專利名稱：新型抗凝血?jiǎng)┗衔?、以其為基礎(chǔ)治療血栓形成病況的藥物組合物,和用來(lái)糾正血液稀釋 ...的制作方法
新型抗凝血?jiǎng)┗衔?、以其為基礎(chǔ)治療血栓形成病況的藥 物組合物，和用來(lái)糾正血液稀釋的高凝血缺陷的血漿代用本發(fā)明涉及新型化合物、這些化合物作為抗凝血?jiǎng)?anticoagulants)的用途、以 其為基礎(chǔ)的藥物組合物和血漿代用液(plasma-substituting solutions)，本發(fā)明可以用 來(lái)治療下列疾病中的血栓栓塞性(thromboembolic)并發(fā)癥，如心肌梗死、中風(fēng)、深靜脈 或肺動(dòng)脈的血栓形成，本發(fā)明還可以阻止由于損傷、手術(shù)、敗血癥、各種產(chǎn)科病理、藥災(zāi)(in disaster medicine)、復(fù)蘇(resuscitation)等所造成的高凝血(hypercoagulation)病況 的發(fā)展。止血系統(tǒng)中的異常會(huì)引起生物體產(chǎn)生大量不同種類的病理變化。由心肌梗死、中 風(fēng)、深靜脈或肺動(dòng)脈的血栓形成等疾病發(fā)展的血栓栓塞性并發(fā)癥是世界上主要的致死原 因。因此，并不驚訝于數(shù)年來(lái)進(jìn)行了大量研究來(lái)開發(fā)能用作安全有效的臨床藥物的藥品。尤 其是發(fā)現(xiàn)了多種表出抗凝血?jiǎng)┬再|(zhì)的抗血栓形成劑。凝血酶是凝血系統(tǒng)中重要的酶，其將可溶血漿蛋白“纖維蛋白素原”轉(zhuǎn)化為不溶性 纖維蛋白血凝塊，同時(shí)向系統(tǒng)中發(fā)出大量正性和負(fù)性應(yīng)答，激活凝血細(xì)胞(血小板)、凝血 因子V、VIII和XIII以及蛋白C。凝血酶還啟動(dòng)了多種細(xì)胞和血管反應(yīng)等，包括內(nèi)皮細(xì)胞 的增生、纖溶酶原激活因子的排出(ejection)等?？紤]到凝血酶涉及大量的關(guān)鍵生物調(diào)節(jié) 性活動(dòng)(bioregulatory events)，針對(duì)凝血酶活性中心抑制凝血酶必然會(huì)非常有效，并且 在控制多種病理生理學(xué)病癥中提供更多前景。有三種基本方法涉及止血系統(tǒng)以防止不期望的血栓形成——在凝血系列反應(yīng) (clotting series)(首先，凝血酶和凝血因子Xa)中使用絲氨酸蛋白酶的直接和間接抑制 劑；使用抗血栓形成制劑(拮抗劑GPIIb/IIIa、阿司匹林、凝血酶受體拮抗劑等)，它們減少 凝血酶的聚集屬性，因此防止進(jìn)一步凝血；以及使用維生素K拮抗劑，它們減少凝血因子前 體在肝臟中的合成。目前在臨床中使用的三種主要的抗血栓形成制劑——普通肝素(unfractionated heparin)、口服的抗凝血?jiǎng)┤A法林(warfarin)(維生素K拮抗劑)和用作凝血細(xì)胞聚集抑 制劑的阿司匹林。但是，這些制劑中的每一種在使用上都有局限，并且產(chǎn)生不期望的副作用。普通肝素(UFH)是天然的陰離子型多糖，是重復(fù)二糖單元所構(gòu)成的不同鏈長(zhǎng)度多 糖的混合物，所述二糖由糖醛酸(L-艾杜糖醛酸和/或D-葡糖醛酸)殘基和D-葡糖胺殘基 組成。不同來(lái)源的肝素其分子量不同，為3000-5000至30000-40000道爾頓，峰值在12000 至15000道爾頓之間。普通肝素及其較輕(lighter)的類似物(低分子量肝素或LMWH)為間接抗凝血 齊U。它們本身不抑制凝血酶，而是只增強(qiáng)天然凝血抑制劑抗凝血酶III (ATIII)的作用。因 此，如果出于某些原因患者血漿中的ATIII含量非常低的話，肝素的抗凝血?jiǎng)┳饔镁蜁?huì)弱。普通肝素在用于臨床實(shí)踐中時(shí)，存在許多問(wèn)題 1.普通肝素的作用短暫，在從藥物中釋出后很快就清除，并且UFH不能降低血栓形成事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。2.肝素間接地發(fā)揮抗血栓形成作用，并且為了完全表現(xiàn)該作用，其必須在系統(tǒng)中存在抗凝血酶時(shí)使用。3.肝素只針對(duì)循環(huán)凝血酶(circulating thrombin)呈現(xiàn)活性，并且?guī)缀醪灰种?吸附在血凝塊上的凝血酶。4.同樣劑量的肝素在不同的患者中具有不可預(yù)測(cè)的響應(yīng)，原因很多，包括血漿中 的ATIII水平、單次制劑注射速率、不同血漿蛋白以及激活的凝血細(xì)胞(血小板因子3、肝素 酶等)作用下的肝素結(jié)合及中和。這要求以頻繁的間隔監(jiān)控凝血系統(tǒng)的狀態(tài)。5.出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和血小板減少的可能性。6.長(zhǎng)期以肝素治療(超過(guò)6個(gè)月)和過(guò)高的肝素劑量(> 15000單位)可能會(huì)并 發(fā)骨質(zhì)疏松癥。7.在醫(yī)院條件下，肝素只能經(jīng)靜脈內(nèi)注射。(華法林類型的)維生素K拮抗劑也是間接凝固抑制劑。這類制劑對(duì)凝血系統(tǒng)的 作用機(jī)制是由于其有效地阻斷維生素K依賴的凝血因子在肝臟中合成的能力。因子前體 (future factor)N末端的翻譯后Y -羧基化對(duì)于合成凝血因子分子是重要的。凝血因子 分子要在凝血期間結(jié)合(通過(guò)Ca2+離子)至激活的凝血細(xì)胞的帶負(fù)電荷的磷脂表面并完成 其功能，羧基化是絕對(duì)必需的。維生素K是重要的羧基化輔助因子。反應(yīng)期間，該因子在其 羥基_醌形式和其氧化的環(huán)氧形式之間交替變化，其羥基_醌形式實(shí)際上涉及羧基化反應(yīng)。 在維生素K還原酶的作用下，環(huán)氧形式分子被還原，并被再次引入羧基化反應(yīng)中。香豆素類 (group)中的制劑阻斷還原反應(yīng)。華法林也具有一些局限和缺陷。首先是對(duì)治療的響應(yīng)慢。其在給藥24小時(shí)后首 次觀察到響應(yīng)，并在數(shù)天內(nèi)發(fā)揮最強(qiáng)作用。除此之外，該制劑牢固地結(jié)合至各種食品成分， 并且明顯與許多藥品交疊(overlapped)。在華法林代謝酶的活性方面還存在很大的遺傳變 異性。這解釋了華法林的作用具有顯著的個(gè)體差異性，因此華法林接受者要求某些飲食限 制和全身性監(jiān)控。如上所述，抗血栓形成制劑(阿司匹林、GPIIb/IIIa拮抗劑等)阻礙凝血細(xì)胞的 完全激活及其對(duì)增強(qiáng)凝血反應(yīng)的貢獻(xiàn)，對(duì)凝血酶的連續(xù)產(chǎn)生施加約束。但是，它們不影響已 經(jīng)形成的凝血酶的作用?？傊鲜龅乃袠?biāo)準(zhǔn)抗血栓形成劑，每一種都具有其自身的缺陷。其中一些不是 直接凝血酶，要求抗凝血酶III (UHl或LMWH)存在于血漿中才能起作用，或者僅能緩慢的發(fā) 揮作用，抑制重要凝血因子的合成(華法林等)，而另一些(抗血栓形成劑)不會(huì)影響已經(jīng) 形成的凝血酶。這解釋了為什么多年來(lái)持續(xù)努力地尋找具有大部分相同的功效但不具有這 些標(biāo)準(zhǔn)制劑的許多缺陷的“理想的”的抑制劑。在這個(gè)意義上非常吸引人的是開發(fā)起抗凝血?jiǎng)┳饔玫男⌒秃铣赡傅牟呗?。這 些抑制劑對(duì)血液中存在的凝血酶具有快速直接的作用，燃起了有效控制急性血栓形成并發(fā) 癥(甚至血漿中缺乏ATII)的希望。這個(gè)在凝血系列反應(yīng)(clotting series)中尋求新的合成的直接的絲氨酸蛋白酶 抑制劑的策略關(guān)注于滿足下列要求，從而預(yù)期這些抑制劑可達(dá)到滿意的效果 對(duì)靶酶的高度親和性(即，高抑制功效)。
·與其他相關(guān)絲氨酸蛋白酶相比，對(duì)靶酶的高度選擇性。 化學(xué)和代謝穩(wěn)定性。 沒有毒性。 對(duì)血漿蛋白的結(jié)合弱(或不是很強(qiáng))。 當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)的生物利用度高。 制劑的半衰期較長(zhǎng)，當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)，血漿中的治療劑水平保持在某一水平，一天攝入一或兩次制劑便足以達(dá)到該水平。 簡(jiǎn)單監(jiān)控制劑水平的可能性。在撰寫本文使已經(jīng)有許多致力于開發(fā)低分子量凝血酶抑制劑的研究發(fā)表(Shafer J. A.，Cardiovascular Chemotherapy Anticoagulants, Curr. Opin. Chem. Biol.，1998， 2 :458_465 ；Steinmetzer T.，Hauptmann J.，Sturzebecher J.，Advances in the Development of Thrombins,Exp. Opin. Invest. Drugs,2001,10(5) 845~864 ；Edmunds JJ, Rapundalo ST, Siddiqui MA, Thrombin and FactorXa Inhibition，Ann. Rep. Med. Chem.