通過π-烯丙基過渡金屬絡合體形成制備合成核苷的制作方法

專利名稱：通過π-烯丙基過渡金屬絡合體形成制備合成核苷的制作方法
通過π-烯丙基過渡金屬絡合體形成制備合成核苷由于來自美國國立衛生研究院部分資助本發明研究的基金，美國政府具有本發明 的權利。相關申請的交叉引用本申請要求2007年8月7日提交的美國臨時專利申請第60/954，449號的優先權。 發明領域本發明是在包括碳環核苷的合成核苷的有機合成領域。本發明還涉及通過η-烯丙基過渡金屬絡合體形成的有效的不對稱方法來合成合成核苷，諸如阿巴卡韋 (Abacavir)、卡巴韋(Carbovir)和恩替卡韋(Entecavir)。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)已迅速成為世界上死亡的主要原因。據估計超 過4000萬人受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，該病毒是AIDS的病原體。1985年，3'-疊 氮-3'-脫氧胸苷(AZT)被批準作為抑制HIV復制的第一個合成核苷。從那以后，已證明 許多其他合成核苷類似物可有效抵抗HIV。在通過細胞激酶將細胞磷酸化為三磷酸酯形式 之后，核苷酸被摻入病毒DNA的生長鏈，由于缺少3'-羥基基團造成鏈終止。碳環核苷是其中呋喃糖氧被亞甲基基團替代的核苷的結構類似物。與天然核苷相 似，碳環核苷可作為酶的抑制劑起作用。然而，因為碳環核苷缺少雜環和天然核苷的糖之間 易變的糖苷鍵合，其不易被磷酸酶或磷酸轉移酶水解。碳環核苷是廣泛研究的主題，因為這些化合物表現出多種生物特性。特別感興趣 的是碳環核苷用于抗病毒、抗腫瘤和抗癌化療應用中的潛力。此類碳環核苷的可能最熟知 的實例是卡巴韋和阿巴卡韋(兩者都顯示作為抗-HIV劑的極大希望)，以及恩替卡韋(其 已用于治療乙肝感染)。 阿巴卡韋(Ziagen ； [4_ (2_氨基_6_環丙基氨基_9H_嘌呤_9_基)環戊_2_烯 基]甲醇)，是已顯示抵抗lSHIV(HIV-l)有活性的核苷反轉錄酶抑制劑。1998年美國食品和藥品管理局(FDA)批準阿巴卡韋作為核苷反轉錄酶抑制劑來治療HIV-I感染。認為阿 巴卡韋在體內被磷酸化為其活性代謝物，然后與天然核苷競爭摻入病毒DNA，因此抑制HIV 反轉錄酶并作為DNA合成的鏈終止劑。單獨用阿巴卡韋治療或與其他抗-HIV劑組合治療 降低病毒載量超過99%，并顯著改進了具有HIV感染的患者中的CD4細胞計數，并且有效性 保持至少48周。因此，由于其治療上的重要性，需要連續改進阿巴卡韋核苷的對映選擇性 合成。卡巴韋(碳環2' ,3' -二脫氫-2' ,3'-雙脫氧鳥苷；NSC614846)是有效的HIV 復制抑制劑，假定其通過與其他雙脫氧核苷(諸如ddA、ddC或AZT)相同的機制發揮作用， 即在HIV反轉錄酶(RT)的水平。恩替卡韋(Baraclude ;2_氨基-9-[4-羥基_3-(羥甲基)-2_亞甲基-環戊 基]-3H-嘌呤-6-酮)在病毒復制過程中抑制反轉錄、DNA復制和轉錄。目前碳環核苷的合成途徑一般是復雜的，并且一般總體收率低。制備阿巴卡韋的 一個途徑涉及使用Y -內酰胺2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮(Vince lactam)作為 起始材料(方案A)。方案A. Crimmins等已顯示用于合成碳環核苷的各種方法，包括不對稱羥醛/環-閉合歧 化(Crimmins，等，J. Org. Chem.，(2000)，65，8499-8509)和通過附著于聚合樹脂的固相合 成(Crimmins,等，Org. Lett, (2000)，2 ⑶，1065-67)。已公開用于制備這種碳環核苷的各種方法，包括(1)使用用氨基基團取代的環烯烴作為起始材料，需要的核苷堿基在氨基基團的 氮原子上構建(參見J. Med. Chem.，33，17 (1990))。然而，在N-原子上構建核苷結構需要許 多步驟，其因此增加了生產成本。(2)在鈀催化劑存在下將嘌呤結構直接引入1-烷氧基-2-環戊烯衍生物(參見 J. Org. Chem.，61，4192 (1996)，J. Am. Chem. Soc, 110,621 (1988)。盡管該合成反應需要更少 的步驟，但是其需要制造困難的對映體純的環戊烯衍生物。(3)在鈀催化劑存在下將嘌呤結構直接引入2-環戊烯-1-基-N，N-二甲苯磺酰 基酰亞胺衍生物(參見 J. Org. Chem.，59，4719 (1994)，J. Org. Chem.，62，1580 (1997))。如 上文報道的方法，該合成反應需要對映體純的環戊烯衍生物。盡管存在許多報道的用于合成各種取代碳環核苷(特別是阿巴卡韋)的方法，一般報道的合成途徑的總體收率低，并且合成方案需要許多步驟。因此需要用于產生阿巴卡 韋、具有更少步驟和更高總體收率的改進的方法。因此，本發明的目標是提供從便宜的、容易獲得的起始材料合成包括阿巴卡韋、卡 巴韋和恩替卡韋的碳環核苷。本發明的另一個目標是提供有效的但不導致大量不需要的異構體產生的特別是 阿巴卡韋、卡巴韋和恩替卡韋的碳環核苷的合成。發明_既述 一般而言，本發明提供了用于合成核苷的區域選擇性和立體選擇性合成的方法。 如本文所用，“合成核苷”指其中呋喃糖氧被CH2或C = CH2基團替代的核苷結構類似物。提供了用于制備合成核苷的工藝，其包括a)制備式IIa或式IIb的雙環酰胺衍生 物，b)在過渡金屬催化劑存在下式IIa或式IIb的雙環酰胺衍生物與核酸堿基、雜環堿基 或其鹽反應以形成式VIa或式VIb的環戊烯甲酰胺，和c)從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團 以形成合成核苷。 在特定實施方案中，合成核苷選自由阿巴卡韋、卡巴韋和恩替卡韋組成的組。在特 定亞實施方案中，合成核苷是阿巴卡韋。在某些實施方案中，核酸或雜環堿基是嘌呤或嘧啶堿基。在一個實施方案中，核酸 堿基是嘧啶。在另一個實施方案中，核酸堿基是嘌呤。在特定實施方案中，核酸或雜環堿基 是2，6-二取代嘌呤。在一個實施方案中，過渡金屬催化劑被任選地支持，并且包含選自由Ni、Fe、Co、 Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir組成的組的過渡金屬。在特定亞實施方案中，過渡金屬催化 劑包含Pd。在一個實施方案中，過渡金屬催化劑由配體支持。在一個亞實施方案中，配體的 至少一個是膦。在特定實施方案中，過渡金屬催化劑選自由四(三苯基膦)鈀、四(三乙基 膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環辛-1，5-二烯)鈀、二-μ-氯雙(η-烯丙基)二 鈀、醋酸鈀或氯化鈀組成的組。在特定實施方案中，過渡金屬催化劑是Pd(O)或Pd(II)絡 合體。在某些實施方案中，提供了用于制備式I的合成核苷的上述工藝 其中Y是 CH2 或0 = CH2;B是嘌呤或嘧啶堿基；X獨立地為H、0H、烷基、酰基、磷酸酯(包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定 的磷酸酯前體藥物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇；并且1^和Rb獨立地選自H、0H、烷基、疊氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)0(烷 基)、_0(酰基)、-0(烷基)、-0(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2, NH2, -NH(烷基)、-NH(環烷 基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2 ；或者Ra和Rb —起形成鍵。在一個實施方案中，Y是CH2。在另一個實施方案中，Y是C = CH2。在一個實施方案中，Ra和Rb都是H。在另一個實施方案中，Ra和Rb不都是H。在一個實施方案中，—起形成鍵。例如，當Ra和Rb —起形成鍵時，化合物 是式VI的化合物 其中Y是 CH2 或0 = CH2;B是嘌呤或嘧啶堿基；并且X獨立地為H、0H、烷基、酰基、磷酸酯(包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定 的磷酸酯前體藥物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇。在特定實施方案中，合成核苷是式VI的化合物，并且Y是CH2。在一個實施方案，合成核苷是式I的化合物，并且Y是C = CH2。在某些實施方案中，Ra和Rb中一個是0H，一個是H。在某些其他實施方案中，Ra和 Rb之一是鹵素。在某些亞實施方案中，Ra和Rb中一個是氟代，另一個選自H和0H。應注意，合成核苷的外消旋、任選地_活性、或立體異構形式、或其混合物和/或其 變體也涵蓋于本發明中。本發明的一個方面是提供用于制備阿巴卡韋[((1S，4R) -4- (2_氨基_6_ (環丙基 氨基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯基)甲醇]、卡巴韋(2-氨基-9-((1札4幻-4-(羥甲基) 環戊-2-烯基)-9H-嘌呤-6-醇)、或恩替卡韋[2-氨基-9-[4-羥基_3_(羥甲基)_2_亞甲基-環戊基]-3H-嘌呤-6-酮]的工藝。該工藝利用可商業獲得并且便宜的起始材料， 并以高區域選擇性和立體化學控制進行。該工藝代表具有生物活性的核苷制備領域的顯著 進步，因為形成新的η “烯丙基過渡金屬絡合體之后，雙環前體可以以完全區域_特異性 和立體-特異性打開為需要的、具有生物活性的β-異頭物核苷。涵蓋于本發明的催化劑 的非限制性實例包括含有Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir的催化劑(例如，參見 Lloyd-Jones,等，J. Am. Chem. Soc. 2004，126，702-703)。過渡金屬催化劑任選地可被支持。 在某些特別優選的實施方案中，催化劑包含鈀，并且在合成過程中鈀用來形成η -烯丙基 鈀絡合體。據信這是首次報道其中在這種雙環酰胺打開過程中糖苷鍵合的區域化學和立體 化學被控制的核苷的合成。整個合成期間的高度區域控制和立體控制是非常有優勢的，并 且相對于其他已知的制造方法可例如減少包括阿巴卡韋、卡巴韋和恩替卡韋的碳環核苷的 生產成本。進一步，工藝中使用的試劑應容易地從便宜的材料來大規模制備。相應地，本發明的目的是提供用于合成阿巴卡韋、卡巴韋或其衍生物的方法。該方 法包括制備式II a的雙環酰胺衍生物 其中R1是吸電子基團，然后在過渡金屬催化劑存在下雙環酰胺衍生物與核酸堿基 反應以形成環戊烯甲酰胺。然后切割環戊烯甲酰胺的甲酰胺基團以形成合成核苷，諸如阿 巴卡韋、卡巴韋或其衍生物。本發明的另一個目標是合成諸如恩替卡韋或其衍生物的合成核苷。該方法包括制 備式II b的雙環酰胺衍生物 其中R是吸電子基團。然后在過渡金屬催化劑存在下雙環酰胺衍生物與核酸堿基 反應以形成環戊烯甲酰胺，然后從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團以形成合成核苷，例如恩 替卡韋或其衍生物。發明詳述提供了用于制備合成核苷的工藝，其包括a)制備式IIa或IIb的雙環酰胺衍生 物，b)在過渡金屬催化劑存在下式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物與核酸堿基、雜環堿基或 其鹽反應以形成環戊烯甲酰胺，和c)從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團以形成合成核苷。