重金屬解毒的組合物和方法

專利名稱：：重金屬解毒的組合物和方法
技術領域：
：本發明普遍涉及一種促進哺乳動物體內的重金屬解毒的組合物和方法。更具體地說，發明涉及到使用啤酒花；鋅；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3，5-庚二酮；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮；或其中幾種的組合在非急性狀態下的重金屬解毒。
背景技術：
：由于居住或職業暴露，許多金屬可能會引起人們對健康的關注，其中，銻、砷、鉍、鎘、鈰、鉻、鈷、銅、鎵、金、鐵、鉛、錳、汞、鎳、鉑、銀、碲、鉈、錫、鈾、釩和鋅被認為是最容易引發這些問題的金屬。這些元素許多是在我們的飲食和環境中普遍存在并且對維持身體健康是十分必要的。然而，過量的接觸這些金屬可能會導致急性或慢性中毒。重金屬中毒會導致神經和中樞神經系統功能的損害或降低，降低精力水平，損害血液組分，肺、腎、肝和其他重要器官。并且，長期慢性接觸已被認為是導致與肌肉營養不良癥、多發性硬化癥、帕金森癥或阿爾茨海默氏癥的疾病狀態相類似的身體、神經或肌肉退化的原因。此外，一些重金屬已被確定為烈性誘變劑和/或致癌物質。重金屬中毒的癥狀不難識別。這些癥狀通常是嚴重的，往往是與一個已知的金屬接觸或攝取有關。癥狀出現通常十分迅速，包括抽筋、惡心、嘔吐、疼痛、出汗、頭痛、呼吸困難、認知能力受損、運動和語言能力下降、躁狂癥和抽搐。慢性中毒癥狀與其他健康狀況的癥狀很相似，病情往往會在幾個月甚至幾年時間內慢慢發展。然而，長期接觸所產生的容易識別的中毒癥狀(認知能力受損、運動和語言能力下降、學習困難、緊張、情緒不穩定和失眠、惡心、嗜睡及身體不適)卻很難以找到它們的產生原因。因此更進一步的問題在于如何去鑒定這些長期接觸重金屬發生，因為長期接觸產生的癥狀會不時的減輕，導致一些深受其折磨的人延緩尋求治療，他們認為這些癥狀是由于其他原因引起而非重金屬中毒。最通常遇到的有毒金屬，包括鋁、砷、鎘、鐵、鉛和汞。砷和鉛中毒往往是最常見的，因為它們廣泛應用于冶煉過程、化學及玻璃制造，或農藥(砷)使用，而鉛的接觸可能發生在管道、涂料、電池和pvc塑料中。砷毒性的靶器官包括血液、腎臟和消化系統、皮膚及中樞神經系統，而鉛毒性的最通常的靶器官包括骨骼、大腦、血液、腎臟和甲狀腺。鎘毒性通常作用于腦和腎，是由于環境中接觸的pvc管、電池、油漆顏料造成的。盡管鋁本身不是"重"金屬，但已被認為與神經毒性(哈拉塔克T(HalatekT)等人，《環境科學與保健雜志A輯有毒有害物質與環境工程》(JEnvironSciHealthAToxH認rdSubstEnvironEng.)，43(2):118-24，2008)，老年癡呆癥(波羅P(ProloP.)等人，《生物信息學》(Bioinformation)，20072(1):24-7，2007;莫雷DW(Molloy，DW)等人，《毒理學與環境衛生雜志A輯》(ToxicolEnvironHealthA.)，70(23):2011-9，2007)和細胞死亡(佐藤E(SatohE.)等人，《生物與醫藥公報》(BiolPharmBull.)，30(8):1390-4，2007)有關。一些重金屬已被確定為烈性誘變劑和/或致癌物質。這些金屬影響細胞凋亡和細胞生長調控，核轉錄調控和影響不同信號傳導途徑。這些金屬也被確定為具有影響基因表達的活性、致癌、致突變和細胞毒性，也會影響自由基生成。觀點來自王S(WangS)和施X(ShiX)，《生化及細胞分子生物學》(MolCellBiochem)222;3-9，2001。解毒酵素在調節化學致癌物質的毒性、氧化破壞、突變和腫瘤效果上發揮著主要的作用。越來越多證據表明，II相解毒酶，如谷胱甘肽S-轉移酶(GSTs)和NADPH醌還原酶(NQ0I)等的誘導活化可以使機體對抗有毒物質和化學致癌物，特別是在中毒的初始階段。NQ01是一種黃素蛋白，用于催化醌和氮氧化物的兩個電子的還原反應(萊利RJ(Riley,RJ.)和P.沃克曼(P.Workman)《生化藥理學》(BiochemPharmacol)，43(8):1657-69，1992和羅斯D(Ross，D.)等人，癌癥與轉移評論(CancerMetastasisRev),12(2):83-101，1993)。盡管這種蛋白質的主要功能可能是通過減少單電子還原以及相關的氧化還原循環而減少活性氧的生成，可是同時也在一些抗癌藥物的活化和癌癥預防中發揮作用(貝格雷特A(Begldter,A.)等人，《癌快報》(CancerLett),45:173-6，1989和貝格雷特A(Begleiter,A.)等人,《腫瘤學研究》(OncolRes)，9(6-7):371-82,1997)最近的研究表明NQ01也可能在調節轉錄因子p5316和細胞凋亡過程中發揮作用(亞瑟G(Asher，G.)等人，《美國科學院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA),98(3):1188-93，2001和朗D丄2nd(Long,D丄2nd)等人，《癌研究》(CancerRes),62(11):3030-6,2002)。II相酶的轉錄活化追溯到一個被稱之為ARE的順式作用轉錄增強子(盧思莫爾T.H.(Rushmore,T.H.)等人，《美國科學院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，87(10):3826-30，1990)，又或者可變親電反應元件(福瑞林R.S.(Friling，R.S.)等人，《美國科學院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA),87(16):6258-62,1990)。己表明轉錄因子Nrf-2能積極調節由ARE介導的II相解毒酶基因的表達。伊藤(Itoh)等人(《生物化學與生物物理學研究通訊》(BiochemBiophysResCommun)，236(2):313-22,1997)最近建立的小鼠模型中的基因靶向分裂技術，表明Nrf-2是II相酶基因在親電反應和活性氧反應中的普遍調節子。最新的研究表明，這種普遍調節子對親電反擊反應的基本反應機理已被證明是親電劑改變了Nrf-2與其抑制蛋白(Keap-1)的相互作用，從而從抑制蛋白Keap-1的抑制作用中釋放出Nrf-2的活性，最終通過AREs對II相酶基因和抗氧化應激蛋白基因產生誘導(伊藤K(Itoh，K.)等人，《基因和發展》(GenesDev)，13(1):76-86,1999)。有人建議從Keap-1解離出Nrf-2的過程中可能涉及到對上述其中一種蛋白的修飾，這種修飾可以通過直接或間接的機制來實現。例如，Nrf-2可以被MAP激酶級聯的組成酶磷酸化(俞R(Yu,R)等人，《生物化學雜志》(JBidChem)，274(39):27545-52,1999)，這可能導致其解離。另一方面，丁科瓦-科斯托瓦(Dinkova-Kostova)等人，(丁科瓦-科斯托瓦A.T.(Dinkova-Kostova，A.T.)等人，《美國科學院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，98(6):3404-9,2001)提供了另一種可能性，即這種復合體的解離可能是通過親電試劑與其中一種或兩種蛋白中的活性巰基殘基的直接相互作用中獲得的。這個假設通過ARE在基因表達中作為一個誘導劑的效力和它們與巰基的反應速率之間的緊密關系而得到了支持。這種機制意味著誘導劑將共價結合到Keap-l上或者Nrf-2上。血紅素氧化酶-l(HO-I)—個重要的血紅素代謝酶，以及金屬硫蛋白IIA(MT-2A)，一個與半胱氨多聚體結合的小金屬結合蛋白，它們是人宮頸癌細胞(HeLa)被鎘或鋅處理后被誘導出來的兩種蛋白。這兩種蛋白質都被認為是參與對金屬毒性的防御系統。血紅素氧化酶是同時受到Nrf-2和MTF-1兩種轉錄因子的調節，這種調節通過激活ARE和MRE在血紅素氧化酶基因相應的結合位點來進行。總的來說，醫學研究已指明當人在接觸到金屬毒素的緊急情況下必須迅速完成解毒及去除有毒物質，只要這種金屬毒物繼續存在于一個活的病人或病人死亡的情況。對于金屬毒性最常見解毒治療包括化學滅活、代謝解毒、或例如，螯合作用。目前，這些療法對于輕度的重金屬中毒被認為是既不合適也不需要的，從而迫切需要創造一個安全有效的解決個人亞急性中毒的解毒方法，這種方法可以在當毒素達到必要的水平如需要以上所說的更為極端的措施來解決之前進行。發明人確定了許多具有安全使用史的化合物，這些化合物調節關鍵解毒酶的活性，促進體內毒素的清除。此處所述的發明研究了對亞急性中毒解毒酶系統的加強和誘導，通過調節關鍵解毒酶和其他排毒和營養劑的伴隨給藥。
