拆分佐匹克隆的方法和中間化合物的制作方法

專利名稱：拆分佐匹克隆的方法和中間化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將化合物佐匹克隆，6-(5-氯-2-吡啶基)_5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的外消旋混合物拆分為它的對映體之一的新方法，并涉及用于實施所述方法的中間化合物。

背景技術(shù)：
具有通式(I)的化合物6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4_甲基_1_哌嗪基)羰基氧
基]-7_氧代_6， 7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪
<formula>formula see original document page 6</formula> 又稱為佐匹克隆，是具有催眠、止痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉弛緩和抗痙攣性能的商品。法國專利文件FR2166314中首次描述了這種化合物，還描述了它的獲得方法以及包含所述活性成分的藥物組合物。 式(I)化合物在5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪環(huán)體系的5位處具有不對稱碳原子，因此它必須被認為是由外消旋形式的左旋和右旋形式的等摩爾混合物構(gòu)成的。眾所周知，在外消旋體中，通常兩個對映體之一是有活性的并且毒性的增強可能與這種活性相關(guān)，另一對映體則活性小得多或無活性并且毒性較小。 對于佐匹克隆，人們發(fā)現(xiàn)其右旋對映體(S-對映體)的活性大約是外消旋體的兩
倍，而毒性則低于外消旋體，但是左旋異構(gòu)體幾乎無活性并且毒性高于外消旋體。 佐匹克隆的右旋異構(gòu)體，又稱為右佐匹克隆，可以按照常規(guī)方法由相應(yīng)的外消旋
體制備，所述常規(guī)方法如手性相色譜、光學活性鹽的拆分、通過適當微生物的立體選擇性酶
催化、不對稱合成。 描述佐匹克隆的不同對映體的獲得方法的第一篇參考文獻是EP0609210。該文件更具體地涉及佐匹克隆的右旋異構(gòu)體的獲得方法，其包括在適當?shù)挠袡C溶劑的存在下使用光學活性酸，即D- (+) -0， 0' - 二苯甲酰_酒石酸，拆分外消旋的佐匹克隆，分離右旋異構(gòu)體的鹽，將該異構(gòu)體從其鹽中置換出來，并且任選地，將所述異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成藥物可接受的鹽。
科學出版物Chirality，5，419(1993)及國際申請W02005/079851、W02005/060968和W02005/097132描述了在作為有機溶劑的丙酮與甲醇混合物的存在下，通過使用作為光學活性酸的蘋果酸拆分佐匹克隆的外消旋混合物以獲得右佐匹克隆。通過用碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯處理而將所得(S)-佐匹克隆D-蘋果酸鹽轉(zhuǎn)化成光學純的右佐匹克隆，然后分離、結(jié)晶并研磨至期望尺寸。 美國專利申請US2007/054914涉及通過使用作為光學活性酸的二對甲苯甲酰酒石酸拆分佐匹克隆的外消旋混合物的方法。 然而，盡管存在能夠在有機溶劑中使用經(jīng)典拆分劑，尤其是諸如蘋果酸、二苯甲酰酒石酸和二對甲苯甲酰酒石酸的手性酸，通過分級結(jié)晶拆分外消旋佐匹克隆的方法，這些方法使得單級結(jié)晶(singlecrystallization)中的化合物光學純度低并且再現(xiàn)性低，這使得需要進行進一步結(jié)晶方法以獲得高的光學純度。因此，亟需開發(fā)能夠獲得具有較高光學純度的對映體的改進的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，化合物佐匹克隆的外消旋混合物的拆分能夠通過使其與光學活性的乙酰化氨基酸反應(yīng)而立體選擇性地實現(xiàn)。該方法提供了極好的非對映體過量并且甚至在第一次結(jié)晶中就得到。使用所述乙酰化氨基酸所產(chǎn)生的另一優(yōu)勢在于，在本發(fā)明方法中獲得的右佐匹克隆鹽是水溶性的，這使得在分離期望對映體時更容易操作。
因此，本發(fā)明的目的涉及將式(I)化合物的外消旋體拆分成它的對映體之一的方法(下文稱為本發(fā)明方法)
<formula>formula see original document page 7</formula> 其包括將所述它的對映體之一從式(II)的非對映體鹽中分離
其中HX為具有通式(III)的光學活性的乙?；被?br> O
-(CH2)n
其中
n為0、1、2或3，
R1為H、烷基、芳基、雜芳基、C0NH2、 C00H， SR2或01 2，其中R2為C「C6烷基。本發(fā)明的另一目的涉及將式(I)化合物的外消旋體拆分成對映體之一的方法 其包括如下步驟 a)使所述外消旋體與具有通式(III)的光學活性的乙酰化氨基酸的任一對映體
8反應(yīng)
(CH2)n
(HI)
其中n和R1如上文所定義；
b)分離式(II)的光學純非對映體鹽
O
、
N
HX
N=
N-
-Cl
N
-N、 其中HX為具有通式(III)的光學活性的乙酰化氨基酸；以及
c)將式(I)的對映體從式(II)的它的非對映體鹽中分離。 最后，本發(fā)明的另一目的涉及式(II)的非對映體鹽，其構(gòu)成可用于實施本發(fā)明所述方法的中間化合物。在優(yōu)選的方面中，所述鹽為(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽或(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明所用的式(I)化合物的以上定義中，下列術(shù)語具有標明的含義
"烷基"是指由碳原子和氫原子構(gòu)成的直鏈或支鏈烴鏈基團，不含不飽和，具有一至八個碳原子，并且通過單鍵與分子的其余部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。術(shù)語"Q-Ce烷基"是如上定義的烷基但是具有一至六個碳原子。
"芳基"是指苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基團，優(yōu)選苯基或萘基基團。
"雜芳基"是指芳香性雜環(huán)基團。雜環(huán)是指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子構(gòu)成的穩(wěn)定的3至15元環(huán)，優(yōu)選具有一個或多個雜原子的4至8元環(huán)，更優(yōu)選具有一個或多個雜原子的5或6元環(huán)。這樣的雜環(huán)的實例包括但不限于氮雜卓、苯并咪唑、苯并
9噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、噴哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃。 本發(fā)明描述了通過與純的非對映體鹽相應(yīng)的新中間體的分級結(jié)晶而將化合物
6- (5-氯-2-吡啶基)-5- [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰基氧基]-7-氧代-6， 7- 二氫-5H-吡咯
并[3，4-b]吡嗪的外消旋體拆分成對映體之一的新的、有效且簡單的方法。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，又被定義為HX的具有通式(III)的光學活性的乙酰
化氨基酸選自N-乙?；?D-谷氨酸J-乙?；?L-谷氨酸J-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙
?；?L-天冬氨酸、N-乙?；?D-蛋氨酸和N-乙?；?L-蛋氨酸。 在本發(fā)明的具體實施方案中，按照本發(fā)明方法獲得的對映體為(S)-對映體。在這種情況下，式(II)的非對映體鹽選自(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽和(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽。 在本發(fā)明的另一具體實施方案中，按照本發(fā)明方法獲得的對映體為(R)-對映體。在這種情況下，式(II)的非對映體鹽選自(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸鹽、(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽、(R) _佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽、(R) _佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(R) _佐匹克隆N-乙?；?D-天冬氨酸鹽和(R) _佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽。 能夠通過本領(lǐng)域中已知的任何方法獲得用作本文件中提出的拆分的起始材料的外消旋化合物底物。例如，能夠通過例如法國專利申請FR2166314中所述的方法獲得所述外消旋體。
式(I)化合物
<formula>formula see original document page 10</formula> 的拆分通過在有機溶劑中或在所述有機溶劑的混合物中使化合物(I)的外消旋體或?qū)τ丑w的任何混合物與具有通式(III)的光學純的乙?；被岱磻?yīng)來進行
<formula>formula see original document page 11</formula>其中n為0、1、2或3，并且R1為H、烷基、芳基、雜芳基、C0NH2、 C00H、 SR2或0R、其
中R2為CrC6烷基。由此獲得式(II)的鹽<formula>formula see original document page 11</formula>
(II) 其中HX為具有通式(III)的乙?；被?，其通過分級結(jié)晶被分離為它的純的非對映體鹽。 使用具有通式(III)的乙?；被岬娜魏螌τ丑w由式(I)化合物的外消旋混合物形成非對映體鹽在有機溶劑或有機溶劑混合物的存在下進行。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，有機溶劑選自醇類、醚類、酯類、酮類、腈類、鹵化溶劑、芳烴熔劑及其混合物。甚至在更優(yōu)選的實施方案中，有機溶劑選自甲醇、甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、碳酸二乙酯，氯苯、二氯甲烷及其混合物。
在該方法的變體中，如果使用乙酰化氨基酸的右旋對映體，則首先獲得(S) _佐匹克隆N-乙酰基-D-氨基酸非對映體鹽。相反，如果使用乙?；被岬淖笮龑τ丑w，則首先獲得(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-氨基酸非對映體鹽。 因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，當使用N-乙酰基-D-谷氨酸作為具有通式(III)的光學活性的氨基酸時，則在該方法的步驟b)中分離出(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽。在另一具體的實施方案中，當使用N-乙?；?L-谷氨酸作為具有通式(III)的光學活性的氨基酸時，則在步驟b)中分離出(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸鹽。在另一具體的實施方案中，當使用N-乙酰基-D-天冬氨酸作為具有通式(III)的光學活性的氨基酸時，則在步驟b)中分離出(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽。在另一具體的實施方案中，當使用N-乙?；?L-天冬氨酸作為具有通式(III)的光學活性的氨基酸時，則在步驟b)中分離出(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸鹽。在另一具體的實施方案中，當使用N-乙酰基-D-蛋氨酸作為具有通式(III)的光學活性的氨基酸時，則在步驟b)中分離出(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸鹽。在另一具體的實施方案中，當使用N-乙酰基-L-蛋氨酸作為具有通式(III)的光學活性的氨基酸時，則在步驟b)中分離出(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-蛋氨酸鹽。 因此，取決于所選擇的具有通式(III)的乙酰化氨基酸的對映體，在第一次結(jié)晶中分離出兩種可能的非對映體鹽中的一種，另一種非對映體鹽仍然溶解在母液中，其也能夠分離出來。因此，本發(fā)明的另一方面涉及式(II)的另一光學純非對映體鹽的另外的分離步驟。另一非對映體鹽的這種另外的分離步驟包括將分離第一非對映體鹽時產(chǎn)生的母液濃縮，然后結(jié)晶以引起所述另一非對映體鹽的沉淀。 能夠簡單地通過在適當?shù)娜軇┲兄貞腋』蛑亟Y(jié)晶而將上述任何情況下獲得的鹽純化以增加它們的光學純度。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，可以將由本發(fā)明方法獲得的(R)-對映體重復利用以制備(S)-對映體。因此，本發(fā)明方法可以進一步包括將(R)-對映體外消旋化以制備式(I)化合物的外消旋體的另外的步驟。能夠通過(R)-對映體的手性碳的去質(zhì)子化進行該步驟，從而獲得平面分子，其容易再次轉(zhuǎn)變成外消旋化合物。 一旦獲得式(I)的外消旋體，則對這種化合物進行上述步驟a)至c)以分離(S)-對映體。