， 1996，31 :51_60 ；Wiley M. R.，F(xiàn)isher M. J.，Small Molecule Direct Thrombins，Expert Opin. Ther. Patents,1997,7 :1265—1282 ；Hauptmann J，Sturzebecher J.，Synthetic Inhibitors of Thrombinand Factor Xa :from Bench to Bedside，Thromb· Res·，1999， 93(5) :203_241 ；Vacca JP.，New Advances in the Discovery of Thrombin and Factor Xalnhibitors, Curr. Opin. Chem. Biol. ,2000,4(4) :394-400)。但是，基于新型化合物幵發(fā)藥物除了要求評(píng)估其可能的藥理學(xué)作用外，還要求仔 細(xì)測(cè)試制劑的毒理學(xué)性質(zhì)以及制劑對(duì)遺傳的可能影響，并鑒別使用該制劑的其他長(zhǎng)期后果 O該任務(wù)較為復(fù)雜是基于這樣的事實(shí)每種在緩沖水溶液中降低凝血酶活性的抑制 劑在生物體中并不都能用作控制血液凝固的真正抗凝血?jiǎng)?。這可能會(huì)與例如抑制機(jī)制有 關(guān)。特別地，除非抑制劑是競(jìng)爭(zhēng)性的，酶活性不會(huì)被完全抑制，即使血漿凝血酶的全部100% 的活性中心結(jié)合至這種抑制劑時(shí)也如此。殘余凝血酶活性會(huì)足夠低，但是在一些情況下，其 在血漿中不會(huì)被天然凝血酶——ATIII完全抑制。這種現(xiàn)象的發(fā)生是由于凝血酶分子結(jié)合 至這種抑制劑時(shí)，其構(gòu)象發(fā)生了改變，這種改變阻止ATIII接近活性凝血酶中心。因此，血 液繼續(xù)長(zhǎng)時(shí)間暴露在殘余的凝血酶活性中，整體(integral)凝血反應(yīng)不僅沒有降低，甚至 會(huì)因?yàn)檫@種化合物存在于生物體中而最終增強(qiáng)。如果有前景的凝血酶抑制劑與凝血系統(tǒng)的 其他成分反應(yīng)(各凝血因子或凝血抑制劑)，那么該系統(tǒng)的最終響應(yīng)也不可能提前預(yù)測(cè)。抑 制劑和各種血漿蛋白之間的強(qiáng)的結(jié)合會(huì)大大增加為了實(shí)現(xiàn)所期望的抗凝血效果而必須向 生物體給藥的劑量?？紤]到上文所述，很清楚為什么目前獲得了如此大量的能夠抑制凝血酶的合成 化合物，但是只有一種——阿加曲班(Argatroban)(在日本合成的凝血酶抑制劑)——通 過(guò)所有必要的測(cè)試并且事實(shí)上批準(zhǔn)用于臨床實(shí)驗(yàn)(美國(guó)專利5，214，052，1993 ；Schwarz R. P. , The Preclinical and Clinical Pharmacologyof Novastan(Argatroban)， 見 "New Anticoagulants for the CardiovascularPatient，，，Pifarre R.，編輯，Hanley and Belfus，Inc.，Philadelphia，PA, U. S.，1997，pp. 231-249 ；Okamoto S，Hijikata A， Kikumoto R，Tonomura S，Hara H，Ninomiya K，Maruyama A，Sugano M，Tamao Y.，PotentInhibition of Thrombinby the Newly Synthesized Arginine Derivative No. 805. The Importance ofStereo-Structure of its Hydrophobic Carboxamide Portion, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981，101(2) 440-446)。在合成的低分子量凝血酶抑制劑中尋找新的抗凝血?jiǎng)┤詿崾瞧D巨的挑戰(zhàn)。 這些抑制劑可以直接用作抗凝血?jiǎng)﹣?lái)治療因各種病理學(xué)原因在生物體中引起的 急性血栓形成病況。除此之外，它們也可用來(lái)防止高凝固性(hypercoagulability)。本發(fā)明建議使用 在血漿中具有抗凝血活性的合成的低分子量凝血酶抑制劑，將其加入標(biāo)準(zhǔn)的血漿代用液。臨床中常見的情況要求大量的失血快速被人造血漿代用液(PSS)置換。失血是由 損傷、手術(shù)、敗血病、各種產(chǎn)科病理、藥災(zāi)、復(fù)蘇等造成的。本發(fā)明尋求下列基本目標(biāo)1.置換一定量的循環(huán)血(circulating blood) (VCB)以保持動(dòng)脈壓和心輸出量， 防止血管塌陷，以及保持血液的正常流變學(xué)特性和器官及組織的正常灌注。2.保持血漿的正常膠態(tài)滲透壓及其酸堿平衡。3.保持血液的氧氣輸送功能和凝血系統(tǒng)功能。為了實(shí)現(xiàn)前兩個(gè)目標(biāo)，通常是輸液各種血漿代用液和清蛋白溶液。輸送氧氣的 功能通過(guò)輸液紅細(xì)胞、修飾的血紅蛋白或perfluorans的載氧溶液(oxygen-enduring solutions)來(lái)實(shí)現(xiàn)，凝血系統(tǒng)功能通過(guò)輸液新鮮冷凍的血漿(FFP)、凝血細(xì)胞濃縮物或濃 縮的凝血酶原復(fù)合物因子或單獨(dú)的凝血因子來(lái)維持。人造血漿代用液分成兩類晶樣體(crystalloidal)和膠體(colloidal)。第一 類是鹽溶液(例如，0.9%NaCl溶液，生理鹽水)，第二類含有高分子量聚合物添加劑(葡聚 糖、羥乙基淀粉、明膠衍生物等)。大體積輸注標(biāo)準(zhǔn)PSS導(dǎo)致血液被這些溶液稀釋(血液稀釋)。因?yàn)槟壳笆褂玫?標(biāo)準(zhǔn)血漿代用液都不合凝血因子和抑制劑，所以血液稀釋降低了血液中凝血系統(tǒng)組分的濃 度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量輸液標(biāo)準(zhǔn)PSS引起的血液稀釋使凝血系統(tǒng)失去平衡并且加劇了凝血。其 發(fā)生是因?yàn)橄♂屖瓜到y(tǒng)對(duì)凝血抑制劑濃度的降低更敏感，而凝血因子的促凝血前體在血漿 中即使明顯過(guò)量至中度稀釋不會(huì)造成其濃度的降低的范圍，也不會(huì)對(duì)凝血速率產(chǎn)生任何可 觀察到的作用。為了糾正(correct)可能由大量PSS輸液造成的高凝血病癥，本發(fā)明的發(fā) 明人已經(jīng)開發(fā)出一種新型PSS，其包括天然凝血酶抑制劑、抗凝血酶III (俄羅斯專利，申請(qǐng) 號(hào)2005140841,2005年12月27日的審查意見通知書)。其要求保護(hù)的溶液是能夠部分糾 正由大量PSS輸液造成的高凝血病癥的新一代血漿代用液的先驅(qū)。該溶液絕非最佳選擇， 因?yàn)榭鼓窱II是一種天然蛋白質(zhì)，必須從人血漿中提取。因此，這是相當(dāng)昂貴的，并且 不能排除制劑受到病毒(HIV、肝炎等)感染的可能性。合成的低分子量凝血酶抑制劑，一種 抗凝血?jiǎng)?，可以是抗凝血酶III的一個(gè)不錯(cuò)的備選方案。根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)選擇在起抗凝血?jiǎng)┳饔玫膶?shí)際應(yīng)用方面吸引人的化合物，即能夠延 緩和/或防止血液凝固的化合物1.該物質(zhì)必須為凝血酶抑制劑，S卩，能夠防止凝血酶催化的酰胺水解反應(yīng) (amidolytic reaction)，在該反應(yīng)中纖維蛋白原分子被分解。2.該物質(zhì)必須具有可接受的物化特性(親脂性和親水性)從而以足夠濃度的未結(jié)合態(tài)存在于血漿中。換句話說(shuō)，該物質(zhì)必須適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合至其他血漿蛋白(清蛋白、球蛋白等)。3.該物質(zhì)在血漿中必須具有足夠長(zhǎng)的壽命以展示其固有的治療作用。根據(jù)第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分兩步進(jìn)行選擇。首先，構(gòu)建以結(jié)構(gòu)通式(I)所描述的結(jié)構(gòu)為中 心的虛擬庫(kù)，并且將所得到的結(jié)構(gòu)對(duì)接至凝血酶分子的活性中心中。在第一步結(jié)束時(shí)，選 擇最有可能的有前景分子(“虛擬匹配(virtual hits)”)，S卩，記錄評(píng)分功能讀數(shù)(在對(duì) 接過(guò)程中測(cè)量)至少好為-5.0kcal/mole的分子。第二選擇步驟包括測(cè)量前述選擇的化合 物在緩沖水溶液中對(duì)凝血酶活性的直接抑制作用，其中凝血酶分解特定的產(chǎn)色(或者產(chǎn)熒 光)的底物。底物分解反應(yīng)速率在存在抑制劑時(shí)減慢。式(I)化合物，即使以足夠小的濃 度(< ImM)使用，也抑制緩沖液中的凝血酶活性至超過(guò)60%，選擇這樣的式(I)化合物用 于后續(xù)的在血漿中對(duì)新化合物進(jìn)行的抗凝血?jiǎng)┳饔玫臏y(cè)試。