專利名稱：：和厚樸酚類似物及其在治療癌癥中的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于原發性和轉移性癌癥治療的新方法和組合物。這些方法和組合物利用和厚樸酚類似物。這些化合物以及包含該化合物的組合物用于治療人類原發性和轉移性癌癥特別有用。本發明還涵蓋該治療性化合物或組合物的各種給藥模式。本發明在美國國家衛生研究院資助的No.AR47901基金支持下完成，政府在本發明中具有一定的權利。
背景技術：
：天然產物是低分子量血管生成抑制劑的主要來源，轉化的內皮細胞系SVR已用來篩選天然產物提取物以分離抗血管生成和抗腫瘤的化合物(Arbiseretal.，J.Biol.Chem.，Vol.278，Issue37,35501-35507，S印tember12,2003)。廣玉蘭(Magnoliagrandiflora，也稱"荷花玉蘭")的水提取物在這些SVR增殖分析中表現出較強的活性，且低分子量化合物和厚樸酚是玉蘭(magnolia,木蘭，厚樸)提取物的活性成分。和厚樸酚的分子式如下和厚樸酚在體外表現出有效的抗SVR細胞增殖的活性。此外，與成纖維細胞相比，和厚樸酚表現出對原發性人內皮細胞的優先抑制，且該抑制可被針對TNF。相關誘導凋亡配體的抗體所拮抗。在體內，和厚樸酚對于抗裸鼠體內的血管肉瘤高度有效。臨床前數據表明，和厚樸酚是一種可全身應用的非毒性血管生成抑制劑，且可促進凋亡。現在仍然需要沒有不良反應的癌癥療法，不良反應通常由傳統化療藥物的非選擇性引起。盡管和厚樸酚是一種活性化合物，但開發活性更強的和厚樸酚類似物將是有益的。本發明提供這些類似物和包含該類似物的藥物組合物以及利用該類似物治療癌癥的方法。
發明內容本發明披露了化合物、包含該化合物的藥物組合物以及其制備方法和用途。在一種實施方式中，該化合物是和厚樸酚類似物，其可通過使和厚樸酚中的一個或兩個雙鍵與合適的反應物發生反應形成環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環。還可使用類似于和厚樸酚且其中一個或兩個苯環用雜芳環代替的核心結構。芳/雜芳環與環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環之間的連接子由和厚樸酚的連接子改變而來，其中長度上其可從一個延伸至三個碳原子，且其中一個碳原子用0、S或氨基代替。此外，中心芳/雜芳環上的羥基中的一個或兩個可轉化為烷基磷酸酯(alkylphosphateester)或者二氯乙酸酯。代表性的化合物包括和厚樸酚二環氧化物以及和厚樸酚單環氧化物。本發明還披露了這些和厚樸酚類似物的合成、表征及抗腫瘤潛能評估。該和厚樸酚類似物抑制血管生成和/或誘導凋亡，因此對于殺死生長期癌細胞是有效的。用這些化合物中的一種或多種的治療選擇性殺死癌細胞而不殺死健康細胞，從而提供選擇性抗癌治療。最重要的，這些化合物可以有效抵抗已轉移的癌細胞。該藥物組合物包括有效量的本文所述化合物以及藥學可接受的載體或賦形劑。當以有效量應用時，該化合物可作為治療劑預防和/或治療多種癌癥，特別是轉移癌(metasticizedcancer)，可以認為其在該作用方面是安全有效的。可治療和/或預防的代表性癌癥包括黑色素瘤、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中樞神經系統(CNS)癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。本發明的前述和其他方面將在下文列出的詳細說明和實施例中進行詳細闡述。圖1是一個圖表，示出了和厚樸酚二環氧化物在體內抗腫瘤細胞的效力(平均腫瘤體積)。具體實施例方式本文披露了化合物、包含該化合物藥物組合物以及其制備方法和應用。下列定義對于理解本文所述的本發明的范圍將比較有用。