發明內容本發明涉及一種促進哺乳動物在非急性情況下解毒的組合物和方法。更具體地說，發明涉及到使用啤酒花；鋅；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮或其中幾種的組合在非急性情況下的重金屬解毒。本發明第一個實施方式包含用于促進需要治療的哺乳動物體內的重金屬解毒的組合物。所述組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基隱3-甲氧基苯基)曙1,6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；禾卩3_(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。第二個實施方式描述了用于促進需要治療的哺乳動物體內重金屬解毒的方法。所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。該項發明的另一個實施方式描述了這個組合物的組成，包括約O.10克(g)至約10.00g的啤酒花；約5毫克(mg)至約1200mg的1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l,6-二烯-3，5-庚二酮；約O.10mg至約24mg的鋅；和約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。本發明還有一個實施方式描述了促進需要治療的哺乳動物體內重金屬解毒的方法。在這個實施方式中，該方法利用了一種組合物，包括約O.10g至約10.00g的啤酒花；約5mg至約1200mg的1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l,6-二烯-3，5-庚二酮；約O.10mg至約24mg的鋅；以及約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在本發明又一個實施方式中描述了促進需要治療的哺乳動物體內重金屬解毒的方法。所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含有療效劑量的啤酒花。圖1描述了1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3，5-庚二酮的化學結構。圖2描述了3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮的化學結構。圖3描述了對細胞核中的Nrf-2的蛋白免疫印跡分析，細胞核來自于被待測試復合物處理4個小時的H印G2細胞，組合物DF-SH是一個由啤酒花；7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基H,6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫_6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)；p二氫異ot酸(RIAA)的混合物和Zn的組合物(525:30:30:4:1)。圖4描述了對細胞核中的Nrf-2的蛋白免疫印跡分析，細胞核來自于被待測試復合物處理4個小時的H印G2細胞，組合物3組合物是一個異a酸(IAA)，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l,6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)的組合物(l:l:l)。圖5描述了測試志愿者在給藥后體內金屬硫蛋白mRNA水平的誘導增加，志愿者服用的測試組合物其成分包括(每片)鋅(1.667mg);3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(50mg);1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3,5-庚二酮(50mg);啤酒花(875mg)和p二氫異oc酸的混合物(6.667mg)。圖6描述了測試志愿者在給藥時使用替代引物后體內金屬硫蛋白mRNA水平的誘導增加，測試組合物成分包括(每片)鋅(1.667mg);3-(2-(十氫-6-羥基_5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(50mg);1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3，5-庚二酮(50mg);啤酒花(875mg)和p二氫異ot酸的混合物(6.667mg)。圖7描述的是測試組合物對臨床重要的金屬在尿排泄中的影響。*表示一個在尿液中可檢測的增加。圖8描述的是測試組合物對非臨床重要的金屬在尿排泄中的影響。圖9描述的是測試組合物對營養物在尿排泄中的影響。*表示一個在尿液中可檢測的增加。具體實施例方式本發明涉及一種促進哺乳動物在非急性情況下解毒的組合物和方法。更具體地說，發明涉及到使用啤酒花；鋅；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮或其中幾種的組合在非急性情況下的重金屬解毒。本文所引用的專利、公布的申請以及科學文獻是本領域技術人員所熟知的知識，這些共同被引用的文獻的范圍應與當他們以專門的、獨立的方式被引用時相同。如果本文引用的任何文獻與本說明書中的具體理論相矛盾，則應以后者為準。同樣地，如果本領域技術人員對某詞或某短語的定義的理解與本說明書中具體講授的詞匯或短語的定義相矛盾，則應以后者為準。除非另有說明，本文中的技術和科學術語采用本發明所屬領域技術人員通常理解的含義。本文引用了本領域技術人員熟知的各種方法和材料。闡述DNA技術的一般原理的標準參考著作包括薩姆布如克(Sambrook)等，《分子克隆實驗手冊》(MolecularCloning:ALaboratoryManual),第二版，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，紐約(NewYork)(1989);和卡夫曼(Kaufman)等編輯，《醫學分子和細胞生物學方法手冊》(HandbookofMolecularandCellularMethodsinBiologyinMedicine),希爾希出版社(CRCPress),博卡拉頓(BocaRaton)(1995)。闡述藥理學的一般原理的標準參考著作包括固德曼(Goodman)和奧爾曼(Oilman)的《治療學的藥理學基礎》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第11版，麥格勞-希爾教育出版公司(McGrawHillCompaniesInc.)，紐約(NewYork)(2006)。在本說明書和所附權利要求中，除非文中明確指出，單數形式包括復數所指物。除非文中明確指出，本說明書所使用的單數形式，特別是"一"、"一個"、"一種"，也包含所指物的復數形式。此外，除非另有明確說明，本文所22使用的"或"的含義是"和/或"，而不是"要么……或……"。本文使用的"約"指近似地、左右、粗略地或附近。當"約"與一數值范圍連用時，它擴大了所述數值的上下邊界，改變了范圍。通常，本文所使用的"約"一詞使所述數值的上下值在20%內變動。本文對變量的數值范圍的描述，表示可以用與此范圍內的任何值相等的變量實施本發明。因此，對于本質上離散的變量，此變量可等于此數值范圍內的任何整數值，包括此范圍的終點值。同樣的，對于本質上連續的變量，此變量可等于此數值范圍內的任何實數值，包括此范圍的終點值。例如，如果所述變量的值介于0-2，則對于離散變量，其值可為0、1或2，對于連續變量，其值可為O.O、0.1、0.01、0.001或任何其他實數值。下文詳細敘述了本發明的具體實施方式。將結合這些具體實施方式對本發明進行說明，不應將這些具體實施方式理解為對本發明的限制。相反，這些說明旨在涵蓋所附權利要求定義的本發明的意旨和范圍內可能包含的替代方式、修改和等同方式。下文詳細說明了大量具體細節，以便于深入理解本發明。實施本發明時可部分或全部不采用這些具體細節。在其他情況下，為了不對本發明造成不必要的含糊，未對熟知的工藝操作進行詳細說明。可采用本領域技術人員己知的任何合適材料和/或方法實施本發明。但是，文中描述了優選材料和方法。除非另有說明，下文的實施方式和實施例中所引用的任何材料、試劑等均可從商業來源獲得。本發明的第一個實施方式描述了用于促進哺乳動物的重金屬解毒的組合物。所述組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在這個具體實施方式的一個方面，這個組合物進一步包含化合物選自(48，58)-3，4-二羥基-4-[(18)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮;(411,511)-3，4-二羥基-4-[(111)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4民5尺)-3,4-二羥基-4-[(18)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮;(411,511)-3,4-二羥基-4-[(18)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-稀小基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(収,5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮;(4R，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮;(411,58)-3，4-二羥基-4-[(15)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮;(48，511)-3,4-二羥基-4-[(111)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮;(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮;(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮;(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮;(45，58)-3,4-二羥基-4-[(15)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮。在這個具體實施方式的另一個方面，這個組合物進一步包含化合物選自(411,58)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(411，55)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基>4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(411,55)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4&，55)畫3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)陽4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4&,53)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3誦甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮，和(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮。這個組合物進一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4_[(^)_1_羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二輕基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(48,58)-3,4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮;(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊蜀-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(48，58)-3,4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基斗[(18)_1_羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lSH-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(48,58)-3,4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l隱羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮;(4S，5S)-3，4-二羥基一4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4_[(18)_1_羥基_4_甲基戊基]_2_(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(48，58)-3,4-二羥基-4-[(13)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮，禾n(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)小羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮。這些在這個具體實施方式的另一個方面被進行了描述。在這個具體實施方式的一些方面，該組合物進一步包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。此外，在其他方面，該組合物還包含一種或多種組分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質、蛋白質、脂肪和碳水化合物。在這里，用到的"促進重金屬解毒"指包括誘導解毒酶生成，增大存在的解毒酶的酶活性，或抑制解毒酶抑制因子。在代表性的、非限定性的實例中的解毒酶包括乙醇磺基轉移酶、胺N-甲基轉移酶、胺O-磺基轉移酶、芳基N-乙酰基轉移酶(NAT2)、兒茶酚-O-甲基轉移酶、半胱氨酸交聯裂解酶、半胱氨酸N-乙酰基轉移酶、甘氨酸乙酰轉移酶、谷氨酸乙酰轉移酶、谷胱甘肽轉移酶(GST)、血紅素氧化酶-1、組胺N-甲基轉移酶、微粒體換氧化物水解酶(mEH)、金屬硫蛋白、NAD(P)H:醌氧化酶(NQOl)、酚-O-甲基轉移酶、酚璜基轉移酶、硫氰酸酶、硫醇-S-甲基轉移酶、硫醇轉移酶和UDP-葡萄糖酸醛轉移酶(UDP-GT)。本發明中的過渡短語或權利要求主體中的"包含"或"包括"一詞應被理解為具有開放式含義。換言之，這類詞的含義與"至少有"或"至少包含"相同。當用于描述某工藝時，"包括"一詞指此工藝至少包括所敘述的步驟，但是也可包括其他步驟。當用于表述一種化合物或組合物時，"包括"一詞指此化合物和組合物至少包括所敘述的特征或化合物，但是也可包括其他特征或化合物。本文中的"化合物"可用其化學結構、化學名稱或通用名稱表示。當化學結構和化學名稱或通用名稱不一致時，以化學結構為準。本文描述的化合物可能包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此，可能存在立體異構體，例如雙鍵異構體(即幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，本文所述的化學結構包括所有圖示的或表述的化合物的所有可能對映異構體和立體異構體，包括純立體異構體形式(例如幾何純、對映異構體純或非對應異構體純)和對映異構體及立體異構體的混合物。采用本領域技術人員熟知的拆分技術或手性合成技術，可將對應異構體和立體異構體混合物拆分成其對映異構體或立體異構體組分。這些化合物還可能以多種互變異構形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所述的化學結構包括圖示的或表述的化合物的所有可能互變異構形式。本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子的原子量與自然界中通常存在的原子量不同。同位素的實例可以被并入本發明，包括但不限于&、&、13C、14C、15N、lsO、170等。這些化合物可以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，包括水合物形式和以氮氧化物形式存在。通常，這些化合物可能為水合物、溶劑化物或氮氧化物。某些化合物可能以多晶或非晶相形式存在。本發明范圍內還涉及同系物、類似物、水解產物、代謝產物及化合物前體或藥物前體。通常，除非另有說明，對于本文涉及的使用，所有物理形式均等效，且歸于本發明的范圍內。本發明所述的化合物可以是鹽的形式，特別是此化合物的可做藥用的鹽。本發明的一種"可做藥用的鹽"是指本發明的一種化合物和能與該化合物成鹽(例如，鎂鹽，本文中用"Mg"或"Mag"表示)的一種酸或一種堿所結合的產物，并且在治療條件下受試者可耐受。通常，本發明的一種化合物的一種可做藥用的鹽的治療指數(最低中毒劑量與最低有療效劑量之比)大于等于l。本領域技術人員應了解，最低有療效劑量因人而異，因病癥而異，因此應作出相應調整。采用任何眾所周知的可藥用的載體即可制得本發明所述化合物在可藥用的媒介中的劑型，可藥用的載體包括稀釋劑和賦形劑(參閱《雷明登氏制藥科學》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，杰納羅，麥克出版社(Gennaro，MackPublishingCo.),阿斯頓(Easton)，賓西法尼亞(PA)，1990和《雷明登藥學的科學與實踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),利平科特，威廉斯'威爾金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins)，1995)。用于生成本發明的組合物的可藥用的載體/媒介的類型取決于給哺乳動物服用該組合物的給藥類型，可藥用的載體通常是生理惰性的且無毒的。