在生物體內(nèi)為有效抗凝血?jiǎng)┑男滦湍敢种苿┓肿右赃@種方式構(gòu)建，以賦予抑 制劑分子可接受的對(duì)良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有貢獻(xiàn)的理化屬性優(yōu)選通過(guò)選擇親水性連接 基使式(I)抑制劑分子作為整體的疏水性偏離平衡(balance off)至一定程度。出于相同 的目的，可以用沉積在接觸溶劑側(cè)的口袋中的親水性殘基來(lái)修飾沉積在凝血酶分子口袋S3 中的疏水性片段。在血漿中足夠的壽命可以通過(guò)保持抑制劑結(jié)構(gòu)不合不穩(wěn)定化學(xué)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些 不穩(wěn)定化學(xué)基團(tuán)在化學(xué)或生化過(guò)程中很容易分解。例如酯基，是這種不希望的基團(tuán)的實(shí)例?？傊梢赃x擇滿足上述標(biāo)準(zhǔn)最好的分子(即使有時(shí)存在矛盾)進(jìn)行化學(xué)合成，并 接著作為抗凝血?jiǎng)┻M(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試?？紤]到合成方法可能的復(fù)雜性最終決定合成方法。除非另外說(shuō)明，在本說(shuō)明書中使用下列定義“活性中心”是蛋白質(zhì)大分子在生物化學(xué)反應(yīng)中起重要作用的區(qū)域。“蛋白質(zhì)”指蛋白質(zhì)大分子?！鞍械鞍住敝附Y(jié)合過(guò)程中所涉及的蛋白質(zhì)大分子?！芭潴w”指低分子量化學(xué)結(jié)構(gòu)的集合?！敖Y(jié)合過(guò)程(Binding process) ”指配體與靶蛋白活性中心之間形成范德華力或共 價(jià)鍵復(fù)合(complex)?！昂Y選”指在化學(xué)結(jié)構(gòu)的集合中鑒定一組選擇性地與蛋白質(zhì)大分子的特定區(qū)域發(fā) 生反應(yīng)的化合物。“定位(Correct positioning) ”指將配體置于某個(gè)位置以使得蛋白質(zhì)結(jié)合能 (minimum free protein binding energy)最小。“選擇性配體”指以特異性方式結(jié)合至特定靶蛋白的配體。“參照蛋白質(zhì)(Reference protein) ”指根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或在操作系統(tǒng)校驗(yàn) (Validation)期間用于調(diào)節(jié)評(píng)分參數(shù)的蛋白質(zhì)，或者指用于評(píng)估特定抑制劑的結(jié)合特異性 的蛋白質(zhì)?！靶ｒ?yàn)(Validation) ”指一系列計(jì)算和比較方法，其用于評(píng)估系統(tǒng)在運(yùn)行時(shí)的質(zhì) 量，以及從可靠結(jié)合至給定靶蛋白的配體的隨機(jī)組中選擇配體的系統(tǒng)的效率?！疤禺愋越Y(jié)合的配體”指僅與特定蛋白質(zhì)結(jié)合而不與任何其他蛋白質(zhì)結(jié)合的配體。
“抑制劑”指結(jié)合至特定靶蛋白的活性中心并阻斷生化反應(yīng)正常過(guò)程的配體。“對(duì)接”指配體在蛋白質(zhì)活性中心中的定位?！霸u(píng)分(Scoring)”指評(píng)估結(jié)合配體至蛋白質(zhì)所需自由能的計(jì)算?！?AG結(jié)合(AG binding) ”指配體結(jié)合至靶蛋白所需的最終自由能計(jì)算增益(free ene rgy calculation gain)( 用 SOL 軟^f牛)ο“(V6烷基”指含有具有1至6個(gè)碳原子的、無(wú)支鏈或支鏈烴鏈的烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。"C1^6烷氧基”指含有具有1至6個(gè)碳原子的、無(wú)支鏈或支鏈烴鏈的烷氧基，例如甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等?！胞u素”指氯、溴、碘或氟?！翱伤幱名}”指由式(I)活性化合物制備的任何鹽，除非其為毒性的或抑制該活性 化合物的吸收和藥理作用。這種鹽可以通過(guò)式(I)化合物和有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿之間的反應(yīng)制 備，有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、甲胺、乙胺等?！叭軇┗铩敝甘?I)活性化合物的結(jié)晶形式，其晶格含有水或其他溶劑的分子，式 (I)活性化合物在這些水或其他溶劑中結(jié)晶?！翱伤幱幂d體”指必須與組合物的其他成分相容并且對(duì)接受者無(wú)害(即在在所使 用的劑量和濃度上對(duì)細(xì)胞或哺乳動(dòng)物無(wú)毒)的載體?？伤幱幂d體經(jīng)常為PH緩沖水溶液。 生理學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括緩沖劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽或其他有機(jī)酸的鹽；抗氧 化劑，包括抗壞血酸、低分子量(少于10個(gè)殘基)的多肽；蛋白質(zhì)類，如血清清蛋白、明膠 或免疫球蛋白類；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰 胺、精氨酸或賴氨酸；單糖類，二糖類，和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯 合劑，如EDTA ；糖醇，如甘露糖醇或山梨糖醇?！爸委熡行Я俊敝赣脕?lái)在哺乳動(dòng)物生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)期望的治療效果(即期望的血栓形 成抑制程度)所需的量?！安溉閯?dòng)物”在本文中所使用的含義包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人類、類人猿猿類 (anthropoid apes)、非類人猿猿類動(dòng)物(non-anthropoid apes)和低等猴類)、食肉類動(dòng)物 (predators)(例如貓、犬和熊)、嚙齒類動(dòng)物(例如小鼠、大鼠和松鼠)、食蟲類動(dòng)物(例如 鼠句鼯(shrew)和鼴鼠)，等等。本發(fā)明人要解決的實(shí)際問(wèn)題通過(guò)開發(fā)表現(xiàn)出高度抗凝血?jiǎng)┗钚缘男滦偷头肿恿?化合物得以實(shí)現(xiàn)。本文公開了一系列這類表現(xiàn)出高度抗凝血?jiǎng)┗钚缘男滦偷头肿恿炕衔?，具體 地，公開了結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物，及其可藥用鹽或溶劑化物A-B-C (I)，其中C選自下列結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地為氫或C1^烷基；B為-(CH2)n-,其中η為1至5的整數(shù)；及A選自下列結(jié)構(gòu) 其中R5 選自氫、CV6 烷氧基、CH2NRltlR11 和 CH(CH3)NRltlR11, 其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫、C1^6烷基、CV6烷氧基或鹵素；R8為氫或Cp6烷基；R9 選自 R10 和 R12 彼此獨(dú)立地選自氫、Cp6 烷基、(CH2)mC00R13 和(CH2)mC0N(R13)2, 其中m為1至4的整數(shù)，R13為氫或Cp6烷基，R11 為 Cp6 烷基或 Ar，Ar為苯基、吡啶基，噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、B引哚 基、苯并呋喃基或苯并硫代苯基，它們具有1至5個(gè)選自下列的取代基氫、C1^6烷基、CV6 烷氧基、鹵素、N (R13) 2、OH、NO2、CN、COOR13、CON(R13)2 禾口 SO2R13 ；所述結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物排除下列化合物 從這一組化合物中排除的化合物是已知的，具體而言，4-氨基-l-[3-[(2-甲基苯基)氨基]-3-氧代丙基]吡啶鐺氯化物記載于Journal of MedicinalChemistry, 17 (7),739-744,1974, "Carbocyclic Derivatives Related tolndoramin" ψ ；4- M 基-1-(2-苯氧基乙基)-吡啶溴化物記載于 Journal ofOrganic Chemistry，26，2740-7， 1961,"Application of Sodium BorohydrideReduction to Synthesis of Substituted Aminopiperidines,Aminopiperazines,Aminopyridines,and Hydrazines，，中。盡管如此， 值得注意的是，這些文獻(xiàn)并沒有提到所述化合物用作血栓形成抑制劑的可能性。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式公開了了下面的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽或溶 劑化物