已發現可通過經由π -烯丙基鈀絡合體形成制備環戊烯甲酰胺而區域選擇性和 立體選擇性地制備合成核苷。環戊烯甲酰胺化合物用作例如阿巴卡韋、卡巴韋和恩替卡韋的合成核苷的合成中的中間體。可使用其他過渡金屬催化劑通過H-烯丙基過渡金屬絡合 體形成來制備環戊烯甲酰胺。 在一個實施方案中，提供了用于制備合成核苷中間體的工藝，其包括a)制備式 IIa或IIb的雙環酰胺衍生物，b)在過渡金屬催化劑存在下式IIa或IIb的雙環酰胺衍生 物與核酸堿基、雜環堿基或其鹽反應以形成環戊烯甲酰胺。 在另一個實施方案中，提供了用于制備式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物的工藝。在 亞實施方案中，制備雙環酰胺衍生物的工藝進一步包含有機鋰化合物的加成。在另一個實施方案中，提供了用于制備環戊烯甲酰胺的工藝，其包括在過渡金屬 催化劑存在下式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物與核酸堿基或雜環堿基或其鹽反應以形成環 戊烯甲酰胺。在亞實施方案中，該工藝進一步包括從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團以形成 合成核苷。合成核苷 可通過本文描述的工藝制備各種合成核苷。一般而言，本發明提供了用于合成核 苷的區域選擇性和立體選擇性合成的方法。如本文所用，“合成核苷”指其中呋喃糖氧由CH2 或C = CH2基團替代的核苷的結構類似物。在某些實施方案中，提供了用于制備式I的合成核苷的本文描述的工藝 其中Y是 CH2 或0 = CH2;B是嘌呤或嘧啶堿基；X獨立地為H、0H、烷基、酰基、磷酸酯(包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定 的磷酸酯前體藥物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇；并且1^和Rb獨立地選自H、0H、烷基、疊氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)0(烷 基)、_0(酰基)、-0(烷基)、-0(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2, NH2, -NH(烷基)、-NH(環烷 基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2 ；或者Ra和Rb —起形成鍵。在一個實施方案中，Y是CH2。在另一個實施方案中，Y是C = CH2。在一個實施方案中，—起形成鍵。例如，當Ra和Rb —起形成鍵時，化合物 是式VI的化合物 其中Y是 CH2 或0 = CH2;B是嘌呤或嘧啶堿基；并且X獨立地為H、0H、烷基、酰基、磷酸酯(包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定 的磷酸酯前體藥物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇。在特定實施方案中，合成核苷是式VI的化合物，并且Y是CH2。在一個實施方案中，合成核苷是式I的化合物，并且Y是C = CH2。在某些實施方案中，Ra和Rb中一個是0H，一個是H。在某些其他實施方案中，Ra和 Rb之一是鹵素。在某些亞實施方案中，Ra和Rb中一個是氟代，另一個選自H和0H。應注意，合成核苷的外消旋、任選地_活性、或立體異構形式、或其混合物、和/或 其變體也涵蓋于本發明中。過渡金屬催化劑適合的催化劑是當加到反應混合物時可促進π -烯丙基過渡金屬絡合體的形成 的任何化合物或化合物的混合物。在一個實施方案中，過渡金屬催化劑被任選地支持，并且 包含選自由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir組成的組的過渡金屬。在特定實施 方案中，過渡金屬催化劑包含Pd、Pt、Rh或Cu。在特定亞實施方案中，過渡金屬催化劑包含 Pd。在另一個實施方案中，催化劑包含Cu。在另一個實施方案中，催化劑包含Rh。在另一 個實施方案中，催化劑包含Pt。在特定實施方案中，過渡金屬催化劑或過渡金屬化合物選自由四(三苯基膦)鈀、 四(三乙基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環辛-1，5-二烯)鈀、二-μ _氯雙(η-烯 丙基)二鈀、醋酸鈀或氯化鈀組成的組。在特定實施方案中，過渡金屬催化劑是Pd(O)絡合 體。在一個實施方案中，過渡金屬化合物是三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環辛-1，5-二 烯)鈀、二-μ-氯雙(η-烯丙基)二鈀、醋酸鈀或氯化鈀。在另一個實施方案中，化合物 選自由四(三苯基膦)鈀和四(三乙基膦)鈀組成的組。還可使用樹脂或固體支持的催化劑，諸如四(三苯基膦)鈀聚合物_結合的催化 劑及類似催化劑。反應中使用的催化劑的量為式IIa或IIb表示的雙環酰胺衍生物的摩爾 量的0. 001至0. 1倍。本工藝中使用的過渡金屬催化劑與式IIa或IIb的化合物的摩爾比 可以從約0. 001至約1、從約0. 005至約0. 5、從約0. 008至約0. 3、或從約0. 01至約0. 1。對過渡金屬催化劑或沒有含磷配體的過渡金屬化合物，該工藝可包含使用過渡金 屬催化劑或過渡金屬化合物與有機磷化合物一起使用。有機磷化合物的實例包括芳基_亞 磷酸酯或烷基亞磷酸酯，諸如三乙基亞磷酸酯、三丁基亞磷酸酯或三異丙基亞磷酸酯，其以 過渡金屬催化劑的摩爾量的1至10倍的量使用。在一個實施方案中，使用過渡金屬催化劑或過渡金屬化合物，而不加入膦、亞磷酸 酯或其他有機磷化合物。在另一個實施方案中，過渡金屬催化劑或過渡金屬化合物可在諸 如膦或亞磷酸酯的其他配體化合物存在下使用。例如，可將兩種過渡金屬化合物和一種或 多種配體化合物加入反應混合物中以便促進或催化η-烯丙基過渡金屬絡合體的形成。可 選地，在向反應混合物中加入這些化合物之前，過渡金屬化合物可與一種或多種配體化合物混合。在一個實施方案中，過渡金屬催化劑或過渡金屬化合物由配體支持。適合的配體是可幫助金屬促進H-烯丙基過渡金屬絡合體形成的任何配體。適合的配體選自但不限于 由以下組成的組膦，例如三烷基膦、三芳基膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、三呋喃基膦； 雙齒膦，例如Ph2P (CH2) IIPPh2，其中η = 2、3、4或5 ；亞磷酸酯，例如三(烷基)亞磷酸酯、三 (芳基)亞磷酸酯或三(乙基)亞磷酸酯；和胂，例如三苯基胂。一般而言，當在工藝中使 用配體時，使用的配體的量為基于過渡金屬化合物的摩爾數從約1摩爾百分比至約20摩爾 百分比。 在一個實施方案中，在本文所述的工藝中使用過渡金屬化合物和一種或多種配體 化合物。在一個亞實施方案中，配體的至少一種是膦，例如三乙氧基亞磷酸酯或三苯基膦。在一個實施方案中，過渡金屬化合物選自由三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環 辛-1，5_ 二烯)鈀、二-μ-氯雙(η-烯丙基)二鈀、醋酸鈀和氯化鈀組成的組，并且與有 機磷化合物、膦或亞磷酸酯同時使用。在特定實施方案中，三(二亞芐基丙酮)二鈀或醋酸 鈀與芳基_亞磷酸酯或烷基亞磷酸酯(例如三乙基亞磷酸酯、三丁基亞磷酸酯或三異丙基 亞磷酸酯)同時使用。本工藝中使用的有機磷化合物、膦或亞磷酸酯化合物與過渡金屬化 合物或Pd化合物的摩爾比為從約1至約20、從約1至約10、從約1至約5或從約2至約5。工藝步驟提出以下實施例以便為本領域普通技術人員提供如何執行方法和使用本文公開 和要求保護的組合物和化合物的完全公開和描述。除非另外指明，部分是根據重量的部分， 溫度是以。C，壓力是處于或接近大氣壓。標準溫度和壓力定義為20°C和1個大氣壓。在詳細描述本公開的實施方案之前，應理解，除非另外指明，本公開不限于特定材 料、試劑、反應材料、制造工藝或可變化的類似物質。還應理解，本文使用的術語僅用于描述 特定實施方案的目的，預期不是限制性的。本公開中某些步驟可能以不同的順序執行，只要 結果是化學上等效的。必須注意，如說明書和所附權利要求中所用，單數形式“a( —)”、“an( —)”和 “the(該)”包括復數指示物，除非上下文另外清楚指定。因此，例如，提及“支持物(a support) ”包括多個支持物。本說明書和之后的權利要求中，使用提及指定義為具有以下含 義的許多術語，除非相反的意圖是明顯的。如本文所用，除非另外特指，術語“烷基”指一般為C1至Cltl的飽和直鏈、支鏈或環 狀伯烴、仲烴或叔烴，并且具體包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁 基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、環己基甲基、3-甲基戊基、 2，2_ 二甲基丁基和2，3_ 二甲基丁基。該術語包括取代和未取代的烷基基團兩者。可取代 烷基基團的部分選自由本領域技術人員所知的未保護的或必要時保護的羥基、氨基、烷基 氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸、膦酸、磷酸酯或膦酸酯組成的組， 例如，如 Greene ProtectiveGroups in OrRanic Synthesis (), Wiley-Interscience，第3版，1999中所教導，其通過引用并入本文。術語“酰基”指羧酸酯，其中酯基團的非羰基部分選自直鏈、支鏈、環狀烷基或更低 烷基，包括甲氧甲基的烷氧烷基，包括芐基的芳烷基，諸如苯氧甲基的芳氧烷基，包括任選 地用鹵素、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基的芳基，諸如包括甲磺酰基的烷基或芳 烷基磺酰基的磺酸酯，單、二或三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧三苯甲基，取代芐基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。酯中的芳基基團最優地包含苯基基團。如本文所用，除非另外特指，術語“芳基”指苯基、聯苯基或萘基，優選苯基。該術 語包括取代和未取代部分兩者。芳基基團可用選自由以下組成的組的一個或多個部分取 代本領域技術人員所知的未保護的或必要時保護的羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧 基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，例如，如Greene等，Protective Groupsin OrRanic Synthesis (有機合成中的保護基團),Wiley-Interscience, % 3 版， 1999中所教導。術語“嘌呤或嘧啶堿基”包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N66-酰基嘌呤(其 中酰基是C (0)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯 基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、 N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、包括6-氮雜胞嘧啶 的6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、包括5-氟尿嘧啶的5-鹵代尿嘧 啶、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶 、 C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰胺嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、 N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯嘧 啶基和吡唑_嘧啶基。