本發明所述組合物的劑型可能包含多種類型的本發明的化合物，以及可用于治療正在接受治療的癥狀/疾病的任何其他藥理活性成分。"可做藥用"一詞表示可以與組合物中的其他成分相容，并且對接受者無毒。本文中的"啤酒花"指萚草屬植物的球果，其含有一種苦味芳香油，可用于釀造工業，用來抑制細菌作用并增加啤酒特有的苦味。優選來自蛇麻草的啤酒花。"有療效劑量"一詞用于表示治療所采用的劑量可實現所要求的治療結果。此外，本領域技術人員應理解，可通過稍微調整和/或通過服用超過一種本發明化合物或將本發明的一種化合物與其他化合物一起服用來降低或增加本發明的化合物的有療效劑量。參閱，例如美訥CL(Meiner，C丄.)，"臨床試驗設計、實施與分析(ClinicalTrials:Design,Conduct,andAnalysis)",《流行病學禾口生物統計學專論》(MonographsinEpidemiologyandBiostatistics)，第8巻，牛津大學出版社(OxfordUniversityPress),美國(USA)(1986)。因此，本發明提供了一種使給藥/治療適合給定哺乳動物的特殊緊急狀況的方法。如以下實施例所述，可輕松確定有療效劑量，例如首先憑經驗提供較低劑量，然后逐步增加劑量，同時對有益效果進行評價。本文中所使用的術語"啤酒花"，是指(l)把啤酒花浸入一種溶劑中，(2)把溶劑與啤酒花分離，(3)除去溶劑后形成的固體和親水殘基。典型的溶劑，可以包括但不限于二氧化碳、水、有機溶劑(比如，乙醇)或它們的混合物。1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮圖示在圖1。這里所用的"1,7_雙(4_羥基_3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮"指的是姜黃素，它是從姜黃的根莖中分離出來的黃色素的一部分。姜黃素被認為是重要的活性物質并在姜黃中起到生物活性的組分。盡管它的主要活性是消炎，但據報道其也具有抗氧化、抗過敏、促使傷口愈合、解痙、抗菌、抗真菌以及抗腫瘤的活性。3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。這里所指的"3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮"是指穿心蓮內酯，是一種雙萜內酯。在雙萜內酯族里，比如穿心蓮內酯是植物中非常常見的，并用作抗炎。其作用機制被認為是抑制肥大細胞中的組胺的釋放，或者是抑制了脂氧化酶和環氧合酶從而減少了花生四烯酸致炎因素。本發明使用的術語"還原異oc酸(RIAA)是指a酸從啤酒花中分離出來，再依次被異構化和還原，其中包括順式和反式。還原異oc酸的實例包括但不限于二氫異ot酸，更具體的是p二氫異oc酸(表l)，四氫異a酸(表2)，和六氫異a酸(表3)和他們的衍生物。"p"指的是那些還原的a酸，其中的還原是指側鏈4-甲基-3-戊烯酰基中羰基的還原。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮p(6R)反n異oc(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮p(6S)反n異oc(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)環戊-2-烯-l-酮p(6R)順pn異a(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(13)-輕基_4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮p(6S)順n異a(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮(6S)反pn異a(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮p(6R)反n異ot(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(")-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮p(6S)順co異a(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮p(6R)順co異a34<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮p(6S)順ad異oc(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮p(6R)順ad異a(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮p(6R)反ad異a(4R,5S)-3,4-二羥基-4-[(15)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮p(6S)反ad異a37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(4R，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮四氫反n異ot(4R，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮四氫順co異a(4S，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮四氫反co異a(4S，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-卜酮四氫順co異a40(4R，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮四氫反co異oc(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-卜酮四氫順ad異a(4S,5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮四氫反ad異a(4S，5R)-3,4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4—甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮四氫順ad異a41<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>(4R，5S)-3，4_二羥基-4-[(lR)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮六氫(6R)反n異ot酸=0HH。^(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮六氫(6S)反n異oc酸=OH(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮六氫(6R)順n異a酸10H(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮六氫(6S)順n異a酸=0H43<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊2-烯-1-酮六氫(6S)順ad異a酸(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊_2-烯-1-酮六氫(6R)順ad異ot酸(4R，5S)-3，4-二羥基_4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1_酮六氫(6R)反ad異ot酸47說明書第35/66頁(4R，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮六氫(6S)反ad(4R，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮六氫(6R)順ad異a酸(4R，5R)_3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮六氫(6S)順ad異a酸<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>本文使用的術語"衍生物"或"衍生"一詞指一種化學物質在結構上與另一種物質相關，并且理論上可以從另一種物質獲得，即一種物質可以由另一種物質制得。衍生物可包括通過化學反應獲得的化合物或是新發現的合成方法得到的化合物。參閱伯杰勒M.(Verzele，M.)和德庫克雷爾D.(DeKeukeleire，D.)，食品科學進展27:啤酒花和啤酒苦味酸化學與分析(DevelopmentsinFoodScience27:ChemistryandAnalysisofHopandBeerBitterAcids)，埃爾塞維爾科學出版社(ElsevierSciencePub.Co.)，1991，紐約(NewYork),美國(USA)，整體引用于本文，作為對啤酒花化學的詳細論述。