6-環氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪的衍生物、其制備和其治療學用途的制作方法

專利名稱：：6-環氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪的衍生物、其制備和其治療學用途的制作方法6-環氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物、其制備和其治療學用途本發明涉及6-環氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物，涉及它們的制備方法和它們在治療或者預防涉及酪蛋白激酶le和/或酪蛋白激酶lS的疾病中的治療學用途。本發明的一個目的是對應于通式(I)的化合物其中_R2代表芳基，其任選地用一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烷基硫代，C卜6氟烷基、(V6-氟烷氧基、-CN;-R3代表氫原子或者C卜3烷基、_服415、羥基或(V4烷氧基；-A代表(V7_亞烷基，其任選地用1個或2個基團Ra取代；-B代表(V7_亞烷基，其任選地用基團Rb取代；-L代表任選地用基團R。或者Rd取代的氮原子，或者用基團Rel和基團Rd或者兩個基團R"取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；Ra、Rb和R。如下進行定義兩個基團Ra可以一起形成C卜6_亞烷基；Ra和Rb可以一起形成鍵或者C卜6_亞烷基；Ra和R。可以一起形成鍵或者C卜6_亞烷基；Rb和Rc可以一起形成鍵或者C卜6_亞烷基；Rd代表選自以下的基團氫原子和C卜6-烷基、C3—7-環烷基、C3—7-環烷基-C卜6-烷基、C卜6_烷基硫代-C-卜6_烷基、(V6_烷氧基_(V6_烷基、C卜6_氟烷基、節基、C卜6_酉先基、羥Rel代表-NR4R5或者任選地包含氧原子的環狀單胺，該環狀單胺任選地用一個或多個選自以下的取代基取代氟原子和(V6_烷基、C卜6_烷氧基、羥基；兩個基團與攜帶它們的碳原子一起形成任選地包含氧原子的環狀單胺，這種環狀單胺任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；Rf代表C卜6_烷基、C3—廠環烷基、C3—廠環烷基_(V6_烷基、C卜6_烷氧基-C卜6_烷基、羥基-C卜6_烷基、(V6_氟烷基或芐基；院基；18原子或者C卜4烷基、C3—7_環烷基、C3—廠環烷基-C卜6_烷基；-R7和R8彼此獨立地代表氫原子或者C卜6_烷基。式(I)化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子。它們因此可以以對映異構物或非對映異構物形式存在。這些對映異構物、非對映異構物以及它們的混合物(包括外消旋混合物)構成本發明的一部分。式(I)化合物可以以堿或與酸的加成鹽的形式存在。這種加成鹽構成本發明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸進行制備，但是其它有用的酸(例如用于純化或分離式(I)化合物的酸或堿)的鹽也構成本發明的一部分。式(I)化合物還可以以水合物或溶劑化物形式存在，即與一個或多個水分子或者與溶劑結合或締合的形式。這種水合物和溶劑化物也構成為本發明的一部分。在本發明的上下文中，理解以下_Ct—z其中t和Z可以取1-7的值；可能具有t-Z個碳原子的碳基鏈，例如(V7是可以具有1-7個碳原子的碳基鏈；-烷基，直鏈或支鏈的飽和脂族基團；例如基團(V6_烷基代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的碳基鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或者己基；-亞烷基直鏈或支鏈的飽和二價烷基，例如C卜e-亞烷基代表直鏈或支鏈的1_6個碳原子的二價碳基鏈，例如亞甲基、亞乙基、1_甲基亞乙基或者亞丙基；-環烷基環狀烷基，例如C3—7-環烷基代表3-7個碳原子的環狀碳基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或者環庚基；_酰基烷基-C(O)-;-羥基廣OH;-環狀單胺包含1個氮原子的飽和環狀碳基鏈；-羥烷基其氫原子已經用羥基替換的烷基；-烷氧基-O-烷基；-烷基硫代-S-烷基；-氟烷基其一個或多個氫原子已經用氟原子替換的烷基；-氟烷氧基其一個或多個氫原子已經用氟原子替換的烷氧基；-鹵素原子氟、氯、溴或者碘原子；-芳基包含6-10個碳原子的單_或者雙環芳基。作為芳基的實例，可以提到苯基和萘基。作為由N、A、L和B形成的環胺或者環狀二胺的非限制性實例，尤其可以提到氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜革、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、十氫喹啉、十氫異喹啉、氮雜雙環庚烷、氮雜雙環辛烷、氮雜雙環壬烷、氮雜_氧代_雙環庚烷、氮雜_硫雜_雙環庚烷、氮雜_氧代_雙環辛烷、氮雜_硫雜_雙環辛烷；哌嗪、高哌嗪、二氮雜_環辛烷、二氮雜_環壬烷、二氮雜_環癸烷、二氮雜_環十一烷、八氫吡咯并吡嗪、八氫吡咯并二氮雜革、八氫吡咯并吡咯、八氫吡咯并吡啶、十氫萘啶、二氮雜_雙環庚烷、二氮雜_雙環辛烷、二氮雜_雙環壬烷、二氮雜_螺庚烷、二氮雜_螺辛烷、二氮雜_螺壬烷、二氮雜_螺癸烷、二氮19雜_螺十一烷和氧雜_二氮雜_螺十一烷。在本發明目的通式(I)化合物中，第一組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，R2代表任選地用一個或多個選自以下的取代基取代的苯基鹵素原子和C卜6烷基、C卜6烷氧基禾口C卜6氟烷基；R3、A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第二組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，R2代表任選地用一個或多個選自以下的取代基取代的苯基氟和氯原子和甲基、甲氧基和三氟甲基；R3、A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第三組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，R3代表選自以下的基團氫原子和3烷基、4烷氧基或_NR4R5;R4和R5代表氫原子或者(V4_焼基；R2、A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第四組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，&代表選自氫原子、甲基或者甲氧基的基團；R2、A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第五組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，R3代表選自-叫、甲基氨基和二甲基氨基的基團；R2、A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第六組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，R3代表選自_NH2和二甲基氨基的基團；R2、A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第七組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，R7和R8彼此獨立代表氫原子或者甲基；R2，Rs、A、L、B、如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第八組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-A代表(V廠亞烷基；-B代表(V廠亞烷基；-L代表用基團Rel和基團Rd取代的碳原子；-Rd代表氫原子；-Rel代表NR4R5，其中R4和R5彼此獨立地代表4_烷基；或者Rel代表任選地包含氧原子的環狀單胺，其中該單胺任選地用一個或多個選自氟原子和羥基、(V6_烷基的基團取代；_12，13，17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第九組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-A代表_C2H4-;-B代表_C2H4-或_CH2-;-L代表用基團Rel和基團Rd取代的碳原子；-Rd代表氫原子；-Rd代表選自以下的基團二甲基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、二甲基嗎啉基、氟代-吡咯烷基、羥基吡咯烷基；-尺2、尺3、尺7和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)_3-二甲基氨基-吡咯烷_1_基、4_(吡咯烷-l-基)哌啶-1_基、4-(嗎啉-4-基)哌啶-1_基、4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基、4_二甲基氨基哌啶-1-基、4-((R)-3-氟代-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基或4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十一組化合物由這樣的化合物構成，對于它們，-A代表(V廠亞烷基；-B代表(V廠亞烷基；-L代表用基團Rel和基團Rd取代的碳原子；-Rd代表氫原子；-Rel代表NR4R5，其中R4和R5彼此獨立地代表4_烷基；或者Rel代表任選地包含氧原子的環狀單胺，該單胺任選地用一個或多個選自羥基、C卜6_烷基的基團取代；-尺2、尺3、尺7和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十二組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-A代表_C2H4-;-B代表_C2H4-或_CH2-;-L代表用基團Rel和基團Rd取代的碳原子；-Rd代表氫原子；-Rel代表選自以下的基團二甲基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、二甲基嗎啉基、羥基吡咯烷基；-尺2、尺3、尺7和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十三組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)_3_二甲基氨基-吡咯烷_1_基、4_(吡咯烷-l-基)哌啶-1_基、4-(嗎啉-4-基)哌啶-1_基、4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基、4_二甲基氨基哌啶-1-基、4_(3-羥基-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；R2，R3，R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十四組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-A代表任選地用1個或2個基團Ra取代的(V7_亞烷基；-B代表任選地用基團Rb取代的(V7-亞烷基；-L代表任選地用基團R。或者Rd取代的氮原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；_兩個基團Ra可以一起形成(V6_亞烷基；-Ra和Rb可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基-Ra和Re可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基_Rb和R。可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基_Rd代表選自以下的取代基(V6-烷基、C3—廠環烷基、C3—7-環烷基-(V6-烷基、羥烷基、(V6_烷氧基_(V6_烷基、C卜6_氟烷基、節基、(V6_酉先基；_Rf代表C卜6-烷基；羥基-C卜6-烷基、氟代-C卜6-烷基；R2、R3、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十五組化合物由這樣的化合物構成，對于它基-C工們-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪基、二氮雜環庚烷基(diaz6panyle)，六氫吡咯并吡嗪基、二氮雜雙環庚基、八氫吡咯并二氮雜罩基、二氮雜雙環壬基、六氫吡咯并吡咯基、八氫吡咯并吡啶基、十氫萘啶基、二氮雜_螺癸基，其任選地用一個或多個選自以下的基團取代甲基、乙基、異丙基、丁基、環丙基、環己基、羥甲基、羥乙基、(羥甲基)丙基、(羥甲基)丁基、甲氧基乙基、氟甲基、氟乙基、三氟乙基、乙酰基、異丁酰基、節基取代；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十六組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪-1-基、3_甲基哌嗪_1_基、4_甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、3，4_二甲基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基、環己基哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-異丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪_2_基、(1S，4S)_2，5_二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羥基乙基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基、5-異丙基-2，5-二氮雜[2.2.1]庚-2-基、4-甲基_[1，4]二氮雜環庚-l-基、(士)-八氫吡咯并[l，2-d][l，4]二氮雜革-3-基、1，4-二氮雜-雙環[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-芐基-六氫妣咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-環丙基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基、5-異基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、八氫-6H-妣咯并[3，4-b]妣啶_6-基、(±)-(式)_十氫[2，6]-萘啶-2-基、3-乙基-哌嗪-1-基、3，3-二乙基-哌嗪-1-基、3-氟甲哌嗪-l-基、4-(3-羥基甲基)哌嗪-1_基、3-(1-羥基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基、3-丙基-哌嗪-l-基、(1R，5R)-3，6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚_2-基、5_甲基-2，5-二雜-雙環[2.2.1]庚-2-基、l-((lS，4S)-(2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-2_基-丙-2-醇、3，6-二氮雜-雙環[3.1.1]庚_3-基、5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、(士)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(+)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(-)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]丙順基異氮甲-基、6，9-二氮雜-螺[4.5]癸-9-基；R2、R3、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十七組化合物由這樣的化合物構成，對于它-A代表任選地用1個或2個基團Ra取代的(V7-亞烷基；-B代表任選地用基團Rb取代的(V7-亞烷基；-L代表任選地用基團R。或者Rd取代的氮原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；_Ra和Rb可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基_Ra和Re可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基_Rb和R。可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基_Rd代表選自以下的取代基(V6-烷基、C3—廠環烷基、C3—7-環烷基-(V6-烷基、羥烷基、(V6_烷氧基-CV6_烷基、C卜6_氟烷基、節基禾口C卜6_酉先基；-Rf代表C卜6-烷基；R2、R3、R7和Rs如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十八組化合物由這樣的化合物構成，對于它吡啶_6們[O川]基-C卜6-們-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪基、二氮雜環庚烷基、六氫吡咯并吡嗪基、二氮雜-雙環庚基、八氫吡咯并二氮雜革基、二氮雜-雙環壬基、六氫吡咯并吡咯基、八氫吡咯并吡啶基、十氫萘啶，其任選地用一個或多個選自以下的基團取代甲基、乙基、異丙基、丁基、環丙基、環己基、羥乙基、(羥甲基)丙基、(羥甲基)丁基、甲氧基乙基、氟乙基、三氟乙基、乙酰基、異丁酰基和節基；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第十九組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪-1-基、3_甲基哌嗪_1_基、4_甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基、環己基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-異丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-節基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羥基乙基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基、5-異丙基-2，5_二氮雜[2.2.1]庚-2-基、4-甲基[1，4]二氮雜環庚-l-基、(士)-八氫吡咯并[l，2-d][l，4]二氮雜萆-3-基、1，4-二氮雜雙環[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-節基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-環丙基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基、5_異丙基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、八氫-6H-妣咯并[3，4-b]妣啶_6_基、(士)-(順式)-十氫[2，6]萘啶-2-基；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-A代表(V廠亞烷基；-B代表(V廠亞烷基；-L代表用兩個基團Re2取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；-兩個基團Re2與攜帶它們的碳原子一起形成吡咯烷、哌啶或者嗎啉；_Rf代表C卜6-烷基；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十一組化合物由這樣的化合物構成，對于它們由-N-A-L-B-形成的環胺代表二氮雜螺壬基、二氮雜螺癸基、二氮雜螺十一烷基、氧雜_二氮雜_螺十一烷基；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十二組化合物由這樣的化合物構成，對于它們由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2_基、(±)_2，8_二氮雜螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_2_基、(±)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、(±)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基、3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷_3_基、2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、(±)-2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、1-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基；&、13、17和18如上所定義。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十三組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-R2代表任選地用一個或多個選自氟、氯原子和甲基的取代基取代的苯基；_13代表氫原子；-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-l-基)哌啶-1_基、4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基、4-(2，6-二甲基嗎啉-4_基)哌啶-l-基、4-二甲基氨基哌啶-l-基、4-(3-羥基吡咯烷-l-基)哌啶-l-基、4-(3-氟代-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；-尺7和尺8代表氫原子。