本發(fā)明的另一方面涉及式(II)的光學純非對映體鹽
(II) 其中HX如上文所定義。 在優(yōu)選的實施方案中，所述式(II)的鹽是(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-天冬氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽或(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽。 上述方法允許通過獲得兩種對映體中的任意一種來拆分式(I)化合物的外消旋混合物。所得產(chǎn)物的收率和光學純度、操作的簡便和方法的再現(xiàn)性使得其從工業(yè)的角度看是適用的。 提供以下的實施例僅作為對本發(fā)明的另外的說明，不應(yīng)該被認為是對本發(fā)明的限
12制。
實施例 實施例1 : (S)-佐冗克降N-乙酰某-D-天冬氡酸鹽的制備 向500ml三口燒瓶中加入25g(士)-佐匹克隆(leq)和11. 3g N_乙?；鵢D_天冬氨酸(leq)。加入363ml甲醇/甲苯(1/1)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加熱并在回流下保持30分鐘。將懸浮液緩慢冷卻并在室溫下保持30分鐘以上。通過過濾分離固體產(chǎn)物并用10ml甲醇和10ml甲苯洗滌。將固體真空干燥以獲得15. 6g(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-天冬氨酸鹽(43% )，其為白色產(chǎn)物。 非對映體過量(d. e. ) :99. 5% ，通過手性HPLC測定。含水量0. 6% w/w。熔點:186-189°C。 [a]D20 :+55° (c 1 % w/w水)。IR(KBr， cm—0 :3433， 1741， 1731， 1720， 1675，1575，1460，1373，1279，1255，1031。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8. 96(1H，d，2. 4Hz)，8. 93 (1H， d， 2. 4Hz) ， 8. 53 (1H， d， 2. 4Hz) ， 8. 36 (1H， d， 9. 2Hz) ， 8. 14 (1H，寬信號)，8. 09 (IH，dd， 9. 2Hz， 2. 4Hz) ， 7. 78 (1H， s) ， 4. 47-4. 41 (1H， m) ， 3. 47 (1H，寬信號)，3. 31 (1H，寬信號)，3. 14 (2H，寬信號)，2. 62 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. 4Hz) ， 2. 50 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. 4Hz) ， 2. 35 (1H，寬信號)，2. 32(1H，寬信號)，2. 19(1H，寬信號)，2. 18(3H， s)，1.89(lH，寬信號)，1. 81 (3H，s) 。 13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz) S (ppm) :172. 7， 171. 8， 169. 0， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6，148. 0， 147. 8， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 1， 116. 1，79. 1，53. 7，48. 6，45. 2，43. 2，36. 6，22. 4。XRPD (2 9):主要的峰為14. 7， 14. 8， 17. 7， 18. 3， 18. 7， 19. 2， 19. 8， 21. 5， 24. 4， 25. 1， 25. 9，26. 2，27. 3，33. 1±0. 2。 實施例2 : (R)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽的制備 常壓下自實施例1的制備的母液中蒸餾出160ml甲醇/甲苯混合物。從所得混合物中結(jié)晶出淺棕色固體。將分散液在室溫下冷卻。通過過濾分離固體并用10ml甲醇和10ml甲苯洗滌。將產(chǎn)物真空干燥以獲得15. 8g白色固體狀(R)-佐匹克隆N-乙?；鵢D_天冬氨酸鹽(44%)，其為灰白色固體。 d.e. :86. 3X，通過手性HPLC測定。含水量6. 3%w/w。熔點176_177°C 。 [a]D20:-72.5° (c 1% w/w水)。IR(KBr，cm—0 :3433， 3068， 2860， 1741， 1732， 1720， 1675， 1577，1461， 1373， 1255， 1144， 1052,975。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8.96(1H， d，2.8Hz)，8. 93 (1H， d， 2. 8Hz) ， 8. 52 (1H， d， 2. 8Hz) ， 8. 36 (1H， d， 9. 2Hz) ， 8. 10 (1H，寬信號)，8. 09 (1H，dd， 9. 2Hz， 2. 8Hz) ， 7. 76 (1H， s) ， 4. 46-4. 41 (1H， m) ， 3. 47 (1H，寬信號)，3. 31 (1H，寬信號)，3. 14 (2H，寬信號)，2. 62 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. OHz) ， 2. 50 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. 4Hz) ， 2. 40 (1H，寬信號)，2. 32(1H，寬信號)，2. 19(1H，寬信號)，2. 16(3H， s)，1.88(lH，寬信號)，1. 81 (3H，s) 。 13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz) S (ppm) :172. 7， 171. 8， 169. 0， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6，148. 0， 147. 8， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 1， 116. 1，79. 1，53. 7，48. 6，45. 2，43. 3，36. 6，22. 4。XRPD(2 9 ):主要的峰為5. 3，8. 0， 10. 6， 12. 7， 14. 1， 15. 8， 15. 9， 17. 1,21. 3，24. 2，24. 8，25. 5，25. 8±0. 2。 實施例3 : (R)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽的制備 向100ml三口燒瓶中加入2g(士)-佐匹克隆(leq)和0.9g N-乙?；鵢L_天冬氨酸(leq)，并加入29ml甲醇/二甲苯(1/1)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌IO分鐘，然
13后加熱并在回流下保持30分鐘，然后冷卻并將分散液在室溫下保持30分鐘以上。通過過濾分離固體產(chǎn)物并用0. 8ml甲醇和0. 8ml 二甲苯洗滌。將產(chǎn)物真空干燥以獲得1. 18g(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽(41 % )，其為白色固體。 d.e. :91.8X，通過手性HPLC測定。含水量0.6^w/w。熔點184-186。C 。 [a]D20:-57.5 ° (c 1 Xw/w水)。IR(KBr， cm—0 :3413， 3060， 2964， 1732， 1720， 1661， 1467，1376， 1258， 1169， 1079。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8.96(1H， d， 2. 4Hz) ， 8. 93 (1H，d，2. 4Hz) ，8. 52(1H， d，2. 4Hz) ，8. 36(1H， d，9. 2Hz) ，8. 10(1H， 寬信號)，8. 09 (1H， dd，9. 2Hz， 2. 4Hz) ， 7. 76 (1H， s) ， 4. 46-4. 40 (1H， m) ， 3. 47 (1H，寬信號)，3. 31 (1H，寬信號)，3. 14 (2H，寬信號)，2. 62 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. 4Hz) ， 2. 50 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. 4Hz) ， 2. 39 (1H，寬信號)，2.31(1H，寬信號)，2. 19(1H，寬信號)，2. 15(3H， s)，1.85(lH，寬信號)，1. 81 (3H，s) 。 13C-NMR(DMS0-d6， 100MHz) S (ppm) :172. 7， 171. 9， 169. 0， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6，148. 0， 147. 8， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 1， 116. 1，79. 1，53. 8，48. 6，45. 2，43. 3，36. 7，22. 4。XRPD (2 9):主要的峰為14. 7， 14. 8， 18. 3， 18. 7， 19. 2， 19. 8， 21. 5， 21. 5， 24. 4， 25. 1， 25. 9，
26. 2，27. 3±0. 2。 實施例4 : (R)-佐冗克降N-乙酰某-L-天冬氡酸鹽的制備 向250ml三口燒瓶中加入10g(士)-佐匹克隆(leq)和4. 5g N-乙?；鵢L_天冬氨酸(leq)。加入87ml甲醇/甲苯(1/1)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3分鐘，然后加熱并在回流溫度下保持IO分鐘。將分散液緩慢冷卻并在室溫下保持1小時以上。通過過濾分離固體產(chǎn)物并用10ml甲醇和10ml甲苯洗滌。將產(chǎn)物真空干燥以獲得6.7g(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽(46% )，其為白色固體。 d.e. :96. 6X，通過手性HPLC測定。含水量0.2^w/w。熔點181-186。C 。 [a]D20:-62.5 ° (c 1 Xw/w水)。IR(KBr， cm—0 :3433， 3067， 3006， 2860， 1740， 1731， 1720，1675， 1576， 1460， 1373。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8.98(1H， d， 2. 8Hz) ， 8. 95 (1H，d，2. 8Hz) ，8. 54(1H， d，2. 4Hz) ，8. 38(1H， d，8. 4Hz) ，8. 14(1H， 寬信號)，8. 11 (1H， dd，8. 4Hz， 2. 4Hz) ， 7. 79 (1H， s) ， 4. 49-4. 43 (1H， m) ， 3. 48 (1H，寬信號)，3. 32 (1H，寬信號)，3. 10 (2H，寬信號)，2. 63 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. OHz) ， 2. 52 (1H， dd， 16. 4Hz， 6. 4Hz) ， 2. 42 (1H，寬信號)，2. 33 (1H，寬信號)，2. 195 (1H，寬信號)，2. 18 (s， 3H) ， 1. 91 (1H，寬信號)，1. 83 (3H，s) 。 13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz) S (ppm) :172. 7， 171. 8， 169. 0， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6，148. 0， 147. 8， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 0， 116. 1，79. 1，53. 7， 48. 6， 45. 2， 43. 2， 36. 6，22. 4。 XRPD(2 e ):主要的峰為14. 7， 18. 3， 18. 7， 19. 2， 19. 8,21. 4,21. 5,25. 1,25. 9,26. 2，
27. 3±0. 2。 實施例5 : (S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽的制備 在常壓下自實施例4的(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸鹽的制備的母液中蒸餾出80ml甲醇/甲苯，并自所得混合物結(jié)晶出白色固體。加入20ml新鮮甲苯。將混合物冷卻至室溫并在該溫度下保持30分鐘以上。通過過濾分離產(chǎn)物，用10ml甲苯洗滌兩次并真空干燥以獲得6. 2g(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽(43% )，其為白色固體。