其中Y 選自氫、鹵素、C00R13、CON(R13)JP SO2R13 ；以及R為2至5的整數(shù)。本文還公開了給藥式(I)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物作為抗凝血?jiǎng)┯糜谥?療和預(yù)防各種血栓形成病況，以及公開了用于治療血栓形成病況的藥物組合物，該藥物組 合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽和/或溶劑化物和可藥用載 體。本文公開了新型的血漿代用液(PSS)，其含有式(I)化合物及其可藥用鹽或溶劑 化物作為抗凝血?jiǎng)Ｔ撊芤和ㄟ^(guò)將式(I)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物加至標(biāo)準(zhǔn)血漿代 用液來(lái)制備。添加的抗凝血?jiǎng)┑臐舛热Q于其抑制能力，并且對(duì)于不同的化合物可在大范 圍(0. OlnM至ImM)內(nèi)變化。含有抗凝血?jiǎng)┑娜芤耗軌虿糠值丶m正在生物體中由于大量輸 液不含凝血因子(更重要的是不合凝血抑制劑)的標(biāo)準(zhǔn)血漿代用液所造成的高凝病癥。含有人造的合成的低分子量抗凝血?jiǎng)┑男滦蚉SS大大優(yōu)于含有天然凝血酶抑制劑ATIII的相 似的溶液，這是因?yàn)榍罢吆胁皇呛馨嘿F的標(biāo)準(zhǔn)抑制劑代替昂貴的天然蛋白質(zhì)(ATIII)，并 且在PSS輸注期間不具有病毒感染的威脅。本發(fā)明的化合物能以任何導(dǎo)致它們?cè)谘褐猩锢鄯e的合適方式給藥。這可以通 過(guò)腸胃外給藥方法實(shí)現(xiàn)，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。也可以使用其他給 藥方法，例如通過(guò)經(jīng)口施用合適的組合物經(jīng)胃腸道吸收。經(jīng)口使用因?yàn)槠涫褂煤?jiǎn)單是優(yōu)選 的?；蛘?，藥物可以通過(guò)陰道和直腸肌肉組織給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)皮膚注射 (例如，經(jīng)皮)或者吸入給藥?？梢岳斫獾氖?，優(yōu)選的給藥方法取決于患者的狀況、年齡和敏 感性。對(duì)于經(jīng)口給藥，藥物組合物可以與可藥用添加劑一起封裝成例如片劑或膠囊劑， 可藥用添加劑如結(jié)合劑(例如，膠溶的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)； 填料(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣；硬脂酸鎂、滑石粉、或氧化硅；土豆淀粉或淀粉狀 羥乙酸鈉)；或者濕潤(rùn)劑(例如，月桂基硫酸鈉)。片劑可以經(jīng)包衣。液體口服制劑可以制 備成例如溶液劑、糖漿劑、混懸劑的形式。這類液體組合物可以通過(guò)常規(guī)方法使用可藥用添 加劑得到，可藥用添加劑如助懸劑(例如，纖維素衍生物)；乳化劑(例如，卵磷脂)；稀釋 劑(純化的植物油)；和防腐劑(例如，甲基或丙基-η-羥基苯甲酸酯或山梨酸)。該組合 物還可以含有合適的緩沖鹽、調(diào)味劑、色素和甜味劑。使用標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上測(cè)量LD5tl (致死50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量)以測(cè) 定這些凝血酶抑制劑的毒性。對(duì)于本發(fā)明優(yōu)選的化合物，LD5tl劑量超過(guò)367mg/kg，這與臨床 測(cè)試后的阿加曲班的致死劑量(LD5tl = 475mg/kg)相一致。為了更全面的理解本發(fā)明的主題，下文給出了若干實(shí)施例以解釋該新型化合物的 制備方法以及用來(lái)研究這些化合物的抗凝血?jiǎng)┗钚缘姆椒ê瓦@些研究的結(jié)果。這些實(shí)施例 僅為示意性的，本發(fā)明的思想并不受到下面所給實(shí)施例的范圍的限制。實(shí)施例1中間體產(chǎn)物3-(3-氯代丙氧基)-5-甲酚的合成 將3. 8g(27mmol)的地衣酚(orcin)水合物、4. 8g(30mmol)的 1-溴-3-氯丙烷 和4. 0g(29mmol)的碳酸鉀的混合物在30ml的乙腈于中攪拌下沸煮36小時(shí)。然后將反應(yīng) 混合物蒸發(fā)，溶解在30ml的乙醚中，用15ml的飽和碳酸鉀溶液洗滌兩次，棄去水層，并用 15ml的10%氫氧化鈉溶液萃取乙醚層3次。棄去乙醚層，將水層用濃HCl小心地酸化，然 后用15ml的乙醚萃取3次。合并乙醚萃取物，并用少量飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫 酸鈉干燥，用約1/3份(體積)的己烷稀釋，經(jīng)一層硅膠過(guò)濾。蒸發(fā)得到1. 7g的黃色油狀 物，為約70%的地衣酚(RfO. 10)和約30%的3-(2-氯代丙氧基)-5-甲酚(RfO. 26，得到約 1. 2g (22 %的純物質(zhì)))的混合物。
使用類似的方法從地衣酚水合物和1-溴-2-氯乙烷制備3-(2_氯代乙氧 基)-5_甲酚(Rf 0. 26，得到約1. Ig(20%的純物質(zhì)))，從地衣酚水合物和1_溴_4_氯丁烷 得到3-(4-氯代丁氧基)-5-甲酚。實(shí)施例2中間體產(chǎn)物2-氟代苯磺酸的3-(3_氯代丙氧基)-5_甲基苯基酯的合成 將2. 05g(IOmmol)的氟代苯磺酰氯和1. Ig(Ilmmol)的三乙胺加入1. 3g實(shí)施例 IA的混合物在30ml干燥四氫呋喃(THF)中的溶液。攪拌混合物6小時(shí)，過(guò)濾掉三乙基氯 化銨沉淀并蒸發(fā)。將所得油狀物溶解在20ml的乙醚中，并以IOml的約10-12%的氨水溶 液洗滌數(shù)次以分離過(guò)量的未反應(yīng)的苯磺酰氯(由薄層色譜(TLC)控制)，然后用IOml的約 20%的鹽酸洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到2. 4g的淺黃色油狀物，為目標(biāo)產(chǎn)物與二 苯磺?；?dibenzene-sulfonylated)地衣酚的混合物，兩者比率約為2 1，產(chǎn)量以純目 標(biāo)產(chǎn)物計(jì)算為1.6g(根據(jù)反應(yīng)為97% ) (Merck plate 60的TLC，己烷-乙酸乙酯2 1。 RfO. 35-產(chǎn)物，RfO. 25- 二苯酯雜質(zhì))。類似地，3-(2-氯代乙氧基)-5-甲酚、3-(3_氯代丙氧基)-5_甲酚和3_(4_氯代 丁氧基)-5_甲酚和合適的芳基磺酰氯得到2-氯苯磺酸的3-(3-氯代丙氧基)-5-甲基苯基酯(77%的純物質(zhì))苯磺酸的3-(3-氯代丙氧基)-5-甲基苯基酯(60%)2-甲酯基苯磺酸的3-(3-氯代丙氧基)-5-甲基苯基酯(56% )苯磺酸的3-(2_氯代乙氧基)-5_甲基苯基酯(72%)2-氯苯磺酸的3-(2-氯代乙氧基)-5-甲基苯基酯(35% )2-氟苯磺酸的3-(2-氯代乙氧基)-5-甲基苯基酯(34% )2-甲酯基苯磺酸的3-(2-氯代乙氧基)-5-甲基苯基酯(37% )苯磺酸的3-(4-氯代丁氧基)-5-甲基苯基酯(45%)2-氯苯磺酸的3-(4-氯代丁氧基)-5-甲基苯基酯(27% )2-氟苯磺酸的3-(4-氯代丁氧基)-5-甲基苯基酯(32% )2-甲酯基苯磺酸的3-(4-氯代丁氧基)-5-甲基苯基酯(21%)。實(shí)施例3中間體產(chǎn)物2-氟苯磺酸的3-(3_碘代丙氧基)-5_甲基苯基酯的合成