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十四組化合物由這樣的化合物構成，對于它們_12代表任選地用一個或多個選自氟和氯原子和甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；-R3代表氫原子或者甲基、甲氧基、-NH2、甲基氨基或者二甲基氨基；-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪-1-基、3_甲基哌嗪_1_基、4_甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3-甲基-丁基)哌嗪-1-基、環己基哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-異丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-節基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羥基乙基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2，5_二氮雜[2.2.1]庚-2-基、4-甲基_[1，4]二氮雜環庚-l-基、(士)-八氫吡咯并[l，2-d][l，4]二氮雜萆-3-基、1，4-二氮雜雙環[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-節基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-環丙基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基、5_異丙基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、八氫-6H-妣咯并[3，4-b]妣啶_6_基、(士)-(順式)_十氫[2，6]-萘啶-2-基、3-乙基-哌嗪-1-基、3，3-二乙基哌嗪-1-基、3-氟甲基哌嗪-l-基、4-(3-羥基甲基)哌嗪-1_基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌嗪-l-基、3-異丙基哌嗪-l-基、(1R，5R)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚_2-基、5_甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、1-((1S，4S)-(2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，3，6-二氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基、5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、(士)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(+)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(-)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基、6，9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基；-R7和R8彼此獨立地代表氫原子或者甲基。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十五組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-R2代表任選地用一個或多個選自氟和氯原子的取代基取代的苯基；_13代表氫原子；-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)_3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-l-基)哌啶-1_基、4-(嗎啉-4-基)哌啶-l-基、4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-(3-羥基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；-尺7和尺8代表氫原子。在本發明目的通式(I)化合物中，第二十六組化合物由這樣的化合物構成，對于它們-尺2代表任選地用一個或多個選自氟和氯原子和甲基、甲氧基、三氟甲基的取代基取代的苯基；_13代表氫原子或者甲基、甲氧基、^112或者二甲基氨基；-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪-1-基、3_甲基哌嗪_1_基、4_甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥25基-2_甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3_甲基丁基)哌嗪-1-基、4_環己基哌嗪-1-基、4_乙酰基哌嗪-1-基、4_異丁酰基_哌嗪-1-基、(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基、(士)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2，5-二氮雜[2.2.1]庚-2-基、4-甲基[1，4]二氮雜環庚-l-基、(士)-八氫吡咯并[l，2-d][l，4]二氮雜萆-2-基、l，4-二氮雜雙環[3.3.2]壬-4-基、六氫妣咯并[3，4-b]妣咯-5(lH)-基、六氫妣咯并[3，4_c]妣咯-2(lH)-基、5-節基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-環丙基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-異丙基六氫妣咯并[3，4-c]妣咯_2(1H)-基、八氫-6H-妣咯并3，4-b]吡啶-6-基、(士)-(順式)-十氫[2，6]萘啶-2-基；0157]-R7和R8彼此獨立地代表氫原子或者甲基。0158]在本發明目的通式(I)化合物中，第二十七組化合物由這樣的化合物構成，對于它們0159]-R2代表任選地用一個或多個選自氟和氯原子的取代基取代的苯基；0160]-R3代表氫原子或者甲基、甲氧基、_NH2;0161]-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2_基、(±)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，8-二氮雜螺4.5]癸-8-基、(±)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基、3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、(±)-2，8-二氮雜螺[4.5]十一烷_2_基、1-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基；0162]-尺7和尺8代表氫原子。在本發明目的通式(I)化合物中，特別地可以提到以下化合物2-苯基-6-哌嗪-1-基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-l-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠0163]0164]0165]0166]泰；0167]0168]0169]0170]0171]0172]0173]0174]泰；0175]0176]0177]嗪；4-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；4-氟苯基)-3-(2-甲氧基妣啶-4-基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-氯苯基)-6-哌嗪-l-基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-氯苯基)-7-甲基-6-哌嗪-1-基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-氯苯基)-8-甲基-6-哌嗪-1-基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3，5-二甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3，5-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3，5-二氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[1，2-b]噠3，4-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3，5-二氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3，5-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[1，2-b]噠6-6-6-2-2-2-2-2噠嗪2嗪；嗪；嗪；嗪；[l，2_b]噠嗪；嗪；2_b]噠嗪；2-唑并[l，2-b4-嗪_3-基]2-噠嗪；2-(±)-6-(3-甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；6-6-6噠嗪2并[l，2_b]噠嗪；4-(R)-3-甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；(R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基妣啶-4-基)-2-苯基咪唑并[l，2-b]噠(S)-3-甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠33-氟苯基)-6-(3-甲基哌嗪-l-基)-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；-氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠-氟苯基)-6-((5)-3-甲基哌嗪-l-基)-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠-氟苯基)-3-(2-甲氧基妣啶-4-基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)咪唑并4-二氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]3-二甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3-二甲基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠匕啶_2-基胺；3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]3，5-二氟苯基)_6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶_4_基)咪唑2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪_3_基]吡啶_2-基胺；2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2_甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2_b]噠嗪；6嗪；6噠嗪6-2_b]噠嗪；6-2_b]噠嗪；6-咪唑并[1，22-并[l，2_b]噠嗪；2-噠嗪；2-2-2-2-2-2-2唑并[l，2-b6-唑并[l，2-b嗪；嗪；嗪；噠嗪；噠嗪；6-6-3式)-3，5-二甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠S5式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并3式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，3式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，員式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基妣啶-4-基).b]噠嗪;3，5-二甲基苯基)-6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑3，4-二氟苯基)-6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并4-氯苯基)-6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-妣啶-4-基咪噠嗪；(順式)_3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-噠嗪；2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基):3-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)3-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基):3，4-二氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-3-4-4-4-4-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-甲基哌嗪-1-基)-3-妣啶-4-基甲基哌嗪-1-基)-3-妣啶-4-基(4-氟苯基)-8-甲基-3-妣啶-4-基咪-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠基)-3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠基)-3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠-2-對-甲苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-b]氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b](4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]妣啶_2-基胺；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4_甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶-2_基}二甲基胺；2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶_4_基)_6_(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪6_(4-乙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-乙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基)哌嗪_1_基]乙醇；2-{4-[2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1_基}乙醇；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1_基}乙醇；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}乙醇；2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}乙醇；2-{4-[2-(4-氯苯基)-3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1_基}乙醇；2-{4-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}乙醇；2-(4-氯苯基)-6-[4-(2_甲氧基乙基)哌嗪_1_基]_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]_2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-苯基-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基]咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪_1_基]咪唑并噠嗪；6-(4-環丙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；4-[2-(4-氯苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶_2-基胺；2-甲基-l-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-l-基]丙_2-醇；l-{4-[2_(3-氟苯基)-3-吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}_2-甲基丙-2-醇；6-(4-丁基哌嗪-l-基)-2-(4-氯苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；4-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}_2-甲基丁-2-醇；6-(4-環己基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；1_{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1_基}乙酮；1-{4-[2-(4_氟苯基)-3-吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙-l-酮；(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪_2_基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(S)-六氫吡咯并[1，2_a]吡嗪_2_基_3_(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)_2_苯基_3_吡啶_4_基咪唑并噠嗪；6-((1S，4S)-5-芐基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)_2_(3-氟苯基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((1S，4S)-2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)_2_(4-氟苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((1S，4S)-5-芐基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)_2_(4-氟苯基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((1S，4S)-2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)_2_(4-氟苯基)_3_(2-甲氧基吡啶_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-{(化，45)-5-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基}乙醇；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基)-3-(2_甲氧基吡啶_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4_甲基[1，4]二氮雜環庚_1_基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]八氫(1H)吡咯并[l，2_d][l，4]二氮雜革；(±)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_1，4_二氮雜雙環[3.2.2]壬烷；(±)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-l，4_二氮雜雙環[3.2.2]壬烷；(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(六氫吡咯并[3，4_b]吡咯-5(lH)-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(六氫吡咯并[3，4_b]吡咯-5(加-基)-3-(2_甲基吡啶-4-基)_2_苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(111)-基-3-(2-甲基吡啶_4_基)_2_苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基_3_(2-甲基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基_3_(2-甲基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)_基)_3_(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-[6-(5-節基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_7，8_二甲基_2_(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；4-[2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基_7，8_二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；6-(5-環丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_2_(4-氟苯基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_(1H)-基)_3_(2-甲基吡啶_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_(2-甲氧基吡啶_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪(士)-6-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6_基)_2_苯基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)_3