專利名稱：作為鉀通道調節劑的4-(n-氮雜環烷基)苯胺的衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及調節鉀通道的新化合物。該化合物被用于治療和預防受鉀離子通道活 性影響的疾病和病癥。一種這樣的病癥是癲癇發作病。
背景技術：
已經發現瑞替加濱(N-[2-氨基-4-(4-氟芐氨基)苯基]氨基甲酸乙酯)(美 國專利號5，384，330)有效治療兒童的癲癇發作病。Bialer，M.等，Epilepsy Research 1999，34，1-41。同樣，已經發現瑞替加濱可用于治療疼痛，包括神經性疼痛在內。 B1ackburn-Munroand Jensen, Eur.J.Pharmacol. 2003,460,109一116。一種被稱為“良性家族性新生兒驚厥”的癲癇癥形式與KCNQ2/3通道中的突變 有關。Biervert，C.等·，Science 1998，27，403-06 ；Singh, N. Α.等，Nat. Genet. 1998， 18,25-29 ；Charlier, C.等.,Nat. Genet. 1998,18,53-55 ；Rogawski, Trends in Neurosciences 2000,23, 393-398。隨后的研究已經證實瑞替加濱作用的主要位點是 KCNQ2/3 通道。Wickenden，A. D.等，Mol. Pharmacol. 2000，58，591-600 ；Main,Μ. J.等，Mol. Pharmcol. 2000，58，253-62。瑞替加濱已經顯示在靜息膜電位下增加該通道的電導并且結 合 KCNQ2/3 通道的激活門。Wuttke，Τ. V.，等，Mol. Pharmacol. 2005，67，1009-1017。瑞替加濱作為鉀通道調節劑的認可已經引起在與瑞替加濱相關的化合物中尋找 其它鉀通道調節劑的研究。幾項這樣的研究已經被報道在專利文獻中，最著名的有下列 W02004/058739 ；WO 2004/80950 ；WO 2004/82677 ；WO 2004/96767 ；WO 2005/087754 ；和 W02006/029623。
發明內容
在一種實施方式中，本發明提供式I的化合物 其中W和Z中至少一個是N ；
個或兩個獨立地選自N、O和S的環雜原子；其中禮、R2, R3、R4、R5、R6或Ar1中的所有烷基、 環烷基、烯基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、炔基、芳基和雜芳基基團任選地被一個或兩個 獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；其中，此外， 所有環烷基和雜環烷基基團任選地被環外碳碳雙鍵或羰基取代；并且其中，此外，烯基和炔 基基團也任選地被苯基或C3-C6環烷基取代，以及其所有藥學上可接受的鹽。這樣的化合物 是鉀通道調節劑。在可選實施方式中，本發明提供式I的化合物， 其中W和Z中至少一個是N ；其中下文中被表示為“胺環”的部分 其中Ar是1，2-稠合的六元環芳基，具有如下所定義的取代基 R2Z jA^N^
R1和R2,并且包含零個、一個或兩個環氮原子； BRl\A|^>lR其中Ar是1，2_稠合的六元環芳基，具有如下所定義的取代基R1 和R2,并且包含零個、一個或兩個環氮原子； 其中R1 和 R2 獨立地為 H、CN、鹵素、CH2CN、OH、NO2, CH2F, CHF2, CF3> CF2CF3、C1-C6 烷 基、C( = 0) C1-C6 烷基、NH-C1-C6 烷基、NHC ( = 0) C1-C6 烷基、C( = 0)N(CH3)2、C( = 0) N (Et)2, C ( = 0) NH-C1-C6 烷基、C ( = 0) OC1-C6 烷基、OC ( = 0) C1-C6 烷基、OC1-C6 烷基、SC1-C6 烷基、 C3-C6環烷基、(CH2)mC3-C6環烷基、C3-C6環烯基、(CH2)mC3-C6環烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1, (CH2)^r1、苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、呋喃基、噻吩基、(CH2)m 噁唑基、(CH2)m異噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m異噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m 吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其環烷基和所述環烯基基團任選地包含一個或兩個獨立地選自O、 N和S的雜原子，并且其烷基、環烷基、環烯基、烯基、炔基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、異噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基任選地被一個或兩個獨立地選自0H、 鹵素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基的基團取代，其中m是O、1或2 ；或者R1和R2與它們所連 接的環碳原子一起構成5-或6-元稠環，所述稠環可以是飽和的、不飽和的或是芳香族的， 所述稠環任選地含有一個或兩個獨立地選自O、N和S的雜原子，并且所述稠環任選地被鹵 素、CF3或C1-C3烷基取代；R'是H、鹵素、CF3或C1-C3烷基；R3和R4獨立地是H、CN、鹵素、 CFyOCFyOC1-C3烷基或C1-C6烷基，所有所述的C1-C3烷基基團和所述的C1-C6烷基基團任選 地被一個或兩個獨立地選自0H、鹵素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或三氟甲基的基團取代；X = 0 或 S;Y是0或 S;q=l 或0出5是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基、 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基、CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯 基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、Ar”(CHR6) ,Ar1、CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6) ,CH2Ar1，其中W = 0-3，Ar1是5-至10-元單環或雙環芳基，其任選地包含1_4個獨立地選自 N、0和S的環雜原子；R6是氫或C1-C3烷基；其中所有的環烷基和環烯基基團任選地包含一 個或兩個獨立地選自N、0和S的環雜原子；其中禮、R2, R3、R4、R5、R6或Ar1中的所有烷基、 環烷基、烯基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、炔基、芳基和雜芳基基團任選地被一個或兩個 獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；其中，此外， 所有環烷基和雜環烷基基團任選地被環外碳碳雙鍵或羰基取代；并且其中，此外，烯基和炔 基基團也任選地被苯基或C3-C6環烷基取代，以及其所有藥學上可接受的鹽。這樣的化合物 是鉀通道調節劑。在另一實施方式中，本發明提供包括藥學上可接受的載體和下列至少一種的組合 物i)藥學上有效量的式I的化合物和ii)其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。在又一實施方式中，本發明提供預防或治療受鉀離子通道調節影響的疾病或病癥 的方法，其包括施加給需要其的患者治療上有效量的式I的化合物或其鹽、酯或前藥。本發明包括本發明化合物的所有互變異構體和鹽以及所有立體異構體形式。本發 明還包括本發明的所有化合物，其中一個或多個原子被其放射性同位素取代。本發明提供或考慮上面式I的化合物，其中NH_C( = X)-(Y)tl-R5是下列中每一個 NHC ( = 0) R5, NHC ( = 0) OR5, NHC ( = S) R5, NHC ( = S) SR5, NHC ( = S) OR5 和 NHC ( = 0) SR5。因此，在一種實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中NH_C( = -(幻^-仏是 NHC ( = 0)R5。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(= S) R5。 在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(= S) SR5。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中NH-C ( = X)-(Y)tl-R5是每一個 NHC ( = 0)0R5。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(=S) OR5。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(= 0) SR5。在一個次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中胺環是基團A并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) R5 或 NHC ( = S) Rgo在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中胺環是基團A并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) SR5 或 NHC ( = S) OR5。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中胺環是基團A并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) OR5 或 NHC ( = S) SR5。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中胺環是基團B并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) R5 或 NHC ( = S) Rgo在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中胺環是基團B并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) SR5 或 NHC ( = S) OR5。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中胺環是基團B并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) OR5 或 NHC ( = S) SR5。在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IAl的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IA2的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IA3的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IA4的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IA5的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IBl的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IB2的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IB3的化合物。 在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IB4的化合物。