嘌呤堿基包括但不限于鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6- 二氨基嘌呤 和6-氯嘌呤。嘧啶堿基包括但 不限于尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧 啶、6-氮雜胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氮雜胞嘧啶和5-氮雜尿嘧啶。堿基上的 功能性氧和氮基團如必要或需要可被保護。適合的保護基為本領域技術人員所公知，包括 三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、 三苯甲基、烷基基團和酰基基團，諸如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和對甲苯磺酰基。可選地， 嘌呤或嘧啶堿基可任選地被取代以便其形成可在體內切割的可用的前體藥物。適當的取代 基的實例包括酰基部分、胺或環丙基(例如，2-氨基、2，6- 二氨基或環丙基鳥苷)。“核苷堿基”或“核酸堿基”意指如核酸化學領域所定義的核苷的組成堿基，包括腺 嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶和胞嘧啶。另外，術語“核苷堿基”和“核酸堿基”包含如本 文定義的嘌呤或嘧啶堿基。天然和非天然核苷堿基涵蓋于本發明中使用。如本文所用術語 “核苷堿基或雜環堿基的殘基”指通過從核苷堿基去除與核苷堿基的含N雜環的氮原子鍵合 的氫原子形成的殘留基團。核苷堿基結構的實例包括以下嘌呤和嘧啶堿基 其中Α、B和C獨立地為氫、烷基、鹵化烷基、CF3、2-溴乙基、烯基、鹵化烯基、溴 乙烯基、炔基、鹵化炔基、鹵代(氟代、氯代、溴代、碘代)、氰基、疊氮、NO2、NH2、-NH(烷 基)、-NH(環烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2、羥基、_0(酰基)、-0(烷基)、-0(烯 基)、-C (0) 0 (烷基)、-C (0) 0 (烷基)；或類似基團。
本文使用的術語“雜環堿基”指含有環結構的一系列化合物，其含有除碳之外的原子(諸如硫、氧或氮)作為環的一部分(諸如吡咯、吡唑)；或類似原子。在本合成方法的優選實施方案中，工藝開始于2種便宜的可商業獲得的化合物 氯磺酰異氰酸酯和環戊二烯或富烯。該工藝包括但不限于[2+2]環加成反應、動力學拆分、 甲苯磺酰化和η-烯丙基金屬的形成。該工藝可用于通過對雜環堿基的選擇來制備多種不 飽和碳環核苷。本發明還提供了環戊烯甲酰胺衍生物及其中間體，其用作阿巴卡韋、卡巴韋和恩 替卡韋核苷合成的中間體。在另一個實施方案中，本發明涉及用于通過η-烯丙基過渡金 屬絡合體形成制備環戊烯甲酰胺的高度區域選擇性和立體選擇性方法。在特定實施方案 中，本發明涉及用于通過η-烯丙基鈀絡合體形成制備環戊烯甲酰胺的高度區域選擇性和 立體選擇性方法。在一個實施方案中，用于制備合成核苷的工藝包括a)制備式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物， 其中每個R1獨立地為吸電子基團；b)在過渡金屬催化劑存在下式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物與核酸堿基或雜環堿 基或其鹽反應以形成式IVa或IVb的環戊烯甲酰胺； 和
c)從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團以形成合成核苷。在亞實施方案中，合成核苷是阿巴卡韋、卡巴韋或恩替卡韋。在另一個亞實施方案中，R1選自由苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對甲氧苯磺酰氯、鄰 甲氧苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、鄰氯苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對溴苯磺酰氯、對氟苯磺酰 氯、2，5- 二氯苯磺酰氯、甲磺酰氯、樟腦磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯和環己烷磺酰 氯組成的組。在另一個亞實施方案中，核酸堿基選自由以下組成的組腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N66-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-芐基嘌呤、N6-鹵 代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌 呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、 包括6-氮雜胞嘧啶的6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑 吡啶基、吡咯嘧啶基和吡唑_嘧啶基、鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌 呤。在另一個亞實施方案中，過渡金屬催化劑任選地被支持，并且包含選自由Ni、Fe、 Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir組成的組的過渡金屬(例如Pd)，或選自由四(三苯基膦) 鈀、四(三乙基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環辛-1，5-二烯)鈀、二-μ-氯雙 (η-烯丙基)二鈀、醋酸鈀和氯化鈀組成的組。在本工藝的一個亞實施方案中，合成核苷是式I的化合物 其中Y是 CH2 或0 = CH2;B是嘌呤或嘧啶堿基；X獨立地為H、0Η、烷基、酰基、磷酸酯、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇；并且1^和Rb獨立地選自H、0Η、烷基、疊氮、氰基、烯基、炔基、B-乙烯基、-C(O)0(烷 基)、-0(酰基)、_0(烷基)、-0(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2, NH2, -NH(烷基)、-NH(環烷 基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2 ；或者Ra和Rb —起形成鍵。在一個實施方案中，提供了用于制備式IVa或IVb的環戊烯甲酰胺的工藝，
式IVa式IVb其包括a)制備式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物， 其中每個R1獨立地為吸電子基團；
和b)在過渡金屬催化劑存在下，式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物與核酸堿基或雜環 堿基或其鹽反應以形成環戊烯甲酰胺。在亞實施方案中，式IVa的化合物選自由以下組成的組
式IVa-I式IVa-2式IVa-3并且式IIa的化合物選自由以下組成的組
式IIa-I式IIa-2式IIa-3在另一個亞實施方案中，式IVb的化合物選自由以下組成的組
式IVb-I式IVb-2式IVb-3并且式IIa的化合物選自由以下組成的組
式IIb-I式IIb-2式IIb-3 在特定亞實施方案中，過渡金屬催化劑包含鈀，或選自由以下組成的組四(三苯 基膦)鈀和四(三乙基膦)鈀，或選自由以下組成的組三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環 辛-1，5_ 二烯)鈀、二-μ-氯雙(η-烯丙基)二鈀、醋酸鈀或氯化鈀。在本工藝進一步的實施方案中，加入有機磷化合物。在亞實施方案中，有機磷化合 物選自由以下組成的組膦、三烷基膦、三芳基膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、三呋喃基 膦、雙齒膦、Ph2P(CH2)nPPh2，其中n = 2、3、4或5;亞磷酸酯、三(烷基)亞磷酸酯、三(芳 基)亞磷酸酯、三(乙基)亞磷酸酯、胂和三苯基胂。特別優選的是有機磷化合物，其選自由亞磷酸酯、三(烷基)亞磷酸酯、三(芳基)亞磷酸酯和三(乙基)亞磷酸酯組成的組。在另一個實施方案中，提供了用于制備式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物的工藝， 其中每個R1獨立地為吸電子基團；其包括選自由以下組成的組的化合物 與式III的化合物反應，R1-X式III其中X是鹵素。在亞實施方案中，工藝在有機鋰化合物存在下進行，所述有機鋰化合物例如烷基 鋰化合物，甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰，芳基鋰化合物，苯基鋰，氨基鋰堿基，雙(三甲基甲 硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基鋰。參與用于制備合成核苷的工藝的步驟在下文詳述。以下合成步驟是用于制備合成 核苷的工藝步驟的示例。步驟1. (lS，5R)-6-氮雜-雙環[3. 2. 0]庚_3_烯_7_酮(方案I中的化合物4)
的制備。 用于制備6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-烯-7-酮的該工藝的起始材料是環戊二 烯和氯磺酰異氰酸酯，如方案I所示。通過[2+2]環加成反應以49%的收率獲得β -內酰 胺(參見 Tetrahedron Lett. 1985，26，1907)。進一步，任選地活性的(1S，5R)-6-氮雜-雙 環[3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮(式I)通過容易和有效的脂酶_催化的外消旋β -內酰胺的 對映選擇環的打開以47%的收率和99% ee來制備(參見Tetrahedron =Asymmetry 2004， 15,2875)方案I 步驟2.對應的雙環酰胺衍生物(式IIa)的制備。
式IIa可通過在有機鋰化合物存在下、在_78°C至0°C的溫度下(lS，5R)-6_氮雜-雙環 [3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮(化合物3)與下式III的化合物反應來獲得雙環酰胺衍生物(式 IIa)，R1-X式III其中R1是吸電子基團，X是鹵素原子，例如F、Cl、Br或I。反應溫度可以為或 約-100"C至約 20°C、約-100"C至約 10°C、約-100°c至約 5°C、約-100°c至約 0°C、約-100°c 至約-20°c、約-IOiTC至約-40°c或約-80°c至約-50°C。在一個實施方案中，R1是具有將 與式IIa的化合物的酰胺基團的氮原子鍵合的至少一個硫、磷或碳原子的吸電子基團。在 某些實施方案中，R1包含將與式IIa的化合物的N原子鍵合的磺酰基團。在一個實施方 案中，R1是取代或未取代的-SO2-烷基或-SO2-芳基基團，例如-SO2C6H4(P-CH3)、樟腦磺酰 基、-SO2C6H4 (O-NO2)。在一個實施方案中，R1是取代或未取代的-CO2-烷基或-CO2-芳基基 團，例如-CO2C6H5。上述反應示于方案II中(下文)。方案II