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-(順式)-2-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]十31氫[2，6]萘啶；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2_基)_2_(3_氟苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2_基)_2_(4_氟苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并噠嗪；3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_3，9_二氮雜螺—^一烷;9-(2-苯基-3_妣啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基)_2，9_二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[3-(2_甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺—^一烷;9-[2-(3-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺—^一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺[5.5]十一烷;4-[2-(4-氯苯基)-6-(2，9-二氮雜螺[5.5]i^—烷_9_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]吡啶-2-基胺；9-[2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶_4_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6-基]_2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;2-[2-(4-氟苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺[5.5]十一烷2-[2-(4-氟苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，8_二氮雜螺[5.5]十一烷9-[2-(苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]_1_氧雜_4，9_二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_1_氧雜_4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；324-{[2-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4_基)咪唑并[1，2_b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-2-基胺；(±)-{1_[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]吡咯烷-3_基}二甲基胺；2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-嗎啉-4-基哌啶-l-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶_1_基]_2_苯基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基}二甲基胺；2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；(R)-l-{l-[2_(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌啶_4-基}吡咯烷-3-醇；6-(4-嗎啉-4-基哌啶-l-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3-氟代-5_甲基苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪_1_基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶-2_基}甲基胺；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-7_甲基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8_甲基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟代_5_甲基苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4_氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶-2_基}甲基胺；6-((R)-3-乙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(3，3-二乙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-{4-[2-(4_氟苯基)_3-吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-2_基}甲醇；2-{4-[2-(3-氟代-5_甲基苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}乙醇；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}乙醇；l-{4-[2_(4-氟苯基)-3-吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-8_甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-7_甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；1_{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}_2-甲基丙-2-醇；2-{(R)-4-[2-(4-氟苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪_2-基}丙_2-醇；2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(4-[2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-異丙基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶-2_基}甲基胺；2-(3-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7_甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-8_甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶-2_基}甲基胺；2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3-氟代-5_甲基苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基_2_苯基_3_吡啶_4_基咪唑并噠嗪；(4-[(lS，4S)-6-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基_2_(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；2-(4-氟苯基)-6-((1S，4S)_5_甲基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-((1S，4S)_5_甲基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-((1S，4S)_5_甲基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-((lS，4S)_5-甲基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-甲基-l-[(lS，4S)-5-(2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2_b]魅嗪-6-基)-2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基]丙-2-醇；6-(3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5_甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7_甲基-6-(5_甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-8_甲基-6-(5_甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)_8-甲基-6-(-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(111)-基)-3-(2-甲基妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶_4_基)_6_(5_甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)_基)_3_(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基_6_((3aR，6aS)_5_甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-6_(5_甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯_5(1H)-基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(+)-2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯_5(1H)-基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(-)-2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯_5(1H)-基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)_{4-[2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；6-(4aS，7aS)_八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基_2_苯基_3_吡啶+基咪唑并噠嗪；3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基_2_苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-妣啶-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-(2_甲基吡啶_4_基)_6_(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6_(八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基_2_苯基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-妣啶-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-(2_甲基吡啶_4_基)_6_(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-8_甲基-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2_基)_2_(4-氟苯基)_8_甲基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸_9_基)-2_(4_氟苯基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-2-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-8_甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺[5.5]十一烷;{4-[6-(2，9_二氮雜螺[5.5]i^—烷_9_基)_2_(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；9-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(3-氟代-5_甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]-噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吡咯烷_1_基哌啶_1_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；2-(4-氟苯基)-6-[4-((R)_3_氟吡咯烷_1_基)哌啶_1_基]_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(R)-l-[l-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基)哌啶_4_基]吡咯烷_3-醇；(R)-l-(l-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌啶_4-基}-吡咯烷-3_醇。下面的表1舉例說明了根據本發明的某些化合物的化學結構和物理性質。在該表中-"熔點t:"欄以攝氏溫度給出產物的熔點。"N.D"表示沒有測定熔點，-在"熔點1:"欄中，"11(:1"或〃CF3C00H〃代表鹽酸鹽或者三氟醋酸鹽形式的化合物并且在括號中的比率是(酸堿)比率，-"LC-MS或(MS)"欄給出產物通過在AgilentLC-MSD離子阱儀器上以正ESI模式進行的LC-MS(液相色譜質譜聯用)或者通過在AutospecM儀器(EBE)上的MS(質譜)使用DCI-NH3技術的分析結果。-"分解"表示化合物經歷分解；-"Me"表示甲基；-"MeO"表示甲氧基；-"Me-氨基"表示甲基氨基；37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>編號-N-A-L-B-M+H20(士)-3-甲基哌嗪-l-基HH4-氟苯基H197-19938921(R)-3-甲基。底。秦-l-基HH4-氟苯基HN.D38922(S)-3-甲基哌嗪-l-基HH4-氟苯基HN.D38923(R)-3-甲基咪。秦-卜基HH4-氟苯基MeO215-21841924(R)-3-曱基旅溱-l-基HH3,4-二氟苯基HN.D407253,3-二曱基味。秦-1-基HH苯基HN.D385263,3-二甲基哌n秦-l-基HH4-氟苯基H232-235HC1(3:1)403273,3-二曱基哌嗪-1-基HH4-氟苯基MeO167-170433283,3-二甲基哌。秦-1-基HH3,5-二曱基苯基HN.D413293>二甲基哌嗪-1-基HH3，5-二曱基苯基MeN.D427303>二甲基哌溱-1-基HH3，5-二甲基苯基N.D428313,3-二甲基哌嗪-1-基HH3,5-二氟苯基HN.D421323>二甲基哌溱-1-基HH3，5-二氟苯基MeN.D435333,3-二甲基哌嗪-1-基HH3,5-二氟苯基氨基N.D436343,3-二曱基哌。秦-1-基HH3，5-二氯苯基HN.D453353,3-二甲基哌嗪-1-基HH3,5-二氯苯基MeND46736(±)_3,4-二甲基咮溱-1-基HH4-氟苯基H254-25640337順-3，5-二甲基哌溱-l-基HH苯基HN.D38538順-3，5-二曱基哌嗪-l-基HH苯基MeN.D399CN101765602A眾s廿，22/7S〔0398u39<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>R7R8R2R3熔點。CM+H734-(2,2,2-三氟乙基)派溱-l-基HH4-氟苯基H188-191184-186457744-環丙基哌。秦-l-基HH4-氟苯基H205-208415754-環丙基旅。秦-l-基HH4-氟苯基MeO194-196445764-異丙基哌。秦-l-基HH苯基MeO157-159429774-異丙基哌嗪-l-基HH3畫氟苯基HN.D417784-異丙基哌。秦-l-基HH4-氟苯基H185-187417794-異丙基哌溱-l-基HH4-氟苯基MeO153-156447804-異丙基p底溱-l-基HH3,4-二氟苯基HN.D435814-異丙基旅。秦-l-基HH4-氯苯基絲236-239448824—(2-羥基-2-甲基丙基)哌溱-1-基HH苯基HN.D429834-(2-羥基-2-甲基丙基)噥嗪-l-基HH3-氟苯基HN.D447844-(2-羥基-2-曱基丙基)"底溱-1-基HH4-氟苯基MeO176-178477854-正-丁基旅。秦-l-基HH4-氯苯基HN.D447864-(3-羥基-3-曱基丁基)哌嗪-l-基HH4-氟苯基MeO151-154491874-環己基哌漆-l-基HH4-氟苯基H197-199457884-乙酰基哌。秦-l-基HH4-氟苯基H231-233417CN101765602A眾s廿，25/76X〔0400u〔0401u42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(Vb)路線1路線2(Ilia)(TTc)在下文中，"離去基團"理解為可以容易通過使異裂鍵斷裂從分子裂開并帶走電子對的基團。這種基團因此可以在例如取代反應期間容易地用另一種基團替換。這樣的離去基團是，例如鹵素或者活化羥基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸根、乙酰基等等。離去基團的實例和制備它們的參考文獻給在"AdvancesinOrganicChemistry",J.March,第3版，WileyInterscience，第310-316頁中給出。錄U總l:弓隱—般地，如在方案l中說明，通式(I)的6-氨基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和Rs如上面所定義)可以由通式(Ila)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R3、R7和R8如上面所定義和X6代表如鹵素的離去基團)通過用通式(Ilia)胺(其中A、L和B如上面所定義)的處理進行制備。這種反應可以通過加熱在極性溶劑(如二甲亞砜或者脂族醇，例如戊醇)中的反應物來進行。錄U總2:娜白術聿[O424]通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上面所定義)還可以通過通式(Vb)的噠嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定義)和通式(VIb)的2-溴代-2-(吡啶-4-基)乙-l-酮衍生物(其中R2和R3如上面所定義)之間的縮合進行制備。該反應可以通過加熱在極性溶劑(如脂族醇，例如乙醇或者丁醇)中的反應物來進行。方案l，路線3:佘屬催化的吡啶-C-H芳某化的引入通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、17和18如上面所定義)還可以由通式(lid)的6-氨基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義)通過用通式(IVd)4-碘代吡啶的金屬催化(m6tallocatalys6e)C-H芳基化進行制備，其中R3如上面所定義和X代表碘原子。這種偶合可以在催化劑(如乙酸鈀)和無機堿(如碳酸鉀)存在下，并且在極性非質子溶劑(如二甲基甲酰胺)中進行。方案l，路線4:"Stille"或者"Suzuki"類型的吡啶-偶合的引入[O429]通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和Rs如上面所定義)還可以由通式(1Ic)6-氨基-3-碘代-或3-溴代-咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定義和X代表溴或者碘原子)通過在Stille或者Suzuki條件下與錫烷或者通式(IVc)吡啶硼酸鹽(其中R3如上面所定義和M代表三烷基甲錫烷基，最通常為三丁基甲錫烷基或者二羥基硼烷基或者二烷氧基硼烷基，最通常為4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧雜環戊硼烷_2_基)的偶合進行制備。[O430]根據Stille方法的偶合例如通過在催化劑(如，四(三苯基膦)鈀、碘化亞銅)存在下在溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中加熱來進行。根據Suzuki方法的偶合，例如通過在催化劑(如[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)和無機堿(如碳酸銫)存在下在溶劑混合物(如四氫呋喃和水)中來進行。特殊的合成策略1.當R3=H、烷基時的合成策略方案259<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>①特別地，根據方案2，通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義，和其中R3代表氫原子或者C卜3-烷基)可以由如上面所定義的通式(lid)的6-氨基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物分兩步進行制備。[O437]因此，通式(lid)的6-氨基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物與通式(IVe)的吡啶衍生物(其中R3代表氫原子或者C卜3-烷基)和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的混合物的反應生成通式(lie)衍生物(其中I^、A、L、B、R7和R8如上面所定義和其中R3代表氫原子或者C卜3-烷基)。