專利名稱：：含有阿扎那韋的壓片組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用組合物、方法和治療方法。
背景技術(shù)：
：已確定人免疫缺陷病毒(HIV)為導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體，該獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)為特征在于免疫系統(tǒng)破壞和不能治好威脅生命的機會性感染的嚴(yán)重疾病。F汪ssler等的美國專利號5，849，911公開了具有以下結(jié)構(gòu)的一系列氮雜肽HIV蛋白酶抑制劑(包括阿扎那韋)其中&為低級烷氧基羰基，R2為仲或叔低級烷基，或低級烷硫基_低級烷基，R3為未被取代的苯基或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或C4_C8環(huán)烷基，&為各自在4-位被不飽和雜環(huán)基取代的苯基或環(huán)己基，所述不飽和雜環(huán)基通過環(huán)碳原子連接，具有5-8個環(huán)原子，含有選自氮、氧、硫、亞磺?；?-S0-)和磺?；?_S02_)的1-4個雜原子，且未被取代或被低級烷基或苯基_低級烷基取代，&獨立于12，具有所述12含義之一，且Re獨立于R"為低級烷氧基羰基或其鹽，條件是存在至少一個成鹽基團，包括其各種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。Singh等的美國專利號6，087，383公開了稱為阿扎那韋的氮雜肽HIV蛋白酶抑制劑的硫酸氫鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)(本文中稱為"阿扎那韋硫酸氫鹽"或"硫酸阿扎那韋")。2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1公開了制備HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋硫酸氫鹽及其新形式的方法。阿扎那韋商業(yè)上可作為處方藥從Bristol—MyersSquibbCompany,NewYork得到，商品名為11￡￥八丁八2@(硫酸阿扎那韋)，用于治療HIV。于2003年通過美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)后，11￡￥八丁八2@(硫酸阿扎那韋)目前可以100毫克("mg")、150mg、200mg和300mg膠囊形式得到。需要1^￥八丁八2@(硫酸阿扎那韋)的患者數(shù)量很大并在繼續(xù)增加。目前，硫酸阿扎那韋不能以片劑形式從商業(yè)上得到。盡管通常需要以膠囊形式釋放藥物，但按片劑形式釋放可能最好。例如，片劑可提供降低易于干預(yù)的傾向；便于吞咽；可容易分開的劑量；和將藥物按固定劑量組合混合在單層或多層片例如雙層片中的能力。發(fā)明概述本發(fā)明包括壓制片，該壓制片包含硫酸阿扎那韋，任選含有其他活性藥物例如抗HIV藥物。本發(fā)明也包括含硫酸阿扎那韋和可用于制備片劑的顆粒內(nèi)潤滑劑的顆粒；包含許多顆粒的組合物；制備所述顆粒和片劑的方法；和治療HIV的方法。通過本發(fā)明，現(xiàn)在可以提供壓片形式的阿扎那韋片劑。按照本發(fā)明，在顆粒制備期間，將潤滑劑與硫酸阿扎那韋混合。相當(dāng)意外，由所述顆粒形成的片劑可具有期望的片劑溶出特性和在制備期間期望的加工特性。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，其中制備硫酸阿扎那韋的方法并不是關(guān)鍵的。通常，硫酸阿扎那韋以A型、E3型或C型存在，尤其優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的形式。通常，阿扎那韋及其鹽的晶型為基本上純的形式。在2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中描述了這些形式。本文中使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人類和動物的組織接觸，而無過度毒性、剌激性、過敏反應(yīng)或其它并發(fā)癥問題，并具有合理的益處/風(fēng)險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。術(shù)語"基本上純的"表示具有至少約90wt%，優(yōu)選至少約95wt%，更優(yōu)選至少約98wt%的化合物，且小于約10wt%，優(yōu)選小于約5wt%，更優(yōu)選小于約2wt%的其他化合物的化學(xué)純度的化合物，所述其他化合物具有與所述化合物不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在一種合適的方法中，為其游離堿形式的阿扎那韋可通過以下步驟制備在約25°C-約50°C，優(yōu)選約30°C-約40°C范圍內(nèi)的溫度下，在有機溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或甲醇的存在下，所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，用酸優(yōu)選鹽酸(其中使用Boc)，或堿(其中使用三氟乙?；?處理以下結(jié)構(gòu)的保護的三胺鹽溶液<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中PG代表保護基團例如叔-丁氧基羰基(Boc)或三氟乙?；?，優(yōu)選Boc)，形成三胺酸式鹽，優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)的鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>NH23HCI不分離三胺酸式鹽，使該三胺酸式鹽與以下結(jié)構(gòu)的酸的活性酯優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)的活性酯在以下的條件下反應(yīng)在約25t:-約5(TC，優(yōu)選約3(rC-約4(rC范圍內(nèi)的溫度下，在堿例如1(2昍04、二異丙基乙胺、^甲基嗎啉、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選1(2昍04的存在下，在有機溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物、乙腈或乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷的存在下，形成阿扎那韋游離堿。保護的三胺起始原料可通過以下方法制備在異丙醇或其它醇例如乙醇或丁醇的存在下，使環(huán)氧化物4_環(huán)氧其中PG優(yōu)選為Boc例如N-(叔-丁氧基羰基)-2(S)-氨基-1-苯基-3(R)-3，-丁烷，與以下氨基甲酉先肼(hydrazinecarbamate)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中PG優(yōu)選為Boc。