專利名稱：：用作葡萄糖激酶激活劑的n-(吡唑-3-基)-苯甲酰胺衍生物的制作方法用作葡萄糖激酶激活劑的N-(吡唑-3-基)-苯甲酰胺衍生物
背景技術：
：本發明的目的是發現具有有價值性質的新化合物，具體而言可用于制備藥物的新化合物。本發明涉及可用于治療和/或預防由葡萄糖激酶活性不足介導的疾病例如糖尿病的化合物，及所述化合物的制備方法。本發明還提供治療以葡萄糖激酶活性激活不足為特征或者可通過激活葡萄糖激酶來治療的疾病和病癥的方法，其包括施用有效量的本發明的化合物。因此，本發明期望鑒別特異性激活、調控和/或調節葡萄糖激酶信號轉導的小化合物，并且這也構成本發明的一個目的。此外，本發明的目的是制備用于預防和/或治療I型、II型糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病的新化合物。我們出人意料地發現N_(吡唑-3-基)_苯甲酰胺衍生物可激活葡萄糖激酶；因此，這些化合物特別適用于預防和治療I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病。已發現本發明的化合物及其鹽具有非常高的藥理學價值并且耐受性好。具體而言，它們具有葡萄糖激酶激活作用。因此，本發明涉及作為藥物和/或藥物活性成分用于治療和/或預防所述疾病的本發明的化合物、本發明的化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途以及治療所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一種或多種本發明的化合物。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類特別是人類；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔’馬；牛；狗；貓等。動物模型可用于實驗研究，為治療人類疾病提供模型。糖尿病(DM)是一種通常與肥胖癥有關的進行性疾病，其特征是胰島素不足或胰島素耐受或者兩者兼有。空腹和餐后血糖水平升高，患者容易發生導致失明、腎衰竭、心臟病、中風和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)并發癥。已證明改善血糖控制可降低這些并發癥的風險。由于糖尿病的進行性特征，有必要采取跟進變化的治療策略以保持血糖控制。糖尿病分兩型1型或青少年糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)；II型或成年發病型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由于合成和分泌胰島素的胰腺β細胞受到免疫學破壞而發生胰島素絕對不足。II型糖尿病的病因學更為復雜，其特征是胰島素相對不足、胰島素作用下降和胰島素耐受。早發型NIDDM或青少年發病的成年型糖尿病(MODY)與中年發病的最常見型OTDDM有很多相同特征(Rotter等1990)。已清晰地觀察到MODY的遺傳模式(常染色體顯性遺傳)。在MODY家族中至少已經鑒別出三個不同的突變(Bell等1996)。葡萄糖激酶(GK)突變與人類糖尿病(M0DY-2)的關聯、轉基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代謝的改變都已證明GK在葡萄糖穩態中的重要性(Froguel等2003；Bali等1995，Postic等1999)。GK也被稱為己糖激酶IV或D，是將葡萄糖代謝為葡萄糖6-磷酸的四種己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神經細胞/神經內分泌細胞、肝細胞和胰腺細胞中表達，在全身穩態中發揮中心作用[Matschinsky等1996;2004]。GK作為控制血漿葡萄糖穩態的葡萄糖傳感因子，通過增強胰腺β細胞分泌胰島素和肝臟的葡萄糖代謝以及通過增加L細胞的GLPl分泌發揮其重要作用。β細胞、下丘腦弓狀核(ARC)中的葡萄糖傳感可能依賴于GK檢測到葡萄糖水平升高然后促進葡萄糖誘導的胰島素分泌。多重的作用機理表明GK激活劑將通過改善全身總體葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖癥患者中發揮其生物學作用，這引出了增強GK活性將是治療代謝病癥的新策略的合理期待。期望GK激活劑將使胰腺激素和增泌素的分泌恢復正常并同時抑制肝臟葡萄糖生成而不誘發嚴重的低血糖。現有技術WO03/015774A1、EP1420784B1,WO2005/080359AUW02005/080360AUWO2005/121110、WO2006/040527,WO2006/040528、WO2006/040529、WO2006/125972、WO2007/007040、WO2007/007041、WO2007/007042、WO2007/017649中公開了其它的苯甲酰胺衍生物作為葡萄糖激酶激活劑。參考文獻WilsonJEThehexokinasegenefamily.InGlucokinaseandGlycemicDisease:FromBasicstoNovelTherapeutics.FrontDiabetes.Vol.16。MatschinskyFM,MagnusonMA編輯，Basel,Karger,2004Matschinsky,F.M.Diabetes1996,45,223-41。MatschinskyF.M.；MagnusonΜ·A編輯，GlucokinaseandGlycemicDiseaseFrombsicstoNovelTherapeutics.Basel:Karger,2004Rotter等，Diabetesmellitus(1990)TheoryandpracticeRifkinandPorte(Eds)NY,378-413Bell等1996Froguel等2003Bali等1995Postic等1999
發明內容本發明涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R2\RiR6r3W^Vr7■R5Alk-D其中R1、!2、!3、!4、R5彼此獨立地是H、A、OA、Hal、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10Rn、NR10SOnR11、COR1。、SO3H,SOnNR10R11,OAlk-NR10R11,O[C(R12)2ImCONR10R11,O-Alk-NR1c1COR11、O[C(R12)2JmHet,O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr,R6、R7彼此獨立地是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2I111R12,S(O)nR12,NR10R11,CN、COOR10,CONR10R11,NR10COR11,NRi0CONR10R11,NR10SOnR11,COR1。、SO3H,SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、O[C(R12)2]JONR1c1R11、O-Alk-NR1c1COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr,D是Ar或Het，R1。、R11彼此獨立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S、SO、SO2,ΝΗ、ΝΑ，、NAr、NHet和/或-CH=CH-基團替代和/或此外有1-7個H原子可被0H、F、Cl、Br、=S、=NR12和/或=0替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0、F、Cl、OH、OA'、OAr'、0Het',SOnA',SOnAr',SOnHet‘、NH2、NHA'、NA'2、NHAr'禾口/或NHHet'單、二或三取代，A'是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2JfflAr'、[C(R12)JmHet‘、0[C(R12)2]mR12、S(0)nR12、NH2、NHA‘、NA‘2、NHAr‘、NHHet‘、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H,SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、0[C(R12)2JmCON(R12)2,O-Alk-NR12COR12、0[C(R12)2JmHet‘、0[C(R12)2JmAr‘、S(O)JC(R12)2]fflHet'和/或S(O)n[C(R12)2]mAr'單、二、三、四或五取代，Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr',[C(R12)2JfflHet',0[C(R12)2JfflAr',0[C(R12)2JfflHet'、[C(R12)丄環烷基、[C(R12)2]m0R12、[C(R12)2]mN(R12)2、N02、CN、[C(R12)2]mC00R12、0[C(R12)2]mC00R12、[C(R12)2]mC0N(R12)2、[C(R12)2]mC0NR12N(R12)2、0[C(R12)2]mC0N(R12)2、0[C(R12)2]mC0NR12N(R12)2、[C(R12)2]mNR12C0A、NR12CON(R12)2,[C(R12)2I111NR12SO2A,COR12、SO2N(R12)2,S(O)mA,=S、=NR2和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Ar'是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2,NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2^S(O)nA,[C(R12)2]mC00R12和/或0[C(R12)2]mC00R12單、二或三取代，Het'是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、OR12^N(R12)2,NO2,CN、COOR12,CON(R12)2,NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2,S(0)nA、=S、=NR2和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個C原子的未被取代的或被=0單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2。本發明涉及權利要求1-21所述的式I化合物及其鹽，還涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體的制備方法，其特征在于將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中L是Cl、Br、I或游離的或反應性功能性修飾的OH基團，且R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1所述的含義，與式III化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Alk、D、R6和R7具有權利要求1所述的含義，和/或將式I的酸或堿轉化為其鹽之一。本發明還涉及這些化合物的立體異構體(Ε、Z異構體)和水合物和溶劑合物。化合物的溶劑合物是指由于相互間的吸引力，惰性溶劑分子加合至化合物上。溶劑合物是例如一或二水合物或醇合物。式I化合物也指其可藥用衍生物及其溶劑合物。可藥用衍生物是指例如本發明化合物的鹽和所謂的前藥化合物。前藥衍生物是指用例如烷基或酰基、糖或寡肽修飾過的、可在有機體內迅速被裂解以形成本發明活性化合物的式I化合物。這些化合物也包括本發明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。術語“有效量”是指在組織、系統、動物或人類中引發研究者或者醫師期望獲得的生物學或醫學反應所需要的藥物或藥學活性成分的量。此外，術語“治療有效量”是指與未接受該量的相應主體相比，產生以下結果的量改善治療、治愈、預防或消除疾病、癥狀、情況、主訴、病癥或預防副作用或還有減慢疾病、情況或病癥的進程。術語“治療有效量”還包括可有效加強正常生理功能的量。本發明還涉及本發明式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，例如比例為11、12、13、14、15、1IOU100或11000的混合物。這些是特別優選的立體異構化合物的混合物。對于所有出現一次以上的基團，其含義都是彼此獨立的。上文和下文中，若非另外說明，基團和參數R1、R2、R3、R4和D都具有式I中所述的含義。A是直鏈或支鏈烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A優選是甲基、還優選是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還優選是戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3_或4-甲基戊基、1，1_、1，2-、1，3-、2，2-、2，3_或3，3_二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優選例如三氟甲基。特別優選A是具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。此外，優選A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2基團可被0替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F和/或Cl替代。