通式(lie)衍生物然后使用鄰-四氯苯醌在溶劑(如甲苯)中進行氧化以得到通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義和其中R3代表氫原子或者C卜3-烷基)。2.當R3=NH2、NH-(V3烷基、N(-(V3烷基)(C卜3烷基)、羥基、C卜3烷氧基時的合成策略方案3A—NNIIL一B根據方案3，通式(I)的6-氨基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義和其中R3代表氨基、C卜3-單烷基胺，或二-C卜3烷基胺、羥基或(V3烷氧基)可以由通式(IIf)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中I^、A、L、B、R7和R8如上面所定義和其中X3代表鹵素原子或者離去基團)進行制備。-在R3代表氨基、C卜3單烷基胺或二-C卜3烷基胺情況下，該反應可以通過使用相應的伯或者仲胺在非質子溶劑(如N-甲基吡咯烷酮)中的親核取代反應來進行。-在R3代表氨基情況下，該反應還可以在兩步中通過在催化劑(如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、堿(如叔丁醇鈉)和膦配位體(如(±)-2，2'-雙(二苯基膦基)-l，1'-聯萘)存在下與二苯亞甲基胺偶合，然后使用酸(如鹽酸)水解該二苯亞甲基來進行。-在R3代表羥基情況下，反應可以通過在氫氧化鈉或者氫氧化鉀存在下在溶劑(如叔丁醇)中加熱來進行。-在R3代表Ci—3烷氧基情況下，該反應可以通過使用相應的C卜3醇鈉或者C卜3醇鉀在溶劑(如N-甲基吡咯烷酮)中的處理來進行。前體的合成方案4(Va)(Via)根據方案4，通式(IIa)的3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、尺3、17和18如上面所定義和&代表離去基團，如鹵素)，可以通過在通式(Va)的噠嗪-3-基胺衍生物(其中R7和Rs如上面所定義和Xe代表鹵素或者離去基團)和通式(VIa)2-溴代_2-(吡啶_4-基)乙-1-酮衍生物(其中R2和R3如上面所定義)之間的縮合反應進行制備。該反應可以通過加熱在極性溶劑(如二甲亞砜或者脂族醇，例如乙醇或者丁醇)61根據方案5b，如上面所定義的通式(IIf)的3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物還可以由通式(lie)的6-氨基-3-碘代-或者3-溴代-咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定義和X代表溴或者碘原子)通過根據Stille或者Suzuki條件的與錫烷或者通式(IVe)吡啶硼酸鹽(其中X3代表鹵素或者離去基團和M代表三烷基甲錫烷基，最通常為三丁基甲錫烷基，或者二羥基硼烷基或者二烷氧基硼烷基，最通常為4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧雜環戊硼烷_2_基)的偶合進行制備。[O458]根據Stille方法的偶合例如通過在催化劑(如四(三苯基膦)鈀、碘化亞銅)存在下在溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中加熱來進行。根據Suzuki方法的偶合例如通過在催化劑(如[1，1'_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)和無機堿(如碳酸銫)存在下在溶劑混合物(如四氫呋喃和水)中加熱來中的試劑來進行。方案5a(Vb)(VH)鵬根據方案5a，通式(IIf)的3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2，A、L、B、！^和R8如上面所定義和X3代表離去基團，如鹵素)可以通過在通式(Vb)的噠嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定義)和通式(VIf)2-溴代-2-(卩比啶-5a-基)乙-l-酮衍生物(其中R2如上面所定義和X3代表鹵素或者離去基團)之間的縮合反應進行制備。這種反應可以通過加熱在極性溶劑(如脂族酸類，例如乙醇或者丁醇)中的試齊U來進行。方案5b進行。方案6M(Ha)根據方案6，通式(IIa)的3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、R3、17和18如上面所定義和&代表離去基團，如鹵素)還可以由通式(Villa)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(Villa)(其中R2、R7和R8如上面所定義和X6代表離去基團)在兩步中進行制備。通式(Villa)的咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R7和R8如上面所定義和Xe代表鹵素原子或者離去基團)的溴化或者碘化反應生成通式(Vila)的3-溴代-或者碘代咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物，其中12、17和18如上面所定義和&代表鹵素或者離去基團和X代表溴或者碘原子。這種反應可以使用N-溴代-或者碘代琥珀酰亞胺或者一氯化碘在極性溶劑(如乙腈、四氫呋喃、甲醇或者氯仿)中來進行。獲得的通式(Vila)的3-溴代或碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物然后根據Stille或者Suzuki方法與錫烷或者通式(IVc)吡啶硼酸鹽(其中R3如上面所定義和M代表三烷基甲錫烷基，最通常為三丁基甲錫烷基，或者二羥基硼烷基或者二烷氧基硼烷基，最通常為4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷_2-基)進行區域選擇性偶合。根據Stille方法的偶合例如通過在如四(三苯基膦)鈀、碘化亞銅的催化劑存在下在溶劑(如二甲基乙酰胺)中加熱來進行。根據Suzuki方法的偶合例如通過在催化劑(如[1，1'_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)和無機堿(如碳酸銫)存在下在溶劑混合物(如四氫呋喃和水)中來進行。[O467]通式(Villa)的咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R7和R8如上面所定義和Xe代表離去基團)是已知的或者可以通過與在以下文獻中描述的方法類似地進行制備(Abignente，Enrico;Caprariis，Paolode;Patscot，Rosaria;Sacchi，Antonella;J.Heterocycl.Chem.;23;1986;1031-1034;Barlin，GordonB.;Davies，LesP.;Ireland，st印henj.;Ngu，MariaM.L.;Zhang，Jiankuo;Aust.J.Chem.;EN;45;4;1992;731-749;Mourad，AlaaE.;Wise，DeanS.;Townsend，LeroyB.;J.Heterocycl.Chem.;30;5;1993;1365-1372;Pollak等；Tetrahedron;24;1968;2623;Hervet，Maud;Galtier，Christophe;Enguehard，C6cile;Gueiffier，Alain;Debouzy，Jean—ClaudeJournalofHeterocyclicChemistry(2002)，39(4)，737—742)。方案7OX闊卿(lie)根據方案7，通式(lie)的6-氨基-3-吡啶-4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義和其中X代表溴或者碘原子)通過通式(lid)的6_氨基_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪起始衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義)的溴化或者碘化反應進行制備。這種反應可以使用N-溴代-或者碘代琥珀酰亞胺或者一氯化碘在極性非質子溶劑(如乙腈或四氫呋喃)中來進行。通式(lid)的6-氨基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定義)是已知的或者可以通過與在下面文獻中描述的方法類似地進行制備(例如Watanabe等；Synthesis;1977;761;Jurgee等；J.Heterocycl.Chem.;12;1975;253-255.;Werbel，L.M.;Zamora，M.L.;J.Heterocycl.Chem.;2;1965;287-290;Yoneda等；Chem.Pharm.Bull.;12;1964;1351.1353.1354;Tomoyasu;Iizawa，Yuji;Okonogi，Kenji;Miyake，Akio;J.Antibiot.;53;10;2000;1053-1070)。它們通常通過通式(Vb)噠嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上面所定義)和通式(VId)的2-溴代、氯代_或碘代乙-1-酮衍生物(其中R2如上面所定義)之間的縮合反應進行制備。該反應可以通過加熱在極性溶劑(如乙醇或者丁醇)中的反應物來進行。在前述合成方案中，起始化合物和反應物，當沒有描述它們的制備方式時，可商業獲得或者描述在文獻中，或者可以根據在本文中描述的方法或者本領域的技術人員已知的方法進行制備。保護某對于如上面所定義的通式(I)、(lie)、(lid)、(lie)、(IIf)、(Ilia)和(Vb)的化合物和在基團N-A-L-B包含伯或者仲胺官能的情況下，該官能可以任選地在合成期間用本領域的技術人員已知的保護基(例如芐基或者叔-丁氧基羰基)進行保護。對于如上面所定義的通式(I)、(IIa)、(IVc)、(IVd)、(Via)和(VIb)化合物，在R3包含伯或者仲胺官能情況下，該官能任選地可以用本領域的技術人員已知的保護基(例如芐基或叔丁氧基羰基)進行保護。根據所描述的方法在最終的根據本領域技術人員已知的通常條件的保護基去保護的附加步驟之后獲得如上面所定義的一般結構(I)的產物。下述實施例描述了根據本發明的某些化合物的制備。這些實施例不是限制性的并且僅僅舉例說明本發明。舉例說明的化合物的編號參照在下表中給出的編號，該表舉例說明了根據本發明的某些化合物的化學結構和物理性質。64N—B一IA—L實施例1(化合物50):2-(4-氟苯某)-6-(4_甲基_哌嗪_1_基)_3_吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>a)根據方案1，路線4的方法的合成步驟l.1￡1.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在16(TC加熱32g(97.4mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪(CAS:2069-47-8)在200ml1-甲基-哌嗪中的懸浮液16小時后，將該混合物傾倒在1.5L水中。形成的淡黃色沉淀通過過濾進行分離和用冷異丙醇然后用二異丙醚沖洗。在真空下干燥后由此分離出30g米色粉末。熔點190。CNMR(CDC13)S:7.85(s;1H)，7.8(m，2H)，7.60(d，1H)，7.05(準t，2H)，6.75(d，1H)，3.45(m，4H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)卯m.步驟1.2a.2-(4-氟苯基)-3-碘代-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向冷卻至約5°C的31.Og(99.6mmol)2_(4_氟苯基)_6_(4-甲基哌嗪_1_基)咪唑并[l，2-b]噠嗪在氯仿中的溶液快速地滴加到64.7g(398mmo1)—氯化碘在150ml甲醇中的溶液。在加入期間觀察到溫和放熱和沉淀形成。冷卻至室溫并攪拌30分鐘后，將混合物傾倒在2L用碳酸氫鈉飽和的5%硫代硫酸鈉水溶液中。在強烈攪拌直到脫色后，產物用氯仿進行萃取。將有機相分離出，在硫酸鈉上干燥，過濾并且在減壓下濃縮得到褐色固體。這種固體在回流的400ml二異丙醚和50毫升異丙醇混合物中進行研磨。冷卻后，通過燒結式漏斗(fritt6)過濾和在真空下干燥，分離出40g米色粉末。熔點180。C力NMR(CDC13)S:8.05(準dd;2H)，7.65(d，1H)，7.15(準t，2H)，6.85(d，1H)，3.65(m，4H)，2.55(m，4H)，2.35(s，3H)ppm.步驟1.3a.2_(4_氟苯基)_6_(4_甲基哌嗪_1_基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2_b]噠嗪向2.80g(6.40咖01)2-(4-氟苯基)-3-碘代-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪在200ml二甲氧基乙烷和水(9:1)混合物中的懸浮液加入1.36g(12.8mmol)碳酸氫鈉和0.95g(7.7mmo1)(吡啶-4-基)硼酸。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入0.21g(0.26mmol)[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和二氯甲烷的絡合物(PdCl2(d卯f).CH2C12)并且在氬氣下使該反應混合物回流18小時。然后再加入0.95g(7.7mmo1)(吡啶-4-基)硼酸、0.21g(0.26,1)[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷和10ml水。繼續加熱24小時。然后在減壓下蒸發掉溶劑并且用3N鹽酸水溶液研磨該褐色殘留物然后在Bilchner漏斗上進行過濾。水相用二乙醚洗滌兩次然后小心地使用冰凍的稀釋的氨水進行中和直至堿性pH。產物用氯仿進行萃取，有機相在硫酸鈉上干燥并進行過濾，蒸發溶劑，得到2.5g淡黃色粉末。產物通過色譜分離法在硅膠上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(96/4/0.4)混合物洗脫，得到2.3g微白色粉末。產物從130毫升乙腈和10_30ml異丙醇的混合物中進行重結晶。分離出1.lg微白色粉末。熔點248-250。C丄HNMR(CDC13)S:8.65(d;2H)，7.85(d，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.05(準t，2H)，6.95(d，1H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)卯m.b)根據方案2的方法的合成步驟1.lb.4-[2-(4-氟苯基)-6-(4_甲基哌嗪_1_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]_4H-吡啶-1-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>向冷卻至約0°C的3.24g(10.4mmol)2_(4_氟苯基)_6_(4_甲基哌嗪_1_基)咪唑并[l，2-b]噠嗪在7.5ml吡啶中的懸浮液滴加5.0ml(52mmol)氯甲酸乙酯溶液。冷卻至室溫后，分兩部分加入10ml(104mmo1)氯甲酸乙酯和15ml吡啶。在18小時之后，該混合物用50ml二氯甲烷稀釋并且在5小時期間分三次加入20ml(208mmol)氯甲酸乙酯。然后加入350ml水，將有機相分離出并且用水洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥并且在減壓下濃縮，得到4.5g淡褐色固體。這種固體在二乙醚中進行研磨，得到3.5g米色晶體。將固體溶于二氯甲烷中并且通過色譜分離法在硅膠柱上進行純化，其中用在二氯甲烷中的10%甲醇混合物洗脫，在二乙醚中研磨、在燒結漏斗上過濾并且在真空下干燥后得到2.95淺黃色晶體。熔點179.9°C4NMR(DMS0_d6)S:7.80(d;2H)，7.65(m，2H)，7.2(m，3H)，6.95(d，1H)，4.8-5.0(m，3H)，4.25(q，2H)，3.40(m，4H)，2.40(m，4H)，2.20(s，3H)，1.30(t，3H)ppm.步驟1.2b.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪_1_基)_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪向1.00g(2.16咖01)4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]-4H-吡啶-l-甲酸乙酯在35ml甲苯中的懸浮液加入O.65g(2.6mmo1)鄰-四氯苯醌在6ml甲苯中的溶液。在反應6小時后，加入60ml1N氫氧化鈉，產物用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并且在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸發掉溶劑。由此分離出1.28固體，其在硅膠柱上進行純化，其中用階式梯度的在二氯甲烷中的3%-15%甲醇進行洗脫。獲得的產物用二異丙醚洗滌并且在異丙醇中重結晶，過濾并且在減壓下干燥后得到O.47g晶體。熔點294-296。C丄HNMR(CDC13)S:8.65(d;2H)，7.85(d，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.05(準t，2H)，6.95(d，1H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)卯m.c)根據方案1，路線3的合成步驟l.lc.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪在135°C加熱0.90g(2.89mmol)2_(4-氟苯基)-6_(4_甲基哌嗪+基)咪唑并[l，2-b]魅嗪(Synthesis，2001，4，595-600)、0.71g(3.5mmol)4-碘代妣啶、0.032g(0.14mmol)乙酸鈀和0.48g(3.5mmo1)碳酸鉀在18ml二甲基甲酰胺中的混合物18小時。冷卻后，將反應介質傾倒在水中并且用乙酸乙酯萃取該產物。有機相用水洗滌并且在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸發掉溶劑。殘留物在硅膠柱上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)混合物洗脫，在乙腈中重結晶，過濾并且在減壓下干燥后得到O.5g晶體。熔點250。C^NMR(CDC13)S:8.65(d，2H)，7.85(d，1H)，7.5—7.7(m，4H)，7.05(準t，2H)，6.95(d，1H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)卯m.實施例2(化合物3):2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪_1_基_3_吡啶_4_基咪唑并[l，2-b]噠嗪根據方案1，路線4的合成步驟2.1.6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪使13g(85mmol)3-氨基_6_氯代_4.5_二甲基噠嗪和23g(107mmol)2_溴代-l-(4-氟苯基)乙酮在130ml乙醇中的溶液加熱回流16小時。冷卻后，在減壓下蒸發掉溶劑并且將該殘留物溶解在氯仿中。有機相用稀釋的氨水洗滌，在硫酸鈉上干燥并且在減壓下濃縮，得到褐色固體。這種固體在丙酮中進行研磨，得到19.2g米色粉末。收率84%熔點172-174。C力NMR(CDC13)S:8.10(s，1H)，7.95(m，2H)，7.15(準t，2H)，2.70(s，3H)，2.45(s，3H)ppm.步驟2.2.2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2_b]噠嗪在反應器中在15(TC加熱1.4g(5.08mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪和8.7g(100mmo1)哌嗪的混合物3小時。然后將介質傾倒在水中并且形成的沉淀通過過濾進行分離。然后使產物在二異丙醚和異丙醇的混合物中進行重結晶，得到1.15g白色粉末。收率70%。力NMR(CDC13)S:8.00(s;1H)，7.95(準dd，2H)，7.15(準t，2H)，3.15(m，8H)，2.65(s，3H)，2.35(s，3H)ppm.步驟2.3.2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2_b]噠嗪向冷卻至0。C的1.15g(3.53mmol)2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-l-基咪唑并[1，2-b]噠嗪在20ml二氯甲烷中的溶液滴加2.29g(14.lmmol)—氯化碘在5ml甲醇中的溶液并且在室溫下攪拌該介質30分鐘。然后加入5%硫代硫酸鈉溶液并且通過加入碳酸氫鈉堿化該介質。用二氯甲烷萃取該產物，有機相在硫酸鈉上干燥并過濾，蒸發溶劑在二乙醚中結晶并干燥后，得到0.82g黃色粉末。收率51%.力NMR(CDC13)S:8.15(準dd，2H)，7.35(準t，2H)，3.15(m，4H)，2.95(m，4H)，2.5(s，3H)，2.30(s，3H)ppm.步驟2.4.4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>0.70g(l.55mmol)2-(4-氟苯基)-3_碘代-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基咪唑并[l，2-b]噠嗪和19mg(0.16mmol)二甲基氨基吡啶在10ml四氫呋喃中的溶液用0.41g(1.9mmo1)碳酸二叔丁酯處理1小時。然后蒸發溶劑，獲得的固體在乙腈中進行重結晶。干燥后由此分離出0.67g產物。收率78%.丄HNMR(CDC13)S:8.00(準dd，2H)，7.IO(準t，2H)，3.60(m，4H)，3.15(m，4H)，2.55(s，3H)，2.25(s，3H)，1.40(s，9H)ppm.步驟2.5.4-[2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向0.66g(l.2mmol)4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8_二甲基咪唑并[l，2_b]魅嗪-6-基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯在15ml四氫呋喃和水(9:1)混合物中的混合物加入1.17g(3.6mmo1)碳酸銫和0.31g(l.4mmo1)(吡啶_4_基)硼酸。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入88mg(0.llmmol)[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和二氯甲烷的絡合物(PdCl2(d卯f).CH2C12)并且在氬氣下使該反應混合物回流18小時。