本發明的第二個具體實施方式描述了用于促進哺乳動物重金屬解毒的方法，所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在這個具體實施方式的一個方面，這個方法的組合物進一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-:L-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊_3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(1尺)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基50-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊_3-烯-1_基]-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊_3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基_4-甲基戊-3-烯-卜基]-2_(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2_烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)_羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]_5_(3-甲基丁-2_烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮。在這個具體實施方式的另一個方面，這個方法的組合物進一步包含化合物選自(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基_2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基_2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4_二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2_(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2_烯-1-酮，和(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮。基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基_4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4_甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)_卜羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(1S)-1_羥基-4_甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮。在這個具.體實施方式的一些方面，這個組合物進一步包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。此外，在其方面，該組合物還包含一種或多種組分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質、蛋白質、脂肪和碳水化合物。本發明的方法旨在用于任何可通過本發明的方法受益的哺乳動物。這些哺乳動物首選人類，但是本發明并不限于人類，也可供獸醫使用。因此，根據本發明，"哺乳動物"或"需要治療的哺乳動物"包括人類以及非人類哺乳動物，特別是家畜，包括但不限于貓、狗和馬。這個組合物包含約O.10g至約10.00g的啤酒花；約5mg至約1200mg的1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；約0.10mg至約24mg的鋅；以及約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6_羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。這個組合物在本發明的第三個具體實施方式被描述，同時在本發明的另一個具體實施方式中進一步描述了一種促進哺乳動物重金屬解毒的方法，這個方法利用的組合物包括約0.10g至約10.00g的啤酒花；約5mg至約1200mg的1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；約0.10mg至約24mg的鋅；以及約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基_5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在本發明的又一個具體實施方式中介紹了一種用于促進哺乳動物的重金屬解毒的方法，所述方法利用的組合物包含有療效劑量的啤酒花。下列實施例旨在進一步描述本發明的某些優選實施方式，并不限制其性質。本領域技術人員僅需常規實驗應能夠認可，或能夠確定，對于本文所述的具體物質和過程的眾多等同物。實施例實施例1激微唐毒凝絲微喊測試材料-由麥特金尼斯公司(MetagenicsInc)(圣克利門蒂(SanClemente)，加利福尼亞(CA)，美國(USA))提供所有用于測試的化合物。在二甲基亞砜(DMSO)中制備測試化合物，并將其儲存于-20°C。蘿卜硫素、谷胱甘肽和1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)購自西格瑪化學(SigmaChemicals)(圣路易斯(St.Louis),密蘇里(MO))。其他所有的化學品均為分析純。細胞培養與處理-大鼠肝細胞系RL-34購自日本健康科學會(東京(Tokyo),日本(Japan))。細胞以對數生長期保存在補充了5。/。熱滅活FBS，100國際單位(IU)青霉素，和100微克/毫升；g/ml)鏈霉素的DMEM培養基中。人肝細胞系H印G2購自美國標準生物品收藏中心(ATCC)(馬納薩斯(Manassas)，弗吉尼亞(VA))。細胞以對數生長期保存在補充了10。/。滅活FBS，100IU青霉素和100嗎/ml鏈霉素的DMEM培養基中。RL-34細胞系中的酶活性-在6孔板中細胞以每孔3X105個細胞的密度傳代培養。第二天向細胞中加入培養基中的測試化合物直至達到0.1%DMS0的濃度。細胞與測試物一起在37°C的加濕孵化器中保溫2天，然后裂解細胞并分析酶活。用測試化合物處理過后，細胞接下來用0.5毫升(ml)PBS沖洗兩次以去除所有的存留液體。為了裂解細胞，在每一個孔中加入150微升(pL)的緩沖液D(含有0.8%洋地黃皂苷的2毫摩爾/升(mM)的EDTA)并在室溫下保溫15分鐘。細胞裂解液以10，000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。含有細胞裂解液的上清液轉移到96孔板中。蛋白質的測定使用喹啉甲酸試劑盒(圣56路易斯(St.Louis)，密蘇里(MO))。相同濃度的蛋白用于所有的酶活性測定。谷胱甘肽轉移酶(GST)的活性測定-含有GST酶的細胞裂解液(20nL)加入紫外平底96微孔板的每一個孔中。每個孔加入反應緩沖液(300pU，最終形成在每lOOmMKP04中含有8mM的谷胱甘肽和3.2mM的CDNB。CDNB的酶轉化反應在340nm波長和照射時間大于3分鐘的條件下測定以決定GST的活性。((阿帕蒂(Apati，p.)，等(etal.)，《藥學和藥理學雜質》(JPharmPharmacol),58(2):251-6，2006，和Habig，W.H.，M.J.派勃斯特(M.J.Pabst)，和W.B.雅各比(W.B.Jakoby)，《生物化學雜志》(JBiolChem.)，249:7130-9，1974)。還原型輔酶II醌氧化還原酶測定(NQOl)-為了測定NQOl的活性，在96平底微孔板每一個孔中加入含有NQOl酶的細胞裂解液20jiL。每個孔加入反應緩沖液(200fiL)，最終達到每孔中含有25mMTris-HCl，pH7.4，5pMFAD，1mMG6P，30|uMNADP，2單位/毫升(U/ml)G6PDH，0.06°/。BSA，725一MTT和50一甲萘醌。在610nm的波長下MTT的還原反應進行3分鐘后測定NQ01的誘導活性(Feng，R.，等(etal.)，《生物化學雜志》(JBiolChem.)，280(30):27888-95，2005，和普羅哈斯卡H.J.(Prochaska，H.J.)，和A.B.圣瑪麗亞(Santamaria)，《分析生物化學》(AnalBiochem.)，169:328-36,1988)。NQOl活性的誘導值通過與對照組的比率來決定。報告和表達質粒的共轉染-血紅素氧化酶報告子的結構在之前已經描述過(Gong，P.，等(etal.)