環烷基優選是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。Alk優選是CH2或CH2CH2。R1、R3、R5優選是H。R2、R4彼此獨立地優選是0A、Hal、0[C(R12)2]mHet或0[C(R12)2]mAr，其中R12優選是H0R6、R7彼此獨立地優選是H或A。R6、R7彼此獨立地特別優選是H或甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。Rltl、R11優選是H。R12優選是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，特別優選是H或CH3。Ar是例如苯基、鄰、間或對甲苯基、鄰、間或對乙基苯基、鄰、間或對丙基苯基、鄰、間或對異丙基苯基、鄰、間或對叔丁基-苯基、鄰、間或對羥基苯基、鄰、間或對硝基苯基、鄰、間或對氨基苯基、鄰、間或對(N-甲基氨基)苯基、鄰、間或對(N-甲基-氨基羰基)苯基、鄰、間或對乙酰氨基苯基、鄰、間或對甲氧基-苯基、鄰、間或對乙氧基苯基、鄰、間或對乙氧基羰基苯基、鄰、間或對(N，N-二甲基氨基)苯基、鄰、間或對(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基、鄰、間或對(N-乙基氨基)苯基、鄰、間或對(N，N-二乙基氨基)-苯基、鄰、間或對氟苯基、鄰、間或對溴苯基、鄰、間或對氯苯基、鄰、間或對(甲基磺酰胺基)苯基、鄰、間或對(甲基-磺酰基)苯基、鄰、間或對氰基苯基、鄰、間或對脲基苯基、鄰、間或對甲酰基苯基、鄰、間或對乙酰基苯基、鄰、間或對氨基磺酰基-苯基、鄰、間或對羧基苯基、鄰、間或對羧基甲基苯基、鄰、間或對羧基甲氧基苯基，還優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3,5-二氯苯基、2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基_5_氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對碘苯基、3，6_二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar優選是未被取代的或者被S(O)nR12、優選甲基氨基磺酰基、被S(O)nA、優選SO2CH3、被CONHA,COOA,C00H、CH2COOH或CH2COOH單取代的苯基。Ar特別優選是未被取代的苯基。Ar'優選是例如未被取代的或者被Hal、A、0H、OA、S02A、COOA或CN單、二或三取代的苯基，特別優選是未被取代的或者被Hal和/或A單、二或三取代的苯基。無論其進一步的取代情況如何，Het是例如2-或3_呋喃基、2_或3_噻吩基、1_、2-或3-吡咯基、1-、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2_、4_或5-噁唑基、3_、4-或5-異噁唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2_、3_或4-吡啶基、2_、4_、5-或6-嘧啶基，還優選1，2，3-三唑-1_、-4-或-5-基、1，2，4_三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1_、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4_、5-、6_或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基、2_、4_、5-、6_或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6_或7-苯并-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7_或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4_、5_、6-、7_或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優選1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁-二唑-5-基。雜環基也可以部分或全部氫化。因此Het還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫_2_或-3-呋喃基、1，3_二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3_二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-口比咯基、2，5-二-氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氫-l-、-2-或-4-咪唑基、2，3_二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氫-l-、-3-或-4-口比唑基、1，4-二氫-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5_或-6-吡啶基、1-、2-、3_或4-哌啶基、2_、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-l-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-l-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1，2，3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、_5_、_6_、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-3,4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優選2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基-苯基、3，4_亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環庚二烯-6-或-7-基，還優選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優選是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單取代。Het特別優選是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、卩比唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單取代，其中[C(R12)2]mC0N(R12)2優選是C0NH2、CONHCH3或CON(CH3)2。Het'優選是具有1-2個N和/或0原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代。Het'特別優選是具有1-2個N和/或0原子的飽和單環雜環，其可以是未被取代的或者被A單或二取代。在另一實施方案中，Het'特別優選是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。在另一實施方案中，Het'特別優選是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代。飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2_或3-吡咯基、1-、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4_或5-吡唑基、2_、4_或5-噁唑基、3_、4-或5-異噁唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2_、3_或4-吡啶基、2_、4_、5-或6-嘧啶基，還優選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑_1_、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4_、5_、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯并異噁唑基、2-、4_、5-、6_或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6_或7-苯并-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5_、6-、7_或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3_、5-、6_、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優選是1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，還有2，3-二氫_2_、_3_、-4-或-5-呋喃基、2，5_二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3_二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氫_1_、_2_或-4-咪唑基、2，3_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氫-1-、_3_或~4~吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氫_1_、_2_、_3_、_4_、~5~或-6-吡啶基、1_、2-、3_或4-哌啶基、2-、3_或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、_2_、-4-或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~或-8-喹啉基、1，2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基苯基、3，4_亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環庚二烯-6-或-7-基，以及2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。式I化合物可能具有一個或多個手性中心，因此可以存在各種立體異構形式。式I包括所有這些形式。相應地，本發明具體而言涉及式I化合物，其中至少一個所述基團具有上述的優選含義。一些優選化合物組可以由以下亞式Ia至Ij及其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物來表達，其符合式I的定義，其中未進一步詳細描述的基團具有式I中所述的含義，但是其中在Ia中，R1、!3、!5是H;在Ib中，R2、R4彼此獨立地是OA、Hal、0[C(R12)2]mHet或0[C(R12)2]mAr；在Ic中，R6、R7彼此獨立地是H或A；在Id中，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F和/或Cl替代；在Ie中，Ar是未被取代的或被S(O)nR12或單取代的苯基；在If中，Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代；在Ig中，Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代；在Ih中，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基；在Ii中，R1,R3,R5^H,R2、R4彼此獨立地是OA、Hal、0[C(R12)2]mHet或0[C(R12)2]mAr；R6、R7彼此獨立地是H或A；D是Ar或Het;A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F和/或Cl替代；Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被S(O)nR12單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代；R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基；Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2;在Ij中，R1,R3,R5^H,R2、R4彼此獨立地是OA、Hal、0[C(R12)2]mHet或0[C(R12)2]mAr；R6、R7彼此獨立地是H或A；D是Ar或Het;A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F和/或Cl替代；Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被S(O)nR12單取代的苯基；Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代；R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基；Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2。本發明的化合物及其制備原料可通過本身已知的方法或者文獻(例如在標準文獻(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的方法制備，具體而言，在已知的適合于所述反應的條件下制備。