然后將混合物傾倒在水中并且用二氯甲烷萃取該產物，有機相在硫酸鈉上進行干燥、過濾，蒸發掉溶劑，得到褐色固體。產物通過色譜分離法在硅膠上進行純化，其中用乙酸乙酯和環己烷(3/7)混合物洗脫，得到0.44g白色粉末。收率73%熔點231-233。C力NMR(CDC13)S:8.55(準d，2H)，7.55—7.75(m，4H)，7.00(準t，2H)，3.55(m，4H)，3.05(m，4H)，2.60(s，3H)，2.25(s，3H)，1.40(s，9H)ppm.步驟2.6.2-(4-氟苯基)_7，8_二甲基_6_哌嗪_1_基_3_吡啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪F在0。C向0.43g(0.86mmol)4_[2_(4-氟苯基)_7，8_二甲基_3_妣啶_4_基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液滴加0.64ml(8.6mmo1)三氟乙酸。在室溫下攪拌4小時后，再加入0.64ml(8.6mmo1)三氟乙酸并且使其反應18小時。然后在減壓下將溶劑除去并且將殘留物溶解在水中。產生的水相用乙醚洗滌然后通過加入碳酸氫鈉水溶液進行堿化。產物用二氯甲烷進行萃取，有機相在硫酸鈉上干燥、過濾并蒸發溶劑，得到0.285g淡白色粉末。收率83%熔點233-235°C力NMR(CDC13)S:8.60(準d，2H)，7.55-7.75(m，4H)，7.05(準t，2H)，3.00-3.2(m，4H)，2.65(s，3H)，2.35(s，3H)ppm.實施例3(化合物58):{4-「2-(4-氟苯某)_6_(4_甲某哌嗪_1_某)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}二甲基胺根據方案3的合成步驟3.1.6-(4-芐基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基胺在160。C加熱48.9g(278mmo1)1-節基哌嗪和12.0g(92.6mmo1)3_氨基-6-氯魅嗪l小時。將獲得的棕色油傾倒在500ml碳酸氫鈉水溶液中，產物用二氯甲烷進行萃取。干燥有機相然后在減壓下濃縮。獲得的油在二乙醚中進行研磨，過濾并干燥后分離出20.5g固體。收率82%力NMR(CDC13)S:7.45-7.65(m，6H)，7.20(s，1H)，5.5(未分解寬峰，2H)3.80(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)卯m.步驟3.2.2-(4-氟苯基)_3_(2-氟吡啶_4_基)_6_(4-甲基哌嗪_1_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪根據方案5a的合成使0.77g(2.5mmol)2-溴代-l-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(CAS:302839-10-7)和0.57g(3.0,1)6-(4-甲基哌嗪-l-基)魅嗪-3-基胺(CAS:66346-94-9)在15ml乙醇中的混合物回流1小時30分鐘。冷卻后，將介質溶解在氯仿中并且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。然后有機相在硫酸鈉上干燥并且在減壓下濃縮得到橙色固體。獲得的固體通過色譜分離法在硅膠(7g)上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脫。獲得的產物在回流的乙腈中結晶，過濾并干燥后得到0.76g白色粉末。熔點250-255。CNMR(CDC13)S:8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(m，2H)，7.4(m，2H)，7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，3.60(m，4H)，2.60(m，4H)，2.40(s，3H)ppm.步驟3.3.{4-[2-(4-氟苯基)-6_(4_甲基哌嗪_1_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]吡啶-2-基}二甲基胺將0.lOg(O.25mmol)2-(4-氟苯基)_3-(2_氟吡啶_4_基)-6_(4_甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪和10ml二甲胺引入到高壓釜中。在15(TC加熱該混合物過夜然后冷卻并且傾倒在水中。用氯仿萃取該產物，有機相在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃72縮，得到固體。這種固體在乙腈中結晶并重結晶，在冷卻、濾出和干燥后得到0.028g白色粉末。熔點180-183°C力畫R(CDC13)S:8.15(d，1H)，7.70(d，1H)，7.70(m，2H)，6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，6.70(d，1H)，3.50(m，4H)，3.00(s，6H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)ppm.實施例4(化合物59):2-(4-氟苯基)_3_(2-甲氧基吡啶_4_基)_6_(4-甲基-哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪根據方案3的合成在氬氣下向0.10g(0.25mmo1)2_(4-氟苯基)_3_(2-氟吡啶_4_基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪在N-甲基吡咯烷酮中的溶液加入O.65ml(3.4mmo1)在甲醇中的30重量％甲醇鈉。在室溫下攪拌4天后，將介質傾倒在200毫升水中，產物用乙酸乙酯進行萃取。有機相在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃縮，得到淺黃色固體。獲得的固體通過色譜分離法在硅膠(7g)上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/05/0.5)的混合物洗脫。獲得的產物在回流的乙腈中結晶，在冷卻、過濾過濾并干燥后，得到O.04g白色粉末。熔點189-194。C丄HNMR(CDC13)S:8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，8.6(m，2H)，7.15-6.95(m，4H)，6.90(d，1H)，4.00(s，3H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)卯m.實施例5(化合物4):4-「2-(4-氟苯某)_6_哌嗪_1_某咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]吡啶-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>基咪唑并[1，2-b]噠嗪步驟5.1.2-(4-氟苯基)-6-哌嗪在135°C，向包含94g(823mmo1)98%1_甲酰基哌嗪的反應器中加入26.5g(107mmol)2-(4-氟苯基)-6-氯代-咪唑并[l，2_b]噠嗪然后關閉該反應器并且保持在135。C達2小時30分鐘。然后冷卻該反應器并且將反應介質傾倒在1.5L水中。通過過濾分離出淡黃色的固體并且溶解在700ml四氫呋喃中。然后加入800ml4N硫酸并且使懸浮液回流過夜。熱過濾該混合物并且在減壓下部分濃縮該濾液。該水相用二乙醚洗滌兩次然后使用冷氨水溶液進行堿化。攪拌形成的沉淀30分鐘并且通過用燒結式漏斗過濾分離并且用水洗滌。將固體溶解在氯仿中并且獲得的有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃縮，得到褐-黃色固體。通過在回流下的200毫升二異丙醚和10ml異丙醇混合物中的澄清然后低溫過濾(filtrationdfroid)并且干燥，分離出21.5g淡黃色粉末。熔點200-203°C收率61%.丄HNMR(CDC13)S:8.05(s，1H)，7.85(m，2H)，7.65(d，1H)，7.05(m，2H)，6.94(d，1H)，3.40(s，4H)，2.85(s，4H)ppm.步驟5.2.4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪_1_甲酸叔丁酯CHUo向21.5g(72.3mmol)2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2_b]噠嗪和0.44g(3.6mmo1)二甲基氨基吡啶在500ml氯仿中的溶液滴加溶于100ml氯仿中的叔丁基酐(anhydridetert-butylique)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該介質傾倒在碳酸氫鈉飽和水溶液中。獲得的有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃縮，得到褐色固體。最后，在回流下的200ml二異丙醚和10ml異丙醇的混合物中研磨，然后低溫過濾和干燥后，分離出28.0g米色粉末。收率97%。丄HNMR(CDC13)S:7.78-8.00(m，3H)，7.80(d，1H)，7.15(準t，1H).6.85(d，1H)，3.45-3.7(m，8H)，1.5(s，9H)ppm.步驟5.3.4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代-咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪_1_甲酸叔丁酯向28.0g(70.5mmol)4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]哌嗪+甲酸叔丁酯在800ml冷卻至約Ot:的四氫呋喃中的溶液加入17.4g(77.5mmo1)N_碘代琥珀酰亞胺。在室溫下攪拌18小時后，在減壓下蒸發溶劑。獲得的橙紅色固體在1.5L水中研磨并且通過過濾分離出。然后將固體溶解在氯仿中，獲得的有機相用1L的5%硫代硫酸鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃縮，得到褐色固體。最后通過在回流下的300ml二異丙醚和50ml異丙醇混合物中的澄清，然后低溫過濾并且干燥，分離出32.8g淡黃色粉末。收率89%丄HNMR(CDC13)S:7.85(準q，2H)，7.60(d，1H)，7.05(準t，1H).6.75(d，1H)，3.5(m，8H)，1.4(s，9H)ppm.步驟5.4.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根據方案5b)向1.25g(2.39mmol)4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在四氫呋喃和水的混合物中的懸浮液加入2.33g(7.17mmol)碳酸銫和0.45g(2.9mmo1)2-氯吡啶-4-硼酸。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入0.18g(0.21mmol)1，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯)鈀(II)(PdCl2(d卯f))并且在氬氣下使該反應混合物回流18小時。然后在減壓下使溶劑蒸發掉，殘留物溶解在氯仿中，獲得的有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾，在減壓下濃縮該濾液。獲得的褐色固體通過色譜分離法在硅膠(50g)上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脫。獲得的產物在20ml回流的乙腈中結晶，在冷卻、過濾并干燥后，得到0.95g白色粉末。收率78%NMR(CDC13)S:8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.45(準q，2H)，7.25(d，1H)，6.95(準t，2H)，6.80(d，1H)，3.25—3.50(m，8H)，1.35(s，9H)ppm.步驟5.5.4-[3-[2-(二苯亞甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯根據方案3的合成75在氬氣下，向0.95g(1.9,1)4-[3_(2_氯吡啶+基)_2_(4_氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和0.41g(2.2mmo1)二苯亞甲基胺在100ml無水甲苯中的懸浮液加入O.25g(2.6,1)叔丁醇鈉和46mg(0.075,1)(±)_2，2'-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯萘。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入34mg(0.037mmo1)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)并在氬氣下使反應混合物回流18小時。熱過濾該介質，然后在減壓下將溶劑除掉。將殘留物溶解在氯仿中，獲得的有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾，在減壓下濃縮濾液。獲得的褐色固體通過色譜分離法在硅膠(50g)上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/2/0.2)的混合物洗脫。獲得的產物在回流下的20ml乙腈和5ml正丁醇的混合物中結晶，在冷卻、濾出和干燥后，得到0.80g白色粉末。收率65%力畫R(CDC13)S:8.25(d，1H)，7.70(m，3H)，7.05—7.45(m)，6.85—6.95(m，4H)，6.80(d，1H)，3.55-3.30(m，8H)，1.40(s，9H)ppm.步驟5.6.4-[2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶_2-基胺使0.80(1.22mmo1)4_[3-[2-(二苯亞甲基氨基)吡啶-4-基]_2_(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯在70ml鹽酸水溶液中的懸浮液維持在8(TC約1小時30分鐘。冷卻后，水相用二乙醚洗滌兩次，然后通過加入冰凍氨水進行堿化。產物用氯仿萃取，獲得的有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾，在減壓下濃縮濾液。獲得的褐色固體通過色譜分離法在硅膠(35g)上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脫。獲得的產物在20ml回流的乙腈中結晶，在冷卻、過濾并干燥后，得到0.38g白色粉末。熔點255°C(分解)力NMR(CDC13)S:8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)，6.85-7.15(m，4H)，6.80(s，1H)，4.45(寬證esolvedcomplex，2H)，3.40-3.60(m，4H)，2.95—3.10(m，4H)卯m.實施例6(化合物113):4-「2-(4-氟苯某)-6-「5-芐某(六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)]-7，8-二甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺.根據方案1，路線4的合成步驟6.1.[4_(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶_2_基]氨基甲酸叔丁酯向6.76(24.8,1)(4-溴代妣啶_2_基)氨基甲酸叔丁酉旨(Deady，LeslieW.;Korytsky，OlgaL.;Rowe，JeffreyE.;Aust.J.Chem.;35;10;1982;2025-2034)在150ml二甲基甲酰胺中的溶液加入8.0g(81mmo1)在13(TC預先干燥的乙酸鉀和6.9g(27mmo1)雙戊酰二硼。然后使氬氣流鼓泡一段時間，加入1.2g(1.5mmol)l，r-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)。在氬氣下在8(TC攪拌該混合物2小時然后傾倒在氯化銨飽和水溶液中。產物用乙酸乙酯進行萃取，有機相在硫酸鈉上干燥并且在減壓下使溶劑除去。殘留物在300ml回流的二異丙醚中進行研磨并且通過過濾分離不溶物質。冷卻該濾液并且在減壓下部分地濃縮。在加入70ml己烷后，形成的沉淀通過過濾進行分離，在干燥后得到4.2g橙色固體。收率53%熔點188-193。C力NMR(CDC13)S:8.15(m，2H)，7.65(寬s，1H)，7.15(d，1H)，1.40(s，9H)，1.20(s，12H)卯m.步驟6.2.6-(5-芐基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2-基)_2_(4-氟苯基)_7，8_二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪在反應器中在15(TC加熱3.00g(10.9mmo1)6_氯代_2_(4_氟苯基)_7，8_二甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪和6.6g(33mmol)2-芐基八氫吡咯并[3，4_c]吡咯在20ml戊醇中的混合物2天。然后將介質傾倒在1N鹽酸水溶液中。水相用乙酸乙酯洗滌然后用氫氧化鈉進行堿化。產物用二氯甲烷進行萃取，有機相在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃縮。獲得的黃色油狀物在硅膠上進行色譜分離，其中用包含3%甲醇和0.3%氨水的二氯甲烷洗脫。然后使產物在二異丙醚中結晶，得到3.2g略微黃色粉末。熔點115-117。C力NMR(CDC13)S:7.85(m;3H)，7.30(m，5H)，7.05(準t，2H)，3.60(s，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.80(m，4H)，2.55(s，3H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H)ppm.步驟6.3.6-(5-芐基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2_基)-2-(4-氟苯基)_3_碘代-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪F向冷卻至0。C的3.2g(7.3mmol)6-(5-芐基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪在20ml氯仿中的溶液滴加1.8g(llmmo1)—氯化碘在3ml甲醇中的溶液并且在室溫下攪拌該介質1小時。然后該介質通過加入碳酸氫鈉水溶液進行堿化，然后加入5%硫代硫酸鈉溶液直到脫色。用氯仿萃取該產物，有機相在硫酸鈉上干燥、過濾，蒸發溶劑，在二乙醚中結晶并干燥后，得到3.2g黃色粉末。力NMR(DMS0-d6)S:8.35(m;2H)，7.65(m，7H)，3.80(s，2H)，3.65(m，2H)，3.40(m，2H)，3.07(m，2H)，2.90(m，2H)，2.65(m，2H)，2.5(s，3H)ppm.步驟6.4.{4-[6-(5_芐基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基)_2_(4-氟苯基)_7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}氨基甲酸叔丁酯78向3.60g(6.34mmol)6-(5-芐基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基)_2_(4_氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪在15ml四氫呋喃和水(9:1)的混合物中的溶液加入6.2g(19翻l)碳酸銫和2.4g(7.6,1)[4_(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入O.47mg(0.57mmol)[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和二氯甲烷的絡合物(PdCl2(dTOf).CH2Cl2)并且在氬氣下使該反應混合物回流5小時。然后將混合物傾倒在250ml水中并且用乙酸乙酯萃取該產物，有機相在硫酸鈉上進行干燥，過濾，蒸發溶劑，得到褐色固體。產物通過色譜分離法在硅膠上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95:5:05)混合物洗脫，得到2.91g米色固體。熔點214-216°CNMR(CDC13)S:8.70(s，1H)，8.20(d;1H)，7.92(s，1H)，7.7(m，2H)，7.3—7.4(m，4H)，7.1(m，3H)，3.70(s，2H)，3.35(m，4H)，3.0(m，4H)，2.70(m，4H)，2.70(s，3H)，2.35(s+m，3+2H)，1.55(s，9H)ppm.步驟6.5.4-[6-(5-節基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基)-2_(4_氟苯基)_7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺F向2.9g(4.58,1){4-[6_(5_芐基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基)_2_(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}氨基甲酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液加入6.8ml三氟乙酸并且攪拌該反應2小時。將介質傾倒在200ml水中并且混合物通過加入氨水進行堿化。79將有機相分離出，在硫酸鈉上干燥并且在減壓下濃縮至干。由此分離出2.3g白色膠狀固體。熔點113。C力NMR(CDC13)S:8.10(d，1H)，7.70(m;2H)，7.3(m，4H)，7.1(準t，2H)，7.00(d，1H)，6.90(s，1H)，4.40(寬s，2H)，3.65(s，2H)，3.3(m，4H)，2.9(m，4H)，2.65(s，3H)，2.35(s+m，3+2H)，1.55(s，9H)ppm.實施例7(化合物114):4-「2-(4-氟苯基)_6_(六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2-基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺F向2.30g(4.3mmol)4-[6-(5-芐基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基)_2_(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺在150ml甲醇中的溶液加入4g(64mmo1)甲酸銨和lg包含50%水的10%炭載鈀。