R1；吸電子基團雙環酰胺衍生物(式IIa)和(lS，5R)-6_氮雜-雙環[3.2.0]庚_3_烯_7_酮(4) 是有些不穩定的化合物。因此，當在氫化鈉存在下室溫下如傳統方法中使用(lS，5R)-6-氮 雜-雙環[3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮作為起始材料進行產生雙環酰胺衍生物的反應時，難以 獲得滿意收率的目標雙環酰胺衍生物。然而，可通過在有機鋰堿基存在下低溫下(約-78°C至約0°C )進行方案II的反 應以良好的收率制備式IIa的化合物。通過使用傳統的冷卻方法諸如液氮或干冰和丙酮可實現低溫。在本發明的一個實施方案中，合成方法涉及使用有機鋰堿基來有效進行需要的反 應，甚至在低溫下。在一個實施方案中，制備式IIa的化合物的工藝包括加入有機鋰堿基或 有機鋰堿基的溶液到(1S，5R) -6-氮雜-雙環[3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮合物中。加入有機鋰 堿基可促進(1S，5R) -6-氮雜-雙環[3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮化合物與R1-X化合物或式111 的化合物反應。有機鋰堿基包括例如，烷基鋰化合物，諸如甲基鋰、正丁基鋰和叔丁基鋰， 芳基鋰化合物，諸如苯基鋰，和氨基鋰堿基，諸如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨 基鋰和2，2，6，6_四甲基哌啶-1-氨基鋰和類似物質。有機鋰的量一般為(lS，5R)-6-氮 雜-雙環[3.2.0]庚-3-烯-7-酮摩爾量的0.9至2倍。加入的有機鋰堿基的量可以為 (lS，5R)-6-氮雜-雙環[3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮摩爾量的約0. 1至約10倍、約0.5至約 10倍、約0. 8至約10倍、約0.8至約5倍、約0. 9至約2倍。該有機鋰反應一般緩慢加入， 例如，在約1分鐘至1小時期間、約5分鐘至45分鐘期間或約10至40分鐘期間。包括轉 移有機鋰試劑的時間，該反應一般進行5分鐘至24小時、或約15分鐘至4小時或約30分 鐘至3小時的時間。在一個實施方案中，有機鋰堿基是烷基鋰。在特定亞實施方案中，有機鋰堿基是正 丁基鋰。上述反應通常在溶劑或溶劑混合物存在下進行。該溶劑或溶劑混合物包括諸如己 烷、甲苯、環己烷和二甲苯的烴和諸如二甲氧基乙烷、二乙醚、二異丙醚和四氫呋喃的醚。這 些溶劑可單獨使用或以其混合物來使用。使用的溶劑的量取決于溶劑的類型而變化，并且 其可為起始材料重量的約0. 5至約1000倍、約1至約100倍或約10至約100倍。在一些實施方案中，反應在諸如氮或氬氣的惰性氣體環境下進行。在一個實施方案中，反應可通過將式III的化合物補充到先前裝入(lS，5R)-6_氮 雜-雙環[3. 2. 0]庚-3-烯-7-酮和有機鋰化合物的配備有攪拌器反應容器中來進行。該 反應的持續時間取決于使用的反應條件而變化。適合的反應時間為約5分鐘至約1周、約 10分鐘至約72小時、約30分鐘至約48小時或約1小時至約24小時。由式IIa表示的化合物的實例如下文。具有吸電子基團的各種R1基團可用在本 文所述的工藝中。在其中R1是R-SO2-基團或R-CO2-基團的實例中，R可以是取代或未取 代的芳烴，諸如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對甲氧苯磺酰氯、鄰甲氧苯磺酰氯、對硝基苯磺酰 氯、鄰氯苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對溴苯磺酰氯、對氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯和類似 芳烴。R還可以是取代或未取代的脂肪烴，并且其中R是脂肪烴的R1基團的非限制性實例 包括甲磺酰氯、樟腦磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、環己烷磺酰氯和類似基團。在一 些實施方案中，R還可以是手性芳烴或脂肪烴基團，其實例包括(R)-(-)_10-樟腦磺酰氯、 (R)-1-苯基丙烷-1-磺酰氯、(S)-1-苯基丙烷-1-磺酰氯和類似基團。式III的化合物通常以(1S，5R)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-烯-7-酮摩爾量 的約0. 7至約10倍、約0. 7至約5倍、約0. 8至約3倍或約1至約2倍的量使用。反應完成后，用諸如乙酸的酸任選地中和反應混合物。然后可向反應中加入飽和 NaCl水溶液。得到的溶液用有機溶劑提取，例如乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷混合物，將溶劑 從得到的提取物中蒸餾出來。該混合物可無需隨后的純化而使用，或者可通過一種或多種 純化方法進一步純化，諸如柱層析和/或重結晶，例如從甲苯溶液中結晶。
根據本發明的方法，以例如高于50%、60%、70%、80%、90%的收率、或從約50% 至約90%、從約55%至約90%的收率或從約60%至85 %的收率的良好收率獲得由式II表 示的雙環酰胺衍生物。式IIa的各種雙環酰胺化合物可用在本文所述的工藝中。上述雙環酰胺衍生物的 典型實例包括以下(1)由式IIa-I表示的N-磺酰雙環酰胺衍生物 其中R2任選地是取代芳烴基團。例如，R2可以是芳基基團，諸如苯基、萘基、蒽基 和菲基；芳烷基基團，諸如芐基或苯乙基，和類似基團。另外地，R2可用如下取代商素，優選 氟、氯、溴或碘；硝基基團；烷氧基基團，諸如甲氧和乙氧基；芳烷氧基基團，諸如芐氧基；烷 氧基羰基基團，諸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基基團；乙酰基或丙酰基基團；甲硅烷氧基基 團，諸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基團，諸如甲氧羰氧 基或叔丁氧基羰氧基基團，和類似基團。應注意，在某些實施方案中，R2具有多種取代。在 特定亞實施方案中，R2是在對位取代的苯基基團。在某些亞實施方案中，R2是在對位用烷 基基團(例如甲基)取代的苯基基團。在其他亞實施方案中，R2是在對位用硝基基團取代 的苯基基團。(2)由式IIa-2表示的N-磺酰雙環酰胺衍生物 其中R3是取代或未取代的飽和脂肪烴基團；其非限制性實例包括烷基基團，諸如 甲基、乙基、叔丁基或己基；環烷基基團，諸如環丙基和環己基，和類似基團。當R3被取代 時，取代基可以是鹵素，優選氟、氯、溴或碘；硝基基團；烷氧基基團，諸如甲氧基和乙氧基； 芳烷氧基基團，諸如芐氧基；烷氧基羰基基團，諸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基、乙酰基或 丙酰基基團；甲硅烷氧基基團，諸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧 基羰氧基基團，諸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基基團，和類似基團。應注意，在某些實施 方案中，R3具有多種取代。在某些實施方案中，R3是鹵化烷基基團，例如三氟甲基。(3)由式IIa-3表示的N-磺酰雙環酰胺衍生物 其中R4是取代或未取代手性烴基團。非限制性實例包括(R)-樟腦酰、(S)-樟腦酰、手性薄荷基、(S)-2-苯基丁基和類似基團。這些基團可以任選地用以下取代鹵素，優 選氟、氯、溴或碘；硝基基團；烷氧基基團，諸如甲氧基或乙氧基；芳烷氧基基團，諸如芐氧 基；烷氧基羰基基團，諸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基基團、乙酰基或丙酰基；甲硅烷氧基 基團，諸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基團，諸如甲氧羰 氧基或叔丁氧基羰氧基基團和類似基團。
步驟3.對應的環戊烯甲酰胺衍生物(式IVa)的制備。 其中R1是具有直接與酰胺基團的氮原子鍵合的硫、磷或碳原子的吸電子基團，Y是 如下殘基取代或未取代核酸堿基(例如嘌呤或嘧啶堿基)、雜環堿基或氨基、酰胺、疊氮、 烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、硝基、氰基、亞胺和類似基團。制備由式IV表示的環戊烯甲酰胺衍生物的方法解釋于下文。在示于方案III中 的該反應中，可通過在過渡金屬催化劑(例如鈀催化劑)存在下雙環酰胺衍生物(式Ila) 與核苷堿基或其他堿基在諸如THF的溶劑中于室溫下反應來獲得環戊烯甲酰胺衍生物(式 IVa)。方案III 形成核酸的堿基或該反應中使用的其他堿基鹽不是特別限制的，其包括堿金屬的 氫化物、烷基鋰或諸如四丁基氫氧化銨的季銨堿。該反應中使用的堿基的量為由式II表示 的化合物的摩爾量的1至1. 2倍。適合用于該方法的過渡金屬催化劑(特別是鈀催化劑)包括但不限于四(三苯基 膦)鈀、四(三乙基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環辛-1，5-二烯)鈀、二-y-氯 雙(n-烯丙基)二鈀、醋酸鈀、氯化鈀和類似催化劑。為增加該反應的收率，還可使用樹 脂或固體支持的鈀催化劑，諸如四(三苯基膦)鈀聚合物-結合的催化劑及類似催化劑。 該反應中使用的鈀催化劑的量為由式II表示的雙環酰胺衍生物的摩爾量的o. 001至0. 1 倍。對這些沒有磷配體的鈀催化劑，需要沒有磷配體的鈀催化劑與有機磷化合物一起同時 使用。有機磷化合物的實例包括芳基亞磷酸酯-或烷基亞磷酸酯，諸如三乙基亞磷酸酯、三 丁基亞磷酸酯或三異丙基亞磷酸酯，其以鈀催化劑的摩爾量的1至10倍的量使用。催化劑可作為固體或作為于溶劑中的溶液加入。有機磷化合物可作為固體、液體 或作為于溶劑中的溶液加入。如果使用有機磷化合物，可在有機磷化合物之前、之后或同時 將過渡金屬化合物加到溶液中。可選地，過渡金屬化合物或催化劑可與任選地于溶劑中的 有機磷化合物混合，然后加到反應混合物中。工藝中使用的溶劑或溶劑的混合物包括例如，烴溶劑，諸如甲苯、苯、二甲苯或己
式Ila
式IVa烷；醚，諸如二乙醚、二甲氧甲烷、四氫呋喃(THF)或二甲基亞砜(DMS0)；腈，諸如乙腈；或 酰胺，諸如二甲基甲酰胺(DMF)。這些溶劑可單獨使用或以混合物使用。溶劑的量為式Ila 或lib的化合物的重量的約1至約1000倍、或約1至約100倍或約10至約100倍。在某些優選實施方案中，反應在諸如氮或氬氣的惰性氣體環境下進行。可通過將由式Ila表示的化合物加到先前裝有核苷堿基或雜環堿基和過渡金屬 催化劑或鈀催化劑的配備有攪拌器的反應容器中進行反應。該反應的持續時間通常從10 分鐘至24小時，并且反應溫度通常介于0°C至100°C、或從約0°C至60°C、從約10°C至40°C 或從約15°C至30°C。反應完成后，可濃縮反應混合物，并通過諸如柱層析和/或重結晶的一種或多種 純化方法來進一步純化。 根據本發明的方法，以例如高于40 %、50 %、60 %、70 %、80 %、90 %的收率、或從約 45 %至約90 %、從約45 %至約65 %的收率、從約55 %至約80 %的收率、或從約60 %至85 % 的收率的良好收率獲得由式IVa表示的環戊烯甲酰胺衍生物。反應中可使用包括嘌呤和嘧啶堿基的各種堿基來形成環戊烯甲酰胺衍生物。上述 形成環戊烯甲酰胺衍生物的反應的典型實例包括以下方案II1-1 在反應方案II1-1中，例如，通過本發明獲得的產物是化合物A，其中式IVa中的Y 是胸腺嘧啶堿基。方案II1-2 在反應方案III-2中，例如，由本發明獲得的產物是化合物B，其中式IVa中的Y是 2-甲酰基-氨基-6-氯嘌呤-4-基基團。上述環戊烯甲酰胺衍生物的典型實例包括以下