還可以采用本身已知的各種變化形式，此處不再贅述。若需要，可以原位制備原料，這樣就不需要將其從反應混合物中分離而是立即進一步將其轉化為本發明的化合物。原料化合物一般是已知的化合物。但是若原料是新化合物，則可通過本身已知的方法制備。式I化合物可以優選通過使式II化合物與式III化合物反應來制備。根據本領域技術人員已知的方法進行反應。反應通常在惰性溶劑中，在酸結合劑、優選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬、優選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽的存在下進行。加入有機堿例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。式II和式III的原料在有些情況下是已知的。若未知則可根據本身已知的方法制備。式II化合物中，L優選是Cl、Br、I或游離的或經反應性修飾的OH基團，例如活性酯，酰基咪唑或具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氧基(優選甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氧基(優選苯基_或對甲苯基磺酰基氧基)。在典型酰化反應中用于活化羧基的這種類型的基團描述于文獻中(例如在標準書籍例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有機化學方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中。優選原位生成活性酯，例如通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺來進行。合適的惰性溶劑有例如烴類例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類例如三氯乙烯、1，2_二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚；酮類例如丙酮或丁酮；酰胺類例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類例如乙腈；亞砜類例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。取決于所用條件，反應時間為幾分鐘至14天之間，反應溫度為約-30°C至約140°C，通常為-10°C至110°C，特別是約20°C至約100°C。通過將硝基還原為氨基(例如通過用阮內鎳或碳鈀在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中進行氫化)或將氰基水解為COOH基來轉化其它基團。此外，可以使用酰氯或酸酐根據常規方法使游離的氨基酰化，或使用未取代的或取代的鹵代烷基烷基化，該反應有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在_60°C至+30°C的溫度下進行。可使用例如NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在0°C至100°C的溫度下將酯基皂化。可以使用例如亞硫酰氯將羧酸轉化為相應的羧酸酰氯，羧酸酰氯又可被轉化為羧酸酰胺。根據已知方法從其中消除水得到腈。藥學鹽及其它形式所述的本發明化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發明還包括這些化合物以其可藥用鹽的形式的應用，可根據本領域已知的方法從各種有機酸堿和無機酸堿獲得其可藥用鹽。式I化合物的可藥用鹽形式多數根據常規方法制備。若式I化合物含有羧基，可通過使該化合物與合適的堿反應得到相應的堿加成鹽來獲得合適的鹽之一。這種堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬的烷基醇化物例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同樣也包括式I化合物的鋁鹽。對于某些式I化合物，可用可藥用有機酸或無機酸處理這些化合物獲得酸加成鹽，所述酸有例如氫商酸例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、其它礦物酸及其相應的鹽例如硫酸、硝酸或磷酸等、烷基和單芳基磺酸例如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸，其它有機酸及其相應的鹽例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等。相應的，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括但不限于以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。此外，本發明化合物的堿鹽包括但不限于鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、亞鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。在上述鹽中優選銨鹽、堿金屬鈉鹽和鉀鹽以及堿土金屬鈣鹽和鎂鹽。源自可藥用有機無毒堿的式I化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，還包括但不限于天然的取代胺、環胺以及堿性離子交換樹脂的鹽例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺(芐星)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三_(羥甲基)甲胺(氨基丁三醇)。可以使用例如以下試劑使含有堿性含氮基團的本發明化合物季銨化(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Cltl-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。使用這種鹽可制備本發明的水溶性和油溶性化合物。上述藥學鹽中優選的鹽包括但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過使游離堿形式與足量所需的酸接觸以常規方式形成鹽來制備的。使鹽形式與堿接觸，以常規方式分離游離堿可再生游離堿。游離堿形式在某些方面與相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質方面例如在極性溶劑中的溶解度不同；但是對本發明的目的而言，鹽形式與其相應的游離堿形式是相當的。如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺，例如堿金屬、堿土金屬以及有機胺形成的。優選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺有N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發明的酸性化合物的堿加成鹽是通過使游離酸形式與足量所需的堿接觸以常規方式形成鹽來制備的。使鹽形式與酸接觸，以常規方式分離游離酸可再生游離酸。游離酸形式在某些方面與相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質例如在極性溶劑中的溶解度不同；但是對本發明的目的而言，鹽形式與其相應的游離酸形式是相當的。若本發明的化合物含有多于一個能夠形成該類可藥用鹽的基團，則本發明也包括多價鹽。典型的多價鹽形式包括例如但不限于酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。關于上述內容，可見本發明中的術語“可藥用鹽”是指含有式I化合物的鹽形式之一的活性成分，特別是當該鹽形式與活性成分的游離形式相比或者與以前用過的活性成分的任何其它鹽形式相比，使活性成分的藥代動力學特征有所改進時更為如此。活性成分的可藥用鹽形式還可以第一次賦予該活性成分從未有過的期望的藥代動力學特征，甚至可對該活性成分在體內的療效和藥效學產生正面影響。本發明的式I化合物的分子結構可以是手性結構，因此可相應的產生各種對映異構體形式。因此可以以外消旋體或旋光活性形式存在。由于本發明化合物的外消旋體或立體異構體的藥學活性可能有所不同，因此可能期望能夠使用對映體。在這些情況下，可通過本領域技術人員已知的理化方法將終產物或者甚至中間體分離為對映體化合物，或者甚至在合成中使用對映體。對于外消旋胺類，通過與旋光活性拆分劑反應可使混合物形成非對映體。適當的拆分劑的實例有旋光活性酸例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸的R和S形式，適當的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各種旋光活性的樟腦磺酸。在旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或固定于硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的輔助下進行對映體的色譜法拆分也是有利的。就此而言，合適的洗脫劑有水性或醇性溶劑的混合物例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82153。本發明還涉及所述化合物和/或其生理學可接受的鹽用于制備藥物(藥物組合物)、特別是通過非化學方法制備所述藥物(藥物組合物)的用途。此時，可將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔劑、若期望與一種或多種其它活性成分一起制備為合適的劑型。本發明還涉及含有至少一種本發明化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物及其立體異構體形式、包括其立體異構體形式的全部比例的混合物和任選的賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物制劑可以以劑量單元的形式施用，每個所述劑量單元包含預定量的活性成分。這種單元可包含例如0.5mg至lg、優選Img至700mg、特別優選5mg至IOOmg的本發明化合物，具體量取決于待治療的疾病情況、施用方法、患者年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單元的形式施用，每個所述劑量單元包含預定量的活性成分。優選的劑量單元劑型含有如上所述的每日劑量或部分劑量的活性成分或其相應的分數。此外，該類藥物制劑可根據藥學領域通常已知的方法制備。藥物制劑可以制備為用于通過任何期望的適當方法施用的形式，例如可經口服(包括口腔或舌下)、直腸、經鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或非胃腸道途徑(包括皮下、肌內、靜脈內或真皮內)途徑施用的形式。這種制劑可根據藥學技術中所有已知的工藝制備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑混合來制備。適用于口服施用的藥物制劑可以作為分離的單元施用，例如作為膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫劑或泡沫狀食品；水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑的形式施用。因此，例如對于片劑或膠囊劑形式的口服施用形式，活性成分可以與口服無毒的可藥用惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。通過將化合物研磨至適當的細小粒度并將其與以同樣方式研磨的可藥用賦形劑例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備散劑。同樣可使用調味劑、防腐劑、分散劑和染料。如上所述制備粉末混合物并將其填充至一定形狀的明膠殼中來制備膠囊劑。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑例如高分散度硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。可同樣加入崩解劑或助溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善服用膠囊后的生物利用度。此外，若期望或有必要，混合物中可同樣引入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β乳糖、由玉蜀黍制備的甜味齊U、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、西黃耆膠或褐藻酸鈉、羧甲纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑的制備可包括例如制備粉末混合物、制粒或干粉壓片、加入潤滑劑和崩解劑、將全部混合物壓制成為片劑。如上所述，通過將適當方式研磨的化合物與稀釋劑或基質混合來制備粉末混合物，任選加入粘合劑例如羧甲纖維素、褐藻酸、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑例如液體石蠟、吸收促進劑例如季銨鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。通過用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia粘膠或纖維素或聚合物材料溶液濕潤后過篩將粉末混合物制粒。作為制粒的替代方案，粉末混合物可以直接經過壓片機處理得到形狀不均勻的團塊，然后再將團塊打碎后形成顆粒。可加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油使顆粒潤滑以防止其壓片時粘沖。