在回流下攪拌該混合物2小時，然后在減壓下除去溶劑。殘留物溶解在水中并且使用1N氫氧化鈉水溶液堿化該得到的水相。用氯仿萃取產物，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發溶劑得到橙色油狀物。通過色譜分離法在硅膠柱上用二氯甲烷、甲醇和氨水(87:13:1.3)混合物洗脫進行純化后，以在乙醚中結晶和在減壓下干燥后獲得1.23克白色粉末。熔點254-256。C力NMR(DMS0-d6)S:7.95(d，1H)，7.60(準dd;2H)，7.20(準t，2H)，6.65(s，1H)，6.65(d，1H)，5.95(寬s，1H)，3.3(m，6H)，2.8-3.1(m，4H)，2.8-2.25(m)，2.25(s，3H)，ppm.實施例8(化合物111):4-「2-(4-氯苯基)_6_(六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺根據方案1，路線1的合成方法步驟8.1.6-氯代-2-(4-氯苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]噠嗪(根據方案6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>向冷卻至(TC的3.OOg(ll.lmmol)6-氯代-2-(4-氯苯基)-3-碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪(CAS:1844-56-0)在55ml氯仿中的溶液快速滴加2.70g(16.7mmo1)—氯化碘在15ml氯仿中的溶液。冷卻至室溫并且攪拌3小時后，再加入0.75g(4.6mmo1)—氯化碘，再攪拌該反應混合物另外一小時。該混合物然后用5%硫代硫酸鈉水溶液處理。產物用二氯甲烷進行萃取。有機相通過用疏水過濾芯(cartouchefiltrantehydrophobe)的過濾進行干燥并且在減壓下濃縮。殘留物在乙腈中進行研磨，固體通過過濾進行分離。在真空下干燥后分離出3.8g米色粉末。熔點201-203°C力NMR(CDC13)S:8.20(d;1H)，8.10(d，2H)，8.6(d，2H)，7.45(d，1H)卯m.步驟8.2.{4-[6-氯代-2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯向3g(7.31mmol)6-氯代-2-(4-氯苯基)-3-碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪在183ml四氫呋喃和水(9:1)混合物中的懸浮液加入7.lg(22mmo1)碳酸銫和2.90g(8.8mmo1)[4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶_2_基]氨基甲酸叔丁酯。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入O.54g(0.66mmol)[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)并且在氬氣下使該反應混合物回流18小時。在用Whatman過濾器和硅藻土過濾后，然后在減壓下濃縮濾液，得到7.0g褐色殘留物。將殘留物溶解在水中，產物用二氯甲烷進行萃取，有機相在硫酸鈉上進行干燥，過濾，蒸發溶劑，得到3.5g深色粉末。產物通過色譜分離法在硅膠上進行純化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯(100:0至80:20)的混合物洗脫，在從二異丙醚中結晶后得到1.8g米色晶體并且在減壓下干燥。熔點212-214。C力NMR(DMS0-d6)S:9.9(s;1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(m，3H)，7.15(d，1H)，4.40(s，9H)ppm.步驟8.3.4-[6-氯代_2_(4_氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶_2_基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>向0.76g(1.67,1){4_[6_氯代_2_(4_氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶-2_基}氨基甲酸叔丁酯在8ml二氯甲烷中的懸浮液加入4ml(48mmo1)鹽酸。在室溫下攪拌2小時后，在減壓下蒸發溶劑，用氨水溶解該油質殘留物并且用二氯甲烷萃取該產物。有機相在疏水芯(cartouche)上進行過濾并且在減壓下濃縮。獲得的固體用二異丙醚進行研磨，過濾并且在減壓下干燥后得到0.56g固體。熔點269-271°C力NMR(DMS0-d6)S:8.25(d;1H)，8.05(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，3H)，6.65(m，2H)，6.l(寬s，2H)ppm.步驟8.4.5-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_6_基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在135。C攪拌0.15g(0.42mmol)4-[6-氯代-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺和0.36g(l.7mmo1)六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2-甲酸叔丁酯在7ml戊醇中的混合物20小時。然后在減壓下蒸發溶劑，油質殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，其中用階式梯度(o:o:100至2:i:98)的甲醇和氨水(在二氯甲烷中)洗脫。在二異丙醚中研磨，過濾并且在減壓下干燥后，分離出0.16g產物。力NMR(DMS0-d6)S:7.95(d;1H)，7.85(d，1H)，7.55(d，2H)，7.40(d，2H)，6.90(d，1H)，6.70(s，1H)，6.55(d，1H)，5.95(寬s，2H)，2，9—3.7(m)，1.35(s，9H)ppm.步驟8.5.4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺向O.16g(0.29mmol)5-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2-甲酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液加入1.5ml(18mmo1)濃鹽酸。在室溫下攪拌1小時后，在減壓下蒸發掉溶劑，用氨水溶解該油質殘留物并且用二氯甲烷萃取該產物。有機相在疏水芯上進行過濾并且在減壓下濃縮。獲得的固體用二異丙醚進行研磨，在過濾并且在減壓下干燥后得到0.091g固體。熔點267-270。C力NMR(DMS0-d6)S:7.95(d;1H)，7.85(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，6.95(d，1H)，6.70(s，1H)，6.60(d，1H)，5.95(寬s，2H)，3.6(m，2H)，3，4-3.1(m)，2.7-3.95(m，4H)，2.e^^ppm-Wess]實施例9(化合物65):2-{4-「2-(4-氟苯某)-3-(2-甲氧某吡啶-4-某)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1_基}乙醇根據方案1，路線1的合成步驟9.1.6-氯代-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪向冷卻至(TC的5.20g(21.0mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪(CAS編號244081-70-7)在130ml氯仿中的溶液快速滴加6.61g(40.9mmo1)—氯化碘在40ml氯仿中的溶液。冷卻至室溫并且攪拌4小時后，混合物用5%硫代硫酸鈉水溶液處理。產物用二氯甲烷進行萃取。有機相通過用疏水過濾芯的過濾進行干燥并且在減壓下濃縮。殘留物在乙腈中進行研磨，過濾并且用二異丙醚沖洗后分離出固體。在真空下干燥后分離出5.7g米色粉末。熔點215。C力NMR(DMS0-d6)S:8.20(m;3H)，7.40(m，3H)ppm.步驟9.2.6-氯代-2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪(根據方案6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>向5.7g(14.8mmol)6-氯代_2_(4-氟苯基)_3_碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪在370ml四氫呋喃和水(9:1)的混合物中的懸浮液加入14.7g(44.4mmo1)碳酸銫和2.77g(17.8mmo1)(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入0.98g(1.2mmol)l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)和二氯甲烷的絡合物(PdCl2(dTOf).CH2Cl2)并且在氬氣下使該反應混合物回流4小時。然后在減壓下濃縮該介質得到黑色殘留物。將殘留物溶解在200ml水中，用500ml二氯甲烷萃取該產物，有機相通過使其通過疏水過濾器進行干燥，過濾并且蒸發溶劑，得到7g殘留物。產物通過色譜分離法在硅膠上進行純化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯(ioo:o至70:30)的混合物洗脫，在二異丙醚中結晶后得到3.5g米色晶體并且在減壓下干燥。熔點184。C丄HNMR(DMS0-d6)S:8.30(m，2H)，7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.20(準t，2H)，7.05(m，2H)，2.90(s，3H)ppm.步驟9.3.2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6-基]哌嗪-1-基}乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在135°C攪拌0.25g(0.70mmol)6-氯代_2_(4-氟苯基)_3_(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪和0.37g(2.8mmol)2-(哌嗪-l-基)乙醇在6ml戊醇中的混合物18小時。然后在減壓下蒸發掉溶劑，油質殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，其中用階式梯度(0/0/100至2/1/98)的甲醇和氨水(在二氯甲烷中)洗脫。在二異丙醚中研磨后，分離出0.136g產物，過濾并且在減壓下干燥。熔點176-179°C力NMR(CDC13)S:8.20(d;1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，2H)，7.00—7.15(m，4H)，4.00(s，3H)，3.70(m，2H)，3.55(m，4H)，2.7(m，6H)ppm.實施例10(化合物130):9-「3-(2-甲某吡啶_4_某)_2_苯某咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷根據方案1，路線1的合成方法步驟10.1.6-氯代-2-苯基-3-碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪向冷卻至(TC的10.4g(45.4mmol)6-氯代-2-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪(CAS編號1844-53-7)在500ml氯仿中的溶液快速滴加11.lg(68.lmmol)—氯化碘在100ml氯仿中的溶液。返回至室溫并且攪拌1小時后，混合物用5%硫代硫酸鈉水溶液處理。產物用二氯甲烷進行萃取，有機相在硫酸鈉上干燥然后在減壓下濃縮。殘留物在150ml包含幾個毫升的異丙醇的乙腈中進行研磨，并在過濾后分離該固體。在真空下干燥后分離出15g黃色粉末。熔點207-212°C力NMR(DMS0-d6)S:8.15(dd;2H)，7.90(d，1H))，7.5(d，3H))，7.15(d，1H)ppm.[O715]步驟10.2.6-氯代-2-苯基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(根據方案6)向4.33g(14.8mmol)6-氯代-2-苯基3-碘代咪唑并[l，2_b]噠嗪在200ml四氫呋喃和水(9:1)的混合物中的懸浮液加入11.9g(36.5,1)碳酸銫和2g(14.6翻1)(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。在用氬氣流鼓泡一些時間后，加入0.89g(1.lmmol)l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)和二氯甲烷的絡合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)并且在氬氣下使該反應混合物回流18小時。然后在減壓下濃縮該介質得到黑色殘留物。在IN鹽酸中溶解該殘留物，溶液用Bilchner漏斗進行過濾。水相用二乙醚洗滌，然后水相用氨水進行堿化。然后產物用二氯甲烷進行萃取，有機相在硫酸鈉上進行干燥隨后在減壓下濃縮，得到3.3g淡黃色殘留物。產物通過色譜分離法在硅膠上進行純化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2))混合物洗脫，在減壓下干燥后得到2.65g淺黃色固體。熔點183-188°C^NMR(DMS0-d6)S:8.60(d，1H)，8.05(d，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，5H)，7.20(d，1H)，2.60(s，3H)ppm.步驟IO.3.9-[3-(2_甲基妣啶-4-基)-2-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷在150。C攪拌0.80g(2.5咖01)6-氯代-2-苯基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪和2.2g(7.5mmol)2，9-二氮雜螺[5.5]i^—烷-2-甲酸叔丁酯在8ml戊醇中的混合物40小時。然后將混合物傾倒在30毫升3N鹽酸水溶液中并且攪拌2小時。水相用二乙醚洗滌然后用氨水堿化。產物然后用二氯甲烷進行萃取，有機相在硫酸鈉上進行干燥并且在減壓下濃縮，得到0.76g固體。產物在30ml乙腈中結晶，在減壓下干燥后得到0.577g產物。熔點175-179t:力NMR(CDC13)S:8.50(d;1H)，7.75(d，1H)，7.65(m，2H)，7.50(s，1H)，7.30-7.45(m，4H)，6.90(d，1H)，3.50(t，4H)，2.85(m，2H)，2.75(s，2H)，2.55(s，3H)，1.6-1.75(m，6H)ppm.實施例11(化合物147):2-苯基-3-吡啶_4_基_6_(4-吡咯烷_1_基哌啶_1_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪根據方案1，路線2的合成方法步驟11.1.2-溴代-1-苯基-2-吡啶-4-基乙酮^々在室溫下向36g(182mmo1)1_苯基_2_吡啶_4_基-乙酮在350ml乙酸中的溶液依次加入28ml(210mmol)在乙酸中的30重量％氫溴酸溶液和10.1ml(197mmol)溶于50ml乙酸的溴。在6(TC加熱該溶液1小時然后冷卻。通過加入二乙醚沉淀該產物，干燥后分離出63g黃色固體。力NMR(DMS0-d6)S:8.80(d;2H)，8.10(d，2H)，7.90(d，2H)，7.70(m，1H)，7.60(m，2H)，7.25(s，lH)卯m.步驟11.2.6-氯代-2-苯基-3-吡啶_4_基咪唑并[1，2_b]噠嗪使13g(36.5,1)2-溴代+苯基_2_卩比啶+基乙酮(CAS.:741633-76-1)和18.9g(146mmol)6-氯噠嗪_3_基胺在200ml乙醇中的混合物在90。C維持5小時30分鐘。冷卻后，在減壓下蒸發掉溶劑，將介質溶解在50ml水中，產物用乙酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上干燥然后在減壓下濃縮。獲得的固體在50ml甲醇中進行重結晶，干燥后得到4.Og黃色晶體。丄HNMR(CDC13)S:8.80(d，2H)，8.10(d，1H)，7.55-7.80(m，4H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20(d，lH)ppm.步驟11.3.2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪在155。C加熱4.03g(13.lmmol)6_氯代_2_苯基_3_妣啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪和4.4g(29mmol)4-妣咯烷-1-基哌啶在50ml乙醇中的混合物4小時。冷卻后，在減壓下蒸發溶劑，殘留物在硅膠上進行色譜分離，其中用二氯甲烷和甲醇(93:7)混合物洗脫。然后產物在40ml甲醇中重結晶，在減壓下干燥后得到1.5g黃色晶體。熔點165.0-165.5°C87^NMR(CDC13)S:8.65(d;2H)，7.80(d，1H)，7.65(m，4H)，7.35(m，3H)，6.95(d，1H)，4.10(m，2H)，3.00(m，2H)，2.60(m，4H)，2.55(m，1H)，2.05(m，2H)，1.85(m，4H)，1.65(m，2H)ppm.牛物實施例本發明的化合物抑制通過酪蛋白激酶le和S的酪蛋白磷酸化作用的能力可以根據描述在文件US20050131012中的過程進行評價。用于篩詵CK1￡抑制劑的ATP-^P的平板-討濾器測l試:使用通過體外ATP_33P過濾的酪蛋白測試來測量所述化合物對通過酶酪蛋白激酶1e(CK1e)的酪蛋白磷酸化的抑制作用。酪蛋白激酶1e(0.58mg/ml)通過本領域的技術人員熟知的方法進行的發酵和純化過程獲得，或者還可以從InvitrogenCorporation(人類CK1e)獲得。所述化合物在5個不同濃度進行試驗以便產生CI5。值，即化合物能夠抑制50%酶活性時的濃度，或者在10微摩爾濃度時的抑制百分比。通過在不同孔中放置5iiL濃度為10、1、0.1、0.01或者0.001iiM的根據本發明的化合物的溶液準備具有"U"形底部的Falcon平板。這些不同濃度的本發明化合物的溶液通過10mM濃度的在匿SO中的母液在試驗緩沖液(Tris50mMpH7.5，MgCl2IOM，DTT2mM和EGTAImM)中的稀釋進行制備。然后，加入5iiL最后濃度為0.2iig/iiL的去磷酸化酪蛋白、20iiL最后濃度為3ng/yL的CK1e和20iiL與冷ATP混合的最后濃度為0.02iiCi/iiL的ATP_33P(最終10yM_大約2X106CPM/孔)。每孔最后總試驗體積等于50yL。使上述具有"U"形底部的Falcon試驗平板渦旋振蕩，然后在室溫下溫育2小時。在2小時后，通過加入在試驗緩沖液中的65L所制備的冷ATP(2mM)的冰冷溶液進行終止反應。然后將100iiL反應混合物從具有"U"形底部的Falcor^平板轉移到MilliporeMAW!濾板中，該濾板用25iiL冰凍100%TCA進行預先浸漬。輕輕地攪拌MilliporeMAra濾板并且在室溫下使其靜止至少30分鐘以沉淀蛋白質。在30分鐘后，所述濾板先后用2X150iiL的20%TCA、2X150iiL的10%TCA和2X150iiL的5%TCA洗滌并過濾(每板總計6次洗滌/每孔900yL)。在室溫下使該板干燥過夜。然后，每孔加入40iiLMicroscint-20Packard⑧閃爍液并且氣密地密封所述平板。然后使用其中測量CPM/孔的值的TopCountNXTPackard閃爍計數器測量由每孔發射的輻射2分鐘。對于每個濃度的試驗化合物測定其對該酶磷酸化底物(酪蛋白)能力的抑制(%)。表示為％的這些抑制數據用來計算每個化合物(與對照化合物相比較)的CI50值。動力學研究測定了KM值(對于ATP)，如在該測試系統中為21M。在這些條件下，最活性的本發明化合物具有lnM-200nM的CI50值(抑制酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的50%酶活性的濃度)。下面的表2給出了對于根據本發明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1e的磷酸化作用的CIs。值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>本發明的化合物抑制通過酪蛋白激酶le和S的酪蛋白磷酸化的能力可以通過使用借助于〃Z'LyteTM激酶測試試劑盒〃(參考號PV3670;InvitrogenCorporation)的FRET(熒光共振能量傳遞)熒光試驗根據廠家指導進行評價。所使用的酪蛋白激酶1從InvitrogenCorporation獲得(人類CK1ePV3500和人類CK1SPV3665)。在增大濃度的本發明化合物存在下，構成FRET系統的肽底物(用提供熒光團的基團(香豆素)和接收熒光團的基團(熒光素)在其兩端進行標記)在ATP存在下通過酪蛋白激酶1e或者S進行磷酸化。該混合物用位點特異性蛋白酶(prot6asesitesp6cifique)進行處理，該蛋白酶特異性地切割底物肽以形成兩個具有大的熒光發射比率的熒光片段。觀察到的熒光因此與本發明的產物抑制通過酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的肽底物磷酸化作用相關。對于酪蛋白激酶le，使用在包含HEPS(50mM)，pH7.5，ImMEGTA，0.01%Brij_35，10mMMgCl2的緩沖液中稀釋的在匿SO中的10mM母液使本發明化合物形成不同濃度的溶液，和對于酪蛋白激酶1S，緩沖液補充有TrizmaBase(5謹)，pH8.0和NaN3(0.01%最終)。從InvitrogenCorporation獲得的肽底物SER/THR11的磷酸化以2yM最后濃度來實現。ATP濃度為4倍于KM，其對于酪蛋白激酶1e為2iiM和對于酪蛋白激酶lS為4iiM。發射熒光的測量在445和520nm的波長下進行測量(在400nm激發)。在這些條件下，最活性的本發明化合物具有CI50值(抑制酪蛋白激酶le或者酪蛋白激酶1S的50%酶活性時的濃度)為lnM-200nM。在下面表3中給出本發明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1S的磷酸化作用的CI5。