在另一次一般性實施方式中，本發明提供下面式IB5的化合物。 在一個更具體的亞類實施方式中，本發明提供式IA1-IA5中任何一個的化合物， 其中W和Z都是N。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IA1-IA5中任何一個的化合 物，其中W是N并且Z是C。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IA1-IA5中任何一個的化合 物，其中W是C并且Z是N。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IA1-IA5中任何一個的化合 物，其中R'是H、鹵素、CF3或甲基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IA1-IA5中任何一個的化合 物，其中W和Z都是N并且R'是H、F或甲基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IB1-IB5中任何一個的化合 物，其中W和Z都是N。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IB1-IB5中任何一個的化合 物，其中W是N并且Z是C。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IB1-IB5中任何一個的化合 物，其中W是C并且Z是N。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IB1-IB5中任何一個的化合 物，其中R'是H、鹵素、CF3或甲基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供式IB1-IB5中任何一個的化合 物，其中W和Z都是N并且R'是H、F或甲基。在一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個的 化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6) WC3_C6 環烷基、(CHR6).CH2C3-C6 環烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6環烷基。在一仍然是更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任 何一個的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ;R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6).CH2C3-C6環烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6環烷基；并且R1是H、CF3或鹵素。在一仍然是更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ;R5是C1-C6烷基，其被甲氧基、甲硫基或鹵索取代； 并且R1是H、CF3或鹵素。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個的化合 物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6環烷基、CH = CR6-C3-C6環烷基、 (CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一 個的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 ΑΓι、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一 個的化合物，其中X是0，q = 1，Y是S，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是0，q = 1，Y是S，并且R5是CR6 = CH-C3-C6環烷基、CH = CR6-C3-C6環 烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一 個的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 ΑΓι、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一個 的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6環 烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是0舊=0;1 5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6環烷基 或CH2 (CHR6)wC3-C6環烷基；并且R1是鹵素。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是0舊=0;1 5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6環烷基 或CH2(CHR6)wC3-C6環烷基；R'是鹵素或C1-C3烷基；并且R1是鹵素。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6環烷基、CH = CR6-C3-C6環烷基、 (CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar115在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一 個的化合物，其中X是S，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是S，q = 1，Y是0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6環烷基、CH = CR6-C3-C6環 烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。
在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一 個的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 ΑΓι、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6) 在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一個 的化合物，其中X是S，q = 0，并且&是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6環 烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是S，q = 0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6環烷基、CH = CR6-C3-C6環烷基、 (CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中 X 是 S，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar115在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一 個的化合物，其中X是S，q=l，Y是S，并且&是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是S，q = 1，Y是S，并且R5是CR6 = CH-C3-C6環烷基、CH = CR6-C3-C6環 烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一 個的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在一仍然是更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I中任何一 個的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ；并且R5是C1-C6烷基，其被甲氧基、甲硫基或鹵素取 代。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6) WC5_C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10
在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6) WC3_C6 環烷基、(CHR6).CH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6環燒基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯 基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Aiv在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6) WC5_C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 s，q = 0，并且 &是 C1-C6 烷基、(CHR6) WC3_C6 環烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6環燒基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯 基、CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Aiv在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一 個的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。
在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6環燒基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、 CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6環燒基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6 環烯基、 CH2 (CHR6)wC5-C6 環烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar115在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 環烷基、CH = CR6-C3-C6 環烷基、(CHR6)wC5-C6環烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB的化合物，其中X是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是S，q = 1，Y是S，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是S，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 1，Y是S，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6) wc3-c6環燒基。在一仍然是更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C5-C6 烷基、 CH2-C5-C6環烷基、CH2CH2-N-吡咯烷基或CH2CH2-C5-C6環烷基。在另一仍然是更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3、 1八4、認5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C5-C6烷 基、CH2-C5-C6環烷基或CH2CH2-N-吡咯烷基或CH2CH2-C5-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是鹵素;R2是H、鹵素或C1-C4烷基；X是0 ； 并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 環烷 基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IB1、1B2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是鹵素或鹵甲基；R2是H、鹵素或C1-C4烷 基；X 是 0 ；并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6環燒基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是鹵素或鹵甲基；R2是H、鹵素或C1-C4烷 基；R'是鹵素、甲基或鹵甲基；X是0;并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IB1、IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C3-C6 烷基、CH2CH2-環 戊基或下列基團之一
在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是鹵素或鹵甲基；R2是H、鹵素或C1-C4烷 基；X是0 ；并且R5是上述基團之一。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是S，q = O，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6) wc3-c6環燒基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是 H、CN、鹵素、CH2CN、0H、N02、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、 C1-C6 烷基或 C ( = 0) C1-C6 烷基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是以=OK1-C6 烷基、NHC( = OK1-C6 烷基、C(= 0)N(CH3)2、C( = 0)N(Et)2, C( = 0)NH-C1-C6 烷基、C( = 0)OC1-C6 烷基或 OC( = 0)C1-C6 烷基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是 OC1-C6 烷基、SC1-C6 烷基、C3-C6 環烷基、(CH2)mC3-C6 環烷基、C3-C6環烯基、(CH2)mC3-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m吡唑基、(CH2)m咪唑 基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m異噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m吡啶基、(CH2)m異噻唑基、(CH2)m 苯基、(CH2)m吡咯基或(CH2)m嘧啶基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBl、IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是以=0) C1-C6 烷基、NHC ( = 0) C1-C6 烷 基、C( = 0)N(CH3)2、C( = 0)N(Et)2、C( = 0)NH-C1-C6 烷基、C( = 0)OC1-C6 烷基或 0C( = 0) C1-C6烷基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中R1是OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6環烷基、 (CH2)mC3-C6環烷基、C3-C6環烯基、(CH2)mC3-C6環烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6環烷基。