用于制備阿扎那韋硫酸鹽的A型晶體的一種合適的方法采用改進的立方結(jié)晶技術(shù)，其中將阿扎那韋游離堿溶于在其中阿扎那韋硫酸鹽基本上不溶的有機溶劑中，所述有機溶劑包括丙酮、丙酮和N-甲基吡咯烷酮的混合物、乙醇、乙醇和丙酮的混合物等，得到溶液，按阿扎那韋游離堿計，所述溶液具有在約6.5-約9.7%重量，優(yōu)選約6.9-約8.1%重量范圍內(nèi)的阿扎那韋游離堿的濃度將阿扎那韋游離堿溶液在約35°C-約55t:，優(yōu)選約40°C-約5(TC范圍內(nèi)的溫度下加熱，并與一定量的濃硫酸(含約95-約100%H2S04)反應(yīng)，該一定量的濃硫酸與小于約15%，優(yōu)選約5-小于約12%，更優(yōu)選約8-約10%重量的總阿扎那韋游離堿反應(yīng)。因此，阿扎那韋游離堿的起始溶液將先與小于約15%，優(yōu)選約5-約12%重量的所采用的硫酸總量反應(yīng)。在反應(yīng)期間，將反應(yīng)混合物維持在約35°C-約55°C，優(yōu)選約40°C_約50°C范圍內(nèi)的溫度下。反應(yīng)允許持續(xù)約12-約60分鐘，優(yōu)選約15-約30分鐘的一段時間?；诒Ａ粼诜磻?yīng)混合物中的阿扎那韋游離堿的重量計，采用在約0.1-約80%重量，優(yōu)選約3-約8%重量范圍內(nèi)的晶種量，將反應(yīng)混合物用A型硫酸阿扎那韋的晶體接種，同時將反應(yīng)混合物維持在約35°C-約55t:，優(yōu)選約40°C-約5(TC范圍內(nèi)的溫度下。反應(yīng)允許繼續(xù)進行直至結(jié)晶開始。然后，以按照2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中所述三次方程遞增的速度，在多個階段加入硫酸，形成硫酸阿扎那韋，干燥后，其得到A型晶體。形成的阿扎那韋硫酸鹽的晶體粒度和形態(tài)取決于硫酸的加入速度，該加入速度決定結(jié)晶速度。發(fā)現(xiàn)，與恒定的加入速度結(jié)晶相比，改進的"立方"結(jié)晶技術(shù)(酸以按照三次方程遞增的速度加入)提供相對較大、更充分限定的硫酸阿扎那韋晶體以及較窄的粒度范圍和較少的細粒。緩慢的初始酸流動速度顯示相對于二次成核有利于晶體生長。因此，當(dāng)表面積隨粒度增加時，晶種床能夠接受遞增的酸流動速度，而不誘導(dǎo)二次成核。緩慢的初始加入速度允許時間使晶體長的較大，使平均尺寸增加。立方結(jié)晶提供較不易壓縮的濾餅，其有助于濾餅有效的除去液體和洗滌，并給出比恒定加入速度結(jié)晶的產(chǎn)物更容易干燥的產(chǎn)物，其具有較少的硬快。C型原料可通過例如將A型晶體暴露于水，然后干燥制備。C型原料也可通過以下方法形成將A型晶體暴露于大于約95%RH，優(yōu)選約95%-約100%RH(水蒸汽)的高相對濕度，保持至少24小時，優(yōu)選約24-約48小時。C型原料也可通過以下方法制備將硫酸阿扎那韋A型濕法制粒，得到硫酸阿扎那韋的顆粒，然后將該顆粒干燥。E3型可通過例如以下方法制備將阿扎那韋游離堿在乙醇中打漿，采用約i:i-約i.i:i的酸游離堿的摩爾比，用濃硫酸處理漿狀物，將得到的溶液在約30°C-約4(TC下加熱，用硫酸阿扎那韋的乙醇濕E3晶體接種溶液，將混合物用庚烷(或其它溶劑例如己烷或甲苯)處理，過濾，干燥，得到硫酸阿扎那韋E3型(三乙醇溶劑合物)。接種步驟將采用一定量的晶種來實現(xiàn)E3晶體的形成，例如在約0.02:1-約0.04:l范圍內(nèi)的硫酸阿扎那韋e-3晶種游離堿的摩爾比。關(guān)于適用于根據(jù)本發(fā)明制備硫酸阿扎那韋的進一步細節(jié)，在2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中進行了描述。本發(fā)明考慮使用任何藥學(xué)上可接受的成分，例如潤滑劑、崩解劑、粘合劑、填充劑(也稱為"壓縮助劑")、表面活性劑、薄膜包衣劑和溶劑。某些這些成分的實例見以下所述，且在HandbookofPharmaceuticalExcipients，第二片反，Ed.A.WadeandP.J.Weller，1994，ThePharmaceuticalPress,London,England中進行了更詳細的描述。根據(jù)本發(fā)明使用的此類成分的選擇和量并不是關(guān)鍵的，且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。根據(jù)本發(fā)明適合使用的潤滑劑的實例有但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酰富馬酸鈉、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、巴西棕櫚蠟和聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明，也稱為"助流劑"的成分將包括在潤滑劑的范圍內(nèi)。實例包括但不限于二氧化硅、硅酸鈣、磷酸鈣和滑石粉。根據(jù)本發(fā)明適合使用的崩解劑的實例有但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、藻酸、膠體二氧化硅、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、波拉克林鉀(polyacrilinpotassium)禾口藻酸納。根據(jù)本發(fā)明適合使用的粘合劑的實例有但不限于阿拉伯膠、卡波姆、糊精、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、乳糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、藻酸、藻酸鈉、玉米蛋白、巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯和微晶蠟。根據(jù)本發(fā)明適合使用的填充劑的實例有但不限于微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、右旋糖、葡萄糖結(jié)合齊U、糊精、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉；無機鹽例如碳酸H碳酸鎂，氧化鎂J舞酸H磷酸二H三堿式磷酸H硫酸H糊精/葡萄糖結(jié)合劑、麥芽糖糊精、可壓縮性糖、蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥用輔料；甘油棕櫚酸硬脂酸酯、氫化植物油、高嶺土、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、氯化鈉、蔗糖、糖球和滑石粉。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)成分在制粒前摻入時，它們稱為"顆粒內(nèi)"，即在顆粒內(nèi)。當(dāng)成分在制粒后摻入時，它們稱為"顆粒外"。本發(fā)明的一個方面提供含硫酸阿扎那韋和顆粒內(nèi)潤滑劑的顆粒，所述顆粒具有內(nèi)部部分和外部表面，且其中至少一部分顆粒內(nèi)潤滑劑存在于顆粒的內(nèi)部部分，即在顆粒內(nèi)。顆粒的內(nèi)部部分由在顆粒內(nèi)具有一定體積的空間限定。通常，所述空間的體積為顆?？傮w積的至少10%，更通常為顆?？傮w積的至少50%，甚至更通常為顆粒總體積的至少80%。為了清楚的目的，顆粒內(nèi)部部分占據(jù)的空間不能與空的空間相混淆?？盏目臻g被硫酸阿扎那韋、顆粒內(nèi)潤滑劑和任選的其它成分占據(jù)。通常，基于顆粒的總重量計，所述顆粒含約O.1_15%的顆粒內(nèi)潤滑劑，更通常約1_5%的顆粒內(nèi)潤滑劑。通常，基于顆粒的總重量計，所述顆粒含約10-99.9%的硫酸阿扎那韋，更通常約30-90%的硫酸阿扎那韋?；陬w粒的總重量計，所述顆粒還可含例如約1_20%的崩解劑?