專利名稱：：嘧啶基噠嗪酮衍生物的制作方法嘧^&鈦喚酮衍生物
背景技術：
：本發明的目的A^現具有有價值的性質的新化合物，特別是能用于制備藥劑的那些新化合物。本發明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特別是酪氨酸激酶和/或絲氨^/蘇氨酸激酶的信號轉導的抑制、調節和/或調控發揮作用，本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療激酶誘導的疾病的用途。具體而言，本發明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信號轉導的抑制、調節和/或調控發揮作用。實現細胞調節的主要機制之一是通過跨膜胞外信號轉導來進行的，該轉導轉而調控細胞內的生化路徑。蛋白質磷酸化代表一種過程，通過該過程胞內信號在分子與分子間傳播，最終導致細胞應答。這些信號轉導級聯受到高度調節并且經常重疊，這一點可由存在許多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白質磷酸化主要發生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，因此已經按照其磷酸化位點的特異性對蛋白激酶進行了分類，即絲氨l蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是細胞內的這類遍在過程并且由于細胞表型主要受這些路徑的活性影響，所以目前認為許多疾病狀態和/或疾病可歸因于激酶級聯分子組分的異常活化或功能突變。因此，已經有大量的關注致力于表征這些蛋白質和能調控其活性的化合物(就綜述而言，參見Weinstein國Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。S.Berthou等人在Oncogene,第23巻，第31期，第5387-5393頁(2004)中描述了受體酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝細胞生長因子)依賴性Met活化的可能性。其中描述的抑制劑SU11274(—種吡^5二氫吲咮化合物)可能適用于對抗癌癥。J，G，Christensen等人在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一種用于癌癥治療的Met激酶抑制劑。H.Hov等人在ClinicalCancerResearch,第10巻，6686-6694(2004)中報道了另一種用于對抗癌癥的酪氨酸激酶抑制劑。化合物PHA-665752(一種吲哚衍生物)針對HGF受體c-Met起作用。此外，其中還報道了HGF和Met對各種形式的癌癥例如多發性骨髓瘤的惡變過程有很大作用。因此，需要合成特異性地抑制、調節和/或調控酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶、特別是Met激酶的信號轉導的小化合物，這是本發明的目標。已經發現本發明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學性質，同時耐受性良好。本發明特別涉及抑制、調節和/或調控Met激酶的信號轉導的式I化合物、包含這些化合物的組合物和其用于在哺乳動物中治療Met激酶-誘導的疾病和不適(complaints)的使用方法，所述疾病和不適如血管生成、癌癥、腫瘤形成、生長和傳播、動脈硬化、眼部疾病如年齡誘導的黃斑變性、脈絡膜新血管形成和糖尿病性視網膜病、炎性疾病、關節炎、血栓形成、纖維化、腎小球腎炎、神經變性、銀屑病、再狹窄、傷口愈合、移植物排斥、代謝疾病和免疫系統的疾病，還有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病，還有不穩定性(instability)和滲透性(permeability)等。能用Met激酶抑制劑治療實體瘤，特別是快速生長的腫瘤。這些實體瘤包括單核細胞白血病、腦癌、泌尿生殖道癌癥、'淋巴系統癌癥、胃癌、喉癌和肺癥，包括肺腺癌和小細胞肺癌。本發明涉及用于預防和/或治療與Met激酶活性失調或紊亂有關的疾病的調節、調控或抑制Met激酶的方法。特定地，式I化合物還能用于治療某些形式的癌癥。式I化合物還能用于在某些現有癌癥化療中提供相加或協同作用，和/或能用于恢復某些現有癌癥化療和;^文療的功效。式I化合物還能用于分離和研究Met激酶的活性或表達。此外，它們特別適合用在與Met激酶活性失調或紊亂有關的疾病的診斷方法中。已經表明本發明的化合物在異種移植物腫瘤模型中具有體內抗增殖作用。本發明的化合物被施用于具有過度增殖性疾病的患者，例如以抑制肺瘤生長、降低與淋巴組織增生性疾病有關的炎癥、抑制移植物排斥或由于組織修復造成的神經損傷等。本發明的化合物適合用于預防或治療目的。本文所用的術語"治療"是指疾病的預防和預先存在的病癥的治療。在形成明顯疾病之前通過施用本發明的化合物來實現對增殖的預防，例如以防止腫瘤的生長、防止轉移生長、減少與心血管手術有關的再狹窄等。或者，將所述化合物通過穩定或改善患者的臨床癥狀用于治療進行中的疾病D宿主或患者能屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。實驗研究關注動物模型，其為人類疾病的治療提供了模型。感性。通常，將細胞培養物與不同濃度的本發明的化合物合并足以使活性劑誘導細胞死亡或抑制遷移的一段時間，通常為約l小時至l周。體外測試能用來自活檢樣品的培養細胞進行。然后對處理后剩余的活細胞進行計數。劑量^^艮據所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態等而改變。治療劑量通常足以顯著減少靶組織中不希望的細胞群，同時維持患者的生存力。治療一般持續至出現明顯的減輕，例如細胞負荷(cellburden)減少至少約50%，并且可以持續至機體內基本上不再檢測到不希望的細胞。為了鑒定信號轉導路徑和檢測不同信號轉導路徑之間的相互作用，不同的科學家已經開發了適合的模型或模型系統，例如細胞培養模型(例如Khwaja等人，EMBO,1997，16，2783-93)和轉基因動物模型(例如White等人，Oncogene,2001，20，7064-7072)。為了確定信號轉導級聯中的某些階段，能利用相互作用的化合物以便對信號進行調控(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000,351，95-105)。在動物和/或細胞培養模型中或在本申請所述的臨床疾病中，本發明的化合物還能用作測試激酶依賴性信號轉導路徑的試劑。激酶活性的測量是本領域技術人員公知的技術。在文獻(例如Campos-Gonz^lez,R.和Gle廳y，Jr.，J.R.1992,J.Biol.Chem.267，第l4535頁)中描述了使用底物例如組蛋白(例如Alessi等人，FEBSLett,l996，399,3，第333-338頁)或堿性髓鞘蛋白測定激酶活性的通用試驗系統。為了鑒定激酶抑制劑，有多種測定系統可利用。在親近閃爍測定法(Sorg等人，J.of.BiomolecularScreening,2002，7，11-19)和閃板測定法中，使用yATP測定作為底物的蛋白質或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可檢測到減少的放射性信號或根本檢測不到放射性信號。此外，均勻時間分辨熒光共振能量轉移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術適合用作測定方法(Sills等人，J.ofBiomolecularScreening,2002，191-214)。其它非放射性ELISA測定法使用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。磷酸-AB僅結合磷酸化底物。能根據化學發光使用過氧化物酶軛合的抗-綿羊第二抗體檢測這種結合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。存在許多與細胞增殖和細胞死亡(細胞凋亡)失調相關的疾病。所關注的病癥包括但不限于以下那些。本發明的化合物適合用于治療其中存在平滑肌細胞和/或炎性細胞增殖和/或遷移入血管內層、從而導致通過該血管的血流受限的多種病癥，例如在新生內膜閉塞性損傷的情況中。所關注的閉塞性移植物血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后的冠狀動脈血管病、靜脈移植物狹窄、吻合假體周圍再狹窄(peri-anastomaticprostheticrestenosis)、血管成形術或支架置入后再狹窄等。現有技術在WO2007/065518中描述了作為MET激酶抑制劑的另一些噠,衍生物。在DE19604388、WO2003/037349、WO2007/057093或WO2007/057092中描述了噻二嚷酮類。在WO03/037349A1中描述了用于對抗癌癥的二氫峻，秦酮類。8由EP1043317A1和EP1061077Al獲知了用于治療免疫系統疾病、缺血性和炎性疾病的另一些噠溱類。