式Ila
式Ila
式 rva-l其中R2是芳烴基團，其任選地可被取代。非限制性實例包括例如，芳基基團，諸如 苯基、萘基、蒽基和菲基基團；芳烷基基團，諸如芐基或苯乙基基團，和類似基團。另外地， 當R2被取代時，其可用如下取代鹵素，優選氟、氯、溴或碘；硝基基團；烷氧基基團，諸如甲 氧基或乙氧基；芳烷氧基基團，諸如芐氧基；烷氧基羰基基團，諸如甲氧羰基或乙氧羰基基 團；氰基基團、乙酰基或丙酰基基團；甲硅烷氧基基團，諸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二 甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基團，諸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基和類似基團。R2的 多種取代也涵蓋于本發明中。(2)由式IVa-2表示的環戊烯甲酰胺衍生物 其中R3是取代或未取代飽和脂肪烴基團。非限制性實例包括烷基基團，諸如甲基、 乙基、叔丁基或己基；環烷基基團，諸如環丙基和環己基基團，和類似基團。這些基團任選 地可具有取代基，諸如鹵素，優選氟、氯、溴或碘；硝基基團；烷氧基基團，諸如甲氧基或乙 氧基；芳烷氧基基團，諸如芐氧基；烷氧基羰基基團，諸如甲氧羰基、乙氧羰基基團；氰基基 團、乙酰基或丙酰基基團；甲硅烷氧基基團，諸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷 氧基；烷氧基羰氧基基團，諸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基和類似基團。(3)由式IVa-3表示的環戊烯甲酰胺衍生物 其中R4是取代或未取代手性烴基團，非限制性實例包括(R)_樟腦酰、(S)_樟腦 酰、手性薄荷基、(S)-2-苯基丁基和類似基團。這些基團任選地可用如下取代鹵素，優選 氟、氯、溴或碘；硝基基團；烷氧基基團，諸如甲氧基和乙氧基基團；芳烷氧基基團，諸如芐 氧基基團；烷氧基羰基基團，諸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基基團、乙酰基或丙酰基基團； 甲硅烷氧基基團，諸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基團， 諸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰基氧基和類似基團。環戊烯甲酰胺衍生物作為用于合成各種抗病毒核苷的有用的中間體獲得。隨后從 環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團和核苷堿基任選的衍生化產生合成核苷或式I的化合物。此 類修飾在本領域技術人員的能力范圍內。例如，為獲得其中X是0H的式I的化合物，式IVa 的化合物用還原劑和醇處理。可選地，其中X是0H的式I的化合物可通過首先甲基化式 IVa的化合物的N、然后用還原劑和醇處理該化合物來獲得。在特定實施方案中，式IVa-1、式IVa-2或式IVa-3的化合物用諸如碘甲烷或甲醇的甲基化劑處理，然后用諸如NaBH4的 還原劑和諸如甲醇或乙醇的醇處理。恩替卡韋和恩替卡韋衍生物的合成本發明還提供了形成恩替卡韋的新的合成途徑，其結構提供如下 一般而言，恩替卡韋的合成可通過遵循上文列出的用于包括阿巴卡韋的合成核苷 的反應步驟來實現，除了使用富烯作為起始材料，而不是環戊二烯。根據本發明用于合成恩 替卡韋的示例性反應方案示于方案IV。方案IV 應注意，恩替卡韋的衍生物也涵蓋于本發明。在一個實施方案中，提供本文描述的 工藝用于式I的合成核苷的合成 其中Y 是 C = CH2;B是嘌呤或嘧啶堿基，如本文所述；X獨立地為H、0H、烷基、酰基、磷酸酯(包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定 的磷酸酯前體藥物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇；并且
！^和Rb獨立地選自H、OH、烷基、疊氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、_C(0)0(烷 基)、-0(酰基)、-0(烷基)、-0(烯基)丄1、81~1、1、而2、冊2、-冊(烷基)、-冊(酰基)、-則烷 基)2、-N(酰基)2 ；或者Ra和Rb可一起形成鍵。在某些實施方案中，中一個是0H，一個是H。在某些其他實施方案中，Ra和 Rb之一是鹵素。在某些亞實施方案中，！^和Rb中一個是氟代，另一個選自H和0H。應注意，恩替卡韋的外消旋、任選地_活性、或立體異構形式或其混合物和/或其 變體也涵蓋于本發明。與從環戊二烯開始的參與用于制備合成核苷的工藝的步驟類似，從富烯開始的用 于制備合成核苷的步驟詳細列于下文。以下合成步驟是用于從富烯制備合成核苷的工藝步 驟的示例。步驟1.可通過富烯與氯磺酰異氰酸酯反應來制備式lib的化合物，如方案V所方案V 步驟2.對應的雙環酰胺衍生物(式lib)的制備。 可通過在有機鋰化合物存在下、在_78°C至0°C的溫度下化合物C與下式III的化 合物反應來獲得雙環酰胺衍生物(式lib)，Ri-X(式 III)其中R1是吸電子基團，X是鹵素原子。在一個實施方案中，R1是具有將與式 lib的化合物中酰胺基團的氮原子鍵合的至少一個硫、磷或碳原子的吸電子基團。在某 些實施方案中，R1包含與式lib的化合物的N原子鍵合的磺酰基團。在一個實施方案 中，R1是取代或未取代的-so2-烷基或-S02-芳基基團，例如-S02C6H4(p-CH3)、樟腦酰磺酰 基、-S02C6H4 (o-N02)。在一個實施方案中，R1是取代或未取代的_C02-烷基或-C02-芳基基 團，例如-C02C6H5。上述反應示于方案VI (下文)。方案VI
式lib在一個實施方案中，通過在有機鋰堿基存在下低溫下(_78°C至0°C )進行方案IV 的反應來制備式lib的化合物。低溫可通過使用傳統的冷卻方法諸如液氮或干冰和丙酮來 實現。在一個實施方案中，制備式Ila的化合物的工藝包括加入有機鋰堿基或有機鋰堿 基的溶液到化合物C中。加入該有機鋰堿基可促進化合物C與Ri-X化合物或式III的化合 物反應。該有機鋰堿基包括例如，烷基鋰化合物，諸如甲基鋰、正丁基鋰和叔丁基鋰，芳基鋰 化合物，諸如苯基鋰，和氨基鋰堿基，諸如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰和 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基鋰和類似基團。有機鋰的量一般是化合物C的摩爾量的0. 9 至2倍。該有機鋰反應一般緩慢加入，例如在約1分鐘至1小時期間、約5分鐘至45分鐘 期間或約10至40分鐘。包括轉移有機鋰試劑的時間，該反應一般進行5分鐘至24小時、 或約15分鐘至4小時或約30分鐘至3小時。在一個實施方案中，有機鋰堿基是烷基鋰。在一個實施方案中，有機鋰堿基是雙 (三甲基甲硅烷基)氨基鋰。在特定亞實施方案中，有機鋰堿基是正丁基鋰。上述反應一般在溶劑或溶劑的混合物存在下進行。溶劑或溶劑的混合物包括烴， 諸如己烷、甲苯、環己烷和二甲苯，和醚，諸如二甲氧基乙烷、二乙醚、二異丙醚和四氫呋喃。 在特定實施方案中，溶劑于THF中。這些溶劑可單獨使用或以其混合物使用。使用的溶劑 的量取決于溶劑的類型而改變，一般為起始材料重量的1至100倍。在一些實施方案中，反應在諸如氮或氬氣的惰性氣體環境下進行。在一個實施方案中，反應可通過將式III的化合物提供到先前裝有化合物C和有 機鋰化合物的配備有攪拌器反應容器中來進行。該反應的持續時間取決于使用的反應條件 而變化。適合的反應時間為從約1小時至約48小時。由式lib表示的化合物的實例如下。在其中R1是R_S02-基團的實例中，R可以是 取代或未取代的芳烴，諸如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對甲氧苯磺酰氯、鄰甲氧苯磺酰氯、對 硝基苯磺酰氯、鄰氯苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對溴苯磺酰氯、對氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺 酰氯和類似芳烴。R還可以是取代或未取代的脂肪烴，其中R是脂肪烴的R1基團的非限制性 實例包括甲磺酰氯、樟腦磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、環己烷磺酰氯和類似基團。 在一些實施方案中，R還可以是手性芳烴或脂肪烴基團，其實例包括(R) - (-)-10-樟腦磺酰 氯、(R)-l-苯丙烷-1-磺酰氯、(S)-l-苯基丙烷-1-磺酰氯和類似基團。式III的化合物一般以化合物C的摩爾量的1至2倍的量使用。反應完成后，反應混合物任選地用諸如乙酸的酸中和。然后可向反應中加入飽和 NaCl水溶液。得到的溶液用例如乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷混合物的有機溶劑提取，從得 到的提取物中蒸餾出溶劑。該混合物可無需隨后的純化而使用，或者可通過一種或多種純 化方法進一步純化，諸如柱層析和/或重結晶，例如從甲苯溶液中結晶。根據本發明的方法，以例如高于50%、60%、70%、80%、90%的收率、或從約50% 至約90%、從約55%至約90%的收率或從約60%至85%的收率的良好收率獲得由式lib表示的雙環酰胺衍生物。式lib的各種雙環酰胺化合物可用在本文描述的工藝中。上述雙環酰胺衍生物的 典型實例包括以下(1)由式IIb-1表示的N-磺酰雙環酰胺衍生物 其中R2是如上文定義的取代或未取代芳烴基團。(2)由式IIb-2表示的N-磺酰雙環酰胺衍生物 其中R3是如上文定義的取代或未取代飽和脂肪烴基團。(3)由式IIb-3表示的N-磺酰雙環酰胺衍生物 其中R4是如上文定義的取代或未取代手性烴基團。步驟3.對應的環戊烯甲酰胺衍生物(式IVb)的制備。 其中R1是具有直接與酰胺基團的氮原子鍵合的硫、磷或碳原子的吸電子基團，Y是 如下殘基取代或未取代核酸堿基(例如嘌呤或嘧啶堿基)、雜環堿基或氨基、酰胺、疊氮、 烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、硝基、氰基、亞胺和類似殘基。用于制備式IVb表示的環戊烯甲酰胺衍生物的方法解釋于下文。示于方案VII 的該反應中，可通過在過渡金屬催化劑(例如鈀催化劑)存在下于諸如THF的溶劑中室溫 下雙環酰胺衍生物(式lib)與核苷堿基或其他堿基反應來獲得環戊烯甲酰胺衍生物(式 IVb)。方案VII
式lib式IVb術語“核苷堿基”、“核酸堿基”、“雜環堿基”和核苷堿基的實例如上文定義。形成 核酸的堿基或該反應中使用的其他堿基鹽不是特別限制的，包括堿金屬的氫化物，烷基鋰 或季銨堿，諸如氫氧化季銨。反應中使用的堿基的量是由式IIb表示的化合物的摩爾量的 1至1. 2倍。用在式IIb的化合物與核苷堿基或其他堿基反應以形成環戊烯甲酰胺衍生物(式 IVb)的過渡金屬催化劑可以是用來從式IIa的化合物和核苷堿基或其他堿基制備式IVa的 化合物的那些催化劑。相似地，適合用于該反應的溶劑如上文描述。反應可通過將式IIb表示的化合物提供到先前裝有核苷堿基或雜環堿基和過渡 金屬催化劑或鈀催化劑的配備有攪拌器反應容器中來進行。該反應的持續時間一般為從10 分鐘至24小時，反應溫度一般介于0°C至100°C、或從約0°C至60°C、從約10°C至40°C或從 約 15°C至 30°C。反應完成后，濃縮反應混合物，并通過一種或多種純化方法諸如柱層析和/或重