在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBl、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是苯基、批啶基、批咯基、(CH2)m咪唑基、 (CH2)m吡唑基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m異噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m異噻唑基、(CH2)m苯基、 (CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6環烷基。在一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個的 化合物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是Ar1或CH2-Ar1，其中Ar1是未取代的苯基、單取 代的苯基、未取代的吡啶基、或未取代的吡咯基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1-IA5中任何一個 的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是Ar1或CH2-Ar1，其中Ar1是未取代的苯基、單取代的 苯基、未取代的吡啶基、或未取代的吡咯基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA或IB的化合物，其中R1和 R2形成稠合的苯基，X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6環烷基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA或IB的化合物，其中R1和 R2形成稠合的吡啶基，X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6環烷基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是鹵素、C1-C6烷基、一鹵C1-C6烷基、CN、二鹵C1-C6 烷基、CF3、CN或O-C1-C6烷基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是鹵素、氰基、CF3或甲氧基，R2是H或甲 基，R'是H、鹵素或甲基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBl、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R'是鹵素、CF3或C1-C3烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、仍4或185的化合物，其中R1是鹵素；R2是H或甲基，R'是H、鹵素或甲 基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6環烷基。在另一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、仍4或185的化合物，其中R1是鹵素；R2是H或甲基，R'是H、鹵素或甲 基；并且R5是CH2-C4-烷基或CH2-C5-烷基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1和R2形成吡咯并、 咪唑并、噁唑并或噻唑并。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是異噁唑基或異噻唑基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是喹啉基或異喹啉基。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是嘧啶基或嘌呤基。
在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或CH2CH2-Ar1，其中Ar1是吲哚基、異吲哚基或苯并咪唑基。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是鹵代苯基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是二鹵代苯基或二鹵代吡啶基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供或考慮式I的化合物，其中Ar1是單或二 鹵代噻吩基、單或二鹵代呋喃基、單或二鹵代苯并噻吩基或單或二鹵代苯并呋喃基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供或考慮式I的化合物，其中R1或R5是 CH2Ar1或CH2CH2-Ar1，其中Ar1是鄰、間或對二甲苯基或鄰、間或對茴香基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供或考慮式I的化合物，其中R1或R5是 CH2Ar1或CH2CH2-Ar1，其中Ar1是間或對氰基苯基、或者間或對氰基甲基苯基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是C2-C5烷基苯基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是3，5- 二氯苯基或3，5- 二氟苯基。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中禮或&是々!^、(CHR6) Zr1、CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar1,其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R3 和 R4 是 H 或 C1-C6 烷基， 其是未取代的或被一個或兩個選自OH、OMe的基團取代氓是CN、CH2CN或鹵素；q是1 ；并 且X和Y都是0。在另一次一般性實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)^tCH2Ar1，其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R1 是 F、CH2F, CHF2、CF3 或 CF2CF3, q是1，并且X和Y都是0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中禮或&是々!^、(CHR6) ,Ar1^CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)^tCH2Ar1，其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R1 是 OC1-C6 烷基或 C( = 0) C1-C6烷基，q是1，并且X和Y都是0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中禮或&是々!^、(CHR6) .Ar1, CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)^tCH2Ar1，其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R1 是 C( = 0)OC1-C6 烷基或 OC ( = 0) C1-C6烷基，q是1，并且X和Y都是0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6),Ar1或(CHR6)^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6烯基或C2-C6炔基，q是 1，并且X和Y都是0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6) ,Ar1或(CHR6) ,CH2Ar15Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，q是1，并且X和Y都是0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1或(CHR6) ^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或C1-C3烷基，R1是 C1-C6烷基，q是0，并且X是0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1,CH2 (CHR6)wAr1或(CHR6)^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基；R3和R4是H或CrC3烷基；禮是 C1-C6烷基；q是1 ；并且X是O。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1或(CHR6) ^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或C1-C3烷基，R1是 CN、CH2CN或鹵素，q是1，Y是0，并且X是0。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1XH2(CHR6) .Ar1或(CHR6)wCH2Ar1，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；R3和R4獨立地 為H、甲基或乙基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6環烷基。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1XH2(CHR6) .Ar1或(CHR6)wCH2Ar1，其中Ar1是吡咯基、咪唑基、噁唑基或噻唑基；R3和R4獨立地是H、甲基 或乙基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6環烷基。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1XH2(CHR6) .Ar1或(CHR6) wCH2Ari，其中Ar1是異噁唑基或異噻唑基；R3和R4獨立地是H、甲基或乙基；并 且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6環烷基。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是^-仏烷基，其中所述烷 基基團被一個或兩個獨立地選自OH、OMe, OEt, F、CF3> Cl或CN的基團取代。在另一實施方式中，，本發明提供式I的化合物，其中R5是(CHR6) wc3-c6環烷基，其 中《是1或2并且&是!1或甲基，并且其中所述環烷基基團被臨、0!1、0116、(^1 、0&、(1 或CN取代。在一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是(CH2)廠(5-(6環燒 基或(CH2)w-C5-C6雜環烷基。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是01 = 01-(3-(6環烷基或 雜環烷基，其中碳碳雙鍵具有E構型。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是01 = 01-(3-(6環烷基或 雜環烷基，其中碳碳雙鍵具有Z構型。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是012-01 = 01-(3-(6環烷 基或雜環烷基，其中碳碳雙鍵具有E構型。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是01201 = CH-C3-C6環烷基 或雜環烷基，其中碳碳雙鍵具有Z構型。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是CH = CH-CH2-C3-C6環烷 基或雜環烷基，其中碳碳雙鍵具有E構型。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是CH = CH-CH2-C3-C6環烷 基或雜環烷基，其中碳碳雙鍵具有Z構型。在另一更具體的實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中&是(0^6)工3-(6環 烷基或雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基基團是單基取代的。
在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是CH = CH-CH2-C3-C6環烷 基或雜環烷基或CH = CH-C3-C6環烷基或雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基基團是單基 取代的。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是C5-C6烷基.
