專利名稱：通過酰胺氫化來制備2,2-二氟乙胺衍生物的方法
通過酰胺氫化來制備2,2- 二氟乙胺衍生物的方法本發明涉及一種由2，2-二氟乙酰胺衍生物制備2，2-二氟乙胺衍生物的方法。本 發明還提供了在本發明的該方法中用作原料化合物的2，2_ 二氟乙酰胺衍生物、其制備及 其用于制備2，2- 二氟乙胺衍生物的用途。2，2_ 二氟乙胺的衍生物是制備活性農業化學成分的重要中間體。合適的2，2_ 二 氟乙胺衍生物可用在例如具有殺蟲活性的烯胺羰基化合物(例如4-氨基丁 -2-烯羥酸內 酯(4-aminobUt-2-enolide)化合物)的合成中。含有2，2-二氟乙氨基單元的烯胺羰基化 合物已知于例如國際專利申請WO 2007/115644和WO 2007/115646中。WO 2007/115644公開了，2，2_ 二氟乙胺衍生物，例如下式(IIIa)的化合物， 可通過用式(IIa)的任選地被取代的氯甲基吡啶對式(Ia)的胺進行烷基化而制備(W0 2007/115644的方案1 ；參見原料化合物的制備；式(III)的化合物；III-1 :N_[(6_氯吡 啶-3-基)甲基]-2，2-二氟乙基-1-胺)。方案1
<formula>formula see original document page 4</formula>該方法的一個缺點為53%的低產率，這是由于氮原子的可能的多烷基化造成的。 這種多烷基化的比例僅能通過使用較大程度過量的胺來降低，盡管這在胺成本高的情況下 是不經濟的。由該現有技術出發，本發明的一個目的是提供一種制備2，2_ 二氟乙胺衍生物的 方法，該方法優選可簡單廉價地實施。可通過該所需方法得到的2，2-二氟乙胺衍生物應該 優選地以高產率和高純度得到。更具體而言，該所需方法應該能夠在無需復雜純化方法的 情況下得到所需目標化合物。該目的通過一種制備2，2- 二氟乙胺衍生物的方法實現。本發明方法的特征在于，將通式(IV)的2，2_ 二氟乙酰胺衍生物根據以下方案2 還原成相應的通式(III)的目標化合物方案2
<formula>formula see original document page 4</formula> 因此本發明的構思是，所需的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物通過還原相應的 通式(IV)的2，2-二氟乙酰胺衍生物而制備。所需的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物在本發明反應條件下和下文詳細指明的優選的反應條件下高產率高純度地得到，因此，本 發明方法克服了上述缺點。所需化合物以這樣一種純度得到，其使得通常不必對直接反應 產物進行大量后處理。與現有技術中的根據方案1由胺進行烷基化的已知方法相比，本發 明方法可改進產率。在本發明中，衍生物是指由所述的有機基礎結構(單元)衍生的類似結構，即2， 2- 二氟乙胺衍生物應理解為意指，例如，包含2，2- 二氟乙胺單元的化合物。在上述通式(III)和(IV)中，A基團定義如下·吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基 6-位取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或 2-氯吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或·嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，
4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，其任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、CfC4烷基(其任選地被氟 和/或氯取代)、C1-C3烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3烷基磺酰基(其任 選地被氟和/或氯取代)取代，或·<formula>formula see original document page 5</formula>其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。上述通式(III)和(IV)中所示的A基團的優選的、特別優選的和極特別優選的定 義說明如下。A優選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6-溴吡啶_3_基、6-甲基吡 啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-噠嗪-3-基、 6-甲基-1，4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯 嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6- 二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、
5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡 啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、 5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6_ 二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡 啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、 5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5- 二 氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-溴吡啶-3-基和5- 二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。A更優選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6_溴吡啶_3_基、6-氯-1，4_噠 嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6- 二氯吡 啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6- 二 溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基和5- 二氟甲基_6_氯吡啶-3-基。