結晶進一步純化。根據本發明的方法，以例如高于40 %、50 %、60 %、70 %、80 %、90 %的收率、或從約 45 %至約90 %、從約45 %至約65 %的收率、從約55 %至約80 %的收率或從約60 %至85 % 的收率的良好收率獲得由式IVb表示的環戊烯甲酰胺衍生物。包括嘌呤和嘧啶堿基的各種堿基可用在形成環戊烯甲酰胺衍生物的反應中。上述 形成環戊烯甲酰胺衍生物的反應的典型實例包括以下方案VII-I 在反應方案VII-I中，例如，通過本發明獲得的產物是化合物D，其中式IVb中的Y 是胸腺嘧啶堿基。方案VII-2 在反應方案VII-2中，例如，通過本發明獲得的產物是化合物D，其中式IVb中的Y 是2-甲酰基-氨基-6-氯嘌呤-4-基基團。上述環戊烯甲酰胺衍生物的典型實例包括以下(1)由式IVb-I表示的環戊烯甲酰胺衍生物 其中R2是芳烴基團，其任選地可被取代，并如上文定義。(2)由式IVb-2表示的環戊烯甲酰胺衍生物 其中R3是取代或未取代飽和脂肪烴基團，并且如上文定義。(3)由式IVb-3表示的環戊烯甲酰胺衍生物 其中R4是取代或未取代手性烴基團，并且如上文定義。環戊烯甲酰胺衍生物作為用于合成各種抗病毒核苷的中間體而獲得。隨后從環戊 烯甲酰胺切割甲酰胺基團和核苷堿基任選的衍生化產生合成核苷或式I的化合物。此類修 飾在本領域技術人員的能力范圍內。例如，為獲得其中X是OH的式I的化合物，式IVb的化 合物用還原劑和醇處理。可選地，其中X是OH的式I的化合物可通過首先甲基化式IVb的 化合物的N、然后用還原劑和醇處理化合物來獲得。在特定實施方案中，式IVb-Ι、式IVb-2 或式IVb-3的化合物用諸如碘甲烷或甲醇的甲基化劑處理，然后用諸如NaBH4的還原劑和 諸如甲醇或乙醇的醇處理。立體異構現象具有手性中心的本發明的化合物可以任選地活性和外消旋形式存在并以這些形 式被分離。本發明包含本發明的化合物的外消旋、任選地-活性、或立體異構形式或其混合 物，其具有本文描述的有用特征。可例如通過重結晶技術對外消旋形式的拆分、通過從任選地-活性起始材料的合成、通過手性合成、或通過使用手性固定相的層析分離或通過諸如 酶法拆分的動力學拆分來制備任選地-活性形式。如下文所示，核苷含有至少2個關鍵的手性碳原子O。一般而言，核苷的手性碳 上的取代基(稱為1' _取代基)和CH2OH(稱為4' _取代基)可以是相對于糖環系統的 順式或β (在同一側)或反式或α (在對側)。本發明中，2個順式對映體一起稱為β-對 映體的外消旋混合物。 獲得任選地活性材料的方法的實例在本領域是已知的，包括至少以下。i)晶體的物理分離_由此人工分離單個對映體的宏觀晶體的技術。如果存在不同 對映體的晶體(即材料是聚集體)，并且晶體在視覺上是不同的，則可使用該技術；ii)同時結晶_由此從外消旋物溶液中單獨結晶單個對映體的技術，只要后者是 固體狀態的聚集體，該技術就是可能的；iii)酶法拆分_由此使用酶憑借對映體的不同反應速率來部分或完全分離外消 旋物的技術；iv)酶促不對稱合成_由此合成的至少一個步驟使用酶促反應來獲得對映體純或 需要的對映體的富集的合成前體的合成技術；ν)化學不對稱合成_由此在產物中產生不對稱性(即手性)的條件下從手性前體 合成需要的對映體的合成技術，其可使用手性催化劑或手性助劑來實現；vi)非對映異構體分離_由此外消旋化合物與將單個對映體轉變為非對映異構體 的對映體純的試劑(手性助劑)反應的技術。然后憑借其現在更明顯的結構差異通過層析 或結晶分離得到的非對映異構體，隨后去除手性助劑以獲得需要的對映體；vii)初級-不對稱轉化和次級不對稱轉化-由此外消旋物的非對映異構體平衡產 生在在需要的對映體的非對映異構體溶液中的優勢的技術，或者其中非對映異構體從需要 的對映體中優先結晶擾亂了該平衡以致最終基本上所有材料從需要的對映體轉變為晶態 非對映異構體的技術。然后從非對映異構體中釋放需要的對映體；viii)動力學拆分_該技術指憑借對映體與手性、非外消旋試劑或催化劑在動態 條件下不同的反應速率實現外消旋物的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的進一步 分離)；ix)從非外消旋物前體的對映特異性合成_由此需要的對映體獲自非手性起始材 料并且其中在合成期間立體化學完整性不折衷或僅最小地折衷的合成技術；χ)手性液相層析-由此憑借其與固定相的不同相互作用以液態流動相分離外消 旋物的對映體的技術。固定相可由手性材料組成，或者流動相可含有其他手性材料以激起 不同的相互作用；xi)手性氣相層析-由此憑借其在氣態流動相中與含有固定的非外消旋手性吸附 相的不同相互作用來揮發外消旋物并分離對映體的技術；
xii)用手性溶劑提取_由此憑借一種對映體優先溶解于特定手性溶劑來分離對 映體的技術；xiii)跨手性膜的運輸_由此將外消旋物置于與薄膜屏障接觸的技術。該屏障一 般分離2種混相流體，一種含有外消旋物，并且諸如濃度或壓力差異的驅動力造成優先運 輸跨膜屏障。分離是由于僅允許外消旋物的一種對映體通過的膜的非外消旋手性本質的結 果而發生的。
通過參考以下實施例將更充分理解本文描述的工藝，其不意圖限制本發明的范圍。
實施例以下實施例僅為示例性，這些合成的改變也涵蓋于本發明。實施例1.通過(lS，5R)-6-甲苯磺酰基-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚_3_烯_7_酮 (5a)和Pd催化劑合成阿巴卡韋或卡巴韋(方案VIIII)。方案VIIII 步驟1. (士)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(3)的合成(未顯示)。將于 無水Et20(70ml)中的新鮮蒸餾的環戊二烯溶液(33.0ml，489mmol)伴隨劇烈攪拌于_78°C 下逐滴加到于無水Et20(200ml)中的氯磺酰異氰酸酯溶液(21.3ml)中。在該溫度下攪 拌后，混合物在0°C下用水合Na2SO3溶液(25% ；300ml)處理，然后用水合K0H(10 % )處 理以得到pH = 8。于0°C下攪拌混合物30分鐘后，分離層，并用CH2Cl2(3x100ml)提取水 層。干燥組合的有機層，并在真空下蒸發，殘留物通過FC(己烷-EtOAc，2 1)純化以得 到 3(12. 90g，收率48% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 2. 43-2. 51 (m，1Η)，2. 70-2. 78 (m， 1H)，3. 81-3. 89 (m, 1H)，4. 50-4. 55 (m, 1H)，5. 91-5. 99 (m, 1H)，6. 00-6. 04 (m, 1H)，6. 35 (br s，lH)。步驟2. (lS，5R)-6_氮雜-雙環[3.2.0]庚_3_烯_7_酮(4)的合成(未顯示)。晶態外消旋物3 (4g，36. 6mmol)溶解于二異丙醚(80ml)。加入脂肪酶(4. 0g, 50mg/ml)和水 (0. 32ml, 17. 8mmol)，在70°C下混合物于孵育振蕩器中振蕩5小時。通過過濾除去酶來停 止反應。蒸發掉溶劑，殘留的(lS，5R)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-烯-7-酮結晶出來。 (1.88，收率45% ；從二異丙醚重新結晶；[a]25D = -34. 7(C = 0.45，CHC13) ；mp 76-77°C ； ee 99% )。 步驟3. (1S，5R)-6-甲苯磺酰基-6-氮雜-雙環[3. 2.0]庚-3-烯-7-酮(5a)的合 成(未顯示)。在_78°C下、Ar環境下將于無水THF(33ml)中的4的溶液(2. Og, 18. 3mmol) 逐滴加到于己烷(19. 5ml,31. 2mmol)和無水THF(33ml)中的1. 6Mn_BuLi的攪拌混合物中。 在_78°C下攪拌混合物1小時，并加入對甲苯磺酰氯(4. 65g，24. 4mmol)。反應溫度逐漸升 高到室溫。在真空下蒸發溶劑，殘留物通過FC(己烷-EtOAc，4 1)純化以得到白色固體 5a(2. 9g，收率60% )。IR(cnT1) 3068，2921，1781，1348，1119 ；Mp 93-95°C ^H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 2. 44 (s，3Η)，2. 46-2. 53 (m, 1H)，2. 65-2. 70 (m, 1H)，3. 80-3. 84 (m, 1H)， 4. 99-5. 01 (m, 1H) ,6. 02(s，2H)，7. 33(d，2H，J = 8)，7. 84(d，2H，J = 8. 4) ； 13C 匪R(100MHz， CDCl3) δ = 167. 3,145. 2,138. 9,136. 5,130. 1,128. 4,127. 5,66. 2,52. 0,31. 2,21. 9 ； M+1 =C13H14NO3S 264. 0688。
步驟4. (1S，4R) ~4~ (2，6- 二氯_9Η_嘌呤_9_基)_Ν_甲苯磺酰基環戊_2_烯 甲酰胺(6a)的合成。向從2，6_ 二氯嘌呤制備的于無水THF(20ml)中的2，6_ 二氯嘌呤 (0. 67g,1.5mmol)的四丁銨鹽的攪拌溶液中加入溶解于IOml DMF中的四丁基氫氧化銨、醋 酸鈀(34mg，0. 15mmol)和三異丙基磷酸(0. 21ml，0. 91mmol)，并在氬氣下于室溫攪拌1小 時。將于無水THF (5ml)的5a的溶液(0. 40g，1. 5mmol)逐滴加到得到的混合物中，然后攪 拌2小時。在真空下蒸發溶劑，殘留物通過FC(CH2C12-甲醇，95 5)純化以得到黃色固 體 6a(0.33g，收率49%)。IR (cm-1) 3256, 2966,1686,1683,1609,1503 ；1H NMR(400MHz, CDCl3 和一滴 CD3OD) δ = 2. 09-2. 15 (m, 1H)，2. 38(s，3H)，2· 72-2. 80 (m, 1H)，3. 58-3. 60 (m, lH)，5.73-5.76(m，lH)，5.88-5.91(m，lH)，6. 11-6. 13 (m，1H) 7. 27 (d，2H，J = 8), 7. 85 (d, 2Η, J = 8) ,8. 24 (s, 1Η) ；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ = 21. 9,33. 8,51. 4,59. 5,128. 4, 129. 8，130. 8，131. 4，135. 7，135. 7，145. 4，145. 5，151. 8，152. 8，170. 9 ；M+1 :C18H16Cl2N5O3S 452. 0342。步驟5. (IS, 4R) ~4~ (2，6- 二氯_9H_嘌吟_9_基)-N-甲基-N-甲苯磺酰基環 戊-2-烯甲酰胺(7)的合成。在氬氣環境下伴隨攪拌于室溫下向于THF-CH2Cl2 (1 1)中 的 6a 溶液(0. 65g, 1. 44mmol)中加入甲醇(0. 2ml)、PPh3 (1. 33g，5. 76mmol)和偶氮二甲酸 二異丙酯(0. 98ml, 5. 74mmol)，攪拌30分鐘后，在真空下蒸發溶劑得到殘留物，殘留物經過 柱層析。用己烷-EtOAcd 2)洗脫得到 0. 63g 產物 7。IR(cm_1) 3256, 2966,1686,1683, 1609,1503 ；1H NMR(400MHz，CDCl3) δ = 2. 12-2. 16 (m，1Η)，2. 45 (s，3Η)，2. 82-2. 90 (m， 1H)，3. 