；陬w粒的總重量計，所述顆?？扇芜x還含例如約0_20%的粘合劑?；陬w粒的總重量計，所述顆粒可還含例如約1_20%的填充劑。本發(fā)明還包括包含許多顆粒的組合物。這種組合物可存在于容器中，例如，當(dāng)顆粒在一個制備位置制備，而在另一個位置壓片時。在本發(fā)明的一個方面，提供含顆粒的壓制片，該顆粒含硫酸阿扎那韋和顆粒內(nèi)潤滑劑，所述顆粒具有內(nèi)部部分和外部表面，且其中至少一部分顆粒內(nèi)潤滑劑存在于顆粒的內(nèi)部部分。通常，基于壓制片的總重量計，所述壓制片含約0.1_10%的顆粒內(nèi)潤滑劑，更通常約O.5_8%的顆粒內(nèi)潤滑劑。通常，基于壓制片的總重量計，所述壓制片含約10-99.9%的硫酸阿扎那韋，更通常約30-90%的硫酸阿扎那韋。所述壓制片含治療有效量的以硫酸阿扎那韋提供的阿扎那韋。術(shù)語"治療有效量"表示足以顯示有意義的患者益處例如病毒荷量持續(xù)減少的各活性組分的總量。一般而言，治療目的為抑制病毒荷量、恢復(fù)和維持免疫功能、提高生活質(zhì)量，和減少HIV有關(guān)的發(fā)病率和死亡率。當(dāng)應(yīng)用到單一活性成分時，術(shù)語單獨給予是指單獨的該成分。當(dāng)應(yīng)用到聯(lián)合藥物時，該術(shù)語是指以組合、序貫或同時給藥時產(chǎn)生療效的活性成分的合并量。術(shù)語"患者"包括人和其它哺乳動物。給予患者例如約70千克("kg")體重的人的阿扎那韋的典型劑量為約3毫克("mg")-約1.5克("g")，優(yōu)選約lOmg-約1.25g，例如約50mg-約600mg/人/日，優(yōu)選分為1_4個單劑量，這些單劑量可例如大小相同。通常，兒童接受成人劑量的一半。本發(fā)明也包括在患者中治療HIV感染，其包括給予患者治療有效量的本發(fā)明壓制片。通常，基于壓制片的總重劑。通常，基于壓制片的總重劑。通常，基于壓制片的總重劑。通常，基于壓制片的總重顆粒外潤滑劑。在本發(fā)明的一個方面，提供一種壓制片，基于壓制片的總重量計，所述壓制片含(a)約10-98.9%的硫酸阿扎那韋；(b)約0.1_10%的顆粒內(nèi)潤滑劑；禾口(c)約1_20%的崩解劑。在本發(fā)明的另一方面，提供一種壓制片，該壓制片含硫酸阿扎那韋、顆粒內(nèi)潤滑劑和顆粒外潤滑劑，其中所述片劑通過濕法制粒制備，其中將硫酸阿扎那韋和顆粒內(nèi)潤滑劑在顆粒內(nèi)摻混，并在顆粒外加入顆粒外潤滑劑。基于壓制片的總重量計，在該方面典型的壓制片含(a)約10-98.9%的硫酸阿扎那韋；(b)約0.1-10%的顆粒內(nèi)潤滑劑；(c)約0.1-3.0%的顆粒外潤滑劑，禾口(d)約1_20%的崩解劑。在該方面，顆粒內(nèi)潤滑劑的實例選自硬脂酸、二氧化硅及其混合物。顆粒外潤滑劑的實例為硬脂酸鎂。量計，所述壓制片含約1-20%，更通常約2-12%的崩解量計，所述壓制片含約0_10%，更通常約0.2_6%的粘合量計，所述壓制片含約5_90%，更通常約15_40%的填充量計，所述壓制片含約0.1-3%，更通常約0.2-1.5%的9[OO79]本發(fā)明壓制片組合物的實例包括以下組合物，所述百分率基于壓制片的總重量計<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>也可將本發(fā)明壓制片薄膜包衣。薄膜衣料濃度可變化最高達約10%以補充藥物量，優(yōu)選約2.5%_約3.5%。典型的薄膜衣料懸浮液包括以下組分中一種、二種或三種的組合羧甲基纖維素鈉、巴西棕櫚蠟、醋酞纖維素、鯨蠟醇、蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥用輔料、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、甲基纖維素、微晶蠟、歐巴代和歐巴代II、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、蟲膠、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦和玉米蛋白。在本發(fā)明的另一方面，將具有抗HIV活性的一種或多種其他藥物包括在壓制片中。本文中使用的術(shù)語"抗HIV活性"表示具有抗HIV病毒效力的藥物。其它藥物可選自例如核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。本發(fā)明的另一方面是壓制片，其中所述其它藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，所述抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他賓和齊多夫定或其藥學(xué)上可接受的鹽。與阿扎那韋組合的優(yōu)選聯(lián)合藥物為其中所述其它藥物為富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱的聯(lián)合藥物。藥物TrUVadaTM(恩曲他濱-富馬酸替諾福韋酯)的典型劑量為恩曲他濱200mg+替諾福韋300mg/片，每日一次。藥物EpziconT(阿巴卡韋-拉米夫定)的典型劑量為硫酸阿巴卡韋600mg和拉米夫定300mg。與阿扎那韋聯(lián)合的聯(lián)合療法的合適的劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明的另一方面為壓制片，其中所述其它藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，所述抑制劑選自地位韋啶、依法韋侖、奈韋拉平和區(qū)453061或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面是壓制片，其中所述其它藥物為HIV蛋白酶抑制劑，所述抑制劑選自氨普奈韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和福沙那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。利托那韋為作為具有抗HIV活性的另一種藥物，與硫酸阿扎那韋聯(lián)合使用的優(yōu)選藥物。但是，利托那韋更通常用作另一種藥物例如阿扎那韋的激發(fā)劑。當(dāng)作為蛋白酶抑制劑的激發(fā)劑給予時，給予劑量通常為100-400mg，每日兩次，或如果用作每日一次方案的一部分，則給予劑量為100-200mg，每日一次。本發(fā)明的另一方面為壓制片，其中所述其它藥物為HIV融合抑制劑，該抑制劑選自恩夫韋地或T-1249或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面為壓制片，其中所述其它藥物為CCR5抑制劑，該抑制劑選自馬拉維諾、Sch-C、Sch-D、TAK-220、PR0_140、PF-232798和UK-427,857或其藥學(xué)上可接受的^!.o本發(fā)明的另一方面為壓制片，其中所述其它藥物為CXCR4抑制劑AMD-3100或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面為壓制片，其中所述其它藥物為出芽或成熟抑制劑PA-457或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面為壓制片，其中所述其它藥物為整合酶抑制劑雷特格韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。