值。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>由此看出，根據本發明的化合物具有對酶酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的抑制活性。細胞晝夜節律測l試的實驗方案在37t:和在5%C02下，Mperl-lucRat_l(P2C4)成纖維細胞培養物通過每3-4天(約10-20%匯合)等分培養物在150cm2脫氣聚苯乙烯組織培養燒瓶上(Falcon#35-5001)進行制備并且維持在生長培養基[EMEM(Cellgro#10-010-CV);10%胎牛血清(FBS;Gibco#16000-044);和501.U./ml青霉素-鏈霉素(Cellgro#30_001-C1)]中。如上所述的30_50%匯合的從Rat-1成纖維細胞培養物獲得的細胞用包含用于獲得穩定轉染的對于博萊霉素(z6ocine)抗性的選擇標記物以及通過啟動子mPer-1指導的熒光素酶報道基因的載體進行共轉染。在24-48小時后，培養物被分在96孔平板上并且在加有50-100iig/ml博萊霉素(Invitrogen#45-0430)的生長培養基中維持10-14天。通過向生長培養基加入lOOiiM熒光素(Promegaffil603)和通過在TopCount⑧閃爍計數器(PackardmodMe#C384V00)上測試熒光素酶的活性對抗博萊霉素穩定轉染子評價的報道基因的表達。同時表達博萊霉素抗性和通過mPerl指導的熒光素酶活性的Rat-1細胞的克隆通過用50%馬血清[HS(Gibco#16050-122)]的血清_休克進行同步化和評價了晝夜節律報道基因的活性。選擇成纖維細胞Mperl-lucRat-1的P2C4克隆用于測試該化合物。根據如上所述方案獲得的40-50X匯合的Mperl-lucRat_l(P2C4)成纖維細胞被接種在96-孔不透明組織培養平板上(PerkinElmer^005680)。在加有100yg/毫升博萊霉素(InvitrOgen#_45-0430)的生長培養基中維持該培養物直到它們達到100%匯合(48-72小時)。在371:和在5%0)2下，培養物然后用100iiL同步化培養基[EMEM(Cellgro#10-010-CV);IOOI.U./ml青霉素-鏈霉素(Cellgro#30_001-C1);50%HS(Gibco#16050-122)]進行同步2小時。在同步化后，在室溫下培養物用100yLEMEM(Cellgro#10-010-CV)沖洗10分鐘。在沖洗后，上述培養基用300yL不依賴C02-培養基[C02I(Gibco#18045-088);L-谷氨酰胺2mM(Cellgro#25-005_Cl);IOOU.I./ml青霉素-鏈霉素(Cellgro#30-001-Cl);熒光素100yM(Promega#E1603)]替換。將用于晝夜節律作用的所測試的本發明化合物加入到在匿S0中的0.3X(最后濃度)的不依賴0)2培養基中。培養物立即用TopSeal-A⑧膜(Packard恥005185)進行氣密性地密封并且被轉移用于熒光素酶活性測量。在同步化后，試驗板在組織培養箱(FormaScientificModMe#3914)中被維持在37。C。熒光素酶體內活性通過在TopCount閃爍計數器(PackardModMe#C384V00型)上測量相對光發射進行評估。周期分析通過測定在幾天期間相對光發射的最小值之間的間隔或者通過傅里葉變換來進行。這兩種方法對于晝夜節律周期范圍產生幾乎相同周期測定。以CEA(t+lh)給出功率(puissance)，其表示為引起l小時的周期延長的有效微摩爾濃度。通過在XLfitTM軟件中根據測試化合物的濃度(X軸)將雙曲線(Y軸)調節至以周期改變表示的數據來分析所述數據，并且使用該曲線內插CEA(t+lh)。下面表4給出根據本發明的某些化合物的CEA(t+lh)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>通過抑制酶CK1e和/或CK1S，本發明目的化合物調節晝夜節律周期性，并且可以用于治療晝夜節律有關的疾病。根據本發明的化合物尤其可以用于制備藥物，該藥物用于預防或者治療睡眠障礙；晝夜節律紊亂，尤其如由時差(d6calagehoraire)或者輪班工作引起的那些。在睡眠障礙中，特別提出原發性睡眠疾病，如睡眠障礙(例如原發性失眠)、深眠狀態、睡眠過度(例如過度嗜睡)、嗜眠發作、與睡眠呼吸暫停有關的睡眠疾病、與晝夜節律有關的睡眠障礙及其他非指定的(sp6cifi6s)睡眠障礙、與醫學疾病/精神疾病有關的睡眠障礙。本發明目的化合物還引起晝夜節律周相移動，這種性質可以用于對于情感性精神障礙臨床潛在有效的單一療法或者組合治療范圍內。在情感性精神障礙中，特別區分抑郁癥(單相抑郁癥)、雙相病癥、由一般醫學疾病引起的情感性精神障礙以及由藥理學物質引起的情感性精神障礙。在雙相病癥中，特別地區分雙相I型病癥和雙相II型病癥，特別地包括季節性情感障礙。調節晝夜節律周期性的本發明目的化合物可用于治療特別地由CRF分泌損傷引起的焦慮和抑郁癥。在抑郁癥中，特別地區分重性抑郁癥、心境惡劣障礙及其他非指定的(sp6cifi6s)抑郁癥。調節晝夜節律周期性的本發明目的化合物可以用于制備藥物，該藥物用于治療與依賴濫用物質(如可卡因、嗎啡、尼古丁、酒精和大麻)有關的疾病。由于抑制酪蛋白激酶le禾P/或酪蛋白激酶1S，根據本發明的化合物可以用于制備藥物，特別地用于制備用來預防或者治療與tau蛋白的過度磷酸化有關的疾病，特別地阿爾茨海默氏疾病。這些藥物還可以用于治療學，特別在治療或者預防由細胞(特別地腫瘤細胞)增殖引起或者加重的疾病中。作為腫瘤細胞增殖抑制劑，這些化合物用于預防和治療液體腫瘤(tumeursliquids)，如白血病，原發性和轉移性實體腫瘤，癌瘤和癌癥，特別地乳腺癌；肺癌；小腸癌和結腸直腸癌；呼吸道癌癥，口咽癌癥和下咽部癌癥；食道癌；肝癌，胃癌，膽管癌，膽囊癌，胰腺癌；泌尿道(包括腎、尿道上皮和膀胱)的癌癥；女性生殖道癌癥，包括子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、絨膜癌和絨膜上皮癌；男性生殖道癌癥，包括前列腺癌、精囊癌、睪丸癌和生殖細胞腫瘤；內分泌腺癌癥，包括甲狀腺癌、垂體癌和腎上腺癌；皮膚癌，包括肝血管瘤(h6mangiomes)、黑素瘤和肉瘤，包括卡波濟氏肉瘤；腦、神經、眼或者腦膜腫瘤，包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、惡性膠質瘤、視網膜母細胞瘤、神經鞘瘤(neurinomas)、成神經細胞瘤、神經鞘瘤(schwannomas)和腦膜瘤；惡性血液系統腫瘤(tumeursmalignesh6matopo"tiques);白血病(急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL))，綠色白血病，漿細胞瘤，T或者B細胞白血病，霍奇金或者非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤和各種惡性血液病。根據本發明的化合物因此可以用于制備藥物，特別地酪蛋白激酶1e和/或酪蛋白激酶1S的抑制藥物。因此，根據本發明另一方面，它的目的為藥物，該藥物包含式(I)化合物或者其與可藥用酸的加成鹽，或者式(I)化合物的水合物或者溶劑化物。根據本發明的另一個方面，本發明涉及藥物組合物，其包含根據本發明的化合物作為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據本發明的化合物，或可藥用鹽，所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑。根據藥物形式和期望給藥方法，所述賦形劑從本領域的技術人員已知的通常賦形劑中進行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、體表、局部、氣管內、鼻內、經皮或者直腸給藥的本發明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的鹽、溶劑化物或者水合物可以以單位給藥形式、以與傳統藥物賦形劑混合物向動物和人類給藥用于預防或者治療上述障礙或者疾病。適當的單位給藥形式包括口腔途徑形式，如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內、眼內或鼻內給藥形式，通過吸入，體表、經皮、皮下、肌內或靜脈內的給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對于體表給藥，可以在乳膏、凝膠、軟膏或者洗液中使用根據本發明的化合物。舉例來說，根據本發明的化合物的單位給藥形式(呈片劑形式)可以包含以下組分根據本發明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交聯羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg通過口腔途徑，每天給藥的活性成分的劑量可以為0.l-20mg/kg，分一次或多次攝入。可以有特殊情況，其中更高或者更低的劑量是適合的；這樣的劑量不超出本發明的范圍。根據通常實踐，適合于每個患者的劑量由醫生根據給藥方式和所述患者的體重和反應進行確定。根據本發明另一個方面，本發明還涉及治療上面指出的病狀的方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據本發明的化合物或者可藥用的鹽或者其水合物或者溶劑化物的一種。權利要求對應于通式(I)的化合物其中-R2代表芳基，其任選地用一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；-R3代表氫原子或者C1-3烷基、-NR4R5、羥基或C1-4烷氧基；-A代表C1-7-亞烷基，其任選地用1個或2個基團Ra取代；-B代表C1-7-亞烷基，其任選地用基團Rb取代；-L代表任選地用基團Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基團Re1和基團Rd或者兩個基團Re2取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；Ra、Rb和Rc如下進行定義兩個基團Ra可以一起形成C1-6-亞烷基；Ra和Rb可以一起形成鍵或者C1-6-亞烷基；Ra和Rc可以一起形成鍵或者C1-6-亞烷基；Rb和Rc可以一起形成鍵或者C1-6-亞烷基；Rd代表選自以下的基團氫原子和C1-6-烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫代-C-1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、芐基、C1-6-酰基、羥基-C1-6-烷基；Re1代表-NR4R5或者任選地包含氧原子的環狀單胺，該環狀單胺任選地用一個或多個選自以下的取代基取代氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基；兩個基團Re2與攜帶它們的碳原子一起形成任選地包含氧原子的環狀單胺，這種環狀單胺任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；Rf代表C1-6-烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或芐基；R4和R5彼此獨立地代表氫原子或者C1-4烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基；-R7和R8彼此獨立地代表氫原子或者C1-6-烷基，該化合物為堿和與酸的加成鹽形式。FPA00001009959800011.tif2.根據權利要求1的通式(I)化合物，特征在于R2代表任選地用一個或多個選自以下的取代基取代的苯基鹵素原子和6烷基、(V6烷氧基和d—6氟烷基。3.根據權利要求1的通式(I)化合物，特征在于I^代表選自以下的基團氫原子和(V3烷基、C卜4烷氧基或_NR4R5;R4和R5代表氫原子或者(V4-烷基。4.根據權利要求3的通式(I)化合物，特征在于R3代表選自氫原子、甲基或者甲氧基的基團。5.根據權利要求3的通式(I)化合物，特征在于I^代表選自-NHy甲基氨基和二甲基氨基的基團。6.根據權利要求1-5任一項的通式(I)化合物，特征在于R7和R8彼此獨立代表氫原子或者甲基。7.根據權利要求1-6任一項的通式(I)化合物，特征在于-A代表C卜7-亞烷基；-B代表C卜7-亞烷基；-L代表用基團l和基團Rd取代的碳；-Rd代表氫原子；-Rel代表NR4R5基團，其中R4和R5彼此獨立地代表C卜4-烷基；或者Rel代表任選地包含氧原子的環狀單胺，其中該單胺任選地用一個或多個選自氟原子和羥基、(V6-烷基的基團取代。8.根據權利要求1-6任一項的通式(I)化合物，特征在于-A代表任選地用1個或2個基團Ra取代的C卜7-亞烷基；-B代表任選地用基團Rb取代的C卜7-亞烷基；-L代表任選地用基團R。或者Rd取代的氮原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；-兩個基團Ra可以一起形成(V6-亞烷基；_Ra和Rb可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基；-Ra和Re可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基；-Rb和Re可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基；-Rd代表選自以下的取代基C卜6-烷基、C3—廠環烷基、C3—7-環烷基-C卜6-烷基、羥基-C卜6-院基、院氧基-Ch-院基、C卜6-氣院基、節基、酷基；-Rf代表(V6-烷基。9.根據權利要求1-6任一項的通式(I)化合物，特征在于-A代表C卜7-亞烷基；-B代表C卜7-亞烷基；-L代表用兩個基團R"取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；-兩個Re2與攜帶它們的碳原子一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉；-Rf代表(V6-烷基。10.根據權利要求1-6任一項的通式(I)化合物，特征在于_R2代表任選地用一個或多個選自氟、氯原子和甲基的取代基取代的苯基；-R3代表氫原子；-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-l-基)哌啶-1_基、4-(嗎啉-4-基)哌啶-1_基、4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-l-基、4-二甲基氨基哌啶-l-基、4-(3-羥基吡咯烷-l-基)哌啶-l-基、4-(3-氟代-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；_R7和Rs代表氫原子。11.根據權利要求1-6任一項的通式(I)化合物，特征在于_尺2代表任選地用一個或多個選自氟和氯原子和甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；_R3代表氫原子或者甲基、甲氧基、_NH2、甲基氨基或者二甲基氨基；-由-N-A-L-B-形成的環胺代表哌嗪-1-基、3_甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1_基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3-甲基-丁基)哌嗪-l-基、環己基哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-異丁酰基-哌嗪-1-基、(±)_六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪_2_基、(1S，4S)_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、l(S，4S)-5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羥基乙基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2，5-二氮雜[2.2.1]庚-2-基、4-甲基_[1，4]二氮雜環庚-l-基、(士)-八氫吡咯并[l，2-d][l，4]二氮雜革-3-基、1，4-二氮雜雙環[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚_3_基、六氫吡咯并[3，4-b]妣咯-5(lH)-基、六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-節基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-環丙基-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯_2(1H)-基、5_異丙基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6_基、(士)-(順式)_十氫[2，6]-萘啶-2-基、3-乙基-哌嗪-1-基、3，3-二乙基哌嗪-1-基、3-氟甲基哌嗪-l-基、4-(3-羥基甲基)哌嗪-1_基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌嗪-l-基、3-異丙基哌嗪-l-基、(1R，5R)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚_2-基、5_甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、1-((1S，4S)-(2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，3，6-二氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基、5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、(士)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(+)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(-)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基、(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基、6，9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基；-R7和R8彼此獨立地代表氫原子或者甲基。12.根據權利要求1-6任一項的通式(I)化合物，特征在于_R2代表任選地用一個或多個選自氟和氯原子的取代基取代的苯基；_R3代表氫原子或者甲基、甲氧基、_NH2;-由-N-A-L-B-形成的環胺代表(±)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2_基、(±)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、(±)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基、3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷_3_基、2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、(±)-2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、1-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基；_R7和Rs代表氫原子。13.