，《生物化學與生物物理學集刊》(ArchBiochemBiophys)，405(2):265-74，2002)。根據制造商說明的步驟，用來自Invitrogen公司的脂質體2000轉染試劑轉染細胞。H印G2細胞在含有無血清和抗生素的MEM培養基的96孔白板中以每孔5X104細胞的密度傳代培養。第二天，在25)liL的opti-MEM培養基中稀釋構建有pRL-TK基因的H0-1報告子(共0.2微克(嗎)DNA，比例為2:1)并輕微混合。在25的opti-MEM培養基中稀釋0.5pL的脂質體2000并在室溫下保溫5分鐘。然后把經過稀釋的腦A和稀釋的脂質體2000混合，輕微混合并在室溫下保溫20分鐘。然后將細胞與50上述混合物在37°C加濕孵化器中保溫6小時。經過6小時的保溫后，加入100無血清和抗生素的MEM培養基繼續保溫18小時。去除培養基，然后加入培養基中的測試化合物直至達到0.1%DMSO的濃度并培養24小時。編碼海腎熒光素酶的質粒pRL-TK作為對每個轉染的內參。熒光素酶活性-轉染兩天后，根據制造商的方案(試劑盒(Proniega)),細胞用磷酸鹽緩沖劑沖洗，然后在被動裂解液中裂解，裂解液來自于雙熒光素酶報告質粒測試系統。首先，用100^1的底物LARII測定細胞裂解液中螢火蟲熒光素酶活性。然后加入100(iL的STOP&GLO試劑滅活螢火蟲熒光素酶，同時活化海腎熒光素酶，其活性同樣被檢測。在珀金埃爾默(PerkinElmer)照度計中進行分析，相關的熒光素酶活性計算方法如下100,000/海腎熒光素酶的活性(使用單位)3螢火蟲熒光素活性(使用單位)。每一個轉染重復3次。定量PCR_H印G2細胞在6孔板中以每孔3X105個細胞的密度傳代培養。第二天，加入培養基中的測試化合物直至達到0.1%DMSO的濃度。細胞與測試物在37°C加濕孵化器中保溫8小時。然后根據制造商說明，使用TRI試劑(西格瑪化學(SigmaChemicals))純化mRNA用于基因表達分析。mRNA純化后，逆轉錄cDNA用于QPCR的分析。逆轉錄使用常規逆轉錄試劑盒福尼亞(CA)，在37°C，60分鐘，用2|ug起始mRNA在Techgene熱循環儀(thermocycler)(Techne，伯林頓(Burlington)，新澤西州(NJ))中產生20|uL反應物。這些待測樣品被送到JohnTine博士功能基因組學中心，奧爾巴尼大學(倫斯勒(Renesselaer)，紐約(NY))。利用TaQma，探針化學和AACt量化進行定量PCR。一式三份在每孔中加入20ng全RNA以及利用GADPH作為內部對照來分析。其余5個分析的基因分別是GSTA1、NQOl、HM0X1和兩種類型的金屬硫蛋白，分別是hMTl&2和hMTl&lalt。表達金屬硫蛋白基因的方案來自于艾代米爾(Aydemir)等的工作。(《美國科學院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，103(6);1699-704,2006)，利用兩個正向引物和兩個反向引物的結合，和2個Taqman探針與MT1H、-lH-like、-1G、-1L、-1E、-1A和MT2進行匹配.蛋白質印跡探測-H印G2細胞系采用上文所述方法培養并加入測試物保溫4小時，然后裂解細胞分離出細胞核組分(迪格納穆(Dignam)，J.D.，R.M.萊柏維茲(R.M.Lebovitz)，andR.G.羅德(R.G.Roeder)，《核酸雜志》(NucleicAcidsRes),11(5):1475-89，1983)。總的蛋白質濃度用喹啉甲酸試劑盒(西格瑪(Sigma))測定。總細胞裂解液(含60jug總蛋白)通過電泳分離，對Nrf-2的檢測是將其與初級抗體在4。C的條件下過夜(圣克魯斯生物技術公司(SantaCruzBiotechnology,Inc)，圣克魯斯(SantaCruz)，力口利福尼亞(CA))。當在利用增強化學發光系統(ECL)使蛋白可視化以后，連有辣根過氧化物酶的次級抗體加入并保溫一小時(GE醫療(GEHealthcare),皮斯卡塔韋(Piscataway)，新澤西州(NJ))。密度通過采用柯達分子成像軟件(伊士曼柯達公司(EastmanKodakCompany),羅切斯特(Rochester)，紐約(NY))測量條帶的凈強度來測定。數據分析-誘導的GST和NADPH醌還原酶活性根據測試物與對照載體(DMSO)的比率來決定。GST和NQOl的活性歸一為同等蛋白的活力。對于各種情況最少使用兩孔。血紅素氧化酶啟動子的誘導活性根據測試物與對照載體(DMS0)的比率來決定。熒光素酶的活性是用作為對照的海腎熒光素酶的活性對照歸一化。對于各種情況最少使用四孔。數據代表了三個獨立實驗的平均值(SEM)。結果酶活性-蘿卜硫素是已知的Nrf-2的活化劑并在酶活性測試中作為對照組。根據科學文獻的慣例，用測試物誘導的結果相當于DMS0對照組的20Q/。則認為有活性。在RL-34細胞系中通過蘿卜硫素(3|Lig/ml)、穿心蓮內酯(25ILig/ml)、黃腐醇(l嗎/ml)、杏梅(20嗎/ml)、睡茄(20|ug/ml)、0steosine(20pg/ml)、MCHA(20lag/ml)和Arthredporcine(20pg/ml)誘導的GST的活性(表4)可達到>20%。通過1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)(5)Lig/ml)、3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)(25|ig/ml)、黃腐醇(l|ag/ml)、蘿卜硫素(3pg/ml)、睡茄(20|ig/ml)、I3C(25pg/ml)、白藜蘆醇(20pg/ml)、牛奶薊(25pg/ml)、異oc酸(IAA)(5pg/ml)、石榴(25|ag/ml)、小白菊內酯(20pg/ml)、印度醋栗(amla)(25pg/ml)、齊墩果酸(25pg/ml)、DIM(25ng/ml)、槲皮素(20|ig/ml)、黃連素(20|ug/ml)、肉桂(25iLig/ml)、葛根(20pg/ml)、山葵根莖(25|ag/ml)、西洋菜(25嗎/ml)、淫羊藿(20ng/ml)、氯酸(25|ug/ml)、秋葵(20pg/ml)、Bonistein(20pg/ml)、薄荷(25pg/ml)、藍莓(25pg/ml)、黃連(25|ug/ml)、山葵粉(25pg/ml)、HHIAA(5嗎/ml)、股善鎂(Osteosine)(20|ug/ml)、蒲公英(25|tig/ml)、綠咖啡(25jig/ml)和THIAA(5ng/ml)誘導的NQ01酶的活性(表5)可達到>20%。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>光甘草定201.01山崳菜粉251.00.042根皮苷201.00.012，''暮嬤1.00.032Broc12251.01胡黃連251.00.033綠茶251.01黃連素201.01脫氫表雄酮201.00.012Broc10251.01蛋黃多肽201.00.012Broc14251.01橄欖苦苷201.00.042維生素K2201.01大蒜251.00.062魔鬼爪201.00.122天然II型膠原蛋白201.00.042山崳菜根莖251.00.002橘皮苷201.00.072西洋菜251.00.052薯蕷屬201.00.053DHA201.00.03264<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>DF-SH是一個含有啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-輕基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)；p二氫異cc酸(RIAA)和Zn(525:30:30:4:1)的組合。H0-l轉錄激活-血紅素氧化酶受到Nrf-2和MTF-1兩種轉錄因子的共同調節，調節方式是通過血紅素氧化酶基因上的ARE和MRE兩個結合位點的激活來進行。蘿卜硫素是一種已知的化合物能激活Nrf-2轉錄因子進而誘導H印G2細胞系中的血紅素氧化酶啟動子使其產生活性(表6)。通過測試物誘導與DMSO對照物誘導的結果的比值達到百分之三十則認為是有活性。測試物6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)、黃腐酚、3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)、蘿卜硫素、異ot酸(IAA)、齊墩果酸、綠茶兒茶素、牛奶薊、富貴草堿、氯化鋅、大蒜、印度醋栗(amla)水果提取物和肉桂誘導血紅素氧化酶啟動子活性表達。表6〃印0潘應^^H/試激對iJT素賓眾蘑^9-W資光素蘑叛告f游激活測試物血紅素氧化酶活性誘導值活性±SEM姜黃素6.1+/-2.55黃腐酚5.4+/-0.64穿心蓮提取物4.4+/-0.57蘿卜硫素4.2+/-0.70異a酸(IAA)3.6+/-0.85齊墩果酸2.7+/-1.20綠茶兒茶素2.6+/-0.49牛奶薊2.0+/-0.28富貴草堿1.7+/-0.01ZnCl21.5+/-0.01大蒜1.4+/-0.01Alma果提取物1.3+/-0.50肉桂粉1.3+/-0.01基因表達-相對于GAPDH的基因的相對表達(RE)分析被報告出來。