鉀鹽的化學(xué)名稱為N-[(4-氟苯基)甲基]-1，6-二氫-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基]乙基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺單鉀鹽。在例如2003年5月1日公布的WO2003/035077和DrugsoftheFuture2007,32(2):118-122，YWang.等中描述了雷特格韋。單一療法中雷特格韋的典型劑量為100、200、400和600mg，每日給藥兩次。與阿扎那韋聯(lián)合的聯(lián)合療法的合適劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。表1包括可用于治療AIDS和HIV感染的一些藥物，根據(jù)本發(fā)明，它們可適合用作具有抗HIV活性的其它藥物以及可共給藥的其它藥物。表1.抗病毒藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>免疫調(diào)節(jié)劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>當(dāng)將具有抗HIV活性的另一種藥物包括在壓制片中時，其可包括在與硫酸阿扎那韋或其制劑相同的相中，即為單層(monolithic)片；或其可包括在另一個相內(nèi)，即為多層片。當(dāng)包括在單層片中時，其它藥物可與硫酸阿扎那韋或其制劑一起顆粒內(nèi)摻混，或顆粒外加入。當(dāng)包括在多層片中時，硫酸阿扎那韋在一層，而其它藥物(或多種)在另一層例如雙層。或者，當(dāng)大于一種具有抗HIV活性的其它藥物例如利托那韋、恩曲他濱和替諾福韋與硫酸阿扎那韋組合在多層片時，可能需要通過將它們摻入單獨的層來使某些藥物分開。按照本發(fā)明，提供制備顆粒的方法，該方法包括(a)將硫酸阿扎那韋和顆粒內(nèi)潤滑劑摻混，形成第一摻混物；(b)在流體(例如羥丙基纖維素的水、乙醇溶液、羥丙基纖維素的泡沫、聚維酮溶液)的存在下，將第一摻混物制粒(例如通過濕法制粒)，形成濕顆粒；(c)將至少一部分液體從濕顆粒中除去，形成干顆粒。通常，該方法還包括將干顆粒整粒(例如碾磨)，形成整粒的顆粒，將整粒的顆粒壓縮形成壓制片，并將壓制片用薄膜衣料包衣，形成包衣壓制片?？衫缬弥屏C混合機例如Fielder10L高剪切制粒機混合機；低剪切、轉(zhuǎn)鼓或盤式制粒機和流化床制粒機進行濕法制粒。制粒也可用輥壓方法，通過進行干法制粒(無流體)來實現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，進行制粒步驟的一種優(yōu)選的技術(shù)是采用例如2006年3月14日頒布的美國專利號7，011，702中所述含水空氣泡沫。可例如用GlattWSG-15流化床干燥器或盤式干燥機進行干燥步驟?？衫缬醚心C例如Comil或Fitz研磨機進行整粒(例如碾磨)步驟。摻混步驟可在V形混合機或帶狀混合機中進行。形成片劑的壓縮步驟可例如用各種壓機包括P-壓機、單站F-壓機或6-站Korsh進行。薄膜包衣可在例如GlattColumn包衣機或較小的Hi包衣機(9〃、12〃鍋)中進行。以下實施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。實施例l1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二{[N_(甲氧基羰基)_L_叔-亮氨?；鵠氨基}_4-(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷，硫酸鹽(A型)(硫酸阿扎那韋-A型)A.(l-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二[叔_丁氧基羰基)氨基]_4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷3HC1(三胺3HC1鹽))向安裝機械攪拌器、氮氣入口和溫度探頭的1000mL3頸圓底燒瓶中加入保護的三胺1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二[叔-丁氧基羰基)氨基]_4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷(lOOg，O.178mol)和CH2C12(500mL;5mL/g保護的三胺進料)(按Z.Xu等，HIV蛋白酶抑制劑BMS-232,632有效合成的工藝研究和開發(fā)，OrganicProcessResearchandDevelopment,6，323-328(2002)中所述制備)，將得到的槳狀物攪拌，同時將溫度保持在約5-約22°C。按使反應(yīng)混合物的溫度保持在5-3(TC之間的速度，將濃鹽酸(68mL，0.82摩爾，4.6當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至30-40°C，并攪拌，直至通過HPLC測定判斷反應(yīng)完成。將水(70-210mL，0.7_2.lmL/g保護的三胺進料)加入反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，允許各相分離。將上層富集產(chǎn)物(三胺'3HC1鹽)的含水油層轉(zhuǎn)移至加料漏斗中。24(N-甲氧基羰基-L-叔_亮氨酸,.OH、的活性酯)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向安裝機械攪拌器、加料漏斗、氮氣入口和溫度探頭的3000mL3頸圓底燒瓶中加入N-甲氧基羰基-L-叔-亮氨酸(77.2g，0.408mol，2.30當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(60.8g，0.450mol，2.53當(dāng)量)和N_乙基N'-二甲氨基丙基碳二亞胺(EDAC)(82.0g，0.430mol，2.42當(dāng)量)，然后加入CH2C12(880mL;8.8mL/g保護的三胺進料)，將混合物在環(huán)境溫度(18-25°C)下攪拌，直至通過HPLC判斷活性酯的形成完成。C.l-[4-(妣啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二{[N_(甲氧基羰基)_L_叔-亮氨?；鵠氨基}-4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷(阿扎那韋游離堿)將無水磷酸氫二鉀(K2HP04;226g，1.30mol，7.30當(dāng)量wrt保護的三胺)溶于1130mL水(11.3mL/g保護的胺;5mL/gK2HP04)。將K2HP04溶液加入在部分B中制備的活性酯溶液中。攪拌下，在1.5-2.Oh的時間內(nèi)，向活性酯/iyiP04水溶液混合物中緩慢加入部分A鹽酸鹽水溶液，同時保持攪拌，并將釜溫度保持在5-2(TC之間。部分A鹽酸鹽溶液加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物(偶聯(lián)反應(yīng))加熱至30-4(TC，攪拌，直至通過HPLC測定判斷偶聯(lián)反應(yīng)完成。將偶合混合物冷卻至15-2(TC，將富集產(chǎn)物的下層有機相與上層廢水相分離。將富集產(chǎn)物的有機相用1MNaH2P04(880mL;pH=1.5;8.8mL/g保護的三胺進料；5摩爾當(dāng)量wrt保護的三胺)洗滌，允許各相分離，將廢水相除去。