EP0738716A2和EP0711759Bl描述了作為殺真菌劑和殺蟲劑的另一些二氫歧嗪酮類和噠溱酮類。在US4，397，854中描述了作為強心劑的另一些峻-桊酮類。JP57-95964公開了另一些《溱酮類。在WO2007/075567中描述了另一些MET激酶抑制劑用于對抗癌癥的用途。發明概述本發明涉及選自下組的化合物本發明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構體)、對映體、外消旋物、非對映體以及水合物和溶劑合物。術語化合物的溶劑合物意指惰性溶劑分子加合到化合物上，其因它們的相互吸引力而形成。溶劑合物是例如一_或二_水合物或_醇合物。表述"有效量，，表示在組織、系統、動物或人中導致例如研究人員或醫師所尋求或期望的生物學或醫學響應的藥劑或藥學活性成分的量。此外，表述"治療有效量，，表示與相應的未接受該量的個體相比具有如下結果的量疾病、綜合征、病癥、不適、障礙或副作用的改善的治療、愈合、預防或消除，或者還有疾病、不適或障礙的進展減少。表述"治療有效量，，還包括就增加正常生理功能而言有效的量。本發明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對映體的混合物、例如比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的兩種非對映體的混合物的用途。這些特別優選是立體異構體化合物的混合物。藥用鹽和其它形式本發明所述的化合物能以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發明還涵蓋這些化合物的可藥用鹽形式的用途，所述可藥用鹽能通過本領域已9知的操作由各種有機和無機酸和堿衍生得到。本發明的化合物的可藥用鹽形式大部分是通過常規方法制備的。如果本發明的化合物含有羧基，則其適合的鹽之一能通過使該化合物與適合的堿反應從而產生相應的堿加成鹽來形成。這類堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化釣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鐘和丙醇鈉；和各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括化合物的鋁鹽。就某些化合物而言，能通過用可藥用的有機和無機酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如卣化氫，如氯化氫、溴化氬或碘化氫；其它礦物酸及其相應的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基-和單芳基-磺酸鹽，如乙磺酸鹽、曱苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸及其相應的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，化合物的可藥用的酸加成鹽包括以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯基磺酸鹽)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、磷酸二氫鹽、二硝基苯曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油砩酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、曱磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、樸姆酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這并不代表限于此。此外，本發明的化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這并不代表限于此。在上述鹽中，優選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的化合物的鹽包括以下10物質的鹽伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N'-二爺基乙二胺(benzathine)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌淀、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡曱胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不代表限于此。能用諸如以下的物質將含有堿性含氮基團的本發明的化合物季銨化(d-CO烷基面化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和硤化物；硫酸二(d-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C『C,8)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(CrCO烷基卣化物，例如,基氯和苯乙基溴。能用該類鹽來制備水溶性和油溶性的本發明的化合物。優選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這并不代表限于此。堿性化合物的酸加成鹽是通過將游離堿形式與足夠量的所需的酸接觸、從而以常規方式形成鹽來制備的。能通過將鹽形式與堿接觸并以常規方式分離出游離堿而再生游離堿。就某些物理性質而言游離堿形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度；然而，對于本發明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離堿形式相當。如上所述，化合物的可藥用堿加成鹽是用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。優選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺有N，N，-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。本發明的酸性化合物的堿加成鹽是通過將游離酸形式與足夠量的所需的堿進行接觸、從而以常規方式形成鹽來制備的。能通過將鹽形式與酸接觸并以常失見方式分離出游離酸而再生游離酸。就某些物理性質而言游離酸形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度；然而，對于本發明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當。如果本發明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團，則本發明還涵蓋多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二砩酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并不代表限于此。就上述內容而言，可以看出，本文中的表述"可藥用鹽，，意指包括其鹽之一的形式的化合物的活性成分，特別是如果與活性成分的游離形式或早期使用的活性成分的任何其它鹽形式相比該鹽形式賦予了活性成分改進的藥動學性質的話。活性成分的可藥用鹽形式也能首次為該活性成分提供之前其不具有的所需的藥動學性質，甚至能在其體內治療效果方面對該活性成分的藥效學具有積極影響。本發明還涉及藥劑，其包含至少一種本發明的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，并任選地包含賦形劑和/或佐劑。藥物制劑能以每個劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式進行施用。該類單位能包含例如0.5mg至lg、優選lmg至700mg、特別優選5mg至100mg本發明的化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、體重和情況，或者藥物制劑能以每個劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式進行施用。優選的劑量單位制劑是包含上迷曰劑量或部分劑量或其相應分數的活性成分的那些。此外，這類藥物制劑能用藥學領域廣泛已知的方法來制備。藥物制劑能適用于經由任何所需的適合的方法進行施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內或真皮內)方法。該類制劑能用藥學領域中已知的所適于口服施用的藥物制劑能以獨立單位的形式進行施用，所述的獨立單位例如膠嚢或片劑；粉末或顆粒；位于水性或非水性液體中的溶液或混懸劑；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，就以片劑或膠嚢形式口服施用而言，能將活性成分組分與無毒的可藥用的口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等合并。