d.e. :92. 3X，通過手性HPLC測定。含水量4. 3% w/w。熔點173-179。C 。 [a]D20:+93 ° (c 0.4Xw/w丙酮)。IR(KBr， cm—0 :3436， 3059， 3025， 2968， 1743， 1732， 1724，1660， 1470， 1377， 1079。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) ， S (ppm) :8.98(1H， d， 2. 8Hz) ， 8. 95 (1H，
14d，2. 8Hz) ，8. 54(1H， d，2. 8Hz)，8. 38(1H， d，9. 2Hz)，8. 14(1H，寬信號)，8. II(IH， dd，9. 2Hz，2. 8Hz) ， 7. 84 (1H， s) ， 4. 48-4. 43 (1H， m) ， 3. 48 (1H，寬信號)，3. 33 (1H，寬信號)3. 16 (2H，寬信號)，2. 63(1H， dd， 16. 4Hz，6. 4Hz) ， 2. 52(1H， dd， 16. 4Hz，6. 8Hz) ， 2. 41 (1H，寬信號)，
2. 333 (1H，寬信號)，2. 18 (s， 3H) ， 2. 17 (1H，寬信號)，1. 91 (1H，寬信號)，1. 83 (3H， s)。13C-NMR(DMS0-d6， 100MHz) ， S (ppm) :172. 7， 171. 8， 169. 0， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6，148. 0， 147. 8， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 0， 116. 1，79. 1，53. 7，48. 6，45. 2，43. 3，36. 6，22. 4。XRPD(2 9 ):主要的峰為5. 3，7. 9， 10. 6， 12. 7， 15. 7， 17. 0， 17. 1， 17. 3， 18. 8，21. 3，24. 3，24. 8，25. 6，26. 4，29. 1±0. 2。 實施例6 : (S)-佐冗克降N-乙酰某-D-谷氡酸鹽的制備 向反應(yīng)燒瓶中加入11.2g(士)-佐匹克隆(leq)、4.9g N-乙酰基-D-谷氨酸(0. 9eq)和830ml丙酮。將混合物加熱回流并將分散液在該溫度下保持1小時。將該溫溶液過濾以獲得澄清的溶液。在常壓下將該溶液濃縮至一半。將該溶液冷卻，在約46t:下結(jié)晶出白色固體。將漿液在室溫下冷卻并保持30分鐘。通過過濾分離固體產(chǎn)物并用2ml丙酮洗滌。將產(chǎn)物真空干燥以獲得5.9g(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽(40%)，其為白色固體。 d.e. :89. 7X，通過手性HPLC測定。含水量0. 75% w/w。熔點169-171。C。 [a]D20:+60° (c 1Xw/w水)。IR(KBr， cm—0 :3422， 3334， 3003， 2941， 2875， 1758， 1724， 1670，1578， 14601， 1374， 1086。 'H-NMR (DMS0_d6， 400MHz) S (ppm) :8.98(1H， d， 2. 4Hz) ， 8. 95 (1H，d，2. 4Hz) ，8. 54(lHd，2. 8Hz) ，8. 38(1H， d，9. 2Hz) ，8. 11 (1H， dd，9. 2Hz，2. 8Hz) ，8. IO(IH，寬信號)7. 79 (1H， s) ， 4. 20-4. 15 (1H， m) ， 3. 48 (1H，寬信號)，3. 29 (1H，寬信號)，3. 13 (2H，寬信號)，2. 40-2. 20 (4H， m) ， 2. 11 (3H， s) ， 2. 08 (1H，寬信號)，1. 94 (1H， m) ， 1. 84 (3H， s)，1. 81-1. 71 (2H，m) 。 13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz) ， S (ppm) :173. 7， 173. 5， 169. 3， 163. 1， 155. 4，152. 8， 148. 6， 148. 0， 147. 7， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 0， 116. 1,79. 1,53. 9,51. 2，45. 5，43. 5， 30. 2， 26. 4， 22. 3。 XRPD(2 9):主要的峰為3.4,12. 1， 13. 6， 17. 0， 18. 4， 18. 9， 19. 1，19. 2， 19. 8,20. 08,20. 4,22. 0,22. 9，24. 1，24. 5,25. 4,26. 5,27. 3±0. 2。
實施例7 : (R)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽的制備 向反應(yīng)燒瓶中加入5g(士)-佐匹克隆(leq)、2.4g N-乙?；鵢L_谷氨酸(leq)和186ml丙酮。將混合物加熱回流并將分散液保持在該溫度下30min。在35-37"C下將溶液冷卻并保持30min。在室溫下將懸浮液冷卻。通過過濾分離產(chǎn)物并用5ml丙酮洗滌兩次。將產(chǎn)物真空干燥以獲得3. 6g(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽(48% )，其為白色固體。
d.e. :89. 2X，通過手性HPLC測定。力-NMR(DMSO-de，400MHz) S (卯m) :8.96(1H，d，2. 4Hz) ，8. 93(1H， d， 2. 4Hz) ，8. 52(1H， d，2. 8Hz) ，8. 36(1H， d，8. 8Hz) ， 8. IO(IH， dd，8. 8Hz， 2. 8Hz) ， 8. 08 (1H，寬信號)7. 76 (1H， s) ， 4. 18-4. 13 (1H， m) ， 3. 46 (1H，寬信號)，
3. 28 (1H，寬信號)，3. 11 (2H，寬信號)，2. 31-2. 20 (4H， m) ， 2. 10 (3H， s) ， 2. 07 (1H，寬信號)，1. 96-1. 89 (1H， m) ， 1. 82 (3H， s) ， 1. 80-1. 70 (2H， m)。 實施例8 : (S)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽的制備 向反應(yīng)燒瓶中加入10.2g(士)-佐匹克隆(leq)、5g N-乙?；鵢D_蛋氨酸(leq)和300ml乙酸乙酯。將混合物加熱回流并將溶液保持在該溫度下30min。將溶液冷卻，在約66t:下結(jié)晶出固體。將懸浮液冷卻并在室溫下保持l小時。通過過濾分離產(chǎn)物并用3ml