在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中q是0并且R5是CH2-C4-烷基 或CH2-C5-烷基。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是C2-C6炔基。在另一實施方式中，本發明提供式I的化合物，其中R5是C2-C6烯基。在一更具體的實施方式中，本發明提供式IA1、IA2、IA3、IA4或IA5的化合物，其 中X是0，R2, R'禾口 R3是H，并且q = 0。在另一實施方式中，本發明提供式IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中X是 0，R2、R'和 R3 是 H，并且 q = 0。在一更具體的實施方式中，本發明提供式IA1、IA2、IA3、IA4或IA5的化合物，其 中X是0，R2和R'是H，R3和R4是甲基或甲氧基，并且q = 0。在另一實施方式中，本發明提供式IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中X是 0，&和1 '是H，R3和R4是甲基或甲氧基，并且q = 0。在一更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式IB1-IB5中任何一個的 化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ；并且R5是C1-C6烷基、CH2-C3-C6環烷基、CH = CH-C3-C6 環烷基或CH = CH-CH2-C3-C6環烷基。在一仍然是更具體的次一般性實施方式中，本發明提供或考慮式ΙΒ1-ΙΒ5中任何 一個的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Υ是0 ；并且R5是C1-C6烷基，其被甲氧基、甲硫基或鹵素 取代。在一更具體的實施方式中，本發明提供式ΙΑ1、ΙΑ2、ΙΑ3、ΙΑ4或ΙΑ5的化合物，其 中X是0，R2和R'是H，R3和R4是甲基或甲氧基，R5是C5-C6烷基，并且q = 0。在另一實施方式中，本發明提供式IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中X是 0，R2*R'是H，R3和R4是甲基或甲氧基，R5是C5-C6烷基，并且q = 0。
具體實施例方式如本文所用，術語雜環烷基是指飽和碳環部分，其中一個或多個環碳原子被選自 0、N和S的原子取代。如本文所用，術語雜環烯基是指單或多不飽和碳環部分，其中一個或 多個環碳原子被選自0、N和S的原子取代。如本文所用，術語雜芳基是指單環或雙環芳環 系統，其中一個或多個環原子等于0、N和/或S。預測性實施例下列實施例意欲圖解——但不限制——本發明所考慮的化合物的范圍。
化合物的制備作為潛在的KCNQ通道開放劑的化合物的制備第I部分.式VIII化合物的制備被顯示在方案1中。方案1 第II部分.式XI化合物的制備被顯示在方案2中。方案2 第IV部分.式XV化合物的制備被顯示在方案4中。方案4 第V部分.式XVI化合物的制備被顯示在方案5中。方案5 第VI部分.式XX化合物的制備被顯示在方案6中。
方案6 實施例實施例1 :Ν- (6- (3,4- 二氫異喹啉 _2 (IH)-基)-2,4- 二甲基吡啶 _3_基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺 步驟1. 2，4- 二甲基煙酸Ia的合成 2，4-二甲基煙酸乙酯(3. 58g,20mmol)和 NaOH 水溶液(10M，20ml)在乙醇(2Oml) 中的混合物在室溫下攪拌24小時。混合物被冷卻至0°C并且加入甲醇(200ml)，接著HCl 水溶液(IOM)調節pH至7。所得沉淀(NaCl)被過濾掉。濾出液被濃縮以留下大約20ml并且再次加入甲醇(IOOml)以沉淀剩余的氯化鈉。 重復沉淀(NaCl)直至所有NaCl從反應混合物的甲醇溶液中去除。該混合物被濃縮至干燥 得到 Ia(3. Olg, 19. 9mmol,99% )。步驟2. 2，4- 二甲基-3-氨基吡啶Ib的合成
la(0. 98g，6. 5mmol)和亞硫酰氯(5ml)的混合物被加熱至60°C保持1小時。該混 合物被濃縮至干燥。然后混合物被溶解在丙酮(IOml)中，之后加入NaN3(C). 65g，IOmmol)和 水(5ml)。溶液被加熱至70°C持續1小時。從反應混合物中蒸發丙酮，所述混合物用鹽水 洗滌并且用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到lb(0.585g， 4. 79mmol,74% )。步驟3. 6-溴-2，4- 二甲基_3_氨基吡啶Ic的合成 在5分鐘內0°C下向lb(0. 585,4. 79mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中加入溴的二 氯甲烷溶液(0. 96g，在5ml中)。該混合物升至室溫并且攪拌2小時。混合物用鹽水進行 洗滌，用乙酸乙酯進行萃取，并且層析以得到3c (0. 364g,1.81mmol,38% )0步驟4. N- (6-溴-2，4- 二甲基吡啶_3_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺Id的合成 向二氯甲烷(5ml)中的 Ic (0. 364g, 1. 81mmol)和吡啶(0. 158ml, 2mmol)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0. 242g，1. Smmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用鹽水進 行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到ld(0.361g， 1. 64mmol,91% )。步驟5. N- (6- (3,4- 二氫異喹啉 _2 (IH)-基)_2，4_ 二甲基吡啶 _3_ 基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺的合成 在試管中，甲苯(IOml)中ld(0.299g，1.0mmol)、l，2，3，4-四氫異喹啉(0.20g，
1.5mmol)的混合物用氮氣流脫氣15分鐘。向該混合物中加入三(二氯亞芐基丙酮)鈀 (0) (0. 046g，0. 05mmol)、2-二環己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)聯苯(0. 06g，0. 15mmol) 和叔丁醇鉀(0. 168g，1. 5mmol)。試管在100°C下在微波照射(Biotage Initiator )下被加 熱2小時。反應混合物被冷卻至室溫，用水洗滌，并且用乙酸乙酯進行萃取。有機層用鹽 水進行洗滌，在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題產物(0. 278g，0. 79mmol,79% )0 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 14(s，9H)，2· 19(s，3H)，2· 27(s，2H)，2· 35(s，3H)，2· 93 (t, J = 6. 2Hz，2H)，3. 84 (t, J = 6. 2Hz，2H)，4. 66(s，2H)，6. 39 (s, 1H)，6. 49 (bs, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 4H)。實施例2 :N-(6-(6-氟_3，4_ 二氫異喹啉_2(1Η)_基)_2，4_ 二甲基吡 啶-3-基)-3，3-二甲基丁酰胺 在試管中，甲苯(15ml)中Id (0. 65g，2. 15mmol)、6_ 氟 _1，2，3，4-四氫異喹啉 (0. 348g，2. 6mmol)的混合物用氮氣流脫氣15分鐘。向該混合物中加入三(二氯亞芐基 丙酮)鈀(0) (0.052g，0.055mmol)、2-二環己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)聯苯(0. 08g, 0. 2mmol)和叔丁醇鉀(0. 437g，3. 9mmol)。試管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator ) 下被加熱6小時。反應混合物被冷卻至室溫，用水洗滌，并且用乙酸乙酯進行萃提取。有機 層用鹽水進行洗滌，在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題化合物(0. 584g，1. 58mmol, 73 % ) ο 1H NMR(CDC13，400MHz) δ 1. 14(s，9H)，2· 19(s，3H)，2· 27(s，2H)，2· 35(s，3H)，