粉末是通過將化合物粉碎至適當細的大小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備的。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠嚢是通過如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠膠嚢殼中來制備的。在進行填充操作前，能向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以提高膠嚢被使用后藥劑的利用度。此外，如果需要或必要，也能向混合物中摻入適合的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或p-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過例如制備粉末混合物、將該混合物制粒或干壓、加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓成片劑來制備的。粉末混合物是通過將以適當方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質混合并任選地與粘合劑如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如石蠟、吸收促進劑如季鹽和/或吸收劑如膨潤土、高呤土或磷酸二鉤混合來制備的。能通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，能使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。能通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油對顆粒進行潤滑以防止粘附在片劑鑄模上。然后將被潤滑的混合物壓成片劑。也能將本發明的化合物與自由流動的惰性賦形劑合并，然后在不進行制粒或干壓步驟的情況下直接壓成片劑。可以存在由蟲膠隔離層、糖或聚合物物質層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護層。能向這些包衣中加入染料以便能區別不同的劑量單位。口服液體如溶液、糖漿和酏劑能被制備為劑量單位形式以便給定量包含預定量的化合物。糖漿能通過將化合物溶解于具有適合矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑是用無毒的醇性媒介物制備的。混懸劑能通過將化合物分散于無毒々某介物中來制備。也能加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。如果需要，能將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微嚢中。也能以釋放被延長或延緩的形式來制備制劑，如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進行包衣或者包埋來制備制劑。本發明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學功能衍生物也能以脂質體遞送系統如單層小嚢泡、單層大嚢泡和多層嚢泡的形式進行施用。脂質體能由各種磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成。本發明的化合物以及其鹽、溶劑合物和生理學功能衍生物也能用單克隆抗體作為獨立載體而被遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯。也能將化合物偶聯到作為耙向藥劑載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚雍乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸，其被棕櫚酰基取代。還可以將化合物偶聯到一類適于實現藥劑控釋的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-￡-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或兩親性嵌段共聚物水凝膠。適于透皮施用的藥物制劑能以與接受者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑的形式施用。因此，例如，能通過離子電滲療法使活性成分從硬骨劑中遞送，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的通用術語中所述。適于局部施用的藥用化合物能被配制成軟膏劑、乳青劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優選以局部用軟骨劑或乳膏劑的形式被應用。在配制軟膏劑的情況中，能將活性成分與石蠟的或水可混溶的乳膏基質一起應用。或者，能用水包油型乳膏基質或油包水型基質將活性成分配制成乳膏劑。適于局部應用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適合的載體、特別是水性溶劑中。適于在口中局部應用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸施用的藥物制劑能以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中栽體物質是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其以嗅的方式施用，即經由鼻道從靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以具有液體作為載體物質的鼻噴霧劑或滴鼻劑形式施用的適合的制劑包含活性成分在水或油中的溶液。適于通過吸入施用的藥物制劑包含細顆粒粉或霧，所述細顆粒粉或霧能通過各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產生。適于陰道施用的藥物制劑能以陰道栓、衛生栓、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑的形式施用。適于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質，由此使得制劑與被治療的接受者的血液等張；以及水性和非水性的無菌混懸劑，其可以包含混懸介質和增稠劑。制劑能位于單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷凍干燥(凍干)狀態儲存，以便僅需在臨用前加入無菌載體液體例如注射用水。按照處方制備的注射溶液和混懸液能由無菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻的是，除了上面特定提及的組份外，制劑還可以包含本領域15中就該特定類型的制劑而言可使用的其它物質；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。本發明的化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的準確疾病情況及其嚴重程度、制劑的性質和施用方法，最終由主治醫生或獸醫來決定。然而，本發明的化合物用于治療肺瘤生長例如結腸癌或乳癌的有效量一般為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際量通常為70至700mg，其中該量能作為每天單次劑量或者通常以每天一系列部分劑量(如二、三、四、五或六個部分劑量)被施用，從而使得總日劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理學功能衍生物的有效量能以本發明的化合物本身的有效量的分數來確定。能認為相似的劑量適用于治療上述其它病癥。本發明還涉及藥劑，其包含至少一種本發明的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，并包含至少一種其它藥劑活性成分。本發明還涉及由如下的獨立包裝組成的套藥包(藥盒)(a)有效量的本發明的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它藥劑活性成分。該套藥包含有適合的容器，如盒、單個瓶、袋或安瓿。該套藥包可以包含例如單獨的安瓿，每個安瓿各自含有有效量的本發明的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷凍干燥形式的其它藥劑活性成分。應用本發明的化合物適合作為用于哺乳動物、尤其是人的藥物活性成分，以治療酪氨酸激酶誘導的疾病。這些疾病包括腫瘤細胞增殖、促進實體瘤生長的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性視網膜病、年齡誘導的黃斑變性等)和炎癥(銀屑病、類風濕性關節炎等)。