為了確定對照細胞的相對表達量，對所有的樣品計算DMS0對照組的RE平均值處理后的比率。hMTl&2和hMTl&2alt的平均值被計算并表示為MT1,2。GSTA1和NQ01的平均值被計算并表示為n相酶基因誘導。對于金屬硫蛋白(Ml，2)，血紅素氧化酶(HM0X1)和II相酶(GSTAl和NQOl)的基因表達平均值見表7。作為一個對照，CdC12對MT和HM0Xl都具有誘導作用，卻不能增加If相酶的量。或者，蘿卜硫素可以增加II相酶和HM0X1而不會增加MT的量。測試物能增加》20%(依序)的II相酶，包括穿心蓮、異a酸(IAA)和姜黃素；HM0X1包括姜黃素、穿心蓮、墨角藻目、叉枝藻、異a酸(IAA)和黃腐酚；MT包括齊墩果酸、墨角藻目、黃腐酚和叉枝藻。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>配方3C是同等比率的異a酸(IAA)，1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)的一個組合。配方SH是由啤酒花；p異a酸；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)；和鋅(525:4:30:30:1)的組合。灰色陰影表明只有一次平行測定。Hrf-2易位-Hrf-2從胞質易位到細胞核中的過程已經被證明發生在被外源性化學物質和抗氧化劑處理后(ChanJ.Y.andM.Kwong，《細胞化學和細胞物理學報》(BiochimBi叩hysActa)，1517(1):19-26，2000,andChan,K.，等etal.，《美國科學院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，93(24):13943-8，1996)。如圖3和4，在經測試物處理4小時后的H印G2細胞核部分中觀察到了Nrf-2。在Nrf-2核轉移過程中，蘿卜硫素作為對照表現出顯著增加。啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)；p異oc酸和鋅的組合(525:4:30:30:l)以及異oc酸(IAA);1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基_5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內酯)的組合(l:l:l)也發現了Hrf-2到細胞核的顯著易位。實施例2激試資合激對金虜疏歪力威崩生成游嚴被本實驗是一項針對生物標記的一種獨特保健品組合對金屬解毒和消除的73影響的研究調查。九個志愿者被召集并進行14天的跟蹤觀察。在第一次隨訪獲得基線評價。測試物包括(每片劑)鋅(1.667mg);3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(50mg);1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3，5-庚二酮(50mg);啤酒花(875mg)和p二氫異a酸混合物(6.667mg)，測試立即開始并持續作用10天。分別在第二次隨訪(第3天)、第三次隨訪(第6天)、第四次隨訪(第8天)、第五次隨訪(第10天)和第六次隨訪(第14天)做出臨床評價。在停藥四天后進行第六次隨訪。在第一到第五次隨訪獲得基本安全實驗采樣，包括全血球計數，全面代謝面板和Y谷氨酰轉移酶水平。療效終點包括金屬硫蛋白1和2的信使RNA水平(反映基因上調)以及有毒和營養微量元素的無端尿排泄物。人血液樣本的金屬硫蛋白mRNA的測量評價方法如下RNA抽提-樣本收集后，將2ml的全血與5mlRNAlater混合(Ambion公司，奧斯汀(Austin)，德克薩斯(TX))。用RiboPure血液RNA分離試劑盒(Ambion公司(Ambion)，奧斯汀(Austin),德克薩斯(TX))并根據制造商的操作規范來提取RNA。RNA的濃度用微滴(Nanodrop)分光光度計測量(微滴技術(Nanodrop)，威爾明頓(Wilmingtong)，德國(DE))。逆轉錄酶分析-用RETR0script第一鏈合成試劑盒(Ambion公司(Ambion)，奧斯汀(Austin)，德克薩斯(TX))將RNA逆轉錄第一鏈cDNA并根據制造商的操作規范使用oligo-dT設計引物。引物和探針-為了定量GAPDH表達，作為內參的Taqman基因表達檢測系統來自于應用生物系統公司(福斯特城(ForsterCity)，加利福尼亞(CA);assayHs99999905—ml)應用于Taqman分析并針對人金屬硫蛋白基因的引物和探針在之前已經描述過(艾德米爾TB(AydemirTB)，布蘭查德RK(BlanchardRK)和卡曾斯RJ(CousinsRJ)，2006年輕人補鋅對金屬硫蛋白，鋅轉運以及白細胞中的細胞因子基因表達的改變(Zincsupplementationofyoungmenaltersmetallothionein，zinctransporter,andcytokinegeneexpressioninleukocytepopulations).《美國禾斗學院院干(J》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，103，1699-1704)。正向和反向引物和經高效液相色譜純化并標記有5'-FAM和3'-TAMRA的Taqman探針來自于歐普龍(0peron)生物技術公司(Huntsville，AU。這些試劑的序列如下hMTl，2-F5，-GCACCTCCTGCAAGAAAAGCThMTl，2-R5，-GCAGCCTTGGGCACACTThMTl，2-T5，-FAMCACAGCCCACAGGGCAGCAGGTAMRAhMTl，2Alt-F5，-GCACCTCCTGCAAGAAGAGCThMTl，2Alt-R5，-GCAGCCCTGGGCACACTThMTl，2Alt-T5，-FAMACAGCCCACAGGACAGCAGG定量PCR分析-采用兩步法進行基于Taqman的RT-定量PCR。如上文所述合成第一鏈cDNA。在第一次實驗中，加入相當于20ngcDNA的起始RNA到定量PCR的反應體系中。用于探測金屬硫蛋白表達的反應體系含有IXTaqmanMasterMix(應用生物系統公司(AppliedBiosystems)，福斯特市(FosterCity)，加利福尼亞(CA))，400nM正向和反向引物，以及200nM的Taqman探針。用于探測GAPDH表達的反應體系含有IXTaqmanMasterMix(應用生物系統公司(AppliedBiosystems)和由制造商推薦使用的IX基因特異性檢測試劑。所有的反應體系一式三份。不含cDNA模板的反應體系作為陰性對照組。在第二次實驗中，使用樣品的子樣品，加入相當于100ng的cDNA的起始RNA到上述其他體系中進行定量PCR。用一個參考樣品做上述兩個分析作為交叉分析比較。反應板在應用生物系統7900HT(A卯liedBiosystems7900HT)測序系統上進行反應。AmpliTaqGold聚合酶在95°C下活化10分鐘，然后是40次循環，過程包括在95。C下變性15秒，和在60°C下退火和擴增60秒。擴增后的數據用ABIPrismSDS2.1軟件分析(應用生物系統(AppliedBiosystems))。基因表達的相對定量用AACt方法(溫納J(WinerJ)，JungCKS，ShackelI，威廉姆斯(Williams)，PM.1999.對監測體外心肌細胞的基因表達的實時定量反轉錄聚合酶鏈反應的發展和驗證(Developmentandvalidationofreal-timequantitativereversetranscriptase-polymerasechainreactionformonitoringgeneexpressionincardiacmyocytesinvitro).《分析生物化學》(AnalBiochem)，270,41-49)，使用GAPDH的表達作為內參使每個樣品的表達規范化。結果以圖的形式描述在圖5和6中，通過增加測量肝臟解毒金屬硫蛋白mRNA水平來體現干預的功效。實施例3/厥試斂合激對置會虜在尿樣撒^游嚴賄76此項研究的進行是為了確定測試組合物對人志愿者的重金屬在尿排泄中的影響。研究設計-研究對象和處理方案與上述例2中描述的相同。收集尿液樣品和重金屬測試由熱那亞診斷(GenovaDiagnostics)，南卡羅萊納(SouthCarolina)，美國(USA)，按照他們內部步驟進行。結果-表8報告在測試的志愿者體內臨床有關的微量元素的減少。圖7和8描述了測試組合物對于臨床重要金屬(圖7)和非臨床重要金屬(圖8)在尿排泄的結果。可以從圖7中看到，測試組合物顯著促進許多重要金屬的排泄。圖9描述了測試組合物對營養物在尿排泄中的影響。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>*二以微克/克((Llg/g)肌酐表示，除非另有說明**=以毫克/100毫升(mg/dL)表示***二提出的數據只用于金屬可檢測的水平ND=在可檢測限度以下。