25 (s，3H)，4. 54-4. 56 (m, 1H)，5. 80-5. 83 (m, 1H)，5. 96-5. 99 (m, 1H)，6. 16-6. 18 (m, 1H)7. 36(d，2H，J = 8)，7· 73 (d，2H，J = 8)，8· 31 (s，1H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ = 21. 9,33. 7,35. 8,51. 2,59. 6，127. 5，130. 5，130. 8，131. 1,135. 9，137. 1，145. 5，145. 8， 151. 8，152. 9，153. 0，173. 9 ；M+1 :C19H18C12N503S466. 0501。步驟6· ((IS, 4R) ~4~ (2，6- 二氯 _9Η_ 嘌呤 _9_ 基)環戊 _2_ 烯基)甲醇(8) 的合成。伴隨攪拌在-20°C下向于甲醇中的7的溶液(0. 63g，1. 35mmol)中逐部分加入NaBH4(51. 3mg，1.35mm0l)。這一期間，內部溫度保持在低于O°C。然后于室溫下攪拌混 合物5小時。反應用AcOH中和后，在真空下蒸發溶劑。向殘留物中加入水。用EtOAc 提取混合物。提取物用MgSO4干燥，在真空下濃縮以得到殘留物，其在硅膠柱層析上純 化。用 CH2Cl2-MeOH(95 5)洗脫得到 0. 29g 產物 8。IR(cnT1) 3256，2966，1686，1683， 1609,1503 ；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 1. 85-1. 91 (m，1Η)，2. 53 (s，1Η)，2. 84-2. 92 (m， 1H)，3. 10-3. 11 (m, 1H)，3. 72 (m, 1H)，3. 88 (m, 1H)，5. 75-5. 80 (m, 1H)，5. 84-5. 87 (m, 1H)， 6. 21-6. 24 (m, 1H) ,8. 42 (s, 1H) ；13C NMR(1 OOMHz，CDCl3) δ = 34. 1,47. 7,60. 8,64. 4, 129. 2，131. 1，140. 3，145. 7，151. 6，152. 8，152. 9 ；M+1 =C11H11Cl2N4O^SS. 0304。步驟7. ((lS，4R)-4_(2-氨基_6-(環丙基氨基)-9Η_嘌呤-9-基)環戊_2_烯 基)甲醇(10)的合成。向于乙醇中的8的溶液(200mg，0.70mmol)中加入環丙基胺基 (0. 14ml, 2. lmmol)，然后將混合物于回流下加熱5小時。在蒸發溶劑之后，粗產物9用于 下一步反應而無需進一步純化。粗產物11溶解于單水合胼(IOml)和Me0H(5ml)中。在 于50°C下加熱過夜后，溶液濃縮至干燥，并與2-丙醇(2x 30ml) 一起蒸發直至獲得白色粘 膠。殘留物溶解于10%的乙酸水溶液(IOml)中，并在冰浴中冷卻。加入亞硝酸鈉(0. 075g, 1. lmmol)，混合物攪拌1小時。在蒸發溶劑之后，粗產物溶解于乙醇，并加入無水(II)氯 化錫(315mg，1.4mm0l)。在回流下加熱2小時后，冷卻并蒸發混合物。殘留物在硅膠柱層 析上純化。用 CH2Cl2-MeOH(95 5)洗脫得到 133mg 產物 10。IR(cm_1) 3321, 3207,1589, 1474 ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 0. 54-0. 64 (m，4Η)，1. 51-1. 58 (m，1Η)，2. 52-2. 60 (m， 1H)，2. 83 (m, 1H)，3. 00 (br, 1H)，3. 40-3. 42 (m, 2H)，4. 73 (m, 1H)，5. 37 (m, 1H)，5. 83 (m, 2H)， 6. 07 (m, 1H), 7. 57 (s, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 7. 1,22. 0,35. 0,48. 4,58. 8,64. 8， 114. 2，130. 7，135. 5，138. 7，156. 6，160. 7 ；M+1 =C14H19N6O1 287. 1611。可選步驟7.卡巴韋的合成。還可從8來制備卡巴韋。如方案VIIII所示，通過 用于乙醇中的LiN3處理(70°C )、然后與于乙醇中的SnCl2反應，可用胺基替代氯(回流) (95%的收率)。該2，6_ 二氨基嘌呤產物可用腺苷脫氨酶處理以產生卡巴韋。實施例2.通過(lS，5R)-6_(對硝基苯磺酰)-6_氮雜-雙環[3.2.0]庚-3 烯-7-酮i和Pd催化劑合成阿巴卡韋(方案X)。方案X. 步驟1.環戊二烯二聚體丄的熱分解。將200mL 二環戊二烯置于配備有蒸餾濃縮 器裝置的250mL瓶中。濃縮器的頭裝有溫度計。餾分蒸餾在165°C下進行，并在38-46°C下 緩慢地蒸餾環戊二烯。在5-6小時期間2/3的環戊二烯被熱解之后，需要更高的熱解溫度 以獲得迅速的蒸餾。新鮮蒸餾的環戊二烯1加到浸于干冰浴中的250mL瓶中。在氮環境下 進行熱解。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 3 (s，2Η)，6. 5 (s，2Η)，6. 8 (s，2Η)。步驟2. (士)-6-氮雜-雙環[3. 2. 0]庚_3烯_7_酮1具有氮/溫度計入口的 5L、3-頸瓶裝有3L干二乙醚，并冷卻至-78°C。將環戊二烯(30g，37. 5mL，0. 453摩爾)加 到溶液中。反應中環戊二烯的濃度是0. 15M。將氯磺酰異氰酸酯(CSI) (61. 17g，37.62mL， 0.43摩爾)逐滴加到反應中。然后通過取小份反應并將其溶解于⑶CL3中制備NMR樣品來 進行1H NMR反應。5小時后，加入0.2當量的氯磺酰異氰酸酯，反應混合物攪拌過夜。將反 應混合物溫育至_20°C，并通過添加漏斗緩慢加入來用60mL 1. 5M Na2SO3溶液處理。然后 溫度升高至5°C，用5N KOH 400mL冷溶液處理以得到pH 8。允許反應混合物溫育至室溫， 該工藝期間二環戊二烯變得不可溶。混合物通過硅藻土過濾來去除環戊二烯二聚體，并用 200mL醚洗滌。分離層，并用硫酸鎂干燥有機層，并濃縮以得到淺褐色油的內酰胺2(33g， 70% 的收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 2. 4-2. 5 (m，1Η)，2. 65-2. 7 (m，1Η)，3. 8 (m，1Η)， 4. 5 (s，1H)，5. 95 (s, 1H)，6. O (s，1H), 6. 4 (br s, 1H)。步驟3. (1S，5R)-6-氮雜-雙環[3. 2.0]庚-3烯-7-酮1在3_頸3L瓶中，將外消旋內酰胺(63g，0.578摩爾)溶解于1.6L 二異丙醚以產生濃度為0.36M的內酰胺。加入 去離子水(10.9!^，0.607摩爾，1.05當量)。當加熱至40°C時，溶液緩慢變得澄清。將脂肪 酶Novozym 435(31. 5g)加到反應混合物中，并且溫度增加到65°C。通過1H NMR監測反應 的進行。在酶法拆分期間形成的氨基酸是不可溶的，并且反應期間可觀察到氨基酸的形成。 反應時間是24小時。在反應冷卻至室溫后，過濾混合物以回收酶，并用IL 二異丙醚洗滌。 分離層，并濃縮醚相以得到淺黃色固體。材料溶解于二異丙醚IOOmL中、過濾并用冷二異丙 醚溶液70mL洗滌以得到白色晶態材料2 (22g，70%收率)。
步驟4. (1S，5R) _6_氮雜-硝基苯磺酰基_6_氮雜-雙環[3. 2. 0]庚_3烯_7_酮 4ο在_78°C下、35分鐘期間向于干THF(300mL)中的(1S，5R)-6-氮雜-雙環[3. 2. 0]庚-3 烯-7-酮2溶液(13. 8g，0. 126摩爾)中加入BuLi-正己烷溶液1.6M(94. 5mL，0. 151摩爾)。 混合物攪拌1:30小時，然后在45分鐘期間通過插管轉移到冷_78°C對硝基苯磺酰氯溶液 (29. 46g，0. 133摩爾)中。在完成轉移后反應結束。用0. 2當量乙酸(1. 44mL)猝滅反應， 并倒入400mL NaCl飽和溶液中。用1. 5L乙酸乙酯提取混合物、濃縮并與甲苯(200mL) —起 蒸發2次。粗材料4ig在甲醇中結晶以得到淺黃色固體i(30g，81 %收率)。1HnmrgoomHz, CDCl3) δ = 2. 55 (m, 1H), 2. 7 (m, 1H), 3. 9 (m, 1H), 5. 1 (s，1H)，6. 05 (m，2H)，8. 05 (d，2H)， 8. 4(d，2H)。步驟5. 2，6-二氯嘌呤四丁銨1 1鹽形成物旦。在IL瓶中，將2，6_ 二氯嘌呤 (21.28g，0. 112摩爾)部分溶解于50mL THF。將于300mL去離子水的新鮮制備的四丁銨水 溶液(90g，0. 112摩爾)加到混合物中。混合物變得可溶，在2小時后濃縮混合物并與甲苯 (200mL) 一起蒸發2次。將二乙醚(400mL)倒入粘性殘留物中。攪拌混合物并搗碎直至堿 基鹽產物變成白色固體。在真空下去除醚，并且產物在高真空下干燥以得到47g材料互。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 1 (m，12Η)，1. 35 (m，8Η)，1. 55 (m，8Η)，3. l(m，8H)，8. l(s，lH)。步驟6. (lS，4R)-4_(2，6- 二氯_9H_嘌吟_9_基)_N_對硝基苯磺酰環戊_2_烯 甲酰胺6ο向脫氣3次的裝有500mL干THF的IL瓶中加入Pd2dBa3(3. 86g，3. 74mmol,0. 05 當量)和P(0Et)3(3.86mL，11.22mmol，0. 15當量)。30分鐘后，將2，6-二氯嘌呤四丁銨鹽 5(32. 77g，78. 56mmol,1.05當量)和保護內酰胺4(22g，74. 8mmol,l當量)加到反應容器 中。50分鐘后，反應結束。然后去除2/3的溶劑，加入500mL乙酸乙酯，并用250mL HCl IN 溶液洗滌有機層3次以去除四丁銨組分。有機層通過硅藻土過濾、濃縮并與甲苯(IOOmL) — 起蒸發2次。產物于甲醇中結晶以得到淺灰色固體互(25g，69%收率)。化合物是嘌呤堿基 的氯化鹽，材料用NaHCOJg和溶液洗滌，并在乙酸乙酯/己烷中結晶。1H NMR(400MHz，具有 CD3OD 的 CDCl3) δ = 2. 0 (dt，1H)，2. 7 (m, 1H)，3. 55 (m, 1H)，5. 7 (m, 1H)，5. 9 (m, 1H)，6. 1 (m, 1H)，8. 15 (d，2H)，8. 2 (s，IH 嘌呤堿基)，8. 3 (d，2H)鹽形式 8. 5 (s，1H)游離堿基。步驟7. (1S，4R) _4_ (2，6_ 二氯 _9H_ 嘌呤 _9_ 基)-N-甲基-N- (4_ 硝基苯基磺 酰)環戊-2-烯甲酰胺厶向于干二甲基甲酰胺(DMF) (50mL)中的(1S，4R)-4-(2，6-二 氯-9H-嘌呤-9-基)-N-對硝基苯磺酰環戊-2-烯甲酰胺&(4. 82g，0. 01摩爾)溶液中加 Λ K2CO3(4. 20g，0. 03 摩爾)和碘甲烷(MeI) (6. 6mL，0. Imo 1)。混合物于 60°C下攪拌 1 小 時。將混合物倒入400mL NaCl飽和溶液中。混合物用1. OL乙酸乙酯提取、濃縮并與甲苯 (200mL) 一起蒸發2次。粗材料于甲醇中結晶以得到淺黃色固體Z(3. 5g，70%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2. 12-2. 16 (m, 1H)，2. 45(s，3H)，2· 82-2. 90 (m, 1H)，3. 