將洗滌后的富集產(chǎn)物的有機相和0.5NNaOH(800mL;8mL/g保護的三胺進料)一起攪拌，直至富集有機相的HPLC測定顯示活性酯各自在0.31.I.以下。允許各相分離，將廢水相除去。將富集有機相用5%NaH2P04(450mL，4.5mL/g保護的三胺進料；pH=4.3)洗滌，允許各相分離，將廢水相除去。將富集有機相用10w/v%NaCl(475mL，4.75mL/g保護的三胺進料)洗滌，將廢水相除去。在溶液中標(biāo)題游離堿的濃度為120-150mg/mL，并且計算的過程中收率為95-100mol%。D.從CH2C12至丙酮/N-甲基吡咯烷酮的溶劑交換向在安裝機械攪拌器、溫度探頭和蒸餾冷凝器的3000mL3頸圓底燒瓶中的富集部分C游離堿溶液中加入N-甲基吡咯烷酮(148mL;1.25mL/g部分C游離堿，基于過程中定量測定計)。采用7(TC或以下的夾套溫度，將溶液濃縮至約360mL(2.5_3.5mL/g部分C游離堿)；將500mL丙酮(4-5mL/g部分C游離堿)加入濃縮溶液中，將混合物蒸餾至約400mL或以下的體積。丙酮加入和蒸餾重復(fù)進行，直至過程中測定表明CH^^水平達到目標(biāo)終點。在結(jié)晶體積下，在富集有機溶液中的CH2C12含量為0.77v/v%。將丙酮加入濃縮的游離堿溶液中，以達到游離堿為16mL/g的總?cè)芤?。將浴溫保持?0-50°C，防止游離堿結(jié)晶。通過10微米或更細的濾器將溶液拋光過濾，同時將溫度保持在40-50°C。將拋光的濾器用丙酮(125mL，1.OmL/g游離堿)沖洗，將沖洗液加入富集游離堿的丙酮/N-甲基吡咯烷酮溶液中，該溶液用于下一步驟。E.卜[4-(吡啶-2-基)苯基]_5(5)_2，5_二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔-亮氨?；鵠氨基}-4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷硫酸鹽通過液面下加入，將濃硫酸總裝料(19g，1.10當(dāng)量)的約10%(2g)加入部分D的游離堿丙酮/N-甲基吡咯烷酮溶液中，同時將溫度保持在40-50°C。將反應(yīng)混合物用5.Owt%(wrt計算的溶液中的游離堿)的硫酸鹽接種。將接種的混合物在40-5(TC下攪拌至少30分鐘，在該時間期間硫酸鹽開始結(jié)晶，這通過在該時間期間混合物渾濁度增加來證明。在約5h的時間內(nèi)，分5個階段，按由三次方程定義的以下方案加入剩余的硫酸(17.8g)，同時將溫度保持在40-50°C。各加入階段的速度按2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中所述三次方程確定。H2S04加入完成后，攪拌下，將漿狀物冷卻至20-25t:，保持至少lh。將漿狀物在20-25t:下攪拌至少lh。將硫酸鹽過濾，根據(jù)需要母液循環(huán)使用，以實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)移。將濾餅用丙酮(5-10mL/g游離堿；1200mL丙酮)洗滌。將硫酸鹽在NMT55。C下真空干燥，直至LOD<1%，得到結(jié)晶物質(zhì)。關(guān)于該化合物的制備和表征的進一步細節(jié)見2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中所公開的。實施例2硫酸阿扎那韋-C型原料方法A:將硫酸阿扎那韋的A型晶體(按實施例1中所述制備)(25.33g)懸浮于200mL水中，將混合物機械攪拌，以得到稠的凝膠，將該凝膠干燥。將干燥的混合物用刮刀研磨，得到C型原料。關(guān)于該化合物的制備和表征的進一步細節(jié)見2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中所公開。方法B:在合適的混合機-制粒機中，將硫酸阿扎那韋的A型晶體用足量的水(約40%w/w)濕法制粒。將軟材(恥tmass)在烘箱中干燥。將產(chǎn)物用合適的篩整粒。關(guān)于該化合物的制備和表征的進一步細節(jié)見2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中所公開。實施例3硫酸阿扎那韋-E3型(三乙醇溶劑合物)在安裝機械攪拌器、溫度探頭和恒壓滴液漏斗的lOOmL3頸圓底燒瓶中，將阿扎那韋游離堿(按實施例1，部分C中所述制備)(3.0g，4.26,1)在200標(biāo)準(zhǔn)濃度(proof)無水乙醇(20.25mL，6.75mL/g游離堿)中打漿。將濃25mL，0.46g，4.69mmol，1.1當(dāng)量)加入阿扎那韋游離堿的槳狀物中，將該漿狀物保持在20-25°C。將得到的溶液(0.2-1.0%水的KF)拋光過濾(Whatman#l紙)，將濾器用2.25mL無水乙醇沖洗，將沖洗液加入濾液中。將溶液加熱至37。C，用由E3型晶體衍生的10mg無定形硫酸阿扎那韋(通過將E3型晶體暴露于環(huán)境溫度)接種，將混合物攪拌15分鐘。在1小時內(nèi)，加入庚烷(380mL，8.25mL/g游離堿)。將得到的結(jié)晶混合物在15-25t:下攪拌8h。在布氏漏斗上將結(jié)晶的硫酸阿扎那韋過濾。將產(chǎn)物濾餅用184mL(4mL/g游離堿)l:l的乙醇庚烷洗滌。將產(chǎn)物濾餅用46mL(lmL/g游離堿)庚烷洗滌。將得到的產(chǎn)物在40-5(TC下真空干燥，直至其具有L0D=0.97%。關(guān)于該化合物的制備和表征的進一步細節(jié)見2005年11月17日公布的美國專利公布號US20050256202A1中所公開。實施例4硫酸阿扎那韋片為在其余實施例中使用，硫酸阿扎那韋按與實施例1-3中所述基本上相同的方法制備。制備具有300mg劑量(游離堿)的壓制片，該壓制片具有以下組成。成分占最終組合物的％(w/w)阿扎那韋p危酸鹽)顆粒內(nèi)56.9硬脂酸2.84效晶纖維素7.4淀粉羥乙酸鈉1.4交聯(lián)聚維酮1.4HPC0.7微晶纖維素顆粒外23.65淀粉鞋乙酸鈉3交聯(lián)聚維酮2硬脂酸鎂0.75包衣料歐巴代11，按3%包衣通過在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中將顆粒內(nèi)成分摻混，開始按3步法制備硫酸阿扎那韋片。第一步，將一部分硫酸阿扎那韋(占硫酸阿扎那韋總重12%)和硬脂酸摻混125轉(zhuǎn)。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韋，再摻混250轉(zhuǎn)。第三步，加入微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮，將混合物進一步摻混250轉(zhuǎn)。將顆粒內(nèi)摻混物轉(zhuǎn)移到高剪切混合機例如65LDiosna或Glatt-Fuji中。制備羥丙基纖維素("HPC")溶液，并轉(zhuǎn)移至泡沫發(fā)生器(DowChemicalCompany)，制備HPC泡沫。泡沫特征值(表示為(空氣體積-HPC溶液體積)/(空氣體積)X100)大于70%。HPC重量占顆粒內(nèi)摻混物干重0.5-3%w/w，加入水，使HPC溶液占顆粒內(nèi)摻混物干重30-38%w/w。按以下混合速度，進行顆粒內(nèi)粉末和HPC泡沫的制粒90-200RPM葉輪轉(zhuǎn)速(取決于批量大小和高_剪切混合機類型)，1300-1770RPM切碎機(chopper)速度。計算量的HPC溶液作為泡沫加入完成后，在不停止高剪切混合機的情況下進行軟材制備(wetmassing)。軟材制備的時間為O.5-2分鐘。將濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥器，并干燥至干燥失重不大于4.5%w/w的水平。使干燥的顆粒通過1毫米("mm")篩整粒。將碾磨的顆粒與計算的顆粒外微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮在轉(zhuǎn)鼓型混合機中摻混250轉(zhuǎn)。然后將硬脂酸鎂加入摻混物中，并摻混75轉(zhuǎn)。然后，將得到的最終摻混物壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。也可用最終摻混物制備任何其它的口服劑型例如膠囊劑、顆粒散劑或丸劑。制備歐巴代II包衣料懸浮液(18%w/w固體)，將片劑包衣。在包衣過程期間連續(xù)攪拌該懸浮液。用包衣機(Glatt，ThomasEngineering或Vector)將片劑包衣，至片重增加2-3.5%w/w，該包衣量足夠。如此形成的硫酸阿扎那韋薄膜衣片具有優(yōu)異的釋放特性，按照USP通則〈1092〉溶出度方法開發(fā)和驗證測定，在45分鐘后釋放約95%，這與Reyataz(硫酸阿扎那韋)膠囊劑相似，即釋產(chǎn)品的體外溶出度曲線通常顯示在約30-45分鐘，逐漸增加達到85%-100%。制備片劑的備選方法包括例如A)將顆粒內(nèi)成分摻混的操作1.在轉(zhuǎn)鼓型混合機中進行2步混合處理。第一步，將一部分硫酸阿扎那韋(占硫酸阿扎那韋總重50%)和硬脂酸摻混5-15分鐘。第二步，將所有剩余的硫酸阿扎那韋、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮加入硫酸阿扎那韋/硬脂酸混合物中，摻混10分鐘。2.高剪切混合處理。第一步，在合適大小的高剪切混合機(50-350RPM葉輪轉(zhuǎn)速)中，將一部分硫酸阿扎那韋與硬脂酸摻混。然后，將所有剩余的硫酸阿扎那韋、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮加入硫酸阿扎那韋/硬脂酸混合物中，摻混?；蛘?，在1個步驟中，將所有成分加入并在高剪切混合機中摻混。B)摻入HPCl.HPC以干粉末加入，并與其他成分混入顆粒內(nèi)摻混物中。在制粒期間，水代替HPC泡沫加入。2.將HPC溶于水，且在制粒期間加入HPC溶液。C)顆粒也用托盤烘箱干燥。實施例5硫酸阿扎那韋片制備具有300mg劑量(游離堿)的壓制片，該壓制片具有以下組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>包衣料歐巴代11，按3%包衣通過在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中，將顆粒內(nèi)成分摻混，按3步法，開始制備阿扎那韋片。第一步，將一部分硫酸阿扎那韋(占硫酸阿扎那韋總重12%)和硬脂酸摻混125轉(zhuǎn)。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韋，再摻混250轉(zhuǎn)。第三步，加入微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和聚維酮，將混合物進一步摻混250轉(zhuǎn)。將顆粒內(nèi)摻混物轉(zhuǎn)移到高剪切混合機例如65LDiosna或Glatt-Fuji。按以下混合速度將顆粒內(nèi)粉末和水進行制粒90-200RPM葉輪轉(zhuǎn)速(取決于批量大小和高_剪切混合機類型)，1300-1770RPM切碎機速度。計算量的水加入完成后，在不停止高剪切混合機的情況下進行軟材制備。軟材制備的時間為0.5-2分鐘。將濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥器中，并干燥至干燥失重不大于4.5%w/w的水平。使干燥的顆粒通過lmm整粒的篩整粒。將碾磨的顆粒與計算的顆粒外微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮在轉(zhuǎn)鼓型混合機中摻混250轉(zhuǎn)。然后將硬脂酸鎂加入摻混物中，并摻混75轉(zhuǎn)。然后將得到的最終摻混物壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。制備歐巴代II包衣料懸浮液(18%w/w固體)，將片劑包衣。該懸浮液在包衣過程期間連續(xù)攪拌。用包衣機(Glatt，ThomasEngineering或Vector)將片劑包衣，至片重增加2-3.5%w/w，該包衣量足夠。實施例6硫酸阿扎那韋片制備具有3Q0mg劑量(游離堿)的壓制片，該壓制片具有以下組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>通過將顆粒內(nèi)成分在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中摻混，按3步法，開始制備阿扎那韋片。第一步，將一部分硫酸阿扎那韋(占硫酸阿扎那韋總重的12%)和硬脂酸摻混125轉(zhuǎn)。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韋，再摻混250轉(zhuǎn)。第三步，加入微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮，將混合物進一步摻混250轉(zhuǎn)。將顆粒內(nèi)摻混物轉(zhuǎn)移到高剪切混合機例如65LDiosna或Glatt-Fuji。制備HPC溶液，轉(zhuǎn)移至泡沫發(fā)生器(DowChemicalCompany)，制備HPC泡沫。泡沫特征值(表示為(空氣體積-HPC溶液體積)/(空氣體積)X100)大于70%。HPC重量占顆粒內(nèi)摻混物干重0.5-3%w/w，加入水，使HPC溶液占顆粒內(nèi)摻混物干重30-38%w/w。按以下混合速度，進行顆粒內(nèi)粉末和HPC泡沫的制粒90-200RPM葉輪轉(zhuǎn)速(取決于批量大小和高-剪切混合機類型)，1300-1770RPM切碎機速度。計算量的HPC溶液作為泡沫加入完成后，在不停止高剪切混合機的情況下進行軟材制備。軟材制備的時間為0.5-2分鐘。將濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥器，并干燥至干燥失重不大于4.5%w/w的水平。[OZOS]使干燥的顆粒通過1毫米篩整粒。將碾磨的顆粒與計算的顆粒外微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮在轉(zhuǎn)鼓型混合機中摻混250轉(zhuǎn)。然后將硬脂酸鎂加入摻混物中，并摻混75轉(zhuǎn)。然后將得到的最終摻混物壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。制備歐巴代II包衣料懸浮液(12-18%w/w固體)，將片劑包衣。該懸浮液在包衣過程期間連續(xù)攪拌。用合適的包衣機將片劑包衣，至片重增加2-3.5%w/w，該包衣量足夠。實施例7硫酸阿扎那韋片制備具有300mg劑量(游離堿)的壓制片，該壓制片具有以下組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>包衣料歐巴代II，按3%包衣通過將顆粒內(nèi)成分在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中摻混，按3步法，開始制備阿扎那韋片。第一步，將一部分硫酸阿扎那韋(占硫酸阿扎那韋總重12%)和硬脂酸摻混125轉(zhuǎn)。