本發明包括本發明的化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預防癌癥的藥劑中的用途。優選治療的癌癥來源于腦癌、泌尿生殖道癌癥、淋巴系統癌癥、胃癌、喉癌和肺癥。另一組優選的癌癥形式是單核細胞性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤和乳癌。還包括本發明的權利要求1所述的化合物在制備用于治療或預防其中涉及血管生成的疾病的藥劑中的用途。這類其中涉及血管生成的疾病是眼病，如視網膜血管化、糖尿病性視網膜病、年齡誘導的黃斑變性等。本發明的化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預防炎性疾病的藥劑中的用途也屬于本發明的范圍。這類炎性疾病的實例包括類風濕性關節炎、銀屑病、接觸性皮炎、遲發型超敏反應等。還包括本發明的化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑合物在制備用于在哺乳動物中治療或預防酪氨酸激酶誘導的疾病或酪氨酸激酶誘導的病癥的藥劑中的用途，其中就該方法而言，對需要該治療的患病哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物。治療量根據具體疾病而改變，能由本領域技術人員不經過度嘗試確定。本發明還包括式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預防:f見網膜血管化的藥劑中的用途。用于治療或預防眼病如糖尿病性視網膜病和年齡誘導的黃斑變性的方法也是本發明的組成部分。治療或預防炎性疾病如類風濕性關節炎、銀屑病、接觸性皮炎和遲發型超敏反應的用途以及治療或預防來自骨肉瘤、骨關節炎和佝僂病的骨病的用途也屬于本發明的范圍。表迷"酪氨酸激酶誘導的疾病或病癥"是指依賴于一種或多種酪氨酸激酶活性的病理情況。酪氨酸激酶直接或間接參與多種細胞活動(包括增殖、粘著和遷移以及分化)的信號轉導路徑。與酪氨酸激酶活性相關的疾病包括腫瘤細胞增殖、促進實體瘤生長的病理性新生血管形成、目艮新生血管形成17(糖尿病性視網膜病、年齡誘導的黃斑變性等)和炎癥(銀屑病、類風濕性關節炎等)。本發明的化合物能施用于患者以治療癌癥，特別是快速生長的腫瘤。因此，本發明涉及本發明的化合物及其互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療激酶信號轉導的抑制、調節和/或調控在其中發揮作用的疾病的藥劑中的用途。本文優選的是Met激酶。優選本發明的化合物及其互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療權利要求1的化合物對酪氨酸激酶的抑制對其有影響的疾病。特別優選制備用于治療權利要求1所述的本發明的化合物對Met激酶的抑制對其有影響的疾病的藥劑的用途。尤其優選用于治療疾病的用途，其中所述疾病為實體瘤。實體瘤優選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統、胃和/或喉的腫瘤。實體瘤還優選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結腸癌和乳癌。還優選用于治療血液和免疫系統的腫瘤的用途，優選用于治療選自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的腫瘤的用途。能將所公開的本發明的化合物與其它已知的治療劑、包括抗癌藥組合使用本文所用的術語"抗癌藥"涉及以治療癌癥為目的被施用于癌癥患者的任何物質。本文所定義的抗癌治療可以作為單一療法應用，或除本發明的化合物外，還可以包括常規的手術或放療或化療。這類化療可以包括如下類別的抗腫瘤藥中的一種或多種(i)用于醫學胂瘤學的抗增殖/抗腫瘤/DNA-損傷劑及其組合，如烷化劑(例如順柏、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶類如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春烯堿，和紫杉烷類如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere));拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓樸替康、伊立替康和喜樹堿)和細胞分化劑(例如全反式視黃酸、13-順式-視黃酸和芬維A胺)；(ii)細胞抑制劑，如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體減量調節劑(例如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞侵入的物質(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶-纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如這類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2-抗體曲妥單抗[Herceptin]和抗-erbbl-抗體西妥昔單抗[C2251)、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如^-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、E-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基召-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl1033));例如血小板衍生生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，如抑制血管內皮生長因子的作用的那些(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗AvastinTMl，諸如公開在公布的國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的那些化合物之類的化合物)和通過其它機理起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白-avp3功能抑制劑和血管生長抑制素)；(vi)血管損傷劑，如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中所公開的化合物；(vii)反義療法，例如針對上述靶標的那些，如ISIS2503、抗-Ras反義物；(viii)基因治療方法，包括例如替代異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因導向性酶前藥治療)方法，如使用胞嘧咬脫氨酶、胸苦激酶或細菌辨基還原酶的那些；和增加患者對化療或放療耐受性的方法，如多藥抗藥性基因療法；和(ix)免疫方法，包括例如增加患者腫瘤細胞免疫原性的離體和體內方法，如使用細胞因子如白細胞介素2、白細胞介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的轉染；降低T-細胞無變應性的方法；使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹突細胞的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法，和使用抗特應抗體的芳條—。來自下表1的藥劑優選但非排他性地與式I化合物組合使用。表l.