潤滑后的混合物可以壓制為片劑。本發明的化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑混合然后直接壓制為片劑而不需要進行制粒或干壓步驟。還可以使用透明或不透明的保護層，保護層可由蟲膠密封層、糖層或聚合物層和蠟光層組成。包衣中可加入染料以區分不同劑量單兀。口服液體例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以以劑量單元的形式制備，使給定量含有預定量的化合物。可將化合物溶解于含有合適矯味劑的水溶液中來制備糖漿劑，可使用無毒醇類載體制備酏劑。可將化合物分散于無毒載體中制備混懸劑。可同樣加入助溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐劑、矯味劑例如薄荷油、天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。若期望，口服施用的劑量單元制劑可以被包囊于微囊中。例如可通過包衣或將顆粒物質包嵌于聚合物、蠟等中將制劑制備為延時釋放劑型或緩釋劑型。本發明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學功能性衍生物還可以以脂質體遞送系統的形式施用，所述脂質體遞送系統有例如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡。脂質體可從各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿制備。本發明化合物及其鹽、溶劑合物和生理學功能性衍生物還可以使用與化合物分子偶聯的單克隆抗體作為個體載體來遞送。所述化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。所述化合物還可以與一類可生物降解的、適合于獲得藥物控釋作用的聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物偶聯。適合于透皮施用的藥物制劑可以作為獨立的膏劑施用，所述膏劑用于與接受者的表皮長時間、緊密的接觸。因此，例如可以通過離子電滲作用從膏劑遞送活性成分，其一般描述見PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)。適用于局部施用的藥物可以制備為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑。用于治療眼睛或其它外部組織例如口和皮膚時，所述制劑優選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式施用。對于軟膏劑，活性成分可以與液體石蠟或可以與水混溶的乳膏基質一起使用。或者，活性成分可以與水包油型乳膏基質或油包水型基質一起制備為乳膏劑。適用于局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解于或混懸于合適的載體特別是水性溶劑中。適用于局部施用于口的藥物制劑包括糖錠劑、錠劑和漱口劑。適用于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。適用于經鼻施用的其中載體物質是固體的藥物制劑包括粗粉制劑，其粒徑為例如20至500微米，以鼻煙方式嗅入，即，將含有粉末的容器在近鼻處通過快速吸入的方法吸入鼻腔中。適用于作為鼻噴霧劑或滴鼻劑的以液體作為載體物質的合適的藥物制劑包括活性成分在水中或油中的溶液劑。適用于通過吸入方法施用的藥物制劑包括粒度很細的粉塵劑或氣霧劑，它們可通過裝有氣溶膠的各類壓力配藥罐、霧化器或吸入器來產生。適用于陰道施用的藥物制劑包括陰道栓、衛生棉、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。適用于非胃腸道施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其中含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質，所述溶質可使制劑與待治療的患者血液等滲；水性和非水性無菌混懸劑，其含有混懸介質和增稠劑。所述制劑可以在單劑量或多劑量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以凍干狀態儲存，從而只需要在臨使用之前加入無菌載體液體例如注射用水。根據配方制備的注射溶液劑和混懸劑可以從無菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻，除了上述特別提到的組分，所述制劑還可以含有現有技術中該類制劑通常使用的其它成分；因此，例如適用于口服施用的制劑可含有矯味劑。本發明化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如人類或動物的年齡和體重、需治療的具體疾病狀況、其嚴重程度、制劑性質和施用方法，并最終由主治醫師或獸醫決定。但是，本發明化合物的有效量通常為每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重，特別是通常為每日1至10mg/kg體重。因此，體重為70kg的成年哺乳動物每日的實際量通常為70至700mg，該量可以每日作為單劑量施用或者作為每日一系列部分劑量(例如兩個、三個、四個、五個或六個劑量)施用，這樣每日總劑量不變。其鹽或溶劑合物或生理學功能性衍生物的有效量可以作為本發明化合物本身的有效量的分數來確定。可假設相似劑量適合于治療以上提及的其它情況。本發明還涉及含有至少一種本發明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體的全部比例的混合物和至少一種其它藥物活性成分的藥物。本發明還涉及整套藥物(藥盒)，其由獨立包裝的如下成分組成(a)有效量本發明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。所述的整套藥物包括合適的容器例如盒、獨立的瓶、袋或安瓿瓶。所述整套藥物可包含例如獨立的安瓿瓶，每個安瓿瓶含有有效量的本發明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，以及有效量的溶解形式或低壓凍干形式的另一種藥物活性成分。用途本發明化合物作為藥物活性成分適用于哺乳動物、特別是人類的I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病的治療。因此，本發明涉及權利要求1的化合物、其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物在制備用于治療I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病的藥物中的用途。本發明化合物可用作預防劑或治療劑用于治療由葡萄糖激酶活性不足導致的疾病或病癥，或者用于治療可通過激活葡萄糖激酶來治療的疾病，所述疾病包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常(ire)、空腹血糖異常(ire)以及其它疾病和病癥，例如以下所述的疾病和病癥。此外，本發明化合物還可用于預防邊緣型葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常(ire)、空腹血糖異常(ire)發展為糖尿病。本發明化合物還可用作預防劑或治療劑用于治療糖尿病并發癥，例如但不限于神經病、腎病、視網膜病、白內障、大血管病、骨質減少、糖尿病高滲昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、真皮軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病壞疽、口干、聽力下降、腦血管疾病、外周循環紊亂等。本發明化合物還可用作預防劑或治療劑用于治療如下疾病和病癥，包括但不限于肥胖癥、代謝綜合征(綜合征X)、高胰島素血癥、高胰島素血癥誘發的感覺病癥、脂蛋白異常血癥(血中脂蛋白異常)，包括糖尿病性血脂異常、高脂血癥、高脂蛋白血癥(血中脂蛋白過量)，包括I型、ΙΙ-a型(高膽固醇血癥)、ΙΙ-b、III、IV型(高甘油三酯血癥)和V型(高甘油三酯血癥)、HDL水平低、LDL水平高、動脈粥樣硬化及其后遺癥、血管再狹窄、神經變性性疾病、抑郁、CNS病癥、肝脂肪變性、骨質疏松、高血壓、腎病(例如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓腎硬化、晚期腎病等)、心肌梗塞、心絞痛和腦血管疾病(例如腦梗塞、腦卒中)。本發明化合物還可用作預防劑或治療劑用于治療如下疾病和病癥，例如但不限于骨質疏松、脂肪肝、高血壓、胰島素耐受綜合征、炎性疾病(例如慢性風濕性關節炎、畸形性脊柱炎、骨關節炎、腰痛、痛風、術后或創傷性炎癥、消腫(remissionofswelling)、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、內臟肥胖綜合征、惡病質(例如癌癥惡病質、結核惡病質、糖尿病惡病質、血液病惡病質、內分泌病惡病質、感染性惡病質、獲得性免疫缺陷綜合征誘發的惡病質)、多囊性卵巢綜合征、肌萎縮、腫瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、腸易激綜合征、急慢性腹瀉、畸形性脊柱炎、骨關節炎、消腫、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。本發明化合物還可以與一種或多種其它藥物例如以下所述的藥物聯合使用。第二種藥物的劑量可根據臨床使用劑量適當地選擇。式I化合物與第二種藥物的比例可根據施用對象、施用途徑、待治療疾病、臨床情況、藥物組合和其它因素適當地確定。例如，施用對象是人類時，第二種藥物的使用量可以是式I化合物重量的0.01至100份。藥物組合制劑或給藥方案中的第二種化合物優選具有與式I化合物互補的活性，這樣兩者不會彼此產生不利影響。這種藥物在組合中適當地以可有效達到目的的量存在。相應地，本發明的另一方面提供含有式I化合物或其溶劑合物、代謝物或可藥用鹽或前藥與諸如本文所述的第二種藥物的組合的組合物。式I化合物與另一種藥學活性劑可以在同一藥物組合物中一起施用或者分別施用，當分別施用時，可同時施用或者以任何順序先后施用。先后施用的時間間隔可長可短。將選擇式I化合物和第二種活性劑的量以及施用相對時間以獲得期望的組合療效。組合治療可能產生“協同作用”，即，活性成分一起使用時獲得的效果大于分別使用兩化合物單獨產生的效果之和。活性成分屬于以下情況時可產生協同作用(1)制備為同一制劑且以組合的單元劑量制劑形式同時施用或遞送；(2)作為獨立制劑交替或平行遞送；或(3)其它方案。當交替遞送治療時，化合物先后施用或遞送、例如以不同注射器分別注射時可獲得協同作用。一般而言，在交替治療中，先后施用每個活性成分的有效劑量，即依次施用，而在組合治療中，一起施用兩種或多種活性成分的有效劑量。本發明化合物可以例如與其它藥物例如治療糖尿病的藥物和/或治療如上所述的糖尿病并發癥的藥物聯合使用。可以與式I化合物組合使用的已知的治療糖尿病的藥物實例包括胰島素制劑(例如從牛胰腺或豬胰腺提取的動物胰島素制劑；通過基因工程技術使用大腸桿菌或酵母菌合成的人胰島素制劑)、胰島素片段或其衍生物(例如INS-i)、改善胰島素耐受的活性劑(例如鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oi1、FK-614)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明)、胰島素促泌劑[磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物、GLP-1J、二肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、ΡΤ-100)、β-3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-I96085、AZ-40140等)、胰島淀粉樣肽(amyIin)激動劑(例如普蘭林肽)、酪氨酸磷酸酯酶抑制劑(例如釩酸)、糖異生作用抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉葡萄糖共轉運載體)抑制劑(例如T-1095)等。已知的糖尿病并發癥治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、左貝司他(zopobestat)、米瑞司他(minairestat)、非達司他(SNK-860)、CT-i12)、神經營養因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神經營養因子生成分泌促進劑、PKC抑制劑(例如LY-333531)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、Pyratoxathine,N-苯乙酰基噻唑鐺溴化物(ALT766)、EX0-226)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)和腦血管擴張劑(例如Tiapuride、美西律)。本發明化合物還可以與例如降脂藥物聯合使用。流行病學證據確切表明高脂血癥由于會引起動脈粥樣硬化，因此是引發心血管疾病(CVD)的主要風險因素。近年來很重視降低血漿膽固醇水平、特別是低密度脂蛋白膽固醇水平，將其作為預防CVD的必需步驟。糖尿病患者中心血管疾病的患病率尤其高，至少一部分是因為在該群體中存在多個獨立的風險因素。因此在一般群體中、特別是在糖尿病患者中成功治療高脂血癥具有額外的醫學意義。降脂藥物的實例包括作為膽固醇合成抑制劑的他汀類藥物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其鹽等)、可降低甘油三酯水平的角鯊烯合成酶抑制劑或貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯苯丁酯、雙貝特、克利貝特)等。