A最優選選自6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶_3_基、6-氯-I，4_噠嗪_3_基、2-氯_1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。術語“烷基”，無論單獨還是與其他術語結合(例如鹵代烷基)，在本發明中應理解 為意指具有1-12個碳原子的飽和脂族烴基基團，其可為支鏈的或非支鏈的。C1-C12烷基基 團的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2- 二甲基丙基、己基、正庚基、正 辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在這些烷基基團中，特別優選C1-C6烷基 基團。尤其優選C1-C4烷基基團。根據本發明，術語“芳基”應理解為意指具有6-14個碳原子的芳基，優選苯基。術語“芳基烷基”應理解為意指本發明定義的“芳基”和“烷基”的結合，該基團通 常通過烷基基團鍵合；其實例有芐基、苯乙基或α -甲基芐基，特別優選芐基。在本發明中，鹵素取代的基團(例如鹵代烷基)，應理解為意指鹵代一次或多于一 次、最多至最大可能的取代基數目的基團。在多鹵代的情況下，鹵原子可以相同或不同。鹵 素代表氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。術語“烷氧基”，無論單獨還是與其他術語結合(例如鹵代烷氧基)，在本發明中應 理解為意指0-烷基基團，其中所述術語“烷基”定義如上。任選地被取代的基團可為單取代或多取代，其中在多取代的情況下，取代基可以 相同或不同。通式(IV)的2，2-二氟乙酰胺衍生物可用本領域技術人員本身已知的還原劑還原 成相應的通式(III)的胺。例如，可以用以下還原劑進行還原_復合氫化物，-非復合金屬或半金屬氫化物，-以下通式的硅化合物的氫化物H-Si-R3其中R3為H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳基或氯，或-通過催化氫化進行還原。復合氫化物通常應理解為意指含有至少一個氫化物配體的帶電金屬復合物。其實 例為氫化鋁鋰(LiAlH4)、LiAlH (0-叔丁基)3、LiAlH (0-甲基)3、NaAlEt2H2等。非復合金屬 和半金屬氫化物的實例為硼烷，例如ΒΗ3、9-ΒΒΝ(9-硼雙環[3. 3. 1]壬烷)和二(1，2_ 二甲 基丙基)硼烷，A1H3、DIBAL-H (AlH (異丁基)2)等。硼烷(BH3)可以氣態形式(作為乙硼烷B2H6)或以溶液形式(例如作為BH3復合物 形式的醚合物，例如BH3 · THF或BH3 · Me2S或BH3 ·吡啶)使用。當使用氫硼化物時，它們 也可在原位得到。例如，氫硼化物可通過使氫化硼鹽(例如1^8扎力動!14或1 !14)與路易斯 酸或布朗斯臺德酸(Brensted acid)或鹵素(例如碘、溴或氯)進行反應在原位得到。適宜的路易斯酸的實例為鹵化硼、鹵化鋁或鹵化鐵。適宜的布朗斯臺德酸的實例為H2S04、HC1或磷酸。同樣地，氫硼化物可通過使鹵化 硼(例如BF3、BCl3或BBr3)與復合氫化物(例如NaH或LiAlH4)進行反應而得到。在此情況下首先形成的胺-硼烷復合物可通過添加一種適宜的酸或通過添加一種堿而轉化成游離胺。適宜的酸可為例如，含水的鹽酸、硫酸和磷酸。適宜的堿為例如，氫 氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液和氨水。所用的酸或堿過量使用。優選1.5-2當量的量。溫度 可在較寬的范圍內變化。優選0°C和40°C之間的溫度。在胺釋放過程中，pH可在O至14 之間變化。在酸式解離(acidic cleavage)的情況下，優選pH為5_2。在堿式解離的情況 下，優選pH為8-12。在用硅烷還原的情況下，可以例如使用貴金屬催化劑，例如銠鹽或貴金屬復合物。 相應的過程在 Tetrahedron Letters, 39 (1998)，1017-1020 頁中有描述。當使用催化氫化來還原通式(IV)的化合物時，所用催化劑可為任何氫化催化劑。 可用催化劑的實例包括鈀催化劑、鉬催化劑、阮內鎳催化劑、林德拉(Lindlar)催化劑和 銠催化劑。但是，除這些非均相催化劑外，也可用均相催化劑進行氫化，例如用威爾金森 (Wilkinson)催化劑。所述催化氫化可在降低的壓力下在高壓釜中進行或在標準壓力下在氫氣氣氛中 進行 。所述氫氣氣氛還可含有惰性氣體，例如氬氣或氮氣。通常，在溶劑(稀釋劑)的存在下實施本發明方法較為有利。溶劑有利地以使得 反應混合物可在整個還原過程中保持有效攪拌的量使用。可用于實施本發明方法的溶劑包 括在反應條件下呈惰性的所有有機溶劑，所用溶劑的類型取決于實施還原的方式，即更具 體而言取決于還原劑的類型。實例包括鹵代烴，尤其是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、 二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、 溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，例如乙基丙基醚、甲 基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、乙醚、二甲基乙二醇 (dimethylglycol)、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲 醚、異丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙基醚，和環氧乙烷和/或環 氧丙烷的聚醚；胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、卩比啶、烷基化吡啶和 四亞甲基二胺；化合物，例如四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐 基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；砜，例如二甲砜、二乙砜、二丙砜、 二丁砜、二苯砜、二己砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜和五亞甲基砜；脂族烴、月旨 環族烴或芳族烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，和可被氟原子與氯原子取代的工業烴 (technical hydrocarbon)，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如所 稱的含有沸點在例如40°C至250°C范圍內的組分的石油溶劑、饊花烴、沸程在70°C至190°C 內的石油餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、揮發油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯； 酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯，及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亞 乙酯。