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韋，再摻混250轉(zhuǎn)。第三步，加入微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和聚維酮，將混合物進一步摻混250轉(zhuǎn)。將顆粒內(nèi)摻混物轉(zhuǎn)移到高剪切混合機例如65LDiosona或Glatt-Fuji。按以下混合速度，進行顆粒內(nèi)粉末和水的制粒90-200RPM葉輪轉(zhuǎn)速(取決于批量大小和高-剪切混合機類型)，1300-1770RPM切碎機速度。計算量的水加入完成后，在不停止高剪切混合機的情況下進行軟材制備。軟材制備的時間為0.5-2分鐘。將濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥器，并干燥至干燥失重不大于4.5%w/w的水平。使干燥的顆粒通過lmm的篩整粒。將碾磨的顆粒與計算的顆粒外微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中摻混250轉(zhuǎn)。然后將硬脂酸鎂加入摻混物中，并摻混75轉(zhuǎn)。然后將得到的最終摻混物壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。制備歐巴代II包衣料懸浮液(18%w/w固體)，將片劑包衣。該懸浮液在包衣過程期間連續(xù)攪拌。用合適的包衣機將片劑包衣，至片重增加2-3.5%w/w，該包衣量足夠。實施例8硫酸阿扎那韋片制備具有300mg劑量(游離堿)的壓制片，該壓制片具有以下組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>通過將顆粒內(nèi)成分摻混，開始制備阿扎那韋片。第一步，將一部分硫酸阿扎那韋(占硫酸阿扎那韋總重34%)和二氧化硅在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中摻混2分鐘。將混合物轉(zhuǎn)移到高剪切混合機例如65LDiosona或Glatt-Fuji，加入剩余量的API，摻混1分鐘(葉輪片轉(zhuǎn)速600RPM，切碎機速度1300RPM)。加入微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和HPC，再摻混2分鐘(葉輪片轉(zhuǎn)速600RPM，切碎機速度1300RPM)。按以下混合速度，進行顆粒內(nèi)粉末和水的制粒400RPM葉輪轉(zhuǎn)速，1300RPM切碎機速度。水加入完成后，在不停止高剪切混合機的情況下進行2.5分鐘的軟材制備。將濕顆粒干燥至干燥失重不大于3%w/w的水平。使干燥的顆粒通過l腿篩整粒。將碾磨的顆粒與計算的顆粒外微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮在轉(zhuǎn)鼓型混合機中摻混420轉(zhuǎn)。然后將硬脂酸鎂加入摻混物中，摻混126轉(zhuǎn)。然后將得到的最終摻混物壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。比較實施例9硫酸阿扎那韋片制備具有300mg劑量(游離堿)的壓制片，該壓制片具有以下組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>通過將顆粒內(nèi)成分摻混，開始制備阿扎那韋片。將顆粒內(nèi)成分按照表中的順序加入到高剪切混合機例如65LDiosona或Glatt-Fuji，并混合2分鐘(葉輪片轉(zhuǎn)速600RPM,切碎機速度1200RPM)。按以下混合速度，進行顆粒內(nèi)粉末和水的制粒300RPM葉輪轉(zhuǎn)速，1200RPM切碎機速度。水加入完成后，在不停止高剪切混合機的情況下進行0.5分鐘的軟材制備。將濕顆粒干燥至干燥失重不大于3%w/w的水平。使干燥的顆粒通過1mm的篩整粒。將碾磨的顆粒與計算的顆粒外微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮在轉(zhuǎn)鼓型混合機例如V形混合機中摻混420轉(zhuǎn)。然后將硬脂酸鎂加入摻混物中，摻混126轉(zhuǎn)。然后將得到的最終摻混物壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。實施例10溶出度特性測試實施例4和9的壓制片的溶出度特性。溶出介質(zhì)為50毫摩爾濃度("mM")的檸檬酸鹽緩沖液，pH2.8，1000ml;溶出條件為50RPM槳速度，37°C。溶出度以標(biāo)示要求溶出的百分比表示，其為本領(lǐng)域中常用的術(shù)語，用于定義在給定的時間例如60分鐘內(nèi)溶解的劑量例如300mg的百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>相當(dāng)意外，發(fā)現(xiàn)通過顆粒內(nèi)摻入潤滑劑，觀察到溶出度特性隨溶出時間增加而提高。例如，在最高達約20分鐘的溶出時間，溶出速率基本上相等，而在較長溶出時間例如45和60分鐘，本發(fā)明壓制片的溶出速率明顯較高，例如在60分鐘時高6.6%。另外，發(fā)現(xiàn)當(dāng)包括顆粒內(nèi)潤滑劑時，根據(jù)本發(fā)明的顆粒制劑明顯更有效。觀察到顯著較少的材料粘附至剪切設(shè)備上。實施例11硫酸阿扎那韋聯(lián)合藥物片劑制備具有以下組成的壓制雙層片，該壓制雙層片在一層中具有阿扎那韋(硫酸阿扎那韋)300mg(游離堿)的劑量，在另一層中具有恩曲他濱/替諾福韋DF(200mg/300mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>按照基本上與實施例4中所述相同的方法制備該片劑。將硫酸阿扎那韋制劑作為雙層片中的一層壓片，并且恩曲他濱/替諾福韋DF在另一層中，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。制備具有以上組成的壓制單層片，該壓制單層片具有阿扎那韋(硫酸阿扎那韋)300mg(游離堿)的劑量和恩曲他濱/替諾福韋DF(200mg/300mg)。按照基本上與實施例4中所述相同的方法制備該片劑，其中在初始摻混步驟中將恩曲他濱/替諾福韋DF與阿扎那韋混合。將硫酸阿扎那韋/恩曲他濱/替諾福韋DF制劑作為單層片壓片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通則〈1216〉片劑脆碎度測定)。本發(fā)明不限于前述或示例性實施例，且其可以其它特定的形式實施而不背離其必要特征，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。因此，期望說明書和實施例在所有方面被視為對權(quán)利要求的舉例說明和非限制性參考，落入權(quán)利要求的等同權(quán)利要求含義和范圍內(nèi)的所有變化因此將包括在其中。例如，盡管本發(fā)明關(guān)于硫酸阿扎那韋進行了描述，但本發(fā)明適用于可用于治療HIV或其它疾病的其它藥物的鹽。更具體地說，通過在顆粒形成之前，使?jié)櫥瑒┡c藥物鹽混合，可將其它藥物的鹽制備成壓片形式。通常，藥學(xué)上可接受的鹽是其中反荷離子對化合物的生理活性或毒性無顯著貢獻并起與藥理學(xué)等同物相同的此類功能的那些。這些鹽可按照普通有機技術(shù)，采用商業(yè)上可得到的試劑制備。某些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和xinofoate。