本發明化合物還可以與例如降血壓藥物聯合使用。高血壓與血中胰島素水平升高有關，該情況被稱為高胰島素血癥。胰島素是一類肽類激素，其主要作用是促進葡萄糖利用、蛋白質合成和中性脂類的生成和儲存，并且還促進血管細胞生長、增加腎鈉潴留等。后幾種功能可在不影響葡萄糖水平的情況下完成，并且已知可引發高血壓。例如，外周血管生長可引發外周毛細血管收縮，而鈉潴留則增加血容量。因此，在高胰島素血癥中降低胰島素水平可預防由胰島素水平過高導致的血管生長異常和腎鈉潴留，從而減輕高血壓。降血壓藥物的實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西來替昔酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可樂定。本發明化合物可與抗肥胖藥物聯合使用。術語“肥胖癥”意味著脂肪組織過量。肥胖癥是發展成為多種常見疾病例如糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的眾所周知的風險因素。在某種程度上，食欲由下丘腦中離散的區域控制下丘腦腹外側核(VLH)的攝食中樞和下丘腦腹內側核(VMH)的飽中樞。大腦皮層接受來自攝食中樞的正性信號刺激進食，飽中樞通過向攝食中樞發送抑制性脈沖調節該過程。多個調控過程可能影響這些下丘腦中樞。餐后血漿葡萄糖和/或胰島素水平升高可激活飽中樞。抗肥胖藥物的實例包括作用于中樞神經系統的抗肥胖藥物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)、β_3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A1、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40I40)、厭食肽(例如瘦素、CNTF(纖毛神經營養因子)和膽囊收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849)。試驗葡萄糖激酶激活篩選試驗通過偶聯酶試驗使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)作為偶聯酶測量GK活性(人或大鼠酶)。使用微量滴定板(MTP)讀數儀在340nm處進行光度測定監測NADH下降情況計算GK活性。篩選試驗中，GK試驗以384-MTP形式進行例行測定，總體積為33μ1/孔。將10μ1ATP再生溶液(在HEPES緩沖液*中、ρΗ7.0、6.73U/ml丙酮酸激酶、6.8U/ml乳酸脫氫酶)禾口10μ1葡萄糖激酶/葡萄糖溶液(15μg/ml、6.6mM葡萄糖在HEPES-緩沖液*中的溶液、PH7.0；葡萄糖儲備液溶液的濃度為660mM在Millipore超純水中)與3μ1含有3.3倍量化合物的10%DMSO溶液(在HEPES-緩沖液女中的溶液、ρΗ7.0)一起混合，使最終試驗溶液中化合物濃度為InM至30μM(有時300μΜ)(見下)。將溶液混合5秒鐘，243xg離心5分鐘后將溶液在室溫下預培養25分鐘。加入10μ1NADH-/ATP溶液(4.29mMNADH、4.95mMATP在HEPES-緩沖液*中的溶液)開始反應。將MTP振搖5秒鐘，然后在隨后的27分鐘內(MTP循環時間為199秒)在MTP讀數儀(TECANSpectrofluorplus)上在340nm處連續監測吸收度。各組分的終濃度如下49·5mMH印es、pH7.0、1.49mMPEP、1.3mMNADH、49.5mMKC1、4.96mMMgCl2、1.5mMMg-ATPU.98mMDTT、2.04U/ml丙酮酸激酶、2.06U/ml乳酸脫氫酶、0.91%DMS0、0.15μg/孔葡萄糖激酶、受試化合物InM至300μΜ。化合物存在時的光密度變化(AOD34tlnm)的表達值是相對于對照培養物(在2mM葡萄糖和0.91%DMSO的存在下)的AOD34tlmuetel的值，空白樣品(在不存在2mM葡萄糖的條件下)的光密度也考慮在內。為測定半數最大有效濃度(EC5tl)，將％對照值對受試化合物的濃度做半對數曲線。進行非線性回歸分析，將數據點擬合于S形曲線函數(f(x)=((%-Ctrlmax-%-Ctrlmin)/(1-(EC50/x**n(Hill)))+%-Ctrlmin))。*H印es緩沖液(50mMH印es、pH7.0、5mMMgCl2,50mMKClU.5mMΡΕΡ,Ο.1%BSA)。每天從200X儲備液(Millipore超純水溶液)中取DTT加至H印es緩沖液中。DTT在!fepes緩沖液中的終濃度為2mM。胰腺INS-I細胞培養在完全培養基RPMM640中培養INS-I細胞，培養基中含有ImM丙酮酸鈉、50μM2-巰基乙醇、2mM谷氨酸、IOmMHEPES、100IU/mL青霉素，和100μg/ml鏈霉素(CM)，其中補力口IOmM葡萄糖和10%(ν/ν)熱滅活的胎牛血清(FCS)JnAsfari等所述(Endocrinology130:167-178，1992)。胰島素分泌試驗將INS-I細胞涂于48孔板中培養。培養2天后，除去培養基，將培養基改為5mM葡萄糖、1%FCS培養24小時。然后將細胞用Krebs-Ringer碳酸氫鹽HEPES緩沖液(KRBH；135mMNaCl；3，6mMKCl；5mMNaHC03；0，5mMNaH2PO4；0.5mMMgCl2；1.5mMCaCl2禾口IOmMHEPES；pH7,4)含有2.8mM葡萄糖的0，1%BSA洗滌，在相同緩沖液中在37°C下預培養30分鐘。然后將細胞洗滌兩次，在含有2.8或4.2mM葡萄糖和不同濃度受試化合物的KRBH0.1%BSA中培養1小時。使用大鼠胰島素抗體(胰島素大鼠ElitPLUS,目錄號10-1145-01)用ELISA測定收集的上清液中的胰島素濃度。以下實施例旨在舉例說明本發明。但是應該理解，這些實施例不限制本發明，其只是建議本發明的一種實施方法。本領域技術人員將認識到所述的化學反應可容易地進行變化以制備多種本發明的其它葡萄糖激酶激活劑，制備本發明化合物的替代方法也包括在本發明范圍之內。例如，通過對本領域技術人員顯而易見的變化形式，例如通過適當的保護干擾基團、利用未在此描述的本領域已知的其它適當試劑和/或對反應條件進行常規修飾，可成功地合成未在實施例中描述的本發明的化合物。在上下文中，所有的溫度都以。C為單位。在以下的實施例中，“常規處理”是指若有需要，則加水，若需要，根據終產物的成分將PH調節至2至10之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離兩相，用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，產物經硅膠色譜法和/或結晶法純化。硅膠Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇91。質譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(除非另外說明)熔點(mp.)用BUCHI熔點B-540測定熔點LC-MS和HPLC條件以下實施例中，質量數據來自于LC-MS測量，相應的離子(M+H+或Μ+Na+)以m/ζ形式給出HP1100系列惠普系統具有以下特征離子源電噴霧(正電模式)；掃描100-1000m/z；碎裂電壓60V；氣體溫度300°C，DAD:220nm。流速2.4ml/Min。MS在DAD之后，使用的分光器使流速降至0.75ml/Min。色譜柱ChromoIithSpeedRODRP_18e50-4.6溶劑LiChrosolv-quality，來自MerckKGaA公司溶劑A=H2O(0.01%TFA)溶劑B:ACN(乙腈，0·01%TFA)方法A在2.8分鐘內，從80%A至100%B，然后是0.2分鐘的100%B和1分鐘的80%A；方法B:3分鐘內從95%A至100%B梯度，然后是0.8分鐘的95%A；HPLCDAD220nm流速:3ml/min色譜柱ChromoIithSpeedRODRP_18e50-4.6溶劑LiChrosolv-quality，來自MerckKGaA公司溶劑A=H2O(0.01%TFA)溶劑BACN(0.01%TFA)方法A在2分鐘內，從90%A至100%B，然后是3分鐘的100%B和1分鐘的90%A；方法B:1分鐘的100%A。2.5分鐘內從100%A至100%B梯度，然后是1.5分鐘的100%B和1分鐘的100%Ao實施例的保留時間(Rt)是LCMS和/或HPLC的測量結果。原料的制備3-羥基-5-芐基-苯甲酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在氮氣氣氛下，向3，5_二羥基苯甲酸甲酯(50g，297mmol)在DMF(270ml)中的溶液中加AK2CO3(61.6g，446讓01，1.5當量)。然后在0°C下滴入芐基溴(53ml，446讓ο1，1.5當量)，將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用硅藻土過濾，蒸發DMF，加入水(500ml)，用乙酸乙酯(2X500ml)萃取反應混合物。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物經柱色譜法純化(環己烷/乙酸乙酯100/00至95/05)得到期望產物與二烷基化化合物的混合物。該混合物經柱色譜法純化(環己烷/丙酮95/05至90/10)得到17.7g標題化合物，為白色粉末(收率23%)。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ[ppm]7.28-7.11(m,5H),7.04(s，1H),6.55(s，1H)，5.38(s，1H)，4.93(s,2H)，3.77(s,3H)。3-芐基-5-((S)-2-甲氧基甲基-乙氧基)_苯甲酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在惰性氣體氣氛下，向前述化合物(25g，96.8mmol,1當量)在無水THF(135ml)中的溶液中先后加入三苯基膦(38.Ig,145.2mm0l，1.5當量)和(R)_(_)甲氧基_2_丙醇98%(10.5g,116.2mmol,1.2當量)。將溶液冷至0°C，滴入DIAD(28.8ml,145.2mmol,1.5當量)。然后將反應混合物在室溫下攪拌16小時，加入水(200ml)，殘余物用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物經柱色譜法純化(環己烷/乙酸乙酯10/0至9/1)得到24g標題化合物，為黃色油(75%，ee=99%)。1H-NMR(O)Cl3,300MHz)δ[ppm]7.44-7.23(m,8H)，6.76(s,1H)，5.07(s,2H)，4.57(m,1H)，3.89(s,3H)，3.55(m,2H)，3.40(s,3H)，1.30(d,3H)。3-羥基-5-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_苯甲酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向前述化合物(llg，33.3mmol,1當量)在THF/MeOH1/1混合物(220ml)中的溶液中加入Pd/C5%(Llg)0然后將反應混合物在室溫下氫化1天，過濾，真空濃縮至干。殘余物經柱色譜法純化(環己烷/乙酸乙酯7/3)得到7.5(94%)標題化合物，為淡黃色油。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ[ppm]7.13-7.11(m，2H)，6·64(d，1Η)，4·58(m,1Η)，3.88(s，3Η)，3.57(m,2H)，3.42(s,3H)，1.31(d,6H)。3-(⑶-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-(⑶甲基_2_苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在惰性氣體氣氛下，向前述化合物(6.2g，25.8mmol)在THF(190ml)中的溶液中先后加入三苯基膦(10.2g，38.7mm0l，1.5當量)和(R)-(-)-1-苯基-2-丙醇97%(4.34g,31_ο1，1·2當量)。將溶液冷至0°C，滴入DIAD(7.7ml，38.7mmol，1.5當量)。然后將反應混合物在室溫下攪拌16小時。殘余物經柱色譜法純化(環己烷/乙酸乙酯95/05)得到7.4g標題化合物，為黃色油(80%，ee>99%)。1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ[ppm]7.27-7.16(m,8H)，6.66(t，1H)，4.59(m,2H)，3.89(s，3H)，3.51(m,2H)，3.41(s,3H)，3.08(dd,1H)，2.82(dd,1H)，1.30(dd,6H)。3-(⑶-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-(⑶甲基_2_苯基-乙氧基)-苯甲酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在0°C下，向前述化合物(10.8g，30.lmmol，l當量)在THF/MeOH1/1混合物(170ml)中的溶液中加入NaOH1N(90.4ml，90.4mmol，3當量)。然后將反應混合物在室溫下攪拌16小時，真空濃縮溶劑。殘余物用水(250ml)稀釋，水相用乙醚萃取(2x125ml)，用濃鹽酸酸化至PH3，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物經柱色譜法純化(二乙醚/戊烷1/1至100/00)得到9.2g(90%)標題化合物，為淡黃色油；MS:345.2(M+H")。