此后將其稱之為FPh0-3-I將2g(13mm0l)的煅燒過(guò)的碘化鈉加入2. 4g先前實(shí)驗(yàn)(2A)的混合物在30ml干燥 丙酮中的溶液中，并沸煮27小時(shí)。然后，用IOml的己烷稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾并蒸發(fā)。將 所得深黃色油狀物溶解在20ml的乙醚-己烷混合物(2. 3g)中，經(jīng)硅膠層(2cm，Lancaster) 過(guò)濾，并蒸發(fā)。產(chǎn)物為2. 45g的黃色油狀物，含有2-氟苯磺酸的3-(2-碘代乙氧基)-5-甲 基苯基酯(RfO. 35)和地衣酚的相應(yīng)二苯甲酰基磺基酯(RfO. 25)。使用類似的技術(shù)將合適的氯化物制備成苯磺酸的3-(3-碘代丙氧基)-5-甲基苯基酯2-氯苯磺酸的3-(3-碘代丙氧基)-5-甲基苯基酯2-甲酯基苯磺酸的3-(3-碘代丙氧基)-5-甲基苯基酯苯磺酸的3-(2-碘代乙氧基)-5-甲基苯基酯2-氯苯磺酸的3-(2-碘代乙氧基)-5-甲基苯基酯2-氟苯磺酸的3-(2-碘代乙氧基)-5-甲基苯基酯2-甲酯基苯磺酸的3-(2-碘代乙氧基)-5-甲基苯基酯苯磺酸的3-(4_碘代丁氧基)-5_甲基苯基酯2-氯苯磺酸的3-(4-碘代丁氧基)-5-甲基苯基酯2-氟苯磺酸的3-(4-碘代丁氧基)-5-甲基苯基酯2-甲酯基苯磺酸的3-(4-碘代丁氧基)-5-甲基苯基酯。實(shí)施例44-氨基-l-(3-(3-甲基-5-(2-氟代苯磺?；趸?苯氧基)丙基)_吡啶鐺碘化 物(HC_029s_I0C)的合成 0. 65g的“碘化物粗產(chǎn)物”(來(lái)自實(shí)驗(yàn)3A)(以70 %的活性物質(zhì)計(jì)算)和0. 09g(0. 95mmol)的4-氨基吡啶的混合物在IOml的干燥二氧六環(huán)中沸煮20小時(shí)?；旌?物冷卻后，蒸發(fā)溶液，所得油狀物用若干份乙醚研磨直到變成固體。濾除固體沉淀物并以二 氧六環(huán)和乙腈(5 1)的混合物重結(jié)晶，過(guò)濾出鹽沉淀物，并用乙醚洗滌。真空干燥得到 0. 4g(72%)的淺米色鹽，含有約4-5%的未鑒定出的雜質(zhì)。從相同的系統(tǒng)再次重結(jié)晶該物 質(zhì)以除去雜質(zhì)，得到0. 25g的淺色粉末。使用類似技術(shù)將合適的碘化物和雜環(huán)化合物、硫脲和硫脲衍生物制備成4-氨基-l-(3-(3-甲基_5-(苯磺?；趸?苯氧基)丙基)_吡啶鐺碘化物 (HC_016s_I0C) 產(chǎn)率78%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，JHz) 2. 20s, 3H ；3. 88t，2H，J =
5.50 ；2. 16m，2H，J = 6. 11 ；4. 25t，2H，J = 6. 71 ；6. 31s, 1Η，6· 44s, 1Η，6· 66s, IH ；7. 68t，2H， J = 7. 94，7. 82t, 1H, J = 7. 94，7. 87d, 2H, J = 7. 32 ；6. 81d, 2H, J = 6. 72,8. 17d, 2H, J =
6.72 ；8. 09s, 2H2-氨基-l-(3_(3-甲基-5_(苯磺?；趸?苯氧基)丙基)_噻唑鐺碘化物 (HC_017s_I0C) 產(chǎn)率65%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d. , J Hz) :2. 21s, 3H ；3. 93t，2H，J = 6. 11 ；2. llm，2H，J = 6. 10 ；4. 15t，2H，J = 6. 71 ；6. 35s, 1H，6. 44s, 1H，6. 68s, IH ；7. 69t，2H， J = 7. 33,7. 84t, 1H, J = 7. 32,7. 88d, 2H, J = 7. 93 ；7. 02d, 1H, J = 4. 27,7. 42d, 1H, J = 4. 27 ；9. 42s, 2H3-(3-甲基-5-(苯磺?；趸?苯氧基)丙基-異硫脲鐺(isothiouronium)碘 化物(HCJ)18s_10C) 產(chǎn)率80%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，JHz) 2. 21s, 3H ；3. 95t,2H, J = 6. 10 ；2. 00m, 2H, J = 6. 71 ；3. 25t, 2H, J = 7. 32 ；6. 40s, 1H, 6. 25s, 1H, 6. 74s, IH ；7. 69t, 2H, J = 7. 94，7. 84t, 1H, J = 7. 93,7. 89d, 2H, J = 7. 33 ；9. 03s, 4H4-氨基-l-(2_(3-甲基-5_(苯磺?；趸?苯氧基)乙基)_吡啶鐺碘化物 (HC_019s_I0C) 產(chǎn)率60%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，J Hz) :2. 20s, 3H ；4. 24t，2H，J =
4.88 ；4. 48t, 2H, J = 4. 89 ；6. 39s, 1H, 6. 45s, 1H, 6. 73s, 1H, ；7. 68t, 2H, J = 7. 93,7. 82t, 1H, J = 7. 93,7. 87d, 2H, J = 7. 32 ；6. 82d, 2H, J = 7. 32,8. 18d, 2H, J = 7. 33 ；8. 14s, 2H2- (3-甲基-5-(苯磺酰基氧基)苯氧基)乙基_異硫脲鐺碘化物(HC_020s_I0C)
- 產(chǎn)率45%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，J Hz) :2. 22s, 3H ；4. llt，2H，J =
5.49 ；3. 54t, 2H, J = 5. 49 ；6. 41s, 1H, 6. 48s, 1H, 6. 76s, IH ；7. 69t, 2H, J = 7. 93,7. 84t, 1H, J = 7. 93，7. 89d，2H，J = 7. 32 ；9. 10s, 4H2-(3_甲基-5_(2-氯代苯磺?；趸?苯氧基)乙基-異硫脲鐺碘化物 (HC_024s_I0C). 產(chǎn)率53%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，J Hz) :2· 21s，3H ;3· 95t，2H，J =
5.50 ；2. 12m，2H，J = 5. 50 ；4. 15t，2H，J = 6. 10 ；6. 42t, 1H，6. 51s, 1H，6. 70s, IH ；7. 59t, 1H, J = 7. 32,7. 83t, 1H, J = 7. 94，7. 88d, 1H, J = 7. 94，7. 95d, 1H, J = 7. 94 ；7. Old, 1H, J = 4. 27，7. 42d, 1H, J = 4. 27 ；9. 39s, 2H3-(3_甲基-5_(2-氯代苯磺?；趸?苯氧基)丙基-異硫脲鐺碘化物 (HC_026s_I0C). 產(chǎn)率55%。NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，J Hz) :2. 22s, 3H ；3. 97t，2H，J =
6.10 ；2. 01m，2H，J = 7. 33，J = 6. 10 ；4. 26t，2H，J = 7. 33 ；6. 47s, 1H，6. 51s, 1H，6. 75s, IH ；
7.60t, 1H, J = 7. 93,7. 84t, 1H, J = 7. 94，7. 88d, 1H, J = 7. 93,7. 96d, 1H, J = 7. 94 ；8. 95s, 2H，9. 07s, 2H4-氨基-l-(2_(3-甲基-5-(2-氯代苯磺酰基氧基)苯氧基)乙基)_吡啶鐺碘化 物(HC_025s_I0C) 產(chǎn)率 58%。
NMR1H(Bruker DRX500, 500MHz, DMS0_d6，m. d.，J Hz) :2. 20s, 3H ；4. 26t，2H，J = 4. 88 ；4. 49t, 2H, J = 4. 88 ；6. 45s, 1H，6. 51s，1H, 6. 74s, IH ；7. 58t, 1H, J = 7. 93,7. 84t, 1H, J = 7. 94，7. 88d, 1H, J = 7. 93,7. 94d, 1H, J = 7. 94 ；6. 82d, 2H, J = 7. 32,8. 18d, 2H, J = 7. 33 ；8. 14s，2H.以類似的方式，通過(guò)實(shí)施例1-4中記載的技術(shù)，從不同的芳基磺酰氯和雜環(huán)磺酰 氯合成化合物。表1中示出了化學(xué)式、質(zhì)譜參數(shù)、合成化合物的計(jì)算評(píng)分功能(computed scoring functions)?？梢缘玫降饣铩寤?、氯化物或其他鹽形式的化合物。實(shí)施例5化合物的合成 1. 4-氯-3-硝基苯-1-磺酰氯在攪拌下將鄰硝基氯苯胺(15g)加入30ml的氯磺酸中，并在100°C下加熱2小時(shí)， 接著在IlCTC下加熱2小時(shí)，并在127°C加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入碎 冰(140g)中。過(guò)濾沉淀物，用冰水漂洗濾餅，并在空氣中干燥。產(chǎn)物為15g的4-氯-3-硝 基苯-1-磺酰氯。2. 4-氯-N-甲基-3-硝基_N_苯基苯磺酰胺 將4-氯-3-硝基苯-1-磺酰氯(10. 6g，0. (Mlmol)溶解在甲苯(50ml)中，然后 加入三乙胺(4. 14g，0. (Mlmol)。向所得溶液中攪拌加入N-甲基苯胺(4. 4g，0. (Mlmol)。 在70-80°C溫育反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后將其冷卻。冷卻的溶液用30ml的水洗滌兩次，并 真空濃縮。殘余物從乙醇中重結(jié)晶。4-氯-N-甲基-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺的產(chǎn)量為 9. 4g(61% )。3. N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基_N_苯基苯磺酰胺 將4-氯-N-甲基-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(9. 4g，0. 029mol)在乙醇(50ml) 中的溶液加入25ml的40%甲胺水溶液。將反應(yīng)混合物加熱至70°C，并在該溫度下攪拌1 小時(shí)。