烷化劑環砩酰胺洛莫司汀白消安丙卡巴肼異環磷酰胺六曱三聚氰胺美法侖磷酸雌莫司汀六曱密胺氮芥(Mechloroethamine)噻替哌鏈佐星苯丁酸氮芥替莫唑胺達卡巴喚司莫司汀卡莫司汀20鉬物質順鉑卡鉑奧沙利鉑ZD-0473(AnorMED)螺鈿洛鉑(Aetema)Carboxyphthalatoplatimim沙鈾(JohnsonMatthey)四柏BBR-3464(Hoffrnann-LaOrmiplatinRoche)異丙鉑SM-11355(Sumitomo)_AP-5280(Access)_抗代謝物氮胞苷吉西他濱卡培他濱5-氟尿嘧啶氟尿苷2-氯脫氧腺苷6-巰噤呤6-硫鳥嘌呤阿糖胞苷2-氟脫氧胞苷甲氨蝶呤Idatrexate拓優得三甲曲沙脫氧考福霉素氟達拉濱噴司他丁雷替曲塞羥基脲地西他濱(SuperGen)氯法拉濱(Bioeiivision)4尹羅夫文(MGIPharma)DMDC(Hoffmann畫LaRoche)乙炔基胞苷(Taiho)拓樸異構酶抑制劑安吖淀表柔比星依托泊苷替尼泊苷或米托蒽醌伊立替康(CPT-ll)7-乙基-10-羥基喜樹堿拓樸替康Dexrazoxanet(TopoTarget)盧比替康(SuperGen)甲磺酸依沙替康(Daiichi)Quinamed(ChemGenex)吉馬替康(Sigma-Tau)(Beaufour-Ipsen)TAS-103(Taiho)依沙蘆星(Spectrum)J-107088(Merck&Co)21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>PBI-1402(PMN刺激劑，Doranidazok(細胞凋亡ProMeticLifeSciences)促進劑，Pola)硼替佐米(蛋白酶體抑制劑，CHS-828(細胞毒性劑，Millennium)Leo)SRL-172(T-細胞刺激劑，SR反式視黃酸(分化劑，Pharma)NIH)TLK-286(谷胱甘肽-S轉移MX6(細胞凋亡促進劑，酶抑制劑，Telik)MAXIA)PT-100(生長因子激動劑，Apomine(細月包凋亡促進PointTherapeutics)劑，ILEXOncology)米哚妥林(PKC抑制劑，Urocidin(細胞凋亡促進Novartis)齊寸，Bioniche)苔蘚抑素-l(PKC刺激劑，Ro-31-7453(細胞凋亡促GPCBiotech)進劑，LaRoche)CDA-1I(細胞凋亡促進劑，Brostallicin(細胞凋亡促Everlife)進劑,Pharmacia)SDX-101(細月包凋亡促進劑，Salmedix)Ceflatonin(細胞凋亡促進劑，ChemGenex)烷化劑環磷酰胺洛莫司汀白消安丙卡巴肼異環砩酰胺六曱三聚氰胺美法侖磷酸雌莫司汀六曱密胺氮芥噻替哌鏈佐星苯丁酸氮芥替莫唑胺達卡巴嗪司莫司汀卡莫司汀28柏物質纖卡鉑奧沙利鉑ZD-0473(AnorMED)螺柏洛鈿(Aetema)Carboxyphthalatoplatinum沙4白(JohnsonMatthey)四柏BBR3464Ormiplatin(Hoffmann-LaRoche)異丙鉑SM-11355(Sumitomo)AP-5280(Access)抗代謝物氮胞苷拓優得吉西他濱三甲曲沙卡培他濱脫氧考福霉素5-氟尿嘧咬氟達拉濱氟尿苷噴司他丁2-氯脫氧腺苷雷替曲塞6-巰噪呤羥基脲6-硫鳥噤呤地西他濱(SuperGen)阿糖胞苷氯法拉濱(Bioenvision)2-氟脫氧胞苷4尹羅夫文(MGIPharma)甲氨蝶呤畫DC(Hoffmann-LaIdatrexateRoche)乙炔基胞苷(Taiho)拓樸異構酶抑安吖咬盧比替康(SuperGen)制劑表柔比星甲磺酸依沙替康(Daiichi)依托泊苷Quinamed(ChemGenex)替尼泊苷或吉馬替康(Sigma-Tau)米托蒽醌二氟替康伊立替康(CPT-ll)(Beaufour-Ipsen)7-乙基-10-羥基喜樹堿TAS-103(Taiho)拓樸替康依沙,星(Spectrum)Dexrazoxanet(TopoTarget)J國107088(Merck&Co)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>TXD258(Aventis)(PharmaMar)埃坡霉素B(Novartis)ZD6126(AstraZeneca)T900607(Tularik)PEG-紫杉醇(Enzon)T138067(Tularik)AZ10992(Asahi)Cryptophycin52(EliLilly)!DN5109(Indena)長春氟寧(Fabre)AVLB(PrescientAuristatinPE(TeikokuNeuroPharma)Hormone)AzaepothilonB(BMS)BMS247550(BMS)BNP-7787(BioN腿erik)BMS184476(BMS)CA-4-前體藥物BMS188797(BMS)(OXiGENE)Taxoprexin(Protarga)多拉司他汀-10(NrH)CA-4(OXiGENE)芳香酶抑制劑氨魯米特依西美坦來曲哇阿4也美i旦(BioMedicines)阿那曲嗤YM-511(Yamanouchi)福美坦胸香酸合酶抑制劑培美曲塞(EliLilly)諾拉曲塞(Eximias)ZD-9331(BTG)CoFactorTM(BioKeys)DNA拮抗劑曲貝替定(PharmaMar)馬磷酰胺(Baxter葡磷酰胺(BaxterInternational)International)Apaziquone(Spectrum白蛋白+32P(IsotopePharmaceuticals)Solutions)06-芐基鳥嘌呤(Paligent)Thymectacin(NewBiotics)Edotreotid(Novartis)法尼基轉移酶Arglabin(NuOncologyTipifarnib(Johnson&31<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>CapCellTM(CYP450刺激劑，BavarianNordic)GCS-IOO(ga13拮抗劑，GlycoGenesys)G17DT免疫原(胃泌素抑制劑，Aphton)乙法昔羅(氧合器，AliosTherapeutics)PI-88(類肝素酶(heparanase)杏卩制齊寸，Progen)替米利芬(組胺拮抗劑，YMBiosciences)組胺(組胺H2受體激動劑，Maxim)漆唑呋才木(IMPDH抑制劑，Ribapharm)西侖吉肽(整聯蛋白拮抗劑，MerckKGaA)SR-31747(IL-1激動劑，Sanofi-Synthelabo)CCI-779(mTOR-激酶抑制劑，Wyeth)依昔舒林(PDE-V抑制劑，CellPathways)CP-461(PDE-V抑制劑，CellPathways)AG-2037(GART抑制劑，Pfizer)WX-UKl(纖溶酶原激活物抑制劑，Wilex)PBI-1402(PMN刺激劑，R-氟比洛芬(NF-KB抑制劑，Encore)3CPA(NF-kB抑制刑，ActiveBiotech)西奧骨化醇(維生素D受體激動劑，Leo)131畫I-TM畫601(DNA拮抗劑,TransMolecular)依氟鳥氨酸(ODC抑制劑，ILEXOncology)米諾膦酸(破骨細胞抑制劑，Yamanouchi)Indisulam(p53刺激劑，Eisai)Aplidin(PPT抑制劑，PharmaMar)利妥昔單抗(CD20-抗體，Genentech)吉姆單抗(CD33抗體，WyethAyerst)PG2(造血促進劑，Pharmagenesis)ImmunoFM(三氯生漱口劑，Endo)三乙酰基尿苷(尿普前藥，Wellstat)SN-4071(肉瘤藥，SignatureBioscience)TransMID-107tm(免疫毒素，KSBiomedix)PCK-3145(細胞凋亡促進劑，Procyon)35ProMeticLifeSciences)硼替佐米(蛋白酶體抑制劑，Millennium)SRL-172(T-細胞刺激劑，SRPharma)TLK-286(谷胱甘肽-S轉移酶抑制劑，Telik)PT-100(生長因子激動劑，PointTherapeutics)米哚妥林(PKC抑制劑，Novartis)苜蘚抑素-l(PKC刺激劑，GPCBiotech)CDA-II(細胞凋亡促進劑，Everlife)SDX-101(細胞凋亡促進劑，Salmedix)Ceflatonin(細胞凋亡促進劑,ChemGenex)Doranidazole(細J包凋亡促進劑，Pola)CHS-828(細胞毒性劑，Leo)反式視黃酸(分化劑，NIH)MX6(細胞凋亡促進劑，MAXIA)Apomine(細胞凋亡促進劑，ILEXOncology)Urocidin(細胞凋亡促進劑,Bioniche)Ro-31-7453(細胞凋亡促進劑，LaRoche)Brostallicin(細胞凋亡促進齊寸,Pharmacia)該類組合治療能借助于同時、連續或分別給予治療中的各組分來實現。這種類型的組合產品使用本發明的化合物。測定法通過下文所述的測定法對實施例中所述的式I化合物進行了測試，發現它們具有激酶抑制活性。其它測定法由文獻已知，能容易地由本領域技術人員進行(例如參見Dhanabal等人，Om"尸/f^.59:189-197;Xin等人，/必Zo/.C7^附.274:9116-9121;Sheu等人,18:4435-4441;Ausprunk等人，Dev.5^/.38:237-248;Gimbrone等人，/.jYa^/.C"wce"/wst52:413-427;Nicosia等人，/"K/fro18:538-549)。Met激酶活性的測定根據制造商的數據(Met，活性，upstate,目錄號14-526)，表達Met激酶，目的在于在昆蟲細胞中產生蛋白質(Sf21;草地夜蛾(S.frugiperda))，隨后在桿狀病毒表達載體中以"N-末端6His-標記的，，重組人蛋白質形式進行親和色鐠純化。能使用各種可利用的測定系統測定激酶活性。在閃爍親近測定法(Sorg等人，J.of.BiomolecularScreening,2002,7，11-19)、閃板法或過濾結合試驗中，使用放射性標記的ATP("P-ATP，"P-ATP)測定作為底物的蛋白質或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情況下，能檢測到減少的放射性信號或檢測不到放射性信號。