如本文中使用的，"烷基"指包含C「C8、優選C「C5的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基或異丙基；"取代的烷基"指還具有一個或多個取代基如羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、芳基、雜環基、鹵素、氨基、羧基、氨基甲酰、氰基等的烷基；"烯基"指包含CfCs優選Q-Cs且具有至少一個碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基；"取代的烯基"指還具有一個或多個如上所定義取代基的烯基；"環烷基"指飽和或不飽和的非芳香含環基團，包含3至8個碳原子優選3至6個碳原子；"取代的環烷基"指還具有一個或多個如上所限定取代基的環烷基；"芳基"指具有6至10個碳原子的芳香基；"取代的芳基"指還含有一個或多個如上所定義取代基的芳香基；"烷基芳基"指烷基取代的芳香基；"取代的烷基芳基"指還含有一個或多個如上所定義取代基的烷基芳基；"芳基烷基"指芳基取代的烷基；"取代的芳基烷基"指還含有一個或多個如上所定義取代基的芳基烷基；"雜環基"指包含一個或多個雜原子(例如，0，N，S)作為該環結構的一部分且環中含有2至7個碳原子的飽和或不飽和環基團；"取代的雜環基"指還含有一個或多個如上所定義取代基的雜環基。I.化合物化合物是和厚樸酚類似物、這些化合物的前藥或者代謝產物以及其藥學可接受鹽，其中和厚樸酚中的一個或兩個雙鍵已用環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環代替，可選的還包含其他結構修飾和可選的取代。在一種實施方式中，化合物具有如下分子式分子式I其中W是(CHR2)n、0-(CHR2)n、S-(CHR2)n、或NR2-(CHR2)n，可選地用卣素如氟取代(艮卩，(CF》n等)，X是0、S或NR2，Y是鍵合于取代基G的N或C，R1是H、烷基磷酸酯、二氯乙酸酯、三氟甲基或丙戊酸酯，f是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，并且當鍵合于碳時可為鹵素，如氟，n是從1至4的整數，代表性的取代基G包括(V6烷基(包括環烷基)、烯基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素(例如，F、Cl、Br或I)、-OR'、-NR3R4、_CF3、-CN、_N02、_C2R3、-SR3、_N3、-C(=0)NR3R4、-NR3C(=0)R3、-C(=0)R3、-C(=0)OR3、_OC(=0)R3、_OC(=0)NR3R4、_NR3C(=0)OR3、-S02R3、-S02NR3R4和-服350213，其中R3和R4獨立地是H、Q—6烷基、環烷基、雜環基、芳基或芳基烷基(如節基)；Z是從0至3的整數，但在任何情況下均不能超過環中碳原子的數量，芳香環中的一個或兩個可用噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元環中的一個可用雙鍵代替(即，X表示其所連兩個碳原子之間的鍵)。—種實施方式中，氟部分(fluoromoiety)存在于一個或兩個OR1基的鄰位。在該實施方式的一個方面，每一個Y均是CF。另一種實施方式中，化合物具有如下分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>分子式II其中W、X、R1、R2、G、n和z如上所限定，且其中三元環之一可用雙鍵代替。在另一種實施方式中，該化合物具有如下分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W、Rl和R2如上所限定的，且其中一個環氧化物環可用雙鍵代替。代表性的單個化合物包括如下以上所示出的化合物具有可以順式或反式(EorZ)形式存在的雙鍵，環氧化物環上還具有手性碳，其可為R或S構象，或者其混合物。代表這些化合物不同立體異構形式和異構體形式的單個化合物也在本發明的范圍內。分子式為上述任何一個的化合物均可以消旋混合物或純對映體的形式存在，或者存在不同程度的對映體過量，而且消旋混合物可利用已知的手性分離技術來純化。該化合物可為游離堿形式或鹽形式(例如，作為藥學可接受的鹽)。