,Xiangyi；Ruden,DouglasΜ.EffectivenessofHsp90InhibitorsasAnti-CancerDrugs(Hsp90抑制劑作為抗癌藥物的效果).MiniReviewsinMedicinalChemistry(巾白勺/]、_$)，Volume6，Number10,October2006,pp.1137-1143(7)表1總結了上述分析的一些結果。表1化合化合化合'ZΛΓ,HSP90Vibb^mrHSP90Γ；"HSP90物編MW^^物編MW物編MW^號___‘‘號__,‘號___‘‘7394.3513C~57487.5571~~D89—436.8969C8340.38FC58"424.5022D~90420.4419B~~9384.4336B~59"464.5668D91440.5408D10398.3146D~60~438.529D一92436.5528—D11396.3235"D61"467.5667D—93432.4776B12380.3245"D62"441.4853D94426.514C13394.35ΓD~63^454.528D~~95'412.4872C16398.4604"B64468.5548D96354.4078—B17410.350B65~454.528D97一410.515C18394.35T3"D66"T30.603D98446.5044D21384.39~C—67496.5648D~~99434.4687D22368.391~C~68"480,5658D—100426.514C25329.1527D~69549.6721D101444.5322一C26430.5054"C~70~454.528D—102410.4714C37543.6207"B71"483.5657D—103476.5302C38437.5409"B72519.6463D104382.4614C39480.5658B—73"410.3503D105—410.4278B40493.6045"C一7418.4508D106416.4786—C41丨409.4873丨B75|354.4078丨D|107|366,4188|B<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>HSP90活性以IC5tl的范圍記錄；A=IC50<1μM;B=IC50I-IOμM；C=IC5010-50μM;D=IC50>50μM實施例10=MTS分析通過采用四唑鐺化合物MTS測定代謝活性細胞中的脫氫酶活性來檢測細胞的生存力。按照PromegaTechnicalBulletinNo.1冊(CellTiter96Aqueous非放射性細胞增殖分析)中的描述進行分析。分析了10種人癌細胞系(參見，如表1)。將細胞在加有10%熱滅活FBS、10mML-谷酰胺和IOmMHepespH7.5的DMEM培養基(4.5g/L葡萄糖)中在37°C和5%CO2下保存。簡單地說，如表1所闡述將細胞在96-孔板中接種并孵育16-24小時。將候選化合物在DMSO中連續稀釋，再在培養基中稀釋，然后加入到細胞中(終DMSO濃度0.33%)。將細胞在候選化合物存在下孵育72小時。將MTS母液(MTS2gm/L,PMS46.6mg/ml的PBS溶液)加入到細胞中(終濃度MTS2gm/L和PMS7.67mg/L)，孵育4小時。將SDS加入到終濃度1.4%中，在2小時內用板讀數器測定在490nM的吸收度。IC5tl被定義為與僅用DMS0(0.33%)處理的對照組相比，導致活細胞數目減少50%的化合物濃度，用非線性回歸分析計算。表3中給出了所列化合物的IC5tl值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>IC5tl以M記錄。其它實施方案包含在下面的權利要求中。對于所顯示和描述的幾種實施方案，可進行各種修改而不偏離本發明的精神和范圍。權利要求式I的化合物或其藥學可接受鹽其中R1選自氫、CH3、F、Cl、Br和I；R2選自氫、OH、SH、CH3、-CONH2、NHR16、-CH2OH、-CH2SH和-CH2NH2；R16為氫、CH3或C2H5；R3選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、C2-C6烯基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基；-OR8、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13和R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基；芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基、-OR14和m為1或2；n為1、2或3；R5和R6獨立選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代環烷基；-OR8、芳基、雜芳基、雜環基、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；R7選自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代環烷基；-C(＝O)-OR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；每個R8獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)環烷基；和(C3-C9)取代環烷基；每個R9和每個R10獨立選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C9)環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基；每個W獨立為O或S；每個R11獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、芳基和雜芳基；每個R12和每個R13獨立選自氫、(C1-C6)烷基、雜芳基烷基和芳基；每個R14獨立選自(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代烷基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)取代環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；和每個R15獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基和NR12R13。FPA00001099120700011.tif,FPA00001099120700012.tif,FPA00001099120700013.tif2.權利要求1的化合物，其中R1為氫。3.權利要求1的化合物，其中R2為0H。4.權利要求1的化合物，其中R3為《5^^|、。5.