2.91 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 82 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，4· 62(s，2H)，6. 38(s，lH)，6. 50 (bs, 1Η), 6. 85-6. 92 (m, 2Η)，7. 09-7. 16 (m, 1Η)。實施例3力-(2，4-二甲基-6-(6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基)吡 啶-3-基)_3，3-二甲基丁酰胺 在試管中，甲苯(15ml)中Id (0. 374g，1. 25mmol)、6_ 三氟甲基 _1，2，3，4-四氫異 喹啉(0. 301g, 1. 5mmol)的混合物用氮氣流脫氣15分鐘。向該混合物中加入三(二氯亞芐 基丙酮)鈀(0) (0.0378，0.0411111101)、2-二環己基膦基-2’-(隊^二甲氨基)聯苯(0. 06g，0. 15mmol)和叔丁醇鉀(0. 336g，3. Ommo 1)。試管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator : )下被加熱6小時。反應混合物被冷卻至室溫，用水洗滌，并且用乙酸乙酯進行萃取。有機 層用鹽水進行洗滌，在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題化合物(0. 326g，0. 78mmol, 63 % ) ο 1H NMR(CDC13，400MHz) δ 1. 14(s，9H)，2· 19(s，3H)，2· 27(s，2H)，2· 35(s，3H)， 2. 91 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 82 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，4· 62(s，2H)，6. 39(s，lH)，6. 55 (bs, 1Η), 6. 98 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7. 24 (s，1Η)。實施例4 :Ν- (2- (3,4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)_4，6_ 二甲氧基嘧啶_5_基)_3，
3_ 二甲基丁酰胺 步驟1. 2-氯-4，6- 二甲氧基_5_硝基嘧啶4a的合成 在0°C下在15分鐘內，三氟甲磺酸酐(4. 25g，15mmol)被加入四甲基硝酸銨 (2. 04g, 15mmol)在二氯甲烷(40ml)中的懸浮液中。該混合物被升至室溫并且攪拌2小時， 然后在30分鐘內將2-氯-4，6- 二甲氧基嘧啶(1. 75g，在IOml中，IOmmol)溶液加入到該混 合物中。混合物被攪拌2天。反應混合物被倒入冰浴中，用NaHCO3W水溶液洗滌并且用二 氯甲烷進行萃取。有機層用鹽水進行洗滌，濃縮至干燥以得到4a(2. 13g，9. 73mmol,97%)0步驟2. 2- (4，6- 二甲氧基_5_硝基嘧啶_2_基)_1，2，3，4_四氫異喹啉4b的合成 在0°C下在 5 分鐘內將 1，8-二氮雜雙環[5.4.0] i^一碳 _7_ 烯(0. 304g，2mmol) 加入至Ij DMF (3ml)中 4a (0. 438g,2mmol)和 1,2,3,4-四氫喹啉(0. 293g，2. 2mmol)的混合物 中。在室溫下混合物被攪拌另外的5分鐘。混合物用鹽水進行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取并且層析以得到 4b (0. 592g，1. 87mmol,94% )。步驟3. 2- (3,4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)_4，6_ 二甲氧基嘧啶_5_胺4c的合成 將阮內鎳(Raney -Nickel)在4b (0. 57g，在 50ml 中，1. 8mmol)甲醇溶液中的懸 浮液在50psi的氫氣氛下搖動12小時。過濾混合物，濃縮濾液，并且在沒有進一步的提純 下被用于下一步(0. 51g, 1. 78mmol,99% )。步驟4. N- (2- (3,4- 二氫異喹啉 _2 (IH)-基)_4，6_ 二甲氧基嘧啶 _5_ 基)-3，3_ 二 甲基丁酰胺4d的合成 向二氯甲烷(5ml)中 4c (0. 219g，0. 76mmol)和吡啶(0. 06g，0. 76mmol)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0. 102g，0. 76mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用鹽水進 行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題化合物 (0. 262g，0. 73mmol,96% )。1H NMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 10(s，9H)，2· 20(s，2H)，2· 90(t, J = 5.8Hz，2H)，3.92(s，6H)，4.01(t，J = 5. 8Hz,2H) ,4. 87(s,2H) ,6. 14 (s, 1H), 7. 15-7. 19 (m, 4H)。實施例5 :1(4，6-二甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基) 嘧啶-5_基)_3，3- 二甲基丁酰胺
^°步驟1.參考實施例4步驟2. 2- (4，6- 二甲氧基_5_硝基嘧啶_2_基)_6_ (三氟甲基)_1，2，3，4_四氫 異喹啉5b的合成 在0°C下在 5 分鐘內將 1，8_二氮雜雙環[5.4.0] i^一碳 _7_烯(0. 669g，4. 4mmol) 加入到DMF(5ml)中4a(0. 438g,2mmol)和6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽 (0. 487g,2. 05mmol)的混合物中。在室溫下混合物被攪拌另外5分鐘。混合物用鹽水進行 洗滌，用乙酸乙酯進行萃取并且層析以得到5b (0. 76g，1. 98mmol,99% )。步驟3.4，6-二甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉_2(1!1)-基)嘧 啶-5-胺5c的合成 將阮內鎳(Raney -Nickel)在5b (0. 76g，在 50ml 中，1.98mmol)甲醇溶液中的 懸浮液在50psi的氫氣氛下搖動12小時。過濾混合物，濃縮濾液，并且在沒有進一步的提 純下被用于下一步(0. 69g, 1.96mmol,99% ) 步驟4. N-(4，6_ 二甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-3，4_ 二氫異喹啉-2 (IH)-基)嘧 啶-5-基)_3，3- 二甲基丁酰胺的合成向二氯甲烷(20ml)中 5c (0. 69g, 1. 96mmol)和吡啶(0. 156g，2. Ommo 1)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0. 269g，2. Ommol)。混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用鹽水進 行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題化合物 (0. 657g, 1. 45mmol,72 % ) 1H NMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 10(s,9H) ,2. 20(s,2H) ,2. 95 (t, J =5. 8Hz，2H)，3· 92(s，6H)，4· 04 (t, J = 5. 8Hz，2H)，4· 92(s，2H)，6· 18 (s，1H)，7. 29 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 42 (s，1H)，7. 44 (d, J = 7. 8Hz, 1H)。實施例6 :N- (2- (3,4- 二氫異喹啉 _2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶 _5_基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺 步驟1. 2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶_5_甲酸乙酯6a的合成 乙醇(400ml)中二 乙酰乙酸乙酯(17. 22g, 1 OOmmo 1)、脲(9. 61g, 160mmol)和 HCl (10M,4ml)的混合物被加熱至90°C持續12小時。該混合物被濃縮至剩余200ml并且 然后被冷卻至-20°C以允許沉淀。混合物在室溫下過濾以得到為固體顆粒的6a(5. 32g， 2. 71mmol,27% )。步驟2. 2-氯-4，6- 二甲基嘧啶_5_甲酸乙酯6b的合成 將磷酰氯(2. 8ml,30mmol)加入到乙腈(30ml)中的6a(l. 47g，7. 5mmol)、芐基三乙 基氯化銨(1.71g，7. 5mmol)和N，N_ 二甲基苯胺(1. 82g，15mmol)的混合物中。混合物被回 流5小時。混合物被倒入冰水中并且用NaHCO3進行中和。溶液用乙酸乙酯進行萃取。有 機層用鹽水進行洗滌，在MgSO4上干燥，濃縮并且層析以得到6b (1. 02g，4. 75mmol,63% )。步驟3. 