某些陽離子鹽形式包括銨、鋁、苯乍生(benzathine)、鉍、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4_苯基環(huán)己胺、哌嗪、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅。另外，盡管在壓制片的上下文中描述了本發(fā)明的顆粒，但其它釋放形式是可能的。經(jīng)口給藥的藥用組合物可通過以下方法得到使活性成分例如硫酸阿扎那韋與固體載體混合，將得到的混合物制粒，如果期望或需要，在合適的賦形劑加入后，將混合物加工成為口服用的片劑、糖錠劑芯、膠囊劑或散劑。并且，盡管具體公開了具有抗HIV活性的某些其它藥物，但可將除具體公開的那些以外的藥物包括在本發(fā)明的組合物中。也可將大于一種具有抗HIV活性的其它藥物包括在本發(fā)明的組合物中。在本說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用而整體結(jié)合到本文中。在出現(xiàn)不一致的情況，以本發(fā)明的公開內(nèi)容包括定義為準(zhǔn)。權(quán)利要求一種壓制片劑，所述片劑包含硫酸阿巴卡韋和顆粒，所述顆粒含有硫酸阿扎那韋和顆粒內(nèi)潤滑劑，所述顆粒具有內(nèi)部部分和外部表面，且其中至少一部分顆粒內(nèi)潤滑劑存在于所述顆粒的內(nèi)部部分。2.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑包含約0.1-10%的顆粒內(nèi)潤滑劑。3.權(quán)利要求l的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑包含約O.5-8%的顆粒內(nèi)潤滑劑。4.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑包含約10-99.9%的硫酸阿扎那韋。5.權(quán)利要求l的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑包含約30-90%的硫酸阿扎那韋。6.權(quán)利要求1的壓制片劑，其中所述顆粒內(nèi)潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酰富馬酸鈉、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、巴西棕櫚蠟、聚乙二醇及其混合物。7.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約1-20%的崩解劑。8.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約2-12%的崩解劑。9.權(quán)利要求7的壓制片劑，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、藻酸、膠體二氧化硅、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、波拉克林鉀、藻酸鈉及其混合物。10.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約0.1-10%的粘合劑。11.權(quán)利要求l的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約0.2-6%的粘合劑。12.權(quán)利要求10的壓制片劑，其中所述粘合劑選自阿拉伯膠、卡波姆、糊精、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、乳糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、藻酸、藻酸鈉、玉米蛋白、巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯、微晶蠟及其混合物。13.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約5-90%的填充劑。14.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約15-40%的填充劑。15.權(quán)利要求17的壓制片劑，其中所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、右旋糖、葡萄糖結(jié)合齊U、糊精、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉、無機鹽例如碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、磷酸鈣、磷酸二鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈣；糊精/葡萄糖結(jié)合劑、麥芽糖糊精、可壓縮性糖、蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥用輔料、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、氫化植物油、高嶺土、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、氯化鈉、蔗糖、糖球、滑石粉及其混合物。16.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約0.1_3%的顆粒外潤滑劑。17.權(quán)利要求1的壓制片劑，基于所述壓制片劑的總重量計，所述片劑還包含約0.2-1.5%的顆粒外潤滑劑。18.權(quán)利要求l的壓制片劑，所述片劑還包含拉米夫定。19.權(quán)利要求l的壓制片劑，所述片劑還包含利托那韋。20.—種壓制片劑，所述片劑包含硫酸阿巴卡韋、拉米夫定、硫酸阿扎那韋、顆粒內(nèi)潤滑劑和顆粒外潤滑劑，其中所述片劑通過濕法制粒制備，其中將硫酸阿扎那韋和所述顆粒內(nèi)潤滑劑顆粒內(nèi)摻混，并在顆粒外加入顆粒外潤滑劑。21.權(quán)利要求18的壓制片劑，所述片劑為多層片形式，其中硫酸阿扎那韋在一層，且硫酸阿巴卡韋或拉米夫定中至少一種在另一層。22.權(quán)利要求18的壓制片劑，所述片劑為單層片形式，其中硫酸阿扎那韋、硫酸阿巴卡韋和拉米夫定以及所述其它藥物在同一層。23.權(quán)利要求18的壓制片劑，其中所述片劑通過濕法制粒制備，其中(i)硫酸阿巴卡韋或拉米夫定中至少一種，(ii)硫酸阿扎那韋和(iii)所述顆粒內(nèi)潤滑劑顆粒內(nèi)摻混。24.權(quán)利要求18的壓制片劑，其中所述片劑通過濕法制粒制備，其中將硫酸阿扎那韋和所述顆粒內(nèi)潤滑劑顆粒內(nèi)摻混，且硫酸阿巴卡韋或拉米夫定中至少一種在顆粒外加入。25.—種在患者中治療HIV感染的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求l的壓制片劑。全文摘要公開了包含硫酸阿扎那韋，任選含有其它活性藥物例如抗HIV藥物的壓制片劑；含硫酸阿扎那韋和可用于制備片劑的顆粒內(nèi)潤滑劑的顆粒；包含許多顆粒的組合物；制備所述顆粒和片劑的方法；和治療HIV的方法。文檔編號C07D213/42GK101778625SQ200880103691公開日2010年7月14日申請日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者F·尼克法,O·M·Y·庫,S·戴亞斯申請人:百時美施貴寶公司