15乙酸乙酯洗滌兩次。將產(chǎn)物真空干燥以獲得6. 9g(S)_佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽(46%)，其為白色固體。 d. e. :98. 4 %，通過手性HPLC測定。含水量0. 09 % w/w。熔點171-172 °C 。[a ]D20 :+77. 5 ° (c 1Xw/w丙酮)。IR(KBr， cm—0 :3292， 3064， 2915， 1740， 1731， 1720，1668， 1461， 1373， 1090。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8.98(1H， d， 2. 8Hz) ， 8. 95 (IH，d，2. 8Hz)，8. 54(1H， d，2. 8Hz)，8. 37(1H， d，9. 2Hz)，8. 13 (1H，寬信號)，8. II(IH， dd，9. 2Hz，
2. 8Hz) ， 7. 79 (1H， s) ， 4. 30-4. 24 (1H， m) ， 3. 47 (1H，寬信號)，3. 28 (1H，寬信號)，3. 13 (2H，寬信號)，2. 51-2. 43 (2H， m) ， 2. 31 (1H，寬信號)，2. 22 (1H，寬信號)，2. 11 (3H， s) ， 2. 06 (1H，寬信號)，2. 03 (3H， s) ， 1. 95-1. 93 (1H， m) ， 1. 84 (3H， s) ， 1. 81-1. 71 (2H， m) 。 13C-NMR(DMS0-d6，100MHz) ， S (ppm) :173. 5， 169. 4， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6， 148. 0， 147. 7， 146. 6， 143. 4，138. 6， 127. 0， 116. 1，79. 1，54. 0，51. 0，45. 6，43. 6，30. 7，29. 7，22. 4， 14. 5。 XRPD(2 9):主要的峰為3. 3，6. 5， 11. 8， 13. 0， 13. 9， 18. 5， 18. 7， 19. 0， 19. 1， 19. 3， 19. 8，20. 0，22. 0，22. 2，26. 4，27. 1±0. 2。 實施例9 : (R)-佐冗克降N-乙酰某-D-蛋氡酸鹽的制備 在常壓下自實施例8的(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽的制備的母液中蒸餾出290ml乙酸乙酯。產(chǎn)物在約32t:下自濃縮溶液中結(jié)晶出來。將混合物冷卻至室溫并保持30分鐘以上。通過過濾分離產(chǎn)物并用3ml乙酸乙酯洗滌兩次。將產(chǎn)物真空干燥，獲得4. 2g(R)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽(28% )，其為灰白色固體。
d.e. :82. 6X，通過手性HPLC測定。含水量1.7^w/w。熔點162_164°C 。 [a]D20:-95° (c 1Xw/w水)。IR(KBr， cm—0 :3447， 3305， 2942， 2790， 1740， 1730， 1716， 1668，1659，1655，1462，1372，1143，1046。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8. 96(1H，d，2. 8Hz)，8.93(1H， d，2. 8Hz) ，8. 5(1H， d，2.8Hz)，8. 36(1H， d，9. 2Hz)，8. II(IH，寬信號)，8.09(1H，dd， 9. 2Hz， 2. 8Hz) ， 7. 77 (1H， s) ， 4. 27-4. 22 (1H， m) ， 3. 45 (1H，寬信號)，3. 26 (1H，寬信號)，
3. 11 (2H，寬信號)，2. 49-2. 30 (2H， m) ， 2. 30 (1H，寬信號)，2. 19 (1H，寬信號)，2. 08 (3H，s) ， 2. 04 (1H，寬信號)，2. 01 (3H， s) ， 1. 92—1. 89 (1H， m) ， 1. 82 (3H， s) ， 1. 79—1. 69 (2H， m)。13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz) ， S (ppm) :173. 5， 169. 4， 163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6， 148. 0，147. 7， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 0， 116. 1，79. 1，54. 0，51. 0，45. 6， 43. 6， 30. 7， 29. 7， 22. 4，14. 5。 XRPD(2 e ):主要的峰為3. 3，3. 4， 11. 9， 16. 0， 16. 7， 18. 2， 18. 8， 18. 9，20. 0，20. 7，21. 3，21. 6，25. 3，25. 6，25. 8，26. 1，26. 9，27. 6±0. 2。 實施例10 :自(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽制備右佐匹克隆
在室溫下向3g(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽在6ml水中的溶液中加入45ml 二氯甲烷。用40%的碳酸鉀水溶液將混合物堿化至pH為10。傾出水層并用45ml 二氯甲烷萃取。合并有機層并真空濃縮至干，獲得2. 04g右佐匹克隆(100% )，其為白色固體。
對映體過量(e. e. ) :99. 3X，通過手性HPLC測定。含水量0. 02 % w/w。熔點190-192°C。 [a]D20:+115° (c 1 % w/w丙酮)。IR(KBr， cm—0 :2942， 2790， 1730， 1715，1470， 1463， 1372， 1086。力-NMR(DMS0-d6， 400MHz) S (ppm) :8.98(1H， d， 2. 8Hz) ， 8. 95 (IH，d，2. 8Hz) ，8. 53(1H， d，2. 8Hz) ， 8. 37(1H， d，9. 2Hz) ，8. IO(IH， dd，9. 2Hz，2. 8Hz) ，7. 79(1H，s) ， 3. 47 (1H，寬信號)，3. 26 (1H，寬信號)，3. 12 (2H，寬信號)，2. 30 (1H，寬信號)，2. 20 (IH，寬信號)，2. Q9(3H， s) ，2. Q4(1H，寬信號)，1. 76(1H，寬信號)。13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz)，S (ppm) :163. 1， 155. 4， 152. 8， 148. 6， 148. 0， 147. 8， 146. 6， 143. 4， 138. 6， 127. 0， 116. 1，79. 1，54. 0，45. 7，43. 6。 XRPD(2 e ):主要的峰為9. 9， 12. 5， 16. 0， 16. 1， 18. 0， 19. 0，20. 1，21. 3，25. 6，25. 8，27. 6，29. 8±0. 2。 實施例11 :自(R)-佐冗克降N-乙酰某-L-天冬氡酸鹽制備(R)-佐冗克降