2- (3,4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶_5_甲酸乙酯6c的合 成 在0°C下在5分鐘內將1，8- 二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯(1. 086g, 7. 15mmol)加入至Ij DMSO (5ml)中 6b (1. 02g，4. 75mmol)和 1，2，3，4-四氫異喹啉(0. 95g, 7. 13mmol)的混合物中。混合物在室溫下被攪拌另外5分鐘。混合物用鹽水進行洗滌，用乙 酸乙酯進行萃取并且層析以得到6c (1. 43g，4. 5mmol,95% )。步驟4. 2-(3，4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)_4，6- 二甲基嘧啶_5_甲酸6d的合成 乙醇(2Oml)中 6C (1. 43g, 4. 5mmol)和 NaOH 水溶液(10M，20ml)的混合物被回流 6 小時。向混合物中加入IOOml水并且然后混合物用二氯甲烷(IOOml)進行洗滌。水相用鹽 酸中和至PH = 6。產物在pH = 6下沉淀。過濾后，得到為白色粉末的6d(l. 10g，3. 88mmol, 86% )。步驟5. 2- (3,4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶_5_胺6e的合成 向冷的(-20°C )亞硫酰氯(5ml)中加入6d(0. 8g，2. 82mmol)。混合物被加熱至 70°C持續1小時。蒸發過量的亞硫酰氯。殘余物被溶解在THF(3ml)和丙酮(3ml)中并且 然后將疊氮三甲基硅烷(0. 55ml,4. 25mmol)加入到混合物中。混合物被加熱至70°C持續2 小時。反應介質用鹽水進行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥，濃縮并且 層析以得到 6e(0. 028g，0. llmmol,4% )。步驟6. N- (2- (3，4- 二氫異喹啉-2 (1H)-基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基)-N- (3， 3- 二甲基丁酰基)_3，3- 二甲基丁酰胺6f的合成 向二氯甲烷(2ml)中 6e(0.028g，0. llmmol)和批啶(0. 03g,0. 4mmol)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0.053g，0.4mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時。混合物用鹽水進 行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到6f(0.031g， 0. 07mmol,63% )。步驟7. N- (2- (3,4- 二氫異喹啉 _2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺的合成 將氫氧化銨水溶液(30%, Iml)加入6f(0. 031g，0. 07mmol)在甲醇(Iml)的溶液中并且攪拌20小時。混合物用鹽水進行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干 燥、濃縮并且層析以得到標題化合物(0. 019g，0. 054mmol,77% )。1H NMR(CDC13，400MHz) δ 1. 11 (S，9H)，2. 23(s，2H)，2. 30(s，6H)，2. 91 (t，J = 6. 0Hz，2H)，4. 04 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 89(s，2H)，6. 68 (s, 1H)，7. 17 (dd, J = 7. 8,3. 4Hz, 4H)。實施例7 :N-(6-(6-氟_3，4_ 二氫異喹啉_2(1Η)_基)_2，4_ 二甲基吡 啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺步驟1. N- (6-溴-2，4- 二甲基吡啶_3_基)_2_ (2_甲氧基乙氧基)乙酰胺的合成 向二氯甲燒(5ml)中 Ic (0. 5114g，2. 54mmol)和吡啶(0. 22ml, 2. 78mmol)的混合 物中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯(0.425g，2.78mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。 混合物用鹽水進行洗滌，用乙酸乙酯進行萃取。有機層在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得 到 7d(0. 72g，2. 27mmol,90% )。步驟2. N-(6-(6-氟 _3，4_ 二氫異喹啉 _2(1Η)_ 基)_2，4_ 二 甲基 口比 啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺 在試管中，甲苯(5ml)中7d (0. 245g，0. 77mmol)、6_ 氟 _1，2，3，4-四氫異喹啉 (0. 1876g，1. Ommol)的混合物用氮氣流脫氣15分鐘。向該混合物中加入三(二氯亞芐基 丙酮)鈀(0) (0.025g，0.027mmol)、2-二環己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)聯苯(0. 04g, 0. Immo 1)和叔丁醇鉀(0. 336g，3. Ommol)。試管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator : )下被加熱6小時。反應混合物被冷卻至室溫，用水洗滌，并且用乙酸乙酯進行萃取。有機 層用鹽水進行洗滌，在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題化合物(0. 259g，0. 668mmol, 87% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 2. 19(s，3H)，2· 36(s，3H)，2· 92 (t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，3· 40 (s, 3Η)，3· 62 (dd, J = 4. 3,2. 2Ηζ，2Η)，3· 80-3. 84(m，4H)，4· 19(s，2H)，4· 64(s，2H)，6· 40 (s, 1Η)，6. 85-6. 91 (m, 2Η)，7. 14 (dd, J = 7. 9，7. 9Hz，1Η)，8. 21 (bs，1Η)。實施例8力-(2，4-二甲基-6-(6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基)口比 啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺 在試管中，甲苯(5ml)中7d (0. 2g，0. 6mmol)、6_三氟甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉 (0. 209g，0. 88mmol)的混合物用氮氣流脫氣15分鐘。向該混合物中加入三(二氯亞芐基 丙酮)鈀(0) (0.025g，0.027mmol)、2-二環己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)聯苯(0. 04g, 0. Immo 1)和叔丁醇鉀(0. 224g，2. Ommo 1)。試管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator : )下被加熱6小時。反應混合物被冷卻至室溫，用水洗滌，并且用乙酸乙酯進行萃取。有機 層用鹽水進行洗滌，在MgSO4上干燥、濃縮并且層析以得到標題化合物(0. 262g，0. 6mmol, 95% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 2. 18(s，3H)，2· 35(s，3H)，2· 96 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，3· 37 (s, 3Η) ,3. 62 (dd, J = 3. 8，1. 6Hz，2Η)，3. 78-3. 84 (m，4Η)，4. 17 (s，2Η)，4· 71 (s，2Η)，6· 41 (s， 1Η)，7. 27 (d, J = 7. 7，1Η)，7. 40 (s, 1Η) 7. 41 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，8. 25 (bs, 1Η)。實施例9力-(2，4-二甲基-6-(7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基)口比 啶-3_基)_3，3-二甲基丁酰胺 將雙(二氯亞芐基丙酮)鈀(4mg，0. 069mmol)和(2，- 二環己基磷雜基 (phosphanyl)-聯苯基-2-基)二甲胺(6. 5mg, 0. 014mmol)加入到無水甲苯(lmL，用氬凈 化)中并且在氬下攪拌15分鐘。