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ[ppm]7.19-7.12(m,7H),6.60(t,1H),4.49(m,2H),3.50-3.378(2dd,2H)，3.31(s，3H)，2.97(dd,1H)，2.72(dd,1H)，1.20(dd,6H)。實施例13-芐氧基-5-異丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑_3_基)-苯甲酰胺(〃Al")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>1.1將3，5-二羥基-苯甲酸甲酯(149mmol)、碳酸鉀(1當量)和18-冠醚-6(0.1當量)溶于丙酮(750ml)并在室溫下攪拌1小時。加入芐基溴(0.8當量)，然后將反應加熱回流8小時。真空除去溶劑，經柱色譜法分離得到3-芐氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯，收率26%。將分離的化合物溶于丙酮(180ml)，加入碳酸鉀(1.2當量)和異丙基碘(2.當量)，將反應溶液回流加熱24小時。加水終止反應，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化得到3-芐氧基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯，收率67%。將分離的化合物溶于甲醇/THF/水(90ml，111)和LiOH(4當量)。將反應在室溫下攪拌2小時，加入檸檬酸水溶液終止反應，將pH調至7。將溶液用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。分離出3-芐氧基-5-異丙氧基-苯甲酸，為棕色粉末，收率93%；HPLC(方法B):3·43min;LC-MS(方法B):2·391min，287.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]13.153(br,1Η),7.445(d,2Η,J=7.1Hz)，7.390(t，2Η，J=7.1Hz)，7.324(t,1H,J=7.1Hz)，7.102-7.095(m,1H)，7.026-7.019(m,1H)，6.713-6.705(m,1H)，5.119(s，2H)，4·616(七重峰，1H,J=6.IHz)，1.253(d，6H，J=6.1Hz)。1.2將3-氨基-吡唑(278mmol)溶于乙酸(240ml)，加入異苯并呋喃-I，3_二酮(1當量)。將反應溶液在130°C下加熱14小時。冷卻至室溫后，濾出沉淀，用乙酸乙酯/庚烷(11)洗滌。得到2-(1Η-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮，為無色粉末；HPLC(方法B)2.69min；LC-MS(方法B)1.360min，214.15(M+H+)。1.3將2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(10.9mmol)溶于水中，加入Na0H(32%水溶液)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。在o°c下，將殘余物加至NaH(2當量)在DMF中的混懸液中。然后加入2-(1H-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮(11.7mm0l)，將反應在50°C下攪拌15小時。真空除去溶劑。加入水合胼(20ml)和乙醇(20ml)，將反應在120°C下攪拌3天。真空除去溶劑，殘余物混懸于二氯甲烷中，過濾。真空除去濾液中的溶劑。殘余物經柱色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇)。分離出1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基胺，為黃色粉末，收率20%；HPLC(方法B)0.49min；LG-MS-0-550min,175.15(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]8.509-8.493(m,1H),7.754-7.711(m,1H)，7.466(d,1H,J=2.2Hz)，7.285-7.251(m,1H)，6.943-6.924(m,1H)，5.447(d,1H,J=2.2Hz),5.118(s，2H)，4.574(s，2H)。1.4將3-芐氧基-5-異丙氧基-苯甲酸(0.86mmol)溶于亞硫酰氯(1.6ml)，在70°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，加入三乙胺(1.5當量)和1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基胺(1.2當量)。將反應在室溫下攪拌16小時。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-芐氧基-5-異丙氧基-N-(l-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)_苯甲酰胺，為無色粉末，收率43%；HPLC(方法B)3.21min；LC-MS2.285min,443.15(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.810(s,1H)，8·539-8.524(m，1H)，7·827(d，1Η,J=2.3Hz)，7·773(dt,1Η,J=L8Hz,J=7.6Ηζ)，7.454-7.440(m,2Η)7.408-7.378(m,2Η)，7.345-7.292(m,2Η)，7.253-7.246(m,1Η)，7.169-7.162(m,1H),7.071(d,1H,J=7.9Hz)，6.689-6.673(m,2H)，5.366(s,2H)，5.138(s，2H),4.681(七重峰，1H,J=6.OHz)，1.260(d,6H,J=6.OHz)。實施例23-芐氧基-5-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶_2_基甲基-IH-吡唑_3_基)-苯甲酰胺(“A2")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將3-芐氧基-5-異丙氧基-苯甲酸(0.35mmol)溶于乙腈，加入二異丙基乙基胺(3當量)、苯并三唑-1-基-氧基-三_(二甲基氨基)_鱗(1.2當量)和5-甲基-1-口比啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基胺(1.0當量，制備與1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基胺相似)，在室溫下攪拌14小時。真空除去溶劑。經柱色譜法(氯仿/甲醇)純化得到3-芐氧基-5-異丙氧基-N-(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，為無色粉末，收率31%;HPLC(方法B)3.25min；LC-MS2.350min，457.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]10.708(s,1H)，8.529(d,1H,J=4.3Hz)，7.766(dt,1H,J=L8Hz,J=7.7Hz)，7.449(d,2H,J=7.3Hz)，7.394(t,2H,J=7.3Hz)，7.342-7.285(m,2H)，7.246(s,1H)，7·161(s，1H)，6·980(d，1H，J=7.9Hz),6.674(t,1Η,J=2.2Hz),6.527(s,1Η),5.301(s，2Η)，5.139(s,2Η)，4.683(七重峰，1H,J=6.OHz)，2.293(s,3H)，1.259(d,6H,J=6.0Hz).實施例33-芐氧基-N-(1-芐基-IH-吡唑-3-基)-5-異丙氧基-苯甲酰胺(“A3")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>3.1在0°C下，將2-(1Η-吡唑-3-基)_異吲哚-1，3_二酮(11.7mmol)加至NaH(2當量)在DMF中的混懸液中。加入芐基溴(1當量)，將反應在50°C下攪拌15小時。真空除去溶劑。加入水合胼(IOml)和乙醇(20ml)，將反應在120°C下攪拌17小時。濾出沉淀，真空除去溶劑。將殘余物混懸于二氯甲烷中，過濾。真空除去濾液中的溶劑。所得殘余物經柱色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇)得到1-芐基-IH-吡唑-3-基胺，為黃色粉末，收率32%；HPLC(方法B):2·45min;LC-MS(方法B)1.203min，174.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，400MHz)δ[ppm]7.432(d,1H,J=2.2Hz)，7.344-7.300(m,2H)，7.282-7.239(m,1H)，7.195-7.174(m,2H),5.421(d,1H,J=2.2Hz)，5.028(s,2H)，4.548(s,2H)。3.2將三苯基膦(0.59mmol)溶于二氯甲烷(0.8ml)，在0°C下加入N-溴琥珀酰亞胺(0.59mmol)。30分鐘后，加入3-芐氧基-5-異丙氧基-苯甲酸(0.35mmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液。45分鐘后，將反應溶液溫至室溫。將1-芐基-IH-吡唑-3-基胺(0.44mmol)加至反應溶液中，在室溫下攪拌8小時。加入三苯基膦(Immol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.6mmol)，將反應在室溫下攪拌20小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉溶液和鹽水萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-芐氧基-N-(l-芐基-IH-吡唑-3-基)-5_異丙氧基-苯甲酰胺，為黃色粉末，收率25%；HPLC(方法B):3.65min;LC-MS(方法B)2.720min，442.15(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.793(s，1Η)，7.795(d，1Η，J=2.3Hz)，7.458-7.441(m,2H)，7.409-7.395(m,2H)，7.364-7.271(m,4H)，7.250-7.233(m,3H)，7.168-7.161(m,1H)，6.681-6.672(m,1H)，6.654(d,1H,J=2.3Hz)，5.262(s,2H)，5.140(s，2H)，4.683(七重峰，1H,J=6.IHz)，1.261(d,6H,J=6.IHz)。實施例4N-(1-芐基-IH-吡唑-3-基)_3_((S)_2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)_5_((S)甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺(〃A4")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將三苯基膦(0.5mmol)溶于二氯甲烷(0.6ml)，在0°C下加入N-溴琥珀酰亞胺(0.05mmol)。30分鐘后，加入3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸(0.29mmol)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液。30分鐘后，將反應溶液溫至室溫。將1-芐基-IH-吡唑-3-基胺(0.38mmol)加至反應溶液中，在室溫下攪拌8小時。加入三苯基膦(0.5mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.05mmol)，將反應在室溫下攪拌20小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉溶液和鹽水萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到"A4"，為無色油，收率33%;HPLC(方法B):3.67min;LC-MS(方法B):2.724min，500.2(MH+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]10.7780(s,1Η)，7.792(d,1H,J=2.3Hz)，7.363-7.332(m,2H)，7.303-7.269(m,5H)，7·248-7.231(m，2Η)，7·211—7.176(m，1H)，7·141-7.137(m，2H)，6·648(d，1H,J=2.3Hz)，6.579(t,1H,J=2.3Hz)，5.269(s,2H)，4.794-4.746(m,1H)，4.696-4.640(m,1H)，3.483(dd,1H,J=5.9Hz,J=10.6Hz)，3.429(dd,1H,J=4.2Hz,J=10.6Hz)，3.316(s,3H),2.974(dd,1H,J=6.4Hz,J=13.8Hz)，2.857(dd，1H，J=5.8Hz,J=13.8Hz)，1.229-1.202(m,6H)。