在上述溶劑中，優選THF或THF/甲苯混合物。所用溶劑的量可在較寬的范圍內變化。通常，各自基于所用通式(IV)的被取代的 2,2- 二氟乙酰胺計，使用該溶劑量的1-50倍、更優選2-40倍、尤其是2-30倍的溶劑量。在本發明方法的另一個實施方案中，可以在用作反應物的通式(IV)的2，2_ 二氟 乙酰胺衍生物熔體中沒有溶劑的情況下進行。還原通常在這些反應條件(壓力、溫度、化學計量等)下實施，在所述反應條件下，羰基被還原成CH2基團，而分子中存在的其它官能團同時保持不變。用復合氫化物進行還原的優選反應溫度在_20°C -IOO0C的范圍內，優選0_30°C的 溫度。所述還原可在標準壓力或在提高的壓力下實施，直至200bar。尤其是在較高的反應 溫度時，在高壓釜中在提高的壓力下實施可能較為有利。也可通過添加惰性氣體(例如氮 氣或氬氣)來進一步增壓。在本發明方法的一個優選實施方案中，在標準壓力、室溫下進行氫化。
所用還原劑通常以1. 1-5倍的摩爾過量量、更優選以1. 3-4倍的摩爾過量量、尤其 是1.5-3倍的摩爾過量量使用，各自基于所用通式(IV)的2，2-二氟乙酰胺衍生物計。氫化反應時間通常為30分鐘至24小時，盡管更長的反應時間不會產生不利影響。當使用催化劑時，它們的量可從0. 01至10的重量百分比變化，基于所用通式(IV) 的被取代的2，2- 二氟乙酰胺計。后處理(workup)和純化可通過游離胺、通過胺-硼烷復合物或通過胺鹽實施。所 述游離胺優選通過萃取和隨后的蒸餾進行分離。在胺鹽的情況下，例如有機或無機酸的鹽 的情況下，純化優選通過結晶實施。優選的鹽為，例如鹽酸鹽或乙酸鹽。水溶性的鹽可通過 萃取水溶液而純化。然后可將所述胺最終通過與有機或無機堿的反應而由其鹽中釋放出。 優選的堿為NaHC03、Na2CO3或NaOH。此外本發明還涉及通式(IV)化合物用于制備通式(III)化合物的用途，如上述方 法中所公開。本發明反應所需的通式(IV)化合物可通過如下反應得到使通式(VI)化合物與 通式(VII)的胺反應，從而得到通式(IV)的一種化合物
O
T R (VI) F其中R1為鹵素、0-烷基、0-烷基芳基或芳基
H2N\ ^A
(VII)其中A如上定義
O
(IV)
H H
ο該反應所需的通式(VI)化合物市售可得或可通過文獻方法制備(Journal of Fluorine Chemistry,31 (4), 363-79,1986 ；EP 0 694 523 A ;Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 11343267)。在通式(VI)化合物中，R1通常為鹵素、0-烷基或0-芳基烷基。R1優選為Cl、F、O-C1-C6烷基，更優選OEt、OMe或Cl。轉化成通式(IV)化合物所需的通式(VII)的胺市售可得或可通過文獻方法制備 (參見，例如 S. Patai “ The Chemistry of Amino Group " , Interscience Publishers, New York,1968)。制備通式(IV)化合物的反應通常以如下方式進行首先將通式(VI)的二氟乙酸 衍生物引入，然后使其與相應的通式(VII)的胺進行反應。該反應通常可在0-150°C、特別 是20-130°C、尤其是20-110°C的溫度下進行。在一個特別優選的實施方案中，該產生通式 (IV)化合物的反應在不添加溶劑的情況下進行，即首先將通式(VI)的二氟乙酸衍生物引 入，其同時用作溶劑。在該反應中形成的化合物HR1——例如當所用通式(VI)化合物為乙基酯時，其為 EtOH——可從粗產品中容易地除去，例如通過蒸餾。此外，制備通式(IV)的酰胺的反應也可在溶劑(稀釋劑)的存在下進行。同樣地 在該方法步驟中，溶劑優選也以使反應混合物在整個過程中保持有效攪拌的量使用。實施 用于制備通式(VI)的2，2-二氟酰胺衍生物的本發明方法的可用溶劑包括在反應條件下呈 惰性的所有有機溶劑。實例包括鹵代烴，尤其是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、 二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、 溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，例如乙基丙基醚、甲 基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、乙醚、二甲基乙二醇、 二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、 甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙基醚，和環氧乙烷和/或環氧丙烷的聚醚；胺， 例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、烷基化吡啶和四亞甲基二胺；硝 基烴，例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代硝基苯、鄰硝基甲苯；腈，例如乙腈、 甲基腈、丙腈、丁腈、異丁腈、芐腈、苯基腈、間氯芐腈；和化合物，例如四氫噻吩二氧化物和 二甲基亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異 戊基亞砜；砜，例如二甲砜、二乙砜、二丙砜、二丁砜、二苯砜、二己砜、甲基乙基砜、乙基丙基 砜、乙基異丁基砜和五亞甲基砜；脂族烴、脂環族烴或芳族烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、 壬烷，和可被氟原子與氯原子取代的工業烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯 或二氯苯；例如所稱的含有沸點在例如40°C至250°C范圍內的組分的石油溶劑、饊花烴、沸 程在70°C至190°C內的石油餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、揮發油、辛烷、苯、甲苯、氯 苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯，及碳酸二 甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亞乙酯；酰胺，例如六亞甲基磷酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N， N-二甲基甲酰胺、N, N-二丙基甲酰胺、N, N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己內 酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6_四氫_2 (IH)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶、N，N’ -1，4- 二甲酰基哌嗪；酮，例如丙酮、苯乙酮、甲基 乙基酮、甲基丁基酮。