根據權利要求1的通式(I)化合物，特征在于它選自以下化合物2-苯基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；4-[2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氯苯基)-7-甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(3，5-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(3，5-二氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2_(3，4-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-l-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)_3-(2-甲基妣啶-4-基)-2-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-((5)-3-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基妣啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪；4-[2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]吡啶_2-基胺；2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-[2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基胺；2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6_((順式)_3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6_((順式)_3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪；6_((順式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪；6_((順式)_3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶_4_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(3，4-二氟苯基)-6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氯苯基)-6-((順式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；6_((順式)_3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(3-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(3-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(3，4-二氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2_(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基-2-對-甲苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-妣啶-4-基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)_3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；4_[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2_基胺；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2_基}二甲基胺；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶_4-基)-6-(4-甲基哌嗪_1_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-乙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-乙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-[4-(2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基)哌嗪_1_基]乙醇；2-{4-[2-(3-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]哌嗪_1_基}乙醇；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]哌嗪_1_基}乙醇；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪_1_基}乙醇；2-{4-[2-(4-氯苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]哌嗪_1_基}乙醇；2-{4-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}乙醇；2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]_2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-苯基-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪_1_基]咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-環丙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基妣啶-4-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪；6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；4-[2-(4-氯苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2_基胺；2-甲基-l-[4-(2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-l-基]丙_2-醇；1-{4-[2-(3-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}_2-甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；6-(4-丁基哌嗪-l-基)-2-(4-氯苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基妣啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2_甲基丁_2-醇；6-(4-環己基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪_1_基}乙酮；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}_2-甲基丙-l-酮；(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((lS，4S)-5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((lS，4S)-5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2_(4_氟苯基)-3_(2_甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-{(lS，4S)-5-[2-(4-氟苯基)_3-(2-甲氧基吡啶_4_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基}乙醇；2_(4-氟苯基)-6-(5-異丙基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]八氫(1H)吡咯并[l，2_d][l，4]二氮雜萆；(±)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-l，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷;(±)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]_1，4_二氮雜雙環[3.2.2]壬烷；(±)-3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(六氫妣咯并[3，4-b]妣咯_5(111)-基)-3-(2-甲基妣啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基-3-(2-甲基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基-3-(2-甲基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；2_(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲氧基吡啶_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-[6-(5-節基六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基)-7，8-二甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；4-[2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基胺；6-(5-環丙基六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基)-2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-(111)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪(±)-(順式)-6-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(士)-(順式)_3-(2-甲基妣啶-4-基)-6-(八氫-6H-妣咯并[3，4-b]妣啶-6-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-(順式)-2-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]十氫[2，6]萘啶；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-6-(2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基)-2，9-二氮雜螺[5.5]i^—烷；9-[3-(2-甲基妣啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]_2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9_[2-(3-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9_[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;4-[2-(4-氯苯基)-6-(2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷_9_基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]吡啶-2-基胺；9_[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;2-[2-(4-氟苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷2-[2-(4-氟苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷9-[2-(苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-(妣啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;9_[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；4_{[2-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-2-基胺；(±)-{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]吡咯烷-3-基}二甲基胺；2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-l-基]-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；{1-[2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌啶_4-基}二甲基胺；2-苯基-3-妣啶-4-基-6-(4-妣咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；(R)-l-(l-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌啶_4_基}吡咯烷_3-醇；6-(4-嗎啉-4-基哌啶-l-基)-2-苯基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(3-氟代-5-甲基苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-1-基)_3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2_基}甲基胺；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2_基}甲基胺；6-((R)-3-乙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(3，3-二乙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-2-基}甲醇；2-{4-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}_2-甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基_3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基_3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2_甲基丙_2-醇；2-KR)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-2-基}丙_2-醇；2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-異丙基哌嗪-l-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(4-[2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-異丙基哌嗪-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪_3_基]吡啶-2_基}甲基胺；2_(3-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2_基}甲基胺；2_(3，4-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(3-氟代-5-甲基苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪；(±)-6-(3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(4-[(lS，4S)-6-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；2-(4-氟苯基)-6-((lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-7-甲基-6-((lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-((lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基)-3-(2-甲基吡啶_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-甲基-1-[(1S，4S)-5-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪-6-基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2-基]丙-2-醇；6-(3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(-5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶_4-基)-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-((3aR，6aS)-5-甲基六氫妣咯并[3，4_c]妣咯-2(lH)-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基六氫妣咯并[3，4-c]妣咯_2(1H)-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(+)-2-(4-氟苯基)-6-六氫妣咯并[3，4-b]妣咯-5(lH)-基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(-)-2-(4-氟苯基)-6-六氫妣咯并[3，4-b]妣咯-5(lH)-基-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪；3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基-3-吡啶_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(八氫吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬_2-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-2-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷;9_[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;{4-[6-(2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]吡啶_2-基}甲基胺；9-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;9-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]-噠嗪；{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2_基}甲基胺；2_(4-氟苯基)-6-[4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；(R)-l-[l-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基]吡咯烷_3-醇；0)-1-{1-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-妣啶-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌啶_4-基}-吡咯烷_3-醇。14.根據權利要求1的通式(I)化合物的制備方法，特征在于使通式(IIa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R2、R3、R7和R8如根據權利要求1所定義和X6代表離去基團，與通式(Ilia)胺在極性溶劑中進行反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中A、L和B如根據權利要求1所定義。15.根據權利要求l的通式(I)化合物的制備方法，特征在于使通式(Vb)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中A、L、B、R7和R8如根據權利要求1所定義，與通式(VIb)的化合物在極性溶劑中進行反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R2和R3如根據權利要求1所定義。16.根據權利要求l的通式(I)化合物的制備方法，特征在于使通式(lid)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中&、A、L、B、R7和R8如根據權利要求1所定義，與通式(IVd)化合物在催化劑和無機堿存在下，在極性非質子溶劑中進行反應其中R3如根據權利要求1所定義和X代表碘原子。17.根據權利要求1的通式(I)化合物的制備方法，特征在于使通式(lie)化合物其中R2、A、L、B、R7和R8如根據權利要求1所定義和X代表溴或者碘原子，與通式(IVc)化合物進行反應其中R3如根據權利要求1所定義和M代表三烷基甲錫烷基、二羥基硼烷基或者二烷氧基娜院基。18.根據權利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其中R3代表氫原子或者(V3-烷基，特征在于a)使通式(lid)的化合物ll—S卿其中I^、A、L、B、R7和R8如根據權利要求1所定義，與通式(IVe)化合物在氯甲酸烷基酯存在下進行反應其中R3代表氫原子或者C卜3-烷基，以獲得通式(lie)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R2、A、L、B、R7和R8如根據權利要求1所定義和其中R3代表氫原子或者3-烷基；b)使在步驟b)獲得的通式(lie)產物與氧化劑反應以得到根據權利要求1的通式(I)化合物，其中R3代表氫原子或者C卜3_烷基。19.藥物，特征在于它包含根據權利要求1-13任一項的通式(I)化合物，該化合物呈堿或與可藥用酸的加成鹽形式。20.藥物組合物，特征在于它包含根據權利要求1-13任一項的通式(I)化合物以及至少一種可藥用賦形劑，該化合物呈堿或與可藥用酸的加成鹽形式。21.根據權利要求l-13任一項的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于預防或治療睡眠障礙、晝夜節律紊亂。22.根據權利要求l-13任一項的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防與依賴濫用物質有關的疾病。23.根據權利要求1-13任一項的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用來預防或者治療與tau蛋白的過度磷酸化有關的疾病。24.根據權利要求1-13任一項的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或者預防由細胞增殖引起或者加重的疾病。25.根據權利要求24的通式(I)化合物的用途，特征在于所述細胞為腫瘤細胞。26.用于預防或者治療睡眠障礙、晝夜節律紊亂的根據權利要求l-13任一項的通式(I)化合物。27.用于治療或預防與依賴濫用物質有關的疾病的根據權利要求l-13任一項的通式(I)化合物。28.用于治療或預防與tau蛋白過度磷酸化有關的疾病的根據權利要求l-13任一項的通式(I)化合物。29.用于治療或者預防由細胞增殖引起或加重的疾病的根據權利要求1-13任一項的通式(I)化合物。30.根據權利要求29的通式(I)化合物，特征在于所述細胞為腫瘤細胞。全文摘要本發明涉及對應于通式(I)的6-環氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物，在該式(I)中，R2代表芳基，其任選地用一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；R3代表氫原子或者C1-3烷基、-NR4R5、羥基或C1-4烷氧基；A代表C1-7-亞烷基，其任選地用1個或2個基團Ra取代；B代表C1-7-亞烷基，其任選地用基團Ra取代；L代表任選地用基團Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基團Re1和基團Rd或者兩個基團Re2取代的碳原子；A和B的碳原子或基團Re2任選地用一個或多個彼此相同或者不同的基團Rf取代；R7和R8彼此獨立地代表氫原子或者C1-6-烷基。其制備方法和治療用途。文檔編號C07D487/04GK101765602SQ200880100885公開日2010年6月30日申請日期2008年6月26日優先權日2007年6月28日發明者A·T·李,A·古伊菲爾,A·阿馬里奧加西亞,C·恩古哈德,F·皮奇,M·巴拉古,P·布尼爾,P·格奧格,Q·造,R·瓦茲,Z·高申請人:賽諾菲-安萬特