冷卻并過(guò)濾后，用乙醇洗滌濾餅，并在60°C下干燥。N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝 基-N-苯基苯磺酰胺的產(chǎn)量為9. Og (97% )。4. 3-氨基-N-甲基_4-(甲基氨基)-N-苯基苯磺酰胺 將N-甲基_4-(甲基氨基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(9g，0. 028mol)溶解在異 丙醇(90ml)中。向該溶液中加入水合胼(11ml)、活性碳(2g)和FeCl3 ·6Η20(0. 5g在IOml 乙醇中)。將反應(yīng)混合物沸煮8小時(shí)。過(guò)濾除去活性炭。蒸發(fā)濾液至干燥。3-氨基-N-甲 基_4-(甲基氨基)-N-苯基苯磺酰胺的產(chǎn)量為8. Ig (99% )。5. 3-氯-N- (5- (N-甲基_N_苯基氨磺酰基)_2_ (甲基氨基)苯基)丙酰胺 向在冰上冷卻( 5°C )的3-氨基-N-甲基_4-(甲基氨基)-N-苯基苯磺酰胺 (5. 4g,0.018mol)和三乙胺(1. 81g,0. 018mol)在二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液加入氯代 丙酰氯(2. 32g，0.018mol)。室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。然后，經(jīng)5小時(shí)加入水(14ml)和乙腈 (5ml)。濾除所形成的沉淀物。3-氯-N-(5-(N-甲基-N-苯基氨磺?；?_2_(甲基氨基) 苯基)丙酰胺的產(chǎn)量為3. lg(45%)。6. 4-氨基-1-(3-(5-(N-甲基_N_苯基氨磺?；?_2_ (甲基氨基)苯基氨
基)-3-氧代丙基)吡啶鐺氯化物 在無(wú)水丙酮(50ml)中將3_氯_N_ (5_ (N-甲基_N_苯基氨磺?；?_2_ (甲基氨基) 苯基)丙酰胺(lg，0. 0026mol)和4-氨基吡啶鐺(0. 73g，0. 0078mol)沸煮50小時(shí)。過(guò)濾 殘余物，并從乙腈與乙醇的10 1混合物中結(jié)晶。4-氨基-1-(3-(5-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)_2_ (甲基氨基)苯基氨基)_3_氧 代丙基)吡啶鐺氯化物的產(chǎn)量為0. 54g(43% )。7.4-氨基-1-(2_(1-甲基-5_(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)_1Η_苯并[d]咪 唑-2-基)乙基吡啶鐺氯化物 向4-氨基-1-(3-(5-(N-甲基_Ν_苯基氨磺?；?_2_ (甲基氨基)苯基氨 基)-3_氧代丙基)吡啶鐺氯化物(0. 2g,0. 00042mol)在乙腈(8ml)中的混懸液中，加入亞 硫酰氯(0. 2ml)。沸煮反應(yīng)混合物10分鐘后，將其置于室溫下24小時(shí)，然后用乙醚(8ml) 稀釋。過(guò)濾收集所形成的沉淀物，并從乙腈比脫水乙醇為10 1的混合物中結(jié)晶。4-氨 基-1-(2-(1-甲基-5-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡 啶鐺氯化物的產(chǎn)量為0. 055g(26% )。以類似的方式，通過(guò)實(shí)施例5中記載的技術(shù)合成了不同的化合物，其化學(xué)式、質(zhì)譜 參數(shù)和計(jì)算評(píng)分功能示于表2中?？梢缘玫降饣铩寤?、氯化物或其他鹽形式的化合 物。實(shí)施例6合成化合物的止血作用的評(píng)估在該研究中使用標(biāo)準(zhǔn)的凝血測(cè)試測(cè)量凝血酶凝血時(shí)間(TT)，并進(jìn)行了兩種體外模 型測(cè)試——凝血酶生成(generation)測(cè)試和血凝塊空間生長(zhǎng)速率(theclot growth rate in space)測(cè)試，從而來(lái)評(píng)估在新合成化合物存在時(shí)凝固系統(tǒng)的狀態(tài)。標(biāo)準(zhǔn)的凝血時(shí)間測(cè)試 分別針對(duì)內(nèi)源性或外源性的最大凝固激活作用的背景而進(jìn)行，因此不能檢測(cè)要研究的系統(tǒng)中的高凝狀態(tài)，與此不同的是，本發(fā)明的測(cè)試在相當(dāng)?shù)偷某跏技せ钭饔?接近生物體中存 在的激活作用)下進(jìn)行。這使得這些測(cè)試對(duì)所研究的血漿樣品中的低凝態(tài)高凝態(tài)都是敏感 的。凝血酶時(shí)間測(cè)量 凝血酶凝血時(shí)間測(cè)試是凝血反應(yīng)系列(即在加至系統(tǒng)中的凝血酶的作用下將血 漿纖維蛋白素原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白凝塊)中的最后一步。將標(biāo)準(zhǔn)激活水平下的固定量 的凝血酶加至缺乏血小板的血漿(PPP)中，該缺乏血小板的血漿(PPP)通過(guò)離心(在1300g 下15分鐘)基于3.8%檸檬酸鈉(pH = 5. 5)制備的血漿(血液與檸檬酸鹽的比率=9 1) 制得。在該測(cè)試中測(cè)量的凝固時(shí)間取決于血液中存在的凝血酶抑制劑的量。強(qiáng)凝血酶抑制 劑可降低所加入酶的活性，當(dāng)其存在于系統(tǒng)中時(shí)會(huì)以這種方式延緩凝血，因此凝血時(shí)間變 長(zhǎng)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量凝血酶時(shí)間(Z.S. Barkagan，A. P. Momot, "Diagnosticsand Controlled Therapy of Hemostatic Disorders,，，Newdiamed, Moscow,2001, pp. 87-89)。 具體而言，90微升的PPP在37°C水浴上加熱3分鐘，并將其置于凝集計(jì)(aggregometer) (Biola Ltd. ,Russia)的小玻璃管中，接著加入10微升的測(cè)試物質(zhì)和緩沖劑的混合物(以 在小玻璃管中使不同化合物的最終濃度為0. 005mM至5mM)，并且加入100微升的凝血酶溶 液(根據(jù)正常空白血漿進(jìn)行校正)。測(cè)量凝固時(shí)間，重復(fù)進(jìn)行三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，取其均值。內(nèi)源凝血酶能力(potential)的測(cè)量(凝血酶生成(generation)測(cè)試)該方法詳細(xì)記載于許多文獻(xiàn)中(HemkerHC, Giesen PL, Ramjee Μ, Wagenvoord R, Beguin S. The thrombogram :monitoring thrombin generation inplatelet-rich plasma.Thromb. Haemost. ,2000 ；83 (4) 589-591 ；Hemker HC, AlDieri R, Beguin S. Thrombin generation assays :accruing clinical relevance. Curr. Opin. Hematol., 2004,11 (3) 170-175 ；Hemker HC, Giesen P, AlDieri R, Regnault V, de Smed E, Wagenvoord R, Lecompte T, Beguin S.The calibratedautomated thrombogram(CAT) a universal routine test for hyper-andhypocoagulability. Pathophysiol. Haemost. Thromb. ,2002,32(5-6) =249-253) 0該測(cè)試用來(lái)測(cè)量樣品中于標(biāo)準(zhǔn)的凝固激活水平下經(jīng) 指定時(shí)間在血漿樣品中產(chǎn)生的活性凝血酶的動(dòng)力學(xué)和總量。本申請(qǐng)人的方法適合于使用 慢作用的熒光底物(BOC-Ile-Gly-Arg-AMC)來(lái)測(cè)量凝血酶濃度，這在被凝血酶斷裂時(shí)產(chǎn)生 了高度熒光的產(chǎn)物，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)。使用產(chǎn)熒光的而不是產(chǎn)色的底物是根 據(jù)這樣一個(gè)事實(shí)測(cè)量池中形成的固體纖維蛋白血凝塊實(shí)際上不會(huì)影響樣品中的熒光水 平，但是會(huì)限制產(chǎn)色底物應(yīng)用(Hemker HC, Giesen P, AlDieri R, Regnault V，de Smed E, Wagenvoord R, Lecompte T, Beguin S.The calibrated automated thrombogram(CAT) a universal routine testfor hyper—and hypocoagulability. Pathophysiol. Haemost. Thromb.，2002，32 (5-6) =249-253)。另一方面，根據(jù)公知常識(shí)，在第一血凝塊已經(jīng)形成后，樣 品中產(chǎn)生凝血酶的塊體(約 95(Hemker HC, AlDieri RjBeguin S. Thtombingeneration assays :accruing clinical relevance. Curr. Opin. Hematol. ,2004,11(3) :170_175)o在