權利要求4的化合物，其中R5在鄰位_、間位-或對位_。6.權利要求4的化合物，其中&選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、異丙基氧基、三氟甲氧基、氯和氟。7.權利要求4的化合物，其中R6為氫。8.權利要求5的化合物，其中R5和R6都不為氫。9.權利要求ι的化合物，其中R3為〔^L^。\^ιΓ^Γ、。或I。10.權利要求1的化合物，其中R4選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環己基、環丙基甲基、3-苯基丙基、4-氟苯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-異丙氧基丙基和四氫呋喃-2-基甲基。11.權利要求1的化合物，其中R4為dNn12.權利要求7的化合物，其中m為1或2;n為1、2或3。13.權利要求7的化合物，其中m為2且η為2。14.權利要求7的化合物，其中R7為氫或乙基。15.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自2'，4'-二羥基-5'-[1-(3_甲氧基丙基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-3-甲酸甲酯、5'-(1-丁基-IH-四唑-5-基)-2',4'-二羥基聯苯-3-甲酸甲酯、4-[5-(4，6_二羥基-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-3-基)-IH-四唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-(1-哌啶-4-基-IH-四唑-5-基)聯苯-2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-2，4-二醇、5-[1-(3_乙氧基丙基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-(1_乙基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5-[1-(3_異丙氧基丙基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-[1-(3-苯基丙基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基-5-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1Η-四唑-5-基]聯苯-2，4-二醇、5-(1_丁基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4_二醇、3-[5-(4，6-二羥基-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-3-基)-IH-四唑-1-基]二氫呋喃-2(3Η)_酮、5-(1_環丙基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5-(1_環丁基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯_2，4-二醇、5'-異丙基-5-(1-異丙基-IH-四唑-5-基)-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-[1-(4_氟苯基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-(1_環己基-IH-四唑-5-基)-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5-[1-(環丙基甲基)-1Η-四唑-5-基]-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇、5'-異丙基-2'-甲氧基_5-(1_丙基-IH-四唑-5-基)聯苯-2，4-二醇、5-(1_異丁基-IH-四唑-5-基)_5‘-異丙基-2'-甲氧基聯苯-2，4-二醇和5-[1-(1_乙基哌啶-4-基)-IH-四唑-5-基]-5'-異丙基-2'-甲氧基聯苯_2，4-二醇。16.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1的化合物和藥學可接受載體或賦形劑。17.權利要求3的藥用組合物，還包含第二種化療藥物。18.一種治療細胞增殖病癥的方法，所述方法包括給予需要其的受試者治療有效量的權利要求1定義的式I化合物或其藥學可接受鹽或其前藥或代謝物和藥學可接受載體，其中所述細胞增殖病癥被治療。19.權利要求19的方法，其中細胞增殖病癥為癌前病癥或癌癥。20.權利要求19的方法，其中細胞增殖病癥為癌癥。21.權利要求20的方法，其中所述癌癥為原發性癌或轉移癌。22.權利要求18的方法，其中所述細胞增殖病癥選自腺癌、鱗狀細胞癌、肉瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、肺癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、急性白血病、慢性白血病、多發性黑素瘤、卵巢癌、惡性膠質瘤、平滑肌肉瘤、肝癌和頭和頸部癌。23.權利要求18的方法，其中所述式I化合物或其藥學可接受鹽或其前藥或代謝物與第二種化療藥物聯合給藥。24.權利要求23的方法，其中所述第二種化療藥物選自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、順鉬、卡鉬、紫杉醇、環磷酰胺、洛伐他汀、美諾四環素、吉西他濱、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多西紫杉醇、戈舍瑞林、長春花新堿、長春堿、諾考達唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃坡霉素、諾維本、喜樹堿、柔紅霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、曲妥單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗。25.權利要求20的方法，其中所述治療癌癥包括腫瘤大小減小、腫瘤生長延遲、患者存活率提高或患者生活質量提高。全文摘要本發明提供了四唑化合物和制備這些化合物的方法。本發明還涉及包含四唑化合物的藥用組合物。本發明提供了治療細胞增殖病癥如癌癥的方法，所述方法為給予需要其的受試者治療有效量的本發明化合物。文檔編號C07D401/10GK101821247SQ200880111766公開日2010年9月1日申請日期2008年10月14日優先權日2007年10月12日發明者E·科勒赫,M·A·阿什維爾,N·維斯特倫德,R·-Y·楊,R·帕馬,S·M·阿利申請人:艾科爾公司