在上述溶劑中，尤其優選甲苯。此外本發明還提供了在制備通式(III)的目標化合物中用作中間體的通式(IV) 化合物<formula>formula see original document page 10</formula>在這些中間體中，取代基A通常定義如下·吡啶2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基 6-位取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或 2-氯吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或·嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，
4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，其任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、CfC4烷基(其任選地被氟 和/或氯取代)、C1-C3烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3烷基磺酰基(其任 選地被氟和/或氯取代)取代，或·
<formula>formula see original document page 10</formula>其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。上述通式(III)和(IV)中所示A基團的優選的、特別優選的和極特別優選的取代 基或范圍說明如下。A優選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6-溴吡啶_3_基、6-甲基吡 啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-噠嗪-3-基、 6-甲基-1，4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯 嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6- 二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、
5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡 啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、 5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6_ 二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡 啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、 5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5- 二 氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-溴吡啶-3-基和5- 二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。A更優選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6_溴吡啶_3_基、6-氯-1，4_噠 嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6- 二氯吡 啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6- 二 溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基和5- 二氟甲基_6_氯吡 啶-3-基。A最優選選自6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶_3_基、6-氯-I，4_噠嗪_3_基、2-氯_1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。通式(IV)的化合物可用作制備通式(IV)的2，2-二氟酰胺衍生物的反應物。由通過本發明方法得到的通式(III)化合物，可制備具有殺蟲活性的含有2，2-二氟乙氨基單元的烯胺羰基化合物，例如在國際專利申請W02007/115644和WO 2007/115646 中有描述。為此，通式(III)的化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>可在仲胺氮上烯基化，例如通過與特窗酸或其衍生物反應。相應的反應在WO 2007/115644的方案I中有詳細描述，并且該相應的反應直接產生具有殺蟲活性的烯胺羰 基化合物。本發明通過以下實施例進行詳細說明，但所述實施例不應被解釋為限制性的。制備實施例實施例1<formula>formula see original document page 11</formula>在124g(lmol) 1，1_ 二氟乙酸乙酯初始進料中混入142. 6g 2-氯_5_氨基甲基吡 啶。將該反應混合物加熱至100°c并在回流狀態下沸騰1小時。斷開冷卻后，蒸餾掉形成的 乙醇。反應快結束時，為完全除去乙醇，將該混合物一直加熱至115°c的底部溫度或施以輕 度真空(gentIevacuum)。在反應燒瓶中，剩余221g 99%的酰胺(理論值的99% )，其在約 90°C固化。NMR(d-DMSO) :NH(br s,9. 4ppm) ；lH(s,8. 35ppm) ；lH(d, 7. 75ppm) ；lH(d, 7. 5ppm) ；lH(t,6. 1-6. 4ppm) ；2H(s,4. 4ppm)。實施例2<formula>formula see original document page 11</formula>