此外，也能用均勻時間分辨熒光共振能量轉移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術作為測定方法(Sills等人，丄^^7/Mt/ecw/"r5Vreew/"g，2002，191-214)。其它非方文射性ELISA測定方法使用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。磷酸-抗體僅結合磷酸化底物。能根據化學發光使用過氧化物酶輒合的第二抗體檢測這種結合(Ross等人，2002，祝oc/^附，/.)。閃才反法(Met激酶)所用的試驗板是來自PerkinEimer的96-孔FlashplateK微量滴定板(目錄號SMP200)。將下述激酶反應的組分吸移入測定板中。將Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6:2:5:1)與放射性標記的33P-ATP—起在存在和不存在供試物質的情況下以lOOpl的總體積于室溫孵育3小時。使用150fil60mMEDTA溶液終止反應。于室溫進一步孵育30分鐘后，抽濾出上清液，每次用200fil0.9%NaCl溶液將各孔洗涂三次。用閃爍測定儀(TopcountNXT，Perkin-Eimer)測定結合的放射性。所用的全值是不含抑制劑的激酶反應。這應為約6000-卯00cpm。所用的藥理學零值是O.lmM終濃度的星孢素。使用RS1_MTS程序測定抑制值(IC50)。每個孔中的激酶反應條件30pl測定緩沖液lOpl在含有10%DMSO的測定緩沖液中的待測物質10^1ATP(終濃度lpM無i欠射性，0.35fiCi33P-ATP)3750^1在測定緩沖液中的Met激酶/底物混合物；(10ng酶/孔，50ngpAGLT/孔)所用的溶液-測定緩沖液50mMHEPES3mM氯化鎂3nM正釩酸鈉3mM氯化錳(II)lmM二硫蘇糖醇(DTT)pH=7.5(使用氫氧化鈉設定)-終止溶液60mMTitriplexIII(EDTA)33pATP:Perkin-Elmer;-Met激酶Upstate,目錄號14-526，儲備液lng/10|iil;比活性954U/mg;-聚-Ala-Glu-Lys畫Tyr，6:2:5:1:Sigma目錄號P1152體內試驗(圖1/1)實驗操作:雌性Balb/C小鼠(培育者CharlesRiverWiga)到達時為5周齡。使它們適應我們的飼養條件7天。然后對每只小鼠骨盆區域內皮下注射在lOO^ilPBS(無Ca抖和Mg++)t的4百萬個TPR-Met/NIH3T3細胞。5天后，將動物隨機分成3組，以使由9只小鼠組成的每組具有110^1的平均腫瘤體積(范圍55-165)。對照組每天施用100jil媒介物(0.25。/。甲基纖維素/100mM乙酸鹽緩沖液，pH5.5),治療組每天施用200mg/kg溶于媒介物中的"A56"或"A91"(體積同樣是100^1/動物)，在各情況下都通過胃管施用。9天后，對照組的平均體積為1530^1，終止實驗。腫瘤體積的測量:使用游標卡尺測量長度(L)和寬度(B)，用式LxBxB/2計算腫瘤體積。飼養條件:每籠4或5只動物，用市售鼠料(Sniff)喂養。化合物"A18"和"A22"具有明顯的抗腫瘤作用。38，"常規后處理"意指如果必要，加入水；如果必要，將pH調節至2-10，這取決于終產物的構成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發，通過珪膠色譜法和/或通過結晶法純化殘余物。在硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/曱醇9:l。質傳(MS):￡1(電子碰撞離子化)1\1+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧離子化)(M+H)+APCI-MS(大氣壓化學離子化-質鐠)(M+H)+。質鐠(MS):EI(電子碰撞離子化)!VrFAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧離子化)(M+H)+APCI-MS(大氣壓化學離子化-質鐠)(M+H)+。HPLC/MS分析用從20至100%水/乙腈/0.01%三氟乙酸的210秒梯度以2.2ml/min的流速在3nSilica-Rod柱中進行，在220nm處檢觀寸。HPLC分才斤(方法A)柱ChromolithRP18e100"mm流速2ml/min溶劑A:1120+0.1%三氟乙酸溶劑B:乙腈+0.1%三氟乙酸梯度5miii0-4min:99:1->1:994國5min:1:99-1:99HPLC分析(方法B)柱ChromolithRP18e100*3mm流速4ml/min溶劑A:H20+0.05%HCOOH溶劑B:乙腈十10%溶劑A梯度8mint0-1min:99:1畫>99:11-7min:99:1-1:997-8min:1:99->1:99HPLC分析(方法C)流速2ml/min99:01-0:100水+0.1。/。(體積)TFA:乙腈十0.1。/。(體積)TFA0.0-0,2min:99:010.2-3.8min:99:01—>0:1003.8-4.2min:0:100柱Chromol"hPerformanceRP18e;100mm長，內徑3mm，波長220nm保留時間Rt以分鐘minj表示。實施例1(比較例)類似于下面的流程進行下列化合物的制備6-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基1-千基}-211-峻嚷-3-酮("A229")，2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)千基卜6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮("A230")和2-[3-(5-羥基嘧咬-2-基)千基卜6-(l畫曱基畫IH-吡唑-4-基)JH畫噠噪國3-酮("A231")，40THF將12.4g(43.6mmol)5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和14.2g(43.6mmol)碳酸銫加入到7.68g(43.6mmol)6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2H-噠嚷-3-酮在90mlDMF中的混懸液中，將該混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物加入到400ml水中。抽濾出得到的沉淀，用水洗滌并真空干燥；得到2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)節基卜6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮，為黃-棕色晶體；m.p.l84°C;ESI423，425。將10.9g(42.9mmol)雙(頻哪醇合)二硼和9.72g(99.0mmol)乙酸鉀加入到14.0g(33,0mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)千基l-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2H-噠溱-3-酮在65mlDMF中的混懸液中，然后在氮氣下將該混合物加熱到70°C。在該溫度下攪拌15分鐘后，加入695mg(0.99mmol)氯化雙(三苯膦)鈀(II)，將反應混合物在70。C下在氮氣下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入水和二氯甲烷，通過硅藻土過濾混合物，并分離出有機相。在硫酸鈉上干燥有機相，蒸發，將殘余物用2-丙醇重結晶6-(l-41曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-[5-(4，4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶-2-基l芐基)-2H-噠噪-3-酮，為灰色晶體；m.p.204。C;1H-NMR(d6-DMSO):5[ppm〗-1,34(s,12H)，3.87(s,3H〉'5.35(s,2H)'7.05(d,J-9.6Hz，1H)，7.52(m，2H),7.80(d,J=9,6Hz,1H)，7.89(s，1H),8.21(s,1H),8.35(m，1H),8.45(bs，1H),9.01(s,2H).在冰冷卻下，將8.50g(85.1mmol)過硼酸鈉分份加入到13，4g(28.4mmol)6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶-2-基]千基卜2H-延溱-3-酮在55mlTHF和55ml水中的混懸液中，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用硅藻土抽濾過濾。將濾液真空濃縮至約原體積的一半，并用2N鹽酸將pH調至l。將得到的沉淀抽慮，用水洗滌并真空千燥2-3-(5-羥基嘧啶-2-基)節基j-6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮，為淺-米黃色晶體m.p.239。