在室溫下向3g(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸鹽中加入6ml水和45ml 二氯甲烷。用40X的碳酸鉀水溶液將混合物堿化至pH為10。傾出水層并用45ml二氯甲烷萃取。將合并的有機層真空濃縮至干，獲得2. 15g(R)-佐匹克隆(100%)，其為白色固體。
e.e. : 100%，通過手性HPLC測定。[a]D20 :-125° (c 1Xw/w丙酮)。IR(KBr，cm—1) :2942,2790， 1730， 1715， 1462， 1371， 1086。 4_腿(DMS0_d6， 400MHz) S (ppm):8. 98(1H， d，2. 4Hz) ，8. 95(1H， d，2. 4Hz)，8. 53(1H， d，2. 8Hz)，8. 37(1H， d，9. 2Hz)，8. II(IH，dd， 9. 2Hz， 2. 8Hz) ， 7. 79 (1H， s) ， 3. 50 (1H，寬信號)，3. 26 (1H，寬信號)，3. 12 (2H，寬信號)，2. 30 (1H，寬信號)，2. 20 (1H，寬信號)，2. 09 (3H， s) ， 2. 04 (1H，寬信號)，1. 76 (1H，寬信號)。13C-NMR(DMSO-d6， 100MHz) ， S (ppm) :163. 0， 155. 4， 152. 8， 148. 6， 148. 0， 147. 7， 146. 6，143. 4， 138. 6， 127. 0， 116. 1，79. 1，54. 0，45. 7，43. 6。 XRPD(2 9 ):主要的峰為5. 0，9. 9，12. 5， 16. 0， 16. 1， 18. 0， 19. 0，20. 0，21. 3，25. 6，27. 6，29. 7±0. 2。
實施例12 :自(S)-佐冗克降N-乙酰某-D-天冬氡酸鹽制備右佐冗克降
室溫下在約30分鐘內(nèi)向2g (S)-佐匹克隆N-乙酰基_D_天冬氨酸鹽在18ml水中的溶液中加入2. 7ml 40%的碳酸鉀水溶液。將漿液保持在該溫度下1. 5小時。通過過濾分離產(chǎn)物并用1. 4ml水洗滌兩次。在室溫下將產(chǎn)物真空干燥，獲得1. 29g右佐匹克隆(94% )，其為白色固體。 e.e. :99. 8% ，通過手性HPLC測定。含水量0.9^w/w。熔點198-20rC。 [a]
D20:+145° (c lXw/w丙酮)。
實施例13 :右佐匹克隆的結(jié)晶 在約114t:下將lg粗右佐匹克隆溶于15ml甲基異丁基酮(MIBK)中。將溶液冷卻并加入晶種。固體在約98-10(TC下結(jié)晶出來，將漿液保持在該溫度下30分鐘。然后將其在在室溫下冷卻。通過過濾分離產(chǎn)物并用0. 4ml MIBK洗滌兩次。將產(chǎn)物真空干燥，獲得0. 85g右佐匹克隆(85% )。 e. e. :100%，通過手性HPLC測定。熔點195-198。C。 [a]D20:+140° (cl%w/w丙酮)。
實施例14 :右佐匹克隆的結(jié)晶在約76t:下將2. 2g粗右佐匹克隆溶于44ml甲基乙基酮(MEK)中。將該溫溶液過
濾并蒸餾出23ml MEK。將溶液在-5t:下冷卻并保持在該溫度下30分鐘。通過過濾分離產(chǎn)
物并用0. 4ml MEK洗滌兩次。將產(chǎn)物真空干燥，獲得2. Og右佐匹克隆(91 % )。 e. e. :100%，通過手性HPLC測定。熔點202-204。C。
[a]D20 :+135° (cl%w/w
丙酮)。
1權(quán)利要求
將式(I)化合物的外消旋體拆分成它的對映體之一的方法其包括將所述它的對映體之一從式(II)的非對映體鹽中分離其中HX為具有通式(III)的光學活性的乙酰化氨基酸其中n為0、1、2或3，R1為H、烷基、芳基、雜芳基、CONH2、COOH，SR2或OR2，其中R2為C1-C6烷基。FPA00001011342700011.tif,FPA00001011342700012.tif,FPA00001011342700013.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述具有通式(III)的光學活性的乙?；被徇x自N-乙酰基-D-谷氨酸J-乙酰基-L-谷氨酸J-乙酰基-D-天冬氨酸J-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙?；?D-蛋氨酸和N-乙酰基-L-蛋氨酸。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述式(I)的對映體為(S)-對映體。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述式(II)的非對映體鹽為(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-天冬氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸鹽或(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述式(I)的對映體為(R)-對映體。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述式(II)的非對映體鹽為(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽、(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽或(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽、(R) _佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(R)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽或(R)-佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸鹽。