首先將22. 6g (0. lmol) N- (2_氯_5_氨基甲基吡啶)_1，1_ 二氟乙酰胺加入到添加 了 Ig RhCl3 ·3Η20的200ml THF中。然后添加21g苯基硅烷并繼續攪拌直至完全轉化。其 后，將該混合物與IN鹽酸混合并用乙醚萃取。將水相用15%氫氧化鈉溶液堿化并用乙醚萃 取。用Na2SO4干燥后，減壓蒸餾掉溶劑。剩余20g 98%的胺(理論值的95% )。
NMR(d-DMSO) :lH(s，8. 35ppm) ； lH(d,7. 8ppm) ； lH(d,7. 46ppm) ； lH(td，6. 02ppm)；2H(s，3.8ppm) ；2H(td,2. 9ppm)實施例3<formula>formula see original document page 12</formula>首先將20g(0. 091mol)N-(2-氯_5_氨基甲基吡啶)_1，1_ 二氟乙酰胺加入200ml THF中。添加6. 86g NaBH4之后，將該混合物冷卻至0_5°C，并逐滴添加34. 3g BF3 ·乙醚配 合物。將該混合物在0-5°C攪拌過夜。為進行后處理，逐滴添加乙醇，然后逐滴添加稀鹽酸， 并將該混合物再攪拌幾小時。在減壓下蒸餾掉大部分THF后，將水相用乙醚萃取。水相用 15%氫氧化鈉溶液調至pH 12，并用乙醚萃取兩次。用Na2SO4干燥后，減壓蒸餾掉溶劑。剩 余17. 75g 95%的胺(理論值的90% )。NMR數據見實施例2實施例4首先將20g(0. 091mol)N-(2-氯_5_氨基甲基吡啶)_1，1_ 二氟乙酰胺加入200ml THF中。添加6. 86g NaBH4之后，將該混合物冷卻至0_5°C，并逐滴添加34. 3g BF3 ·乙醚配 合物。將該混合物在0-5°C攪拌過夜。為進行后處理，逐滴添加乙醇，然后逐滴添加稀氫氧 化鈉溶液，并將該混合物在40°C再攪拌幾小時。該溶液的pH為12。在減壓下蒸餾掉大部 分THF后，將水相用乙醚萃取兩次。用Na2SO4干燥后，減壓蒸餾掉溶劑。剩余17g 95%的 胺(理論值的86%)。
權利要求
制備2，2-二氟乙胺衍生物的方法，其特征在于將通式(IV)的2，2-二氟乙酰胺衍生物還原成相應的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物其中通式(III)和(IV)中的A基團定義如下·吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或2-氯吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或·嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，其任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4烷基(其任選地被氟和/或氯取代)、C1-C3烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3烷基磺酰基(其任選地被氟和/或氯取代)取代，或其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。FPA00001055785300011.tif,FPA00001055785300012.tif
2.權利要求1的方法，其特征在于將所述通式(IV)的化合物還原成通式(III)的化合 物使用一種還原劑，所述還原劑選自復合氫化物、非復合金屬或半金屬氫化物，和以下通式 的硅化合物的氫化物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R3為H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳基或氯。
3.權利要求1的方法，其特征在于所述還原通過催化氫化實施。
4.制備通式(IV)化合物的方法，<formula>formula see original document page 2</formula>其特征在于通式(VI)化合物與通式(VII)的胺反應<image>image see original document page 3</image>其中R1為鹵素、O-烷基或O-芳基烷基，▽ (VD),其中A如權利要求1中定義。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其特征在于將根據權利要求4的方法得到的通式 (IV)化合物用作根據權利要求1-3中任一項的方法中的原料化合物。
6.通式(IV)的化合物OA^vaVf (IV) H H其中A基團定義如下 吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位 取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或2-氯 吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或 嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑 基或1，2，5_噻二唑基，其任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基W1-C4烷基(其任選地被氟和/或 氯取代)、C1-C3烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3烷基磺酰基(其任選地被 氟和/或氯取代)取代，或<image>image see original document page 3</image>其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且 Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。
7.通式(IV)化合物用于通過權利要求1-3中任一項的方法制備通式(III)化合物的用途。
全文摘要
公開一種制備2，2-二氟乙胺衍生物的方法，其中將通式(IV)的化合物還原成相應的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物，其中基團A具有說明書中所述含義
文檔編號C07D213/61GK101801929SQ200880107315
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月5日 優先權日2007年9月18日
發明者N·盧, S·安托斯 申請人:拜爾農作物科學股份公司