然后加入叔丁醇鉀(34mg，0. 3mmol)、ld(50mg，0. 17mmol) 和3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-二氮雜萘(28mg，0. 14mmol)，并且反應混合物在 80°C下攪拌過夜。反應混合物然后被冷卻至室溫、濃縮并且通過biotage (75%乙酸乙酯 己烷)進行提純以得到固體的標題化合物。1H NMR (DMS0-d6，400MHz) δ 1. 03(s，9H)，2· 09(s，3H)，2· 15(s，2H)，2· 21 (s，3H)， 3. 03(t, J = 4Hz，2H)，3· 92(t, J = 4Hz，2H)，4· 79(s，2H)，6· 68 (s, 1H)，8· 12 (s，1H)，8· 75 (s, 1H)，9· 02 (s，1H)。實施例10 :N-(6-(7，8-二氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶 _6 (5H)-基)_2，4_ 二 甲基吡 啶-3-基)_3，3-二甲基丁酰胺 將雙(二氯亞芐基丙酮)鈀(5mg，0.009mmol)和(2’ - 二環己基磷雜基-聯苯 基-2-基)二甲胺(9mg，0. OlSmmol)加入到無水甲苯(lmL，用氬凈化)中并且在氬下攪 拌 15 分鐘。然后加入叔丁醇鉀(46mg，0.41mmol)、ld(66mg，0.22mmol)和 5，6，7，8_ 四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶(25mg，0. 19mmol)，并且反應混合物在80°C下攪拌過夜。反應混合物 然后被冷卻至室溫、濃縮并且通過biotage (75%乙酸乙酯己烷)進行提純以得到固體的 標題化合物。1H NMR(CDC13,400MHz) δ 1. 15 (s，9H)，2. 21 (s，3H)，2. 28 (s，2H)，2. 36 (s，3H)， 3. 06(t, J = 4Ηζ，2Η)，3· 92(t, J = 4Hz，2H)，4· 73(s，2H)，6· 48 (s, 1H)，6· 55 (s, 1H)，8· 55 (s, 1H)，9.01(s，1H)。實施例11 :N-(2，4-二甲基-6-(2_(三氟甲基)-7，8_ 二氫吡啶并[4, 3-d]嘧 啶_6 (5H)-基)吡啶-3-基)-3，3- 二甲基丁酰胺 將雙(二氯亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.069mmol)和(2，- 二環己基磷雜基-聯苯 基-2-基)二甲胺(6. 5mg,0. 014mmol)加入到無水甲苯(lmL，用氬凈化)中并且在氬下攪拌 15 分鐘。然后加入叔丁醇鉀(34mg，0. 31mmol)、ld(50mg，0. 18mmol)和 2-(三氟甲基)-5，6， 7，8_四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶(28mg，0. 14mmol)，并且反應混合物在80°C下攪拌過夜。反應 混合物然后被冷卻至室溫、濃縮并且通過biotage (75%乙酸乙酯己烷)進行提純以得到 固體的化合物 9。1H NMR(CDC13,400MHz) δ 1. 14 (s，9H)，2. 21 (s，3H)，2. 28 (s，2H)，2. 36 (s， 3Η)，3· 17(t, J = 4Ηζ，2Η)，3· 92 (t, J = 4Ηζ，2Η)，4· 83 (s，2Η)，6· 51 (s，1Η)，8· 70(s，lH)。生物學結果通過在下列試驗中測量銣釋放，對本發明結構式的化合物作為鉀通道調節劑進行 評價。方法:PC-12細胞在37°C和5% CO2下在補充有10%馬血清、5%胎牛血清、2mM谷 氨酰胺、100U/ml青霉素、100U/ml鏈霉素的DMEM/F12培養基中生長。它們以40，000個 細胞/孔的密度在聚-D-賴氨酸包被的96孔細胞培養微量培養板上鋪板并且用IOOng/ ml NGF-7s分化2_5天。對于該試驗，培養基被抽出，并且細胞用0. 2ml洗滌緩沖液(25mM Hepes, pH 7.4、150mM NaClUmM MgCl2、0. 8mM NaH2PO4,2mM CaCl2)洗滌一次。細胞然后用 0. 2ml Rb+荷載緩沖液(洗滌緩沖液加上5. 4mM RbCl2、5mM葡萄糖)裝載并且在37°C下溫 育2h。附著細胞迅速用緩沖液(與Rb+荷載緩沖液相同，但包含5. 4mM KCl而不是RbCl)洗 滌三次以除去細胞外的Rb+。洗滌后，立刻將0. 2ml含有或不含化合物的去極化緩沖液(洗 滌緩沖液加上15mM KCl)加入到細胞中以激活鉀離子通道的外向通量(efflux)。在室溫下 溫育10分鐘后，上清液被小心移出并且收集。細胞通過加入0. 2ml溶胞緩沖液(去極化緩 沖液加上0. 1% TritonX-100)進行溶解并且也將細胞溶解產物收集。如果收集的樣品沒有 立刻通過原子吸收光譜(參見下面)分析Rb+含量，那么它們就被儲存在4°C，而對隨后的 Rb+分析沒有任何負作用。Rb+在上清液(Rb+sup)和細胞溶解產物(Rb+_)中的濃度在制造商限定的條件下用 ICR8000火焰原子吸收分光計(Aurora Biomed Inc.，Vancouver, B.C.)進行量化。一個 0. 05ml的樣品通過用等體積的Rb+樣品分析緩沖液進行稀釋并且注射到空氣-乙炔火焰中 而從微量滴定板上自動處理。Rb+在樣品中的量利用空心陰極燈作為光源以及PMT檢測器通過在780nm下的吸收進行測量。覆蓋樣品分析緩沖液中0_5mg/L Rb+范圍的校準曲線利 用每組板產生。百分比Rb+外向通量(F)定義為F = [Rb+sup/ (Rb+sup+Rb+Lys) ] X100%化合物的作用(E)定義為:E= [(Fc-Fb)/(Fs-Fb)]X100%其中F。是在化合物存在下在去極化緩沖液中的外向通量，Fb是在基礎緩沖液中的 外向通量，并且Fs是在去極化緩沖液中的外向通量，以及F。是在化合物存在下在去極化緩 沖液中的外向通量。對作用(E)和化合物濃度的關系進行作圖以計算EC5(I值，其為50%最 大Rb+外向通量的化合物濃度。結果顯示在下面。圖例A :EC50 = lnM-50nM ；B :EC50 = 50nM-100nM ；C :EC50 = 100_200nM。表 1示例性化合物的活性
權利要求
式I的化合物其中W和Z中至少一個是N；其中下面的部分是基團A或B之一其中Ar是1，2-稠合的六元環芳基，具有如下所定義的取代基R1和R2，并且包含零個或一個環氮原子；其中Ar是1，2-稠合的六元環芳基，具有如下所定義的取代基R1和R2，并且包含零個或一個環氮原子；其中R1和R2獨立地為H、CN、鹵素、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、NH-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6環烷基、(CH2)mC3-C6環烷基、C3-C6環烯基、(CH2)mC3-C6環烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CH2)mAr1、苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、呋喃基、噻吩基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m異噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m異噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其環烷基和所述環烯基基團任選地包含一個或兩個獨立地選自O、N和S的雜原子，并且其烷基、環烷基、環烯基、烯基、炔基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基任選地被一個或兩個獨立地選自OH、鹵素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基的基團取代，其中m是0、1或2；或者R1和R2與它們所連接的環碳原子一起構成5-或6-元稠環，所述稠環可以是飽和的、不飽和的或是芳香族的，所述稠環任選地含有一個或兩個獨立地選自O、N和S的雜原子，并且所述稠環任選地被鹵素、CF3或C1-C3烷基取代；R′是H、鹵素、CF3或C1-C3烷基；R3和R4獨立地是H、CN、鹵素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C6烷基，所有所述的C1-C3烷基基團和所述的C1-C6烷基基團任選地被一個或兩個獨立地選自OH、鹵素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或三氟甲基的基團取代；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6環烷基、CH2(CHR6)wC3-C6環烷基、CR6＝CH-C3-C6環烷基、CH＝CR6-C3-C6環烷基、(CHR6)wC5-C6環烯基、CH2(CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1或(CHR6)wCH2Ar1，其中w＝0-3，Ar1是5-至10-元單環或雙環芳基，其任選地包含1-4個獨立地選自N、O和S的環雜原子；R6是氫或C1-C3烷基；其中所有的環烷基和環烯基基團任選地包含一個或兩個獨立地選自N、O和S的環雜原子；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或Ar1中的所有烷基、環烷基、烯基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、炔基、芳基和雜芳基基團任選地被一個或兩個獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；其中，此外，所有環烷基和雜環烷基基團任選地被環外碳碳雙鍵或羰基取代；并且其中，此外，烯基和炔基基團也任選地被苯基或C3-C6環烷基取代；以及其藥學上可接受的鹽。FPA00001017912700011.tif,FPA00001017912700012.tif,FPA00001017912700013.tif,FPA00001017912700014.tif