權利要求1、一種用于促進需要治療的哺乳動物重金屬解毒的組合物，所述組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。2、如權利要求1所述的組合物，其中組合物進一步包含化合物選自(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-卜酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基_4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4_甲基戊_3-烯-1-基]_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4_甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮。3、如權利要求1所述的組合物，其中組合物進一步包含化合物選自(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-卜酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊_2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)_3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二輕基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2_烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二輕基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2_烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-卜酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2_烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮，和(4R，5S)_3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮。4、如權利要求1所述的組合物，其中組合物進一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4_二羥基-4-[(1S)-卜羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4_[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)_3，4_二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4_[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-卜羥基-4-甲基戊基]_2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)_3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]_2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4_[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮。5、如權利要求l所述的組合物，其中該組合物還包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。6、如權利要求1所述的組合物，其中該組合物還包含一種或多種組分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質、蛋白質、脂肪和碳水化合物。7、一種用于促進需要治療的哺乳動物的重金屬解毒的方法，所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基_4-羥基呋喃-2(3H)-酮。8、如權利要求7所述的方法，其中組合物進一步包含化合物(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2_(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2_烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-卜酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基_4-甲基戊_3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2_烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基_4-[(1尺)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-卜酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1_基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-l-酮。9、如權利要求7所述的方法，其中組合物進一步包含化合物選自(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4_二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4_二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-l-酮，和(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮。10、如權利要求7所述的方法，其中組合物進一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(1S)-1_羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4_二羥基-4-[(1S)_1_羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4_二羥基-4-[(1S)_1_羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯_1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基_4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊_2-烯_1-酮；(4S，5S)-3，4_二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮。11、如權利要求7所述的方法，其中該組合物還包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。12、如權利要求7所述的方法，其中該組合物還包含一種或多種成分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質、蛋白質、脂肪和碳水化合物。13、如權利要求1所述的組合物，其中該組合物包含a.約O.10g至約10.00g的啤酒花；b.約5mg至約1200mg的1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5_庚二酮；c.約0.10mg至約24mg的鋅；禾口d.約5mg至約1200mg的3_(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。14、如權利要求7所述的方法，其中該組合物包含a.約O.10g至約10.OOg的啤酒花；b.約5mg至約1200mg的1,7-雙(4-羥基_3-甲氧基苯基)-1,6-二烯_3，5-庚二酮；c.約0.10mg至約24mg的鋅；禾口d.約5mg至約1200mg的3-(2_(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。15、一種用于促進需要治療的哺乳動物的重金屬解毒的方法，所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含有療效劑量的啤酒花。全文摘要本發明描述了一種促進重金屬解毒的組合物和方法。這個組合物和方法增加了關鍵解毒系統的活性，包括誘導II相解毒酶，比如谷胱甘肽S-轉移酶(GSTs)和NADPH醌還原酶的活性。文檔編號C07D309/06GK101687834SQ200880023922公開日2010年3月31日申請日期2008年2月13日優先權日2007年5月11日發明者杰弗里·S·布蘭德,維拉·康達,艾米·霍爾,艾紐·德賽,馬修·L·特里普申請人:麥特普羅泰歐米克斯有限公司