C;ESI361。將394mg(1.50mmol)三苯膦和242jil(2.00mmol)4-(2-羥基乙基)嗎啉依次加入到360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羥基嘧啶-2-基)千基]-6-(l-甲基-111-吡唑-4-基)-211-噠嚷-3-酮在2mlTHF中的混懸液中。然后在冰冷卻下緩慢滴加294nl(1.50mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時。真空蒸發反應混合物，將油狀殘余物溶于2-丙醇中。一段時間之后形成固體，將該固體抽濾出來，用2-丙醇和叔丁基曱基醚洗滌并真空干燥6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基卜千基)-2H-噠嚷-3-酮("A229"),無色晶體；m.p.134。C;ESI474;1H-NMR(d6-DMSO):5[ppm=2.48(m'4H),2.73(t'J=5.5Hz'2H),3,57(m,4H)'3.87(s,3H),4.30(t，J=5.5Hz，2H)，5.33(s,2H)，7.05(d，J=9,5Hz'1H),7.43(dt,山-7.3Hz,J2=1.5Hz，1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H)，7.80(d,J=9.5Hz，1H)'7,89(s，1H),8.21(s,1H),8.22(dt,山=7.5Hz'J2=1.5Hz，1H),8.28(bs,1H)'8.64(s，2H).由"A229"形成鹽，得到對甲M酸鹽和磷酸鹽。在標準條件下類似地得到了以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例3(比較例)類似于下面的流程進行化合物3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基j節基)-6-氧代-l，6-二氫歧噪-3-基)千腈("A257")的制備將17.7g(67.8mmol)三苯膦加入到13.0g(56.5mmol)3-(5-羥基嘧啶-2-基)苯曱酸曱酯和13,4g(62.1mmol)N-Boc-哌咬基甲醇在115mlTHF中的混懸液中，將該混合物冷卻至5。C。在攪拌下，歷經45分鐘將13.31111(67,8mmol)偶氮二甲酸二異丙酯滴加到保持在該溫度的混懸液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨后加入另外的22.2g(84.7mmol)三苯膦和16.6ml(84.7mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫下攪拌反應混合物18小時并真空蒸發。抽濾出得到的固體，用乙醚洗滌，在硅膠柱上進行色i普處理，用二氯曱烷/曱醇作為洗脫劑4-[2-(3-曱氧基羰基苯基)嘧啶-5-基氧基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁酯，為檸檬-黃色晶體；m.p.166°C;ESI428。在氮氣下，將25ml(25mmol)1M氬化二異丁基鋁的THF溶液滴加到1.71g(3.99mmol)4-[2-(3-甲氧基羰基苯基)嘧啶-5-基氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在20mlTHF中的混懸液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，加入1ml飽和硫酸鈉溶液。將所得沉淀抽濾出來，用THF和熱的2-丙醇洗滌。將濾液蒸發并用叔丁基甲基醚重結晶{3-[5-(1-曱基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基苯基}甲醇，為米黃色晶體；m.p.175。C;ESI314。將264mg(1.30mmol)3-(6-氧代-l，6-二氫喊喚-3-基)千腈和397mg(1.5mmol)三苯膦依次加入到313mg(1.00mmol){3-[5-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇在2mlTHF中的溶液中。在冰浴中冷卻反應混合物，在攪拌下滴加294fil(L5mmol)偶氮二曱酸二異丙酯。將反應混合物在室溫下攪拌18小時并蒸發。用二氯曱烷/曱醇在硅膠柱上對殘余物進行色鐠處理。將含產物的級分合并，蒸發，將殘余物用叔丁基曱基醚消化，抽濾出來并真空干燥3-(1-{3-[5-(1-曱基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基千基}-6-氧代-1，6-二氫歧喚-3-基)芐腈，為無色晶體；m.p.177°C;ESI493;1H-NMR(d6-DMSO):5[ppm=1.33(m,2H),1.75(m,3H)，1.89(m，2H)，2.17(s,3H)，2.80(m,2H)'4.05(d,J=6.1Hz，2H)，5.45(S，2H)'7.16(d，J=10Hz，1H),7.49(m'2H)，7.73(t，J=7.8Hz，1H)，7.93(d，J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=10Hz,1H)，8.24(m,2H),8.38(m，2H)，8.64(s'2H).由"A257"形成鹽，得到半硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽和鹽酸鹽。實施例4在標準條件下類似于實施例3得到了以下化合物。45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5[ppm]8,654(s,2H),8,375(m，2H),8,237(m，2H),8,167(d,1H)，7,927(d，1H)，7,719(t,1H),7,491(m，2H),7,157(d,1H),5,447(s,2H),4.087(d,2H),3,977(m,2H),3,195(d,2H)，2,585(m,2H),2,545(s，3H),2,356(m,1H)，1,947(m,1H),1,896(m,2H)'1,466(m,2H)'A12"3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基]-節基}-6-氧代-l，6-二氫噠嚷-3-基)千腈，富馬酸鹽，HNMR(400MHz,DMSO-d6)5[ppm]8,654(s'2H)，8,377(m,2H)'8,218-8,250(m，2H),8,167(d,1H),7,926(d,1H),7,716(t，1H),7.476-7,489(m，2H),7,156(d,1H),6,546(s,2H)，5,445(s，2H)'4纖(d，2H),3,019(d,2H),2,365(s,3H)，2,273(t'2H),1,307=1,890(m,3H),1,386-1,462(m'2H)'A13"3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基卜節基}-6-氧代-l，6-二氫鈦溱-3-基)卡腈，馬來酸鹽，HNMR(400MHz,DMSO-d6)5[ppm9,451(sb，1H),8,655(s,2H),8,379(m，2H),8,248(m,2H),8,170(d,1H),7,930(d,1H),7,719(t,1H),7,493(m,2H)，7,160(d，1H),6,032(S),5,450(s,2H),4.120(d,2H),3,442(m,2H),2鄰0(m,2H)，2,764(s,3H),2,026(m,3H),1,571(m，2H)'A14"3-(1-{3-[5-(1-曱基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基1-千基}-6-氧代-l，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，對甲苯磺酸鹽1H國R(400MHz,DMSO-d6)59,117(sb,1H),8鄰1(s,2H)，8，375(m,2H)，8,240(m,2H),8,171(d,1H)，7,929(d,1H),7,719(t'1H),7,486(m,4H),7,158(d,1H),7,109(d,2H),5,448(s,2H),4,106(sb,1H),3,460(sb,2H)，2,772(s,3H),2,284(s,3H),1,998(m,3H)，1,513(m,2H)藥理學數據表l本發明的一些化合物的Met激酶抑制作用47<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>下列實施例涉及藥劑實施例A:注射小瓶使用2N鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液調節至pH6.5，無菌過濾，轉入注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液制備lg式I的活性成分、9.38gNaH2P04.2H20、28.48gNa2HP04'12H20和O.lg苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。