25(s，3H)，4.54-4. 56 (m, 1H)，5. 80-5. 83 (m, 1H)，5. 96-5. 99 (m, 1H)，6. 16-6. 18 (m, 1H) 7. 36 (d, 2H, J = 8)，7. 73 (d, 2H，J = 8)，8. 31 (s，1H)。步驟8. ((lS，4R)4-(2，6_ 二氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯基)甲醇§。向于 30mL(l 1)乙醇和 THF 中的(lS，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-N-(4-硝基 苯基磺酰)環戊-2-烯甲酰胺Z溶液(0. 63g, 1. 35mmol)中 加入NaBH4 (51. 3mg，1. 35mmol)。 然后混合物于室溫下攪拌1小時。在用乙酸中和反應之后，在真空下蒸發溶劑。向殘留物 中加入水。混合物用乙酸乙酯提取。提取物用MgSO4干燥并在真空下濃縮以得到殘留物， 其通過硅膠柱層析純化。用CH2Cl2-MeOH(95 5)洗脫得到0. 29g產物8。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 1. 85-1. 91 (m, 1H), 2. 53 (s, 1H), 2. 84-2. 92 (m, 1H), 3. 10-3. 11 (m，1H)，3. 72 (m， 1H)，3. 88 (m, 1H)，5. 75-5. 80 (m, 1H)，5. 84-5. 87 (m, 1H)，6. 21-6. 24 (m, 1H)，8. 42 (s, 1H)。步驟9. ((13，4幻-4-(2-氨基-6-(環丙基氨基)-9!1-嘌吟-9-基)環戊-2-烯基) 甲醇(阿巴卡韋)。向于乙醇中的((13，4幻-4-(2，6-二氯-9!1-嘌呤-9-基)環戊-2-烯 基)甲醇§(200mg，0. 70mmol)溶液中加入環丙基胺基(0. 14mL，2. lmmol)，然后于回流下將 混合物加熱5小時。在蒸發溶劑之后，粗產物用于下一步反應而無需進一步純化。粗產物溶 解于單水合胼(IOmL)和MeOH(5mL)。在50°C下加熱過夜之后，濃縮溶液至干燥，并與2-丙 醇(2x 30mL) 一起蒸發直至獲得白色粘膠。殘留物溶解于10%乙酸水溶液(IOmL)中，并 在冰浴中冷卻。加入亞硝酸鈉(0.075g，l. lmmol)，混合物攪拌1小時。在蒸發溶劑之后， 粗產物溶解于二噁烷，加入三苯基膦(366mg，1. 4mmol)和2mL氫氧化銨。在回流下加熱5 小時后，冷卻并蒸發混合物。殘留物在硅膠柱層析上純化。用CH2Cl2-MeOH(95 5)洗脫 得到 133mg 終產物。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 0. 54-0. 64 (m，4Η)，1. 51-1. 58 (m，1Η)， 2. 52-2. 60 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，3. 00 (br, 1H)，3. 40-3. 42 (m, 2H)，4. 73 (m, 1H)，5. 37 (m, 1H)，
5.83 (m, 2H)，6. 07 (m, 1H)，7. 57 (s, 1H)。實施例3.通過方案VI合成恩替卡韋。方案VI 一般而言，恩替卡韋的合成可通過遵循上文列出的用于阿巴卡韋的反應步驟來實 現，除了使用富烯作為起始材料，而不是環戊二烯。根據本發明用于合成恩替卡韋的反應方 案提供于上文方案VI。
這樣描述的本發明，可對上述實施方案進行許多改變和修飾。所有此類修飾和改變意圖包括于本文本公開的范圍內，并且受以下權利要求的保護。
權利要求
一種用來制備合成核苷的工藝，其包括a)制備式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物，式IIa式IIb其中每個R1獨立地為吸電子基團；b)在過渡金屬催化劑存在下，式IIa或IIb的雙環酰胺衍生物與核酸堿基、雜環堿基或其鹽反應以形成式IVa或IVb的環戊烯甲酰胺；式IVa式IVb和c)從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團以形成所述合成核苷。FPA00001084640800011.tif,FPA00001084640800012.tif
2.如權利要求1所述的工藝，其中所述合成核苷是阿巴卡韋、卡巴韋或恩替卡韋。
3.如權利要求1所述的工藝，其中R1選自由苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對甲氧苯磺酰 氯、鄰甲氧苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、鄰氯苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對溴苯磺酰氯、對氟 苯磺酰氯、2，5- 二氯苯磺酰氯、甲磺酰氯、樟腦磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯和環己 烷磺酰氯組成的組。
4.如權利要求1所述的工藝，其中所述核酸堿基選自由以下組成的組腺嘌呤、N6-烷 基嘌呤、Ν66-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、Ν6-芐基嘌 呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫代 烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞 嘧啶、包括6-氮雜胞嘧啶的6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵代 尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基 嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰胺嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基 嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶 基、咪唑吡啶基、吡咯嘧啶基和吡唑_嘧啶基、鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6_ 二氨基嘌呤 和6-氯嘌呤。
5.如權利要求1所述的工藝，其中所述過渡金屬催化劑被任選地支持，并且包含選自 由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir組成的組的過渡金屬。
6.如權利要求5所述的工藝，其中所述過渡金屬催化劑包含Pd。
7.如權利要求6所述的工藝，其中所述過渡金屬催化劑選自由四(三苯基膦)鈀、四 (三乙基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(環辛-1，5-二烯)鈀、二-μ-氯雙(η-烯 丙基)二鈀、醋酸鈀和氯化鈀組成的組。
8 如權利要求1所述的工藝，其中所述合成核苷是式I的化合物 式i其中Y是CH2或C = CH2 ； B是嘌呤或嘧啶堿基；X獨立地為H、0H、烷基、酰基、磷酸酯、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或膽固醇；并且 Ra和Rb獨立地選自H、0H、烷基、疊氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、_C(0)0(烷 基)、_0(酰基)、_0(烷基)、_0(烯基)、CI、Br、F、I、N02、NH2、_NH(烷基)、-NH(環烷 基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2 ；或者Ra和Rb —起形成鍵。
9.如權利要求8所述的工藝，其中Y是CH2。
10.如權利要求9所述的工藝，其中Ra和Rb—起形成鍵。
11.如權利要求8所述的工藝，其中Y是C= CH2。
12.—種用來制備式IVa或IVb的環戊烯甲酰胺的工藝，式Ila 式lib 其中每個R1獨立地為吸電子基團；禾口b)在過渡金屬催化劑存在下，式Ila或lib的雙環酰胺衍生物與核酸堿基或雜環堿基 或其鹽反應以形成環戊烯甲酰胺。
13.如權利要求12所述的工藝，其中所述式IVa的化合物選自由以下組成的組式IVa 式IVb 其包括 a)制備式Ila或lib的雙環酰胺衍生物，式 IVa-1 式 IVa-2 式 IVa_3 并且式Ila的化合物選自由以下組成的組 式 IIa-1 式 IIa-2 式 IIa-3
14.如權利要求12所述的工藝，其中所述式IVb的化合物選自由以下組成的組 式 IIb-1 式 IIb-2 式 IIb-3 并且式Ila的化合物選自由以下組成的組
15.如權利要求12所述的工藝，其中所述過渡金屬催化劑包含鈀。
16.如權利要求15所述的工藝，其中所述過渡金屬催化劑選自由四(三苯基膦)鈀和 四(三乙基膦)鈀組成的組。
17.如權利要求15所述的工藝，其中所述過渡金屬催化劑選自由三(二亞芐基丙酮) 二鈀、雙(環辛-1，5-二烯)鈀、二-y-氯雙(n-烯丙基)二鈀、醋酸鈀或氯化鈀組成的 組。
18.如權利要求17所述的工藝，其中加入有機磷化合物。
19.如權利要求18所述的工藝，其中所述有機磷化合物選自由膦、三烷基膦、三芳基 膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、三呋喃基膦、雙齒膦、其中n = 2、3、4或5的Ph2P(CH2) nPPh2 ；亞磷酸酯、三(烷基)亞磷酸酯、三(芳基)亞磷酸酯、三(乙基)亞磷酸酯、胂和三 苯基胂組成的組。
20.如權利要求19所述的工藝，其中所述有機磷化合物選自由亞磷酸酯、三(烷基)亞 磷酸酯、三(芳基)亞磷酸酯和三(乙基)亞磷酸酯組成的組。
21.一種用來制備式Ila或lib的雙環酰胺衍生物的工藝， 式Ila 式lib 其中每個R1獨立地為吸電子基團； 其包括選自由以下組成的組的化合物 與式III的化合物反應， R1-X 式III其中X是鹵素。
22.如權利要求21所述的工藝，其中所述工藝在有機鋰化合物存在下進行。
23.如權利要求22所述的工藝，其中所述有機鋰化合物選自由烷基鋰化合物，甲基鋰、 正丁基鋰、叔丁基鋰，芳基鋰化合物，苯基鋰，氨基鋰堿基，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二 異丙基氨基鋰和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基鋰組成的組。
24.如權利要求21所述的工藝，其中所述反應在約_78°C至約0°C的溫度下進行。
25.如權利要求21所述的工藝，其中R1是具有將與式IIa的化合物的酰胺基團的氮原 子鍵合的至少一個硫、磷或碳原子的吸電子基團。
全文摘要
本發明提供了用于制備合成核苷的高度區域選擇性和立體選擇性的工藝。提供了用于制備合成核苷的工藝，其包括a)制備雙環酰胺衍生物，b)在過渡金屬催化劑存在下雙環酰胺衍生物與核酸堿基或雜環堿基或其鹽反應以形成環戊烯甲酰胺，和c)從環戊烯甲酰胺切割甲酰胺基團以形成合成核苷。根據本發明的工藝可用于合成多種抗病毒劑，包括阿巴卡韋、卡巴韋和恩替卡韋及其衍生物。
文檔編號C07D209/00GK101848891SQ200880110583
公開日2010年9月29日 申請日期2008年8月7日 優先權日2007年8月7日
發明者丹尼斯·C·利奧塔, 李永鋒 申請人:愛莫里大學