合適的藥學可接受鹽的實例包括無機酸加成鹽如硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；具有酸性氨基酸的鹽如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽諸如鈉和鉀(鹽)；堿土金屬鹽如鎂和鈣；銨鹽；有機堿鹽如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺和N，N'-二芐基乙二胺；以及具有堿性氨基酸的鹽如賴氨酸和精氨酸的鹽。在某些情況下，鹽類可為水合物或乙醇溶劑化物。鹽的化學計量將隨構成的性質而不同。II.制備該化合物的方法分子式I的化合物具有聯二芳基(biaryl)、芳基-雜芳基或聯二雜芳基(bi-heteroary)的核心結構，其中每一個環均包含羥基和側鏈。根據W的定義，該側鏈可包括醚、硫醚或芳/雜芳環與該三元環之間的氨橋，根據X的定義，三元環可為環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶。通常，用于生成聯二芳基、芳基-雜芳基或聯二雜芳基核心結構的方法是已知的，涉及到鹵代芳基與芳基無機金屬化合物之間的偶聯化學反應，如芳基鋰或芳基鋅鹵化物。在偶聯化學反應過程中，芳/雜芳環上合適位置存在的羥基可利用已知保護基團加以保護。理想的，該芳/雜芳環或者包含合適的側鏈或側鏈前體，或者包括合適的官能度來結合該側鏈。雙鍵可作為用于環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環的前體，如下文將詳細討論的。因此，利用已知的起始原料，我們可以偶聯兩個恰當取代的芳環、一個芳環和一個雜芳環或者兩個雜芳環，如果該側鏈或側鏈前體尚未連接，則可結合側鏈或側鏈前體，并將一個或多個側鏈前體(即雙鍵)轉化為環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環。下文將詳細闡述實現這些轉化的代表性工藝。糊禾幅禾卜隱誠麵米特成'禾幅禾卜瞎垂和厚樸酚可用作某些和厚樸酚類似物的起始原料，主要是其中對和厚樸酚的修飾是將一個或兩個雙鍵轉化為環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環的那些類似物。將雙鍵轉化為這些環的化學過程將在下文詳細討論。g^錢、錢-^魏禾瞎二M柳始成'聯二芳基、芳基-雜芳基和聯二雜芳基環可利用如Negishi偶聯反應來制備。該反應涉及鎳或鈀催化的有機鋅化合物與多種鹵化物(芳基和雜芳基鹵化物)的偶聯。例如，2_溴_嘧啶可與叔丁基鋰反應生成鋰鹽，該鋰鹽與氯化鋅發生反應生成2-氯化鋅鹽。該氯化鋅鹽可與例如2-氯吡啶偶聯生成聯吡啶(即，2，2'-聯吡啶)。Negishi偶聯反應涉及有機金屬鹽的形成，而且芳/雜芳環中存在的任何羥基均呈去質子化，除非其用合適的保護基團加以保護。此外，這些羥基的任何二氯乙酸酯和烷基磷酸酯類似物均將能夠與有機金屬鹽發生反應，因此任何二氯乙酸酯和烷基磷酸酯類似物最好均在Negishi偶聯步驟之后制備。通常，聯苯環可通過使氟代芳環與芳基鋰化合物發生反應而制備。該反應可認為利用苯炔中間體而進行。其中W是烷某或鹵代烷某的化合物其中W是(V4烷基或鹵代烷基的化合物，如全氟烷基或任何氟化類似物(從含一個氟原子至徹底全氟化)，可通過多種方法制備，包括a)在芳/雜芳環偶聯形成聯二芳基、芳基_雜芳基或聯二雜芳環的過程中，具有合適的C卜4烷基部分，其中側鏈末端具有雙鍵，或者b)芳/雜芳環上包括可轉化為C卜4烷基部分的官能團，其中側鏈末端連接有雙鍵。例如，如果鹵化物存在于芳/雜芳環中的一個上，其可例如利用傳統偶聯化學與鹵代烯烴(如烯丙基鹵(也稱為3-鹵代-丙-1-烯，例如烯丙基溴)，4-鹵代-丁-1-烯，5_鹵代_戊-1-烯或6-鹵代-己-1-烯)發生反應，形成芳基_烯烴或雜芳基_烯烴中間體。偶聯反應后，雙鍵可轉化為合適的三元環如環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶。上文列出的含雙鍵部分將生成含(CH2)部分的三元環，但如果需要其他官能化，則鹵代烯烴的=CH2末端上的一個氫可用烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基取代。這樣的含雙鍵的物質為本領域技術人員所熟知，或者可利用傳統化學方法而方便的制備。如果芳/雜芳環偶聯過程中，存在一種或多種含雙鍵部分，則在該偶聯過程中，它們不會發生干擾或者被破壞。類似的，如果偶聯化學反應過程中，芳/雜芳環上存在含環丙烷環的側鏈，則該環在偶聯化學反應過程中不會受到不良影響。然而，如果偶聯化學反應過程中側鏈上存在X、0、S或Nf，則這些基團可能受到不良影B向，因此優選首先提供雙鍵部分，然后將其轉化為所需要的環丙烷、硫雜丙環或氮丙啶部分。其中W是0-(CHR2)n、S-(CHR2)n或(CHR2)n的化合物其中W是0-(CHR2)n、S-(CHR2)n或NR2-(CHR2)n的化合物可通過多種方法制備，包括a)在芳/雜芳環偶聯形成聯二芳基、芳基_雜芳基或聯二雜芳環的過程中，具有合適的0-(CHR2)n、S-(CHR2)n、或NR2-(CHR2)n烷基部分，其中雙鍵連接在側鏈末端，或者b)芳/雜芳環上包括受保護的羥基、硫羥基或氨基，其可去保護隨后轉化為0-(CHR2)n、S-(CHR2)n或NR2-(CHR2)n部分，其中雙鍵連接在側鏈末端。后一種方法可例如通過羥基、硫醇或胺與溴代烯烴(如上所述)發生反應而形成酯、硫酯或胺鍵而實現。在某些實施方式中，需要將鹵素如氟結合至烷基(即(CF2)n)。利用本領域技術人員已知的技術，這些氟化部分可很容易結合。^雄靴娜昏藩連接含雙鍵的側鏈后，一個或兩個雙鍵可轉化為環丙烷環。該環丙烷環可包含CH2部分，或者可用一個或兩個甲基取代。本文所述衍生物包括其中一個或兩個雙鍵用(未取代，單烷基或雙烷基，其中烷基可被取代或未取代，優選甲基)環丙基替換的衍生物。烷基如甲基、二烷基如二甲基和未取代的環丙烷衍生物的合成為本領域技術人員所熟知，且涉及例如溴仿反應以形成二溴環丙烷衍生物，隨后與氫化物或烷基鋰發生計量學反應。芳基鋰將提供環丙烷環上的芳基取代。如果環丙烷環上需要氟取代，其可通過例如利用已知化學過程用氟代替溴而實現。將雙鍵轉化為環氧化物環連接含雙鍵的側鏈后，一個或兩個雙鍵可轉化為環氧化物環。環氧化物環可例如通過使雙鍵與間氯過氧苯甲酸發生反應而形成。可替代的，環氧化物環可通過雙鍵的鹵氫化形成鹵代醇然后加入堿來形成。通常，鹵代醇常常通過利用鹵素的水溶液將含水次氯酸(H0C1)或次溴酸(HOBr)添加至烯烴而形成，其中該反應通過形成中間體鹵鎗離子而進行。堿使羥基去質子，其隨后親核取代鹵素而形成環氧化物環。反應條件可根據該中間體上其他取代基對該反應條件的敏感性而進行選擇。將雙鍵轉化為硫雜丙環連接含雙鍵的側鏈后，一個或兩個雙鍵可轉化為硫雜丙環。硫雜丙環可例如通過雙鍵的溴化隨后在硫化鈉中進行S'-取代而形成(參見例如，ChoiJetal(1995)Bull.Korean.Chem.Soc.，16，189—190，ConvenientSynthesisofSymmetricalSulfidesfromAlkylHalidesandEpoxides)。將雙鍵轉化為氮丙瞎環連接含雙鍵的側鏈后，一個或兩個雙鍵可轉化為氮丙啶環。氮丙啶環可例如通過用p-甲苯磺酰胺選擇性氮雜啶化烯烴(由己內酰胺二銠(II)催化)而形成。氮丙啶通過胺溴化及隨后堿誘導的閉環而形成。參見例如A.J.Catino，J.M.Nichols,R.E.Forslund，M.P.Doyle，Org.Lett.，2005，7，2787-2790。羊碟白備戶禾戰船戶如本文中所討論的，芳/雜芳環上存在的羥基可能在合成的部分需要保護，并在之后的某個時間去保護。保護基團以及去除它們的方法為本領域中技術人員所熟知，且在例如T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3"Edition,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中有所闡述。