將pH調節至6.8,將溶液補足至ll，通過照射滅菌。該溶液能以滴眼劑的形式使用。實施例D:軟膏劑將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E:片劑按照常身見方式將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，使得每片含有10mg活性成分。實施例F:糖錠劑類似于實施例E壓制片劑，隨后以常規方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣層包衣。實施例G:膠囊劑以常規方式將2kg式I的活性成分裝入硬明膠膠嚢中，使得每粒膠嚢含有20mg活性成分。實施例H:安瓿將1kg式I的活性成分在601重蒸餾水中的溶液過濾滅菌，轉入安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。權利要求1.選自下組的化合物<tablesid="tabl0001"num="0001"wi="164"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="12%"/><colspeccolname="c002"colwidth="88%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">編號</entry><entrymorerows="1">名稱和/或結構</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A1”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]芐基}-2H-噠嗪-3-酮，硫酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A2”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]芐基}-2H-噠嗪-3-酮，甲磺酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A3”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]芐基}-2H-噠嗪-3-酮，苯磺酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A4”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]芐基}-2H-噠嗪-3-酮，對甲苯磺酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A5”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]芐基}-2H-噠嗪-3-酮，富馬酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A6”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]芐基}-2H-噠嗪-3-酮，馬來酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A7”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，鹽酸鹽一水合物</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A8”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，氫溴酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A9”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，甲磺酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A10”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，苯磺酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A11”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，蘋果酸鹽</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables><tablesid="tabl0002"num="0002"wi="164"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="12%"/><colspeccolname="c002"colwidth="88%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A12”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，富馬酸鹽</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A13”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，馬來酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A14”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)芐腈，對甲苯磺酸鹽</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1"></entry><entrymorerows="1"></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>以及其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。2.藥劑，其包含至少一種權利要求1的式I的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，并任選包含賦形劑和/或佐劑。3.權利要求1的化合物以及其互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療激酶信號轉導的抑制、調節和/或調控在其中起作用的疾病。4.根據權利要求3所述的權利要求1的化合物以及其互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療權利要求1-14的化合物對酪氨酸激酶的抑制對其有影響的疾病。5.根據權利要求3所述的在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療權利要求1的化合物對Met激酶的抑制對其有影響的疾病。6.根據權利要求4或5所述的用途，其中被治療的疾病是實體瘤。7.根據權利要求6所述的用途，其中所述實體瘤源自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統、胃、喉和/或肺的腫瘤。8.根據權利要求6所述的用途，其中所述實體瘤源自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤和乳癌。9.根據權利要求7所述的用途，其中所述實體瘤源自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結腸癌和乳癌。10.根據權利要求4或5所述的用途，其中被治療的疾病是血液和免疫系統的腫瘤。11.根據權利要求10所述的用途，其中所述肺瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。12.藥劑，其包含至少一種權利要求l的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，并包含至少一種其它藥劑活性成分。13.套藥包(藥盒)，其由以下的獨立包裝組成(a)有效量的權利要求1的化合物和/或其互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥劑活性成分。全文摘要選自權利要求1的化合物組的化合物是酪氨酸激酶、尤其是Met激酶的抑制劑，能用于治療尤其是腫瘤。文檔編號C07D413/14GK101687857SQ200880023056公開日2010年3月31日申請日期2008年7月4日優先權日2007年7月12日發明者A·布勞卡特,D·多施,F·施蒂貝爾,O·沙特申請人:默克專利有限公司