圖1中顯示了凝固激活作用后血漿中凝血酶的生成和最終消失的動(dòng)力學(xué)，其說(shuō) 明了血漿樣品中活性凝血酶濃度和時(shí)間的關(guān)系。凝血酶產(chǎn)生時(shí)間(在本發(fā)明中，培育O至 50分鐘)曲線下面積稱為內(nèi)源凝血酶潛能(ETP)。曲線還以tmax(樣品中凝血酶達(dá)到最大濃度的時(shí)間)、Amax(系統(tǒng)中最大凝血酶濃度)和tlag(凝固開始前的時(shí)間，通常為凝血酶達(dá) 至IJ 5nM濃度的時(shí)間)為特征。顯然，重要的凝固信息包含在凝血酶對(duì)時(shí)間曲線的形狀中，以及ETP水平的積分 (integral ETP level)中。具體地，針對(duì)低凝血因子和凝血抑制劑濃度的背景，凝血酶濃度 最大值可以更低并且更寬，盡管ETP總量完全不會(huì)改變。另外的凝血酶抑制劑存在于血漿 中必然降低ETP和可達(dá)到的最大凝血酶濃度，并增加凝固延遲和凝血酶達(dá)到最大濃度所需 的時(shí)間。按照下述方法進(jìn)行測(cè)量將90微升的正常供體血漿(PPP)、0至20微升的測(cè)試物 質(zhì)溶液和20至0微升的緩沖液(20mM的HEPES，140mM的NaCal，pH 7. 5)分配于96孔板 的孔中，這樣所加物質(zhì)和緩沖劑的總體積總是為20微升。當(dāng)將20微升的產(chǎn)熒光底物溶液 (在5mM初始濃度下)加至每個(gè)板孔(board holes)時(shí)，在37°C加熱血漿3至5分鐘。接 著，(使用多道移液器)將25微升的凝血激活劑溶液(clotting activator solution)同 時(shí)加入所有的孔。以另外含有80mM CaCl2的相同緩沖劑將標(biāo)準(zhǔn)的促凝血酶原激酶試劑稀 釋至其初始濃度的1/250制備促凝血酶原激酶溶液，該溶液用作激活劑來(lái)測(cè)量凝血酶原時(shí) 間(PT) (RENAM，Russia)。加入激活劑的時(shí)間為倒計(jì)時(shí)開始時(shí)間。記錄熒光反應(yīng)產(chǎn)物蓄積 (AMC)的動(dòng)力學(xué)60分鐘。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的產(chǎn)物蓄積時(shí)間與此刻血漿中存在的凝血酶濃度成比 例。通過(guò)微分AMC蓄積曲線，可以測(cè)量凝血酶濃度在系統(tǒng)中的濃度對(duì)時(shí)間的比率，以及相應(yīng) 地，測(cè)量表征曲線的參數(shù)。對(duì)于每個(gè)樣品，通過(guò)根據(jù)這些血漿樣品中已知的AMC濃度信號(hào)校 準(zhǔn)信號(hào)，將常規(guī)的熒光單元(units)轉(zhuǎn)化為絕對(duì)AMC濃度。事先在寬范圍的AMC濃度內(nèi)測(cè) 試該方法的線性。
血凝塊空間生長(zhǎng)速率的測(cè)量血凝塊空間生長(zhǎng)速率描述凝血的動(dòng)力學(xué)，這是一種隨時(shí)間和空間發(fā)展的過(guò)程。該 方法就測(cè)量光散射以確定凝血開始后不同時(shí)間期的血凝塊尺寸。在系統(tǒng)中通過(guò)精確定位在 空間中的激活劑無(wú)需攪動(dòng)就激活凝血。激活劑或者為具有引起內(nèi)源性接觸激活的磨砂邊 (ground edge)的簡(jiǎn)單玻璃板，或者為表面涂覆成纖維細(xì)胞的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，該 膜還具有組織因子(tissue factor)以激活外源性凝血。當(dāng)激活外源性凝血時(shí)，將玉米胰 蛋白酶抑制劑加入濃度為200mkg/ml的初始血漿以防止系統(tǒng)中的接觸凝血激活。在不含血 小板的血漿(PFP)中進(jìn)行測(cè)量，此血漿通過(guò)在IOOOOg下在此離心PPP10分鐘得到。將微型照相機(jī)固定在35mm的聚苯乙烯培養(yǎng)皿中。當(dāng)外源性激活凝血時(shí)，將玻璃 板(Imm厚)的端部用聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜包裹，在該膜上已經(jīng)生長(zhǎng)有成纖維細(xì)胞。然 后用兩面Scotch膠帶固定在培養(yǎng)皿底部。該玻璃板端部用作涂覆激活劑的微型照相機(jī)的 側(cè)邊。類似地，用黑漆包覆在外部并延伸超過(guò)玻璃板邊緣的聚苯乙烯板粘附在玻璃板的頂 部表面上以限定微型照相機(jī)的頂部表面。將含有或不合有可能有活性的(prospective) 凝血酶抑制劑的無(wú)血小板的血漿再次鈣化(Recalcified)(加入的CaCl2的最終濃度為 20mM)，再將其小心地倒入頂部板和相機(jī)底部之間的空間，以避免其與激活凝血的側(cè)壁接 觸。將血漿與激活劑接觸的時(shí)刻標(biāo)記為t = 0。將培養(yǎng)皿緊密密封并且置于底部透明的 37°C恒溫小試管中，通過(guò)透明底部，用紅色二極管的光(660nm)照射培養(yǎng)皿中的血漿。永久 (permanent)微型照相機(jī)區(qū)域(7. 2X5. 4mm)的圖像用連接至圖像捕捉板(image capture plate)EZ98 (Lifeviewlnc. ,USA)攝像機(jī) 0S—75D (Mintron Enterprise, Taiwan)每 30 秒記錄一次，以實(shí)現(xiàn)數(shù)字化，并從攝像機(jī)輸入圖像電腦的存儲(chǔ)器。通過(guò)處理各系列記錄圖像獲得相應(yīng)于從實(shí)驗(yàn)開始時(shí)不同時(shí)刻(timemoments)的 光散射曲線(profiles)。當(dāng)其生長(zhǎng)(As it grew on)，血凝塊進(jìn)一步從激活劑表面擴(kuò)散至 血漿中。將每個(gè)框(frame)中的血凝塊大小確定為從激活劑至血凝塊邊緣的距離，假設(shè)為 光散射是最大值一半的點(diǎn)。然后發(fā)現(xiàn)血凝塊生長(zhǎng)速率為血凝塊尺寸對(duì)時(shí)間曲線上的點(diǎn)的切 線的斜率。該方法更詳細(xì)地記載于下列論文中0vanesov MV,Krasotkina JV,Ul' yanova Li, Abushinova KV, Plyushch OP, Domogatskii SP, Vorob ‘ ev Al, Ataullakhanov FI. Hemophilia A and B are associated with abnormal spatial dynamics of clotgrowth. Biochim. Biophys. Acta, 2002,1572(1) 45~57 ；Ovanesov MV, LopatinaEG, Saenko EL, Ananyeva NM, Ul ' yanova Li, Plyushch OP, Butilin AA, Ataullakhanov FI.Effect of factor VIII on tissue factor-initiated spatial clotgrowth. Thromb. Haemost. ,2003,89(2) :235-242。圖2表明在正常血漿中血凝塊生長(zhǎng)的照片(photo sequence)(左側(cè)帶是玻璃激活 齊U，亮區(qū)域?yàn)槔w維蛋白)。第一框表示垂直于激活劑的帶，根據(jù)其計(jì)算光散射曲線。圖3顯示了凝血開始后在不同的時(shí)刻的生長(zhǎng)血凝塊的光散射曲線。