7. 將式(I)化合物的外消旋體拆分成它的對映體之一的方法<formula>formula see original document page 3</formula>其包括如下步驟a)使所述外消旋體與具有通式(III)的光學活性的乙?；被岬娜我粚τ丑w反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>其中n和R1如上文所定義；b)分離式(II)的光學純非對映體鹽<formula>formula see original document page 4</formula>其中HX為所述具有通式(III)的光學活性的乙酰化氨基酸；以及C)將式(I)的對映體從式(II)的它的非對映體鹽中分離。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述有機溶劑選自醇類、醚類、酯類、酮類、腈類、鹵化溶劑、芳烴熔劑及其混合物。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述有機溶劑選自甲醇、甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯，乙腈、四氫呋喃、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、碳酸二乙酯、氯苯、二氯甲烷及其混合物。
10. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中當化合物(III)為N-乙?；?D-谷氨酸時，步驟b)中分離的所述式(II)的光學純非對映體鹽為(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽。
11. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中當化合物(III)為N-乙?；?L-谷氨酸時，步驟b)中分離的所述式(II)的光學純非對映體鹽為(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽。
12. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中當化合物(III)為N-乙酰基-D-天冬氨酸時，步驟b)中分離的所述式(II)的光學純非對映體鹽為(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-天冬氨酸鹽。
13. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中當化合物(III)為N-乙?；?L-天冬氨酸時，步驟b)中分離的所述式(II)的光學純非對映體鹽為(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-天冬氨酸鹽。
14. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中當化合物(III)為N-乙酰基-D-蛋氨酸時，步驟b)中分離的所述式(II)的光學純非對映體鹽為(S)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽。
15. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中當化合物(III)為N-乙?；?L-蛋氨酸時，步驟b)中分離的所述式(II)的光學純非對映體鹽為(R)-佐匹克隆N-乙?；?L-蛋氨酸鹽。
16. 如權(quán)利要求7至15中任一權(quán)利要求所述的方法，其包括式(II)的另一光學純非對映體鹽的另外的分離步驟。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中式(II)的另一非對映體鹽的所述另外的分離包括將分離第一非對映體鹽時產(chǎn)生的母液濃縮，然后結(jié)晶以獲得所述另一非對映體鹽。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述另一非對映體鹽為(S)-佐匹克隆N-乙?；?L-谷氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸鹽、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-蛋氨酸鹽、(R) _佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽、(R)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽或(R)-佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸鹽。
19. 如權(quán)利要求1或5所述的方法，其進一步包括將所述式(I)化合物的所述(R)-對映體外消旋化以制備式(I)化合物的外消旋體，然后按照權(quán)利要求6-10、12、14、16-18中任一權(quán)利要求分離所述式(I)化合物的所述(s)-對映體。
20. 式(II)的光學純非對映體鹽<formula>formula see original document page 5</formula>(n)其中HX如上文所定義。
21.如權(quán)利要求20所述的鹽，其為(s)-佐匹克隆N-乙?；?D-谷氨酸鹽。
22.如權(quán)利要求20所述的鹽，其為(s)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸鹽。
23.如權(quán)利要求20所述的鹽，其為(s)-佐匹克隆N-乙?；?D-蛋氨酸鹽。
24.如權(quán)利要求20所述的鹽，其為(s)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸鹽。
25.如權(quán)利要求20所述的鹽，其為(s)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸鹽。
26.如權(quán)利要求20所述的鹽，其為(s)-佐匹克隆N-乙?；?L—蛋氨酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及將式(I)化合物的外消旋體拆分成它的對映體之一的方法，其包括將所述它的對映體之一從式(II)的非對映體鹽中分離，所述式(II)的非對映體鹽通過外消旋混合物與具有通式(III)的光學活性的乙?；被岬姆磻?yīng)形成。本發(fā)明還涉及可用于實施本發(fā)明方法的新中間體。
文檔編號C07D487/04GK101772475SQ200880101463
公開日2010年7月7日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者大衛(wèi)·費爾南德斯布萊達, 若爾迪·路易斯托斯 申請人:埃斯特維化學股份有限公司