實施例53-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)_l-甲基_2_苯基-乙氧基)-N-(l-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(“Α5")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>將3-((S)_2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)_l-甲基_2_苯基-乙氧基)_苯甲酸(058mmol)溶于亞硫酰氯(1.Iml)，在70°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二異丙基胺(150μ1)和1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基胺(0.70mmol)。將混懸液在室溫下攪拌21小時。用水萃取反應溶液。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法純化(水/乙腈)得到〃A5"，為黃色油，收率34%；HPLC(方法B)3.24min；LC-MS(方法B)2316min,501.2(MH+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.800(s，1Η)，8·540-8.525(m，1Η),7.826(d,1Η,J=2.3Hz)，2.974(dt，1Η，J=1.9Hz，J=7.6Hz)，7.321-7.276(m，5H)，7.210-7.176(m,1H)，7.143-7.139(m,2H)，7.080-7.064(m,1H),6.681(d,1H,J=2.3Hz)，6.582(t,1H,J=2.3Hz)，5.365(s,2H)，4.782-4.745(m,1H)，4.684-4.650(m,1H)，3.481(dd,1H,J=5.9Hz,J=13.8Hz)，3.428(dd,1H,J=4.1Hz,J=13.8Hz)，3.304(s,3H),2.972(dd,1H,J=6.5Hz,J=13.8Hz),2.855(dd,1H,J=5.9Hz,J=13.8Hz)，1.228-1.201(m，6H)。實施例63-異丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基_1Η_吡唑_3_基)_5_(2-噻吩_3_基-乙氧基)_苯甲酰胺(“Α6")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>步驟A在惰性氣體氣氛下，向3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(71.4mm0l)在無水THF(85ml)中的溶液中先后加入三苯基膦(1.5當量)和2-(3-噻吩基)乙醇(1.3當量)。將溶液冷至0°C，滴入DIAD[偶氮二甲酸二異丙酯](21.65g，107.lmmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，真空濃縮。經柱色譜法(環己烷/乙酸乙酯)純化得到3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)_苯甲酸甲酯，為黃色油，收率41%。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ[ppm]7.25(s，1H)，7.14(d，2H)，7·06(d,1Η)，7·02(d，1Η)，6.61(s，1Η)，4.55(m,1H)，4.16(t,2H)，3.86(s,3H)，3.10(t,2H)，1.30(m,6H)。步驟B:在0°C下，向3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)_苯甲酸甲酯(9.5mmol)在THF/MeOH1/1混合物(40ml)中的溶液中加入NaOHIN(28.6ml)。然后將反應混合物在室溫下攪拌6小時，真空濃縮溶劑。將殘余物用水(IOOml)稀釋，用乙醚萃取(2x50ml)水相，用濃鹽酸調至pH3，用乙酸乙酯萃取(2X100ml)。合并有機層，用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用乙醚和戊烷研磨，然后過濾。得到3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸，為白色粉末，收率90%；MS307.1(M+H+)；IH-WR(CDCl3,300ΜΗζ)δ[ppm]7.30-7.22(m,3H)，7.10(d,1H)，7.04(d,1H)，6.68(s，1H)，4.59(m,1H)，4.21(t，2H)，3.14(t,2H)，1.35(m,6H)。步驟C:將3-異丙氧基-5-(2_噻吩-3-基-乙氧基)_苯甲酸(0.24mmol)溶于亞硫酰氯(0.5ml)，在700C下加熱1小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二異丙基胺(73μ1)和1_吡啶_2_基甲基-IH-吡唑-3-基胺(1當量)。將混懸液在室溫下攪拌14小時。用水萃取反應溶液。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-異丙氧基-N-(l-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-5-(2_噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(〃Α6")，為無色油，收率51%；HPLC(方法B):3.23min;LC-MS(方法B)1.97min，463.2(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]10.807(s,1H)，8.545-8.530(m,1H)，7.832(d,1H,J=2.3Hz)，7.782(dt,1H,J=L8Hz,J=7.6Hz)，7.476(dd,1H,J=2.9Hz,J=4.9Hz)，7.327-7.304(m,2H)，7.178-7.147(m,2H),7.118(dd,1Η,J=1.2Hz,J=4.9Ηζ)，7.080(d，1Η，J=7.8Ηζ)，6.688(d,1Η,J=2.IHz),6.620(t,1Η,J=2.IHz)，5.368(s，2Η)，4.709-4.658(m，1Η)，4.231(t，2Η,J=6.6)，3.057(t,2H,J=6.6Hz)，1.270(d,6H,J=6.OHz)。實施例73-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)_l-甲基_2_苯基-乙氧基)-N-(l-吡啶-3-基甲基-IH-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(“Α7")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步驟Α:將NaH(0.9g.，60%液體石蠟混懸液)溶于DMF(IOml)，在0°C下加入2-(1Η-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮(11.7mm0l)。向該溶液中加入3-氯甲基-吡啶(10.Immol)，將混合物在50°C下加熱16小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(IOOml)，加入水合胼(30ml)，將反應在120°C下加熱9天。真空除去溶劑，經柱色譜法純化得到1-吡啶-3-基甲基-IH-吡唑-3-基胺，為無色油，收率62%；LC-MS(方法B)0.39min,175.15_+)。步驟B將3-((S)-2-甲氧基甲基-乙氧基)_5_((S)甲基_2_苯基-乙氧基)-苯甲酸(0.58mmol)溶于亞硫酰氯(1.Iml)，在70°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二異丙基胺(150μ1)和1-吡啶-3-基甲基-IH-吡唑-3-基胺(1當量)。將混懸液在室溫下攪拌17小時。用水萃取反應溶液。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化得到3-(⑶-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-(⑶-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(l-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(“A7")，為無色油，收率13%;HPLC(方法B)3.19min；LC-MS(方法B):2.08min，501.2(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)8[ppm]10.782(s,1H)，8.520-8.500(m,2H)，7.843(d,1H,J=2.3Hz)，7.646-7.623(m,1H)，7.393-7.366(m,1H)，7.286-7.276(m,4H)，7.211-7.176(m,1H)，7.133(d,2H,J=2.2Hz)，6.659(d,1H,J=2.3Hz),6.581(t,1H,J=2.2Hz)，5.316(s，2H)，4.780-4.743(m,1H)，4.683-4.650(m,1H)，3.482(dd,1H,J=5.9Hz，J=10.4Hz)，3.429(dd,1H,J=4.1Hz，J=10.4Hz)，3.284(s,3H)，2.972(dd,1H,J=6.5Hz,J=13.7Hz)，2.856(dd,1H,J=5.8Hz,J=13.8Hz),1.228-1.201(m，6H)。實施例83-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)_l-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(l-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(“A8")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟A:將NaH(0.9g.，60%液體石蠟混懸液)溶于DMF(lOml)，在0°C下加入2-(lH-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮(11.7mm0l)。向該溶液中加入4-氯甲基-吡啶(11.7mmol)，將混合物在50°C下加熱16小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(100ml)，加入水合胼(70ml)，將反應在120°C下加熱9天。真空除去溶劑，經柱色譜法純化得到1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基胺，為無色油，收率83%；LC-MS(方法B)0.44min,175.15_+)；步驟B將3-((S)_2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)_l-甲基_2_苯基-乙氧基)-苯甲酸(0.58mmol)溶于亞硫酰氯(1.lml)，在70°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二異丙基胺(150yl)和1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(1.2當量)。將混懸液在室溫下攪拌4天。用水萃取反應溶液。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化得到3-(⑶-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-(⑶-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(“A8")，為無色油，收率17%;HPLC(方法B)3.17min；LC-MS(方法B)1.98min，501.3(M+H+)；1H-NMR(DMS0_d6，500MHz)8[ppm]10.811(s,1H)，8.535-8.523(m,2H)，7.849(d,1H,J=2.4Hz)，7.286-7.277(m,4H)，7.211-7.183(m,1H)，7.150-7.139(m，4H)，6.700(d,1H,J=2.3Hz)，6.586(t,1H,J=2.2Hz)，5.337(s,2H)，4.782-4.746(m,1H)，4.685-4.652(m,1H)，3.483(dd,1H,J=5.9Hz,J=10.6Hz)，3.430(dd,1H,J=4.1Hz,J=10.6Hz)，3.263(s,3H)，2.974(dd,1H,J=6.5Hz,J=13.7Hz)，2.858(dd,1H,J=5.8Hz,J=13.7Hz)，1.230-1.202(m,6H)。實施例9N-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基_5_(2-噻吩_3_基-乙氧基)-苯甲酰胺(“A9")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)_苯甲酸(0.672mmol)溶于亞硫酰氯(1.2ml)，在70°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二異丙基胺(167ill)和1-芐基-1H-吡唑-3-基胺(1.2eq)。將溶液在室溫下攪拌21小時。用水萃取反應溶液。