2.權利要求1所述的化合物，其中所述基團 是
3.權利要求2所述的化合物，其是式IA-1的化合物
4.權利要求3所述的化合物，其是式IA-la的化合物
5.權利要求所述4的化合物，其中R3和R4獨立地為H、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
6.權利要求所述5的化合物，其中R'和&獨立地為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
7.權利要求所述6的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷基，并且其中R5任 選地被商素、羥基或甲氧基取代。
8.權利要求所述7的化合物，其中禮是札？、甲基或三氟甲基。
9.權利要求8所述的化合物，其中W和Z都是N。
10.權利要求8所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一個是C。
11.權利要求9或權利要求10所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、甲基或甲氧基。
12.權利要求3所述的化合物，其是式IA-lb的化合物
13.權利要求12所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
14.權利要求13所述的化合物，其中R'和&獨立地為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
15.權利要求14所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷基，并且其中R5 任選地被商素、羥基或甲氧基取代。
16.權利要求15所述的化合物，其中禮是札？、甲基或三氟甲基。
17.權利要求16所述的化合物，其中W和Z都是N。
18.權利要求16所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一個是C。
19.權利要求17或權利要求18所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、甲基或甲氧基。
20.權利要求2所述的化合物，其是式IA2的化合物
21.權利要求所述20的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
22.權利要求所述21的化合物，其中R3和R4獨立地為H、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲
23.權利要求22所述的化合物，其中R'和&獨立地為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
24.權利要求23所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷基，并且其中R5 任選地被商素、羥基或甲氧基取代。
25.權利要求24所述的化合物，其中禮是H、F、甲基或三氟甲基。
26.權利要求25所述的化合物，其中W和Z都是N。
27.權利要求25所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一個是C。
28.權利要求26或權利要求27所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、甲基或甲氧基。
29.權利要求2所述的化合物，其是式IA3的化合物
30.權利要求29所述的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
31.權利要求30所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
32.權利要求31所述的化合物，其中R'和&獨立地為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
33.權利要求32所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷基，并且其中R5 任選地被商素、羥基或甲氧基取代。
34.權利要求33所述的化合物，其中禮是札？、甲基或三氟甲基。
35.權利要求34所述的化合物，其中W和Z都是N。
36.權利要求34所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一個是C。
37.權利要求35或權利要求36所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、甲基或甲氧基。
38.權利要求2所述的化合物，其是式IA4的化合物
39.權利要求38所述的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
40.權利要求39所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲
41.權利要求40所述的化合物，其中R'和&獨立地為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
42.權利要求41所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷基，并且其中R5 任選地被商素、羥基或甲氧基取代。
43.權利要求42所述的化合物，其中禮是札？、甲基或三氟甲基。
44.權利要求43所述的化合物，其中W和Z都是N。
45.權利要求43所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一個是C。
46.權利要求44或權利要求45所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、甲基或甲氧基。
47.權利要求2所述的化合物，其是式IA5的化合物 。
48.權利要求47所述的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
49.權利要求48所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
50.權利要求49所述的化合物，其中R'和&獨立地為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
51.權利要求50所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷基并且其中R5 任選地被商素、羥基或甲氧基取代。
52.權利要求51所述的化合物，其中禮是札？、甲基或三氟甲基。
53.權利要求52所述的化合物，其中W和Z都是N。
54.權利要求52所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一個是C。
55.權利要求53或權利要求54所述的化合物，其中R3和R4獨立地為H、甲基或甲氧基。
56.藥物組合物，其包括根據權利要求1所述的式I的化合物和藥學上可接受的載體。
57.預防或治療受鉀通道活性影響的疾病或病癥的方法，其包括施加給需要其的患者 治療上有效量的根據權利要求1所述的式I的化合物或其鹽、酯或前藥。
58.化合物，其具有結構式
59.化合物，其具有結構式
全文摘要
本發明提供鉀通道調節劑，其為式I的化合物，其中W和Z中至少一個是N；其中部分是下列基團A或B之一其中Ar是1，2-稠合的六元環芳基，具有如下所定義的取代基R1和R2，并且包含零個或一個環氮原子；并且其中其它取代基如本文所定義。本發明還提供包括藥學上可接受的載體和下列至少一種的組合物i)藥學上有效量的式I的化合物和ii)其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發明還提供預防或治療受鉀通道的活性影響的疾病或病癥的方法，其包括施加給需要其的患者治療上有效量的式I的化合物或其鹽、酯或前藥。
文檔編號C07D405/14GK101868451SQ200880102338
公開日2010年10月20日 申請日期2008年6月13日 優先權日2007年6月13日
發明者J-M·韋尼耶, M·A·德拉羅薩, S·烏 申請人:威朗國際制藥公司