最后的輸出處理階段為根據(jù)所得光散射曲線計(jì)算血凝塊生長(zhǎng)速率。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn) 評(píng)估血凝塊尺寸，為各光散射曲線離激活劑的距離(在最大曲線高度的一半處)。圖4示 出了計(jì)算的血凝塊尺寸對(duì)時(shí)間的比率。根據(jù)曲線的線性部分的傾斜角計(jì)算血凝塊的似穩(wěn)定 (quasi-stationary)所進(jìn)行的測(cè)試表明本發(fā)明所要求保護(hù)的新合成化合物具有抗凝血性質(zhì)，即它們延 緩了血漿凝固。下面的實(shí)施例對(duì)在血漿中存在不同濃度的化合物HC-020S-I0C的凝血酶產(chǎn)生測(cè) 試中測(cè)量的一些參數(shù)的變化做了摘要(參見表3)。圖5展示了在凝血導(dǎo)致的熒光底物和凝 血酶之間的斷裂反應(yīng)中產(chǎn)熒光產(chǎn)物的累積曲線，其直接由記錄儀記錄(使用事先已經(jīng)準(zhǔn)備 的標(biāo)定，將常規(guī)的熒光單元轉(zhuǎn)化為絕對(duì)AMC濃度)。圖6示出了通過(guò)微分圖5的曲線所測(cè)量 的凝血酶濃度變化隨實(shí)驗(yàn)過(guò)程的動(dòng)力學(xué)曲線。隨著系統(tǒng)中抑制劑濃度增加，凝血酶潛能的 降低和達(dá)到凝血酶生成曲線最大值所需的時(shí)間的增加分別示于圖7和圖8中。這些結(jié)果表 明隨著測(cè)試化合物(HC-020S-I0C)濃度的增加，血漿凝固顯著減緩。發(fā)現(xiàn)引起內(nèi)源凝血酶 潛能(IC5tl)減少50%的化合物濃度為0.9mcM。因此，該化合物為強(qiáng)抗凝血?jiǎng)＝酉骂惾鶊D展示了存在化合物HC-025S-I0C時(shí)的空間血凝塊生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)。圖9 和圖10示出了分別為當(dāng)在初始正常血漿中和存在ImcM該化合物的在相同的血漿中凝血時(shí) 記錄的光散射曲線。圖11表示對(duì)于血漿對(duì)照組和在存在ImcM的化合物HC-025S-I0C中的 血漿中的血凝塊尺寸生長(zhǎng)(為離激活劑的距離，在該距離上血凝塊擴(kuò)散)隨時(shí)間的變化圖。 所得曲線之間的比較還表明存在于血漿中的化合物HC-025S-I0C抑制凝血。表3中給出了展示一些說(shuō)明新合成化合物的抗凝作用的實(shí)施例。實(shí)施例7用含晶樣體血漿代用液(NaCl 0.9%)的正常供體血液的稀釋液對(duì)凝固進(jìn)行強(qiáng) 化，并通過(guò)向代用液加入各種濃度的凝血酶活性抑制化合物HC-025S-I0C對(duì)其進(jìn)行糾正以比例為9 1的3. 8%檸檬酸鈉和血液制備供體血液(20ml)，然后將其在1300g下在離心15分鐘。將一些缺乏血小板的血漿在IOOOOg下繼續(xù)離心10分鐘得到無(wú)血小板 的血漿(PFP)。接著，這樣制備出的PFP用于測(cè)量?jī)?nèi)源凝血酶潛能。用輸液級(jí)的生理鹽水(NaCl 0. 9 或用相同的但是還含有凝血酶抑制劑 HC-025s-I0C (濃度分別為0. 25,0. 5或ImcM)的溶液將PFP稀釋1. 5、2、3和4倍。為了在 再鈣化(recalcification)后的測(cè)試期間保持Ca2+濃度不變，需要保持檸檬酸鈉在所有血 漿稀釋液中的濃度不變，并與初始未稀釋的血漿的濃度等同，為此目的，用來(lái)稀釋血漿的初 始血漿代用液首先要混合3. 8%檸檬酸鈉，混合方法與與溶液比檸檬酸鹽為9 1的初始血 液相似。用于上述ETP測(cè)試方法中的血漿樣品自始至終總是以1.5的比率稀釋。實(shí)驗(yàn)中必 須提供一次機(jī)會(huì)以測(cè)量未經(jīng)稀釋的血漿中ETP從而用PSS稀釋血漿。相應(yīng)地，開發(fā)了專門化 的方法以測(cè)量這些實(shí)驗(yàn)中的ETP而不用在測(cè)量時(shí)真正稀釋血漿。為了進(jìn)行測(cè)試，將200微 升的血漿樣品(未稀釋的PSS或稀釋至所需倍數(shù)的PSS)置于96孔板的孔中以進(jìn)行測(cè)量。 接下來(lái)，將2微升的熒光的底物在DMSO中的溶液(起始濃度為30. 75mM)加至各孔。當(dāng)凝 固開始時(shí)，將3微升的激活劑加至各孔。激活劑溶液從標(biāo)準(zhǔn)的促凝血酶原激酶制備，用于 測(cè)量凝血酶原時(shí)間(來(lái)自Renam公司，俄羅斯)，用緩沖液(含20mM HEPES, 140mM NaCl和 1.235M CaCl2, pH 7.5)稀釋20倍。然后用前述方法進(jìn)行測(cè)量。測(cè)量每個(gè)稀釋血漿在存在 不同濃度的HC-025S-I0C時(shí)的內(nèi)源凝血酶潛能。
用含有不同抑制劑濃度的NaCl (0.9% )溶液稀釋血漿，圖12表示在這一系列 血漿稀釋液(plasma dilutions)中進(jìn)行的ETP測(cè)量的結(jié)果。顯然，當(dāng)在不存在所加抑制 劑時(shí)用代用液逐漸稀釋血漿，內(nèi)源凝血酶能力顯著增加，這表明凝血在這些條件下得以 強(qiáng)化。具體地，小至20%的ETP變化被認(rèn)為是血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素(Hemker HC, Al Dieri R, Beguin S.Thrombin generationassays:accruing clinical relevance. Curr. Opin. Hematol.2004,ll(3) :170_175)。盡管在本文的實(shí)驗(yàn)中用稀釋了 1. 5至4倍的初始血漿，但 是對(duì)于不同的血漿最大ETP增加在1.5倍至超過(guò)4倍間變化。由于血漿稀釋液的原因，抑 制劑的添加不會(huì)完全中和凝固強(qiáng)化作用，但是卻顯著地進(jìn)行了調(diào)節(jié)，對(duì)于不同的血漿稀釋 降低了 ETP值。此外，在HC-025S-I0C濃度為0. 25-0. 5mcM溶液中產(chǎn)生的曲線中，不同血漿 稀釋液的ETP值最接近正常值。表1根據(jù)實(shí)施例1-4中記載的方法合成的凝血酶抑制劑的質(zhì)譜參數(shù)和計(jì)算評(píng)分功能 表2根據(jù)實(shí)施例5說(shuō)明的方法合成的凝血酶抑制劑的質(zhì)譜參數(shù)和計(jì)算的評(píng)分功能
權(quán)利要求
結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物A-B-C(I)，其中C選自下列結(jié)構(gòu)其中R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；B為-(CH2)n-，其中n為1至5的整數(shù)；A選自下列結(jié)構(gòu)其中R5選自氫、C1-6烷氧基、CH2NR10R11和CH(CH3)NR10R11、其中R6和R7獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R8為氫或C1-6烷基；R9選自下列基團(tuán)R10和R12彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、(CH2)mCOOR13和(CH2)mCON(R13)2、其中m為1至4的整數(shù)；R13為氫或C1-6烷基；R11為C1-6烷基或Ar，Ar為苯基、吡啶基，噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噠嗪酮基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并硫代苯基，它們具有1至5個(gè)選自下列的取代基氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、N(R13)2、OH、NO2、CN、COOR13、CON(R13)2和SO2R13；所述結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物排除下列化合物FPA00001037515800011.tif,FPA00001037515800021.tif,FPA00001037515800022.tif,FPA00001037515800023.tif,FPA00001037515800031.tif,FPA00001037515800032.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物，特別是 其中 Y 選自氫、鹵素、COOR13、CON(R13)JP SO2R13 ；禾口 r為2至5的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物，其能夠減緩血漿凝固。
4.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物作為治療哺乳動(dòng)物血栓形成病 況的抗凝血?jiǎng)┑挠猛尽?br>
5.用于治療血栓形成病況的藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合 物和/或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用載體。
6.用于糾正血液稀釋中高凝血病癥的血漿代用液，其中含有權(quán)利要求1所述的化合物 和/或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物、這些化合物作為抗凝血?jiǎng)┑膽?yīng)用、以其為基礎(chǔ)的藥物組合物和血漿代用液，可以用來(lái)治療下列疾病中的血栓栓塞性并發(fā)癥，如心肌梗死、中風(fēng)和深靜脈或肺動(dòng)脈的血栓形成；用來(lái)防止由于損傷、手術(shù)、敗血癥、多種產(chǎn)科病理、藥災(zāi)、復(fù)蘇等所造成的高凝血病況的發(fā)展。
文檔編號(hào)C07D213/73GK101848894SQ200880104823
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日
發(fā)明者亞歷克西·A·博戈萊伯夫, 亞歷克西·N·羅馬諾夫, 亞歷山大·S·戈巴坦科, 伊里納·V·格里布科瓦, 埃琳娜·I·西諾里茲, 奧爾加·A·康達(dá)科瓦, 安德雷·A·巴蒂林, 尤里·V·庫(kù)茲涅索夫, 弗拉迪米爾·B·蘇利莫夫, 法佐爾·I·阿陶拉卡諾夫 申請(qǐng)人:Bionika有限責(zé)任公司