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到N-(l-芐基-1H-吡唑-3-基)-3_異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺，為黃色油，收率45%；HPLC(方法B)3.63min；LC-MS(方法B):2.74min，462.2(MH+)；1H-NMR(DMS0_d6，500MHz)8[ppm]10.78(s，1)，7.79(d,1H,J=2.2Hz),7.468(dd,1H,J=3Hz,J=4.9Hz)，7.359—7.269(m，4H)，7.245-7.228(m，2H)，7.174-7.139(m，2H)，7.ll(dd，lH，J=1.1Hz,J=4.9Hz),6.648(d,1H,J=2.2Hz)，5.256(s,2H)，4.678(s印，1H,J=6Hz)，4.223(t,2H,J=6.9Hz)，3.049(t,2H,J=6.9Hz)，1.262(d,6H,J=6Hz)。實施例103-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-((S)_2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_N_(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(“A10")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)8[ppm]10.895(s,1H)，8.509-8.490(m,2H)，7.938-7.920(m,2H)，7.841(d,1H,J=2.3Hz)，7.634-7.618(m,1H)，7.482-7.476(m,1H)，7.371(dd,1H,J=4.8Hz，J=7.8Hz)，7.285(sb,1H)，7.235-7.217(m,2H)，6.904(t,1H,J=2.2Hz)，6.645(d,1H,J=2.3Hz)，5.308(s,2H)，4.775-4.727(m,1H)，3.522-3.447(m,2H)，3.286(s,3H)，3.196(s,3H)，1.236(d,3H,J=6.3Hz)。藥理學數據表1葡萄糖激酶激活試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>EC50:10nM-luM=AluM-10uM=B倍數激活1.2iiM-5iiM=C5uM-10uM=D>lOuM=E以下實施例涉及藥物制劑實施例A:注射劑小瓶用2N鹽酸將100g本發明活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液pH調至6.5，無菌過濾，轉移至注射劑小瓶中，無菌條件下冷凍干燥，無菌密封。每個注射劑小瓶含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g本發明活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾至模具中冷卻。每粒栓劑含有20mg活性成分。實施例C溶液劑制備lg本發明的活性成分、9.38gNaH2P042H20、28.48gNa2HP0412H20和0.lg苯扎氯胺在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調至6.8，加至1L，輻射滅菌。該溶液劑可用作滴眼劑。實施例D:軟膏劑在無菌條件下將500mg本發明的活性成分與99.5g凡士林混合。實施例E:片劑將1kg本發明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.lkg硬脂酸鎂以常規方法壓片，每片含10mg活性成分。實施例F:糖衣片根據與實施例E相似的方法壓片，然后以常規方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、西黃耆膠和染料進行包衣。實施例G膠囊劑以常規方法將2kg本發明的活性成分引入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有20mg活性成分。實施例H:安瓿劑將lkg本發明的活性成分在60L雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉移至安瓿瓶中，無菌條件下冷凍干燥，然后無菌密封。每只安瓿瓶中含有10mg活性成分。權利要求式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨立地是H、A、OA、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10R11、OAlk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，R6、R7彼此獨立地是H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，D是Ar或Het，R10、R11彼此獨立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被O、S、SO、SO2、NH、NA’、NAr、NHet和/或-CH＝CH-基團替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F、Cl、Br、＝S、＝NR12和/或＝O替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被＝O、F、Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SOnA′、SOnAr′、SOnHet′、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′和/或NHHet′單、二或三取代，A′是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′、NHHet′、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O-Alk-NR12COR12、O[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、S(O)n[C(R12)2]mHet′和/或S(O)n[C(R12)2]mAr′單、二、三、四或五取代，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、O[C(R12)2]mHet′、[C(R12)2]m環烷基、[C(R12)2]mOR12、[C(R12)2]mN(R12)2、NO2、CN、[C(R12)2]mCOOR12、O[C(R12)2]mCOOR12、[C(R12)2]mCON(R12)2、[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、[C(R12)2]mNR12COA、NR12CON(R12)2、[C(R12)2]mNR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，Ar′是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、[C(R12)2]mCOOR12和/或O[C(R12)2]mCOOR12單、二或三取代，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個C原子的未被取代的或被＝O單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。FPA00001088592700011.tif2.權利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中plp3p5旦υK、K、K疋rto3.權利要求1或2的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R2、R4彼此獨立地是OA、Hal、0[C(R12)2]mHet或0[C(R12)2]mAr。4.權利要求1-3之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R6、R7彼此獨立地是H或A。5.權利要求1-4之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0替代和/或此外有1-7個H原子可被0H、F和/或Cl替代。6.權利要求1-5之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中Ar是未被取代的或被S(O)nR12單取代的苯基。7.權利要求1-6之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代。8.權利要求1-7之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代。9.權利要求1-8之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基。10.權利要求1-9之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R\R3,R5是H，R2、R4彼此獨立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]fflAr；R6、R7彼此獨立地是H或A;D是Ar或Het；A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被O替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F和/或Cl替代；Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被S(O)nR12單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代；R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基；Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2。11.權利要求1-10之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R\R3,R5是H,R2、R4彼此獨立地是OA、Hal、0[C(R12)2]mHet或0[C(R12)2]fflAr；R6、R7彼此獨立地是H或A;D是Ar或Het；A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0替代和/或此外有1-7個H原子可被OH、F和/或Cl替代；Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被S(O)nR12單取代的苯基；Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2或=0(羰基氧)單取代；R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基；Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2。12.權利要求1-11之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R12是H或CH3013.權利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其選自于下組化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>14.權利要求1-13所述的式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體的制備方法，其特征在于將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中L是Cl、Br、I或游離的或反應性功能性修飾的OH基團，且R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1所述的含義，與式III化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Alk、D、R6和R7具有權利要求1所述的含義，和/或將式I的酸或堿轉化為其鹽之一。15.含有至少一種權利要求1-13所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，并且任選地含有賦形劑和/或輔劑的藥物。16.權利要求1-13所述的化合物及其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物在制備用于治療由于葡萄糖激酶活性不足導致的疾病或情況、或者可通過激活葡萄糖激酶治療的疾病或情況的藥物中的用途。17.權利要求16所述的用途，其中所述疾病或情況是胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病。18.含有至少一種權利要求1-13所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。19.整套藥物(藥盒)，其由獨立包裝的如下成分組成(a)有效量的權利要求1-13所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。全文摘要式I的新型雜環化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Alk和D具有權利要求1中所述的含義，它們是葡萄糖激酶激活劑，可用于預防和/或治療I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病。文檔編號C07D401/06GK101821240SQ200880111049公開日2010年9月1日申請日期2008年9月9日優先權日2007年10月9日發明者C·查隆,D·卡尼阿托,J·格萊茨,L·T·布格多夫,N·拜爾,U·埃姆德申請人:默克專利有限公司