,碟靴雄翻旨通過使羥基與磷酸化試劑(如磷酸酐、聚磷酸、三氯氧磷和五氧化磷)發生反應，可將芳/雜芳環上、和厚樸酚本身上以及和厚樸酚類似物上存在的一個或兩個羥基轉化為磷酸酯(即，其中Rl是磷酸酯部分)，包括烷基磷酸酯。,雜m二氯，gK麵翻旨通過使羥基與二氯乙酸、丙戊酸、其活化形式發生反應，可將芳/雜芳環上、和厚樸酚本身上以及和厚樸酚類似物上存在的一個或兩個羥基轉化為二氯乙酸酯和/或丙戊酸酯(即，其中Rl是二氯乙酸酯部分、C12CHC(0)_或丙戊酸酯部分)。通過酸催化劑及隨后水的形成(通常通過恒沸蒸餾而除去)，或者通過在叔胺如三乙胺存在的情況下與二氯乙酸或丙戊酸的酰基鹵或酸酐形式發生反應該二氯乙酸或丙戊酸可直接偶聯于羥基。,碟靴力H氟扁利用本領域技術人員已知的技術，人們可以很容易從和厚樸酚或其類似物開始而將一個或兩個羥基轉化為三氟甲醚。例如，和厚樸酚或其類似物的醇鹽可與三氟碘甲烷發生反應，形成三氟甲醚。用來制備本文和厚樸酚類似物的起始原料可以商購或者可從商品化原料制備。那些不能商購的起始原料可利用與所需特定部分和特定取代相關的多種合成方法學進行制備。合成方法學的變動對于有機合成領域的技術人員來說是極其顯而易見的。本領域技術人員將易于理解，可以很容易將其他取代基結合至芳香或雜芳香環(用作制備和厚樸酚類似物的起始原料)上以及和厚樸酚骨架內的其他位置。這樣的取代基本身將提供有用的屬性，或者用來指導進一步的精細合成。通常，添加側鏈之前，可將取代基添加入苯環、雜芳環、聯苯基部分、苯基-雜芳基和/或聯二雜芳基部分。通過重氮鹽中間體，可從相應氨基化合物合成芳/雜芳環的重氮化部分攜帶取代基的多種其他類似物。重氮鹽中間體可利用已知化學方法進行制備，例如，如上所述的。芳環或雜芳環的硝化結果以及隨后與亞硝酸鹽發生反應，通常在酸存在的情況下，可在芳/雜芳環上生成氨基官能性。其他取代的類似物可利用本領域技術人員已知的通用技術從重氮鹽中間體(包括但不限于羥基、烷氧基、氟、氯、碘、氰基和巰基)產生。例如，羥基_芳/雜芳類似物可通過使重氮鹽中間體與水發生反應而制備。同樣，烷氧基和厚樸酚類似物可通過使重氮鹽中間體與醇發生反應而制備。重氮鹽中間體還可用來合成氰基或鹵代化合物，如本領域技術人員所知的。巰基取代可利用Hoffmanetal.，J.Med.Chem.36:953(1993)中闡述的技術而實現。隨后，如此生成的硫醇可通過與氫化鈉和合適的溴代烷反應而轉化為烷硫取代基。隨后的氧化將提供砜。前述化合物的酰胺類似物可通過利用有機合成領域技術人員已知的技術使相應氨基化合物與合適的酸酐或酰基氯而制備。通過與合適的酸、酰基氯或酸酐發生反應，羥基取代的類似物可用來制備相應的鏈烷醇氧基取代的化合物。同樣，該羥基化合物通過在缺電子芳環進行親核芳香取代而成為芳氧基和雜芳氧基的前體。這些化學過程對本領域技術人員來說是熟知的。醚衍生物也可通過用烷基鹵代物及合適的堿進行烷化或利用Mits皿obu化學法(常常采用三烷基-或三芳基膦和偶氮二甲酸二乙酯)而從羥基化合物制備。參見Hughes,Org.React.(N.Y.)42:335(1992)andHughes,Org.Pr印.Proced.Int.28:127(1996)fortypicalMits皿obuconditions。氰基取代的類似物可水解而提供相應的甲酰胺基取代的化合物。進一步水解引起相應羧酸取代的類似物的形成。氰基取代類似物用氫化鋁鋰的還原得到相應的氨甲基類似物。酰基取代的類似物可通過利用有機合成領域技術人員已知的技術從相應羧酸取代的類似物與合適的烷基鋰反應而制備。通過與合適的醇和酸催化劑反應，羧酸取代的類似物可轉化為相應的酯。具有酯基團的化合物可用硼氫化鈉或氫化鋁鋰還原，生成相應羥甲基取代的類似物。隨后這些類似物可利用常規技術通過與氫化鈉和合適的烷基鹵化物反應而轉化為具有醚基團的化合物。可替代的，羥甲基取代的類似物可與對甲苯磺酰氯反應提供相應的對甲苯磺酰氧甲基類似物，其可通過用氯化亞砜和合適的烷基胺依次處理而轉化為相應的烷基氨基酰類似物。已知在這些酰胺中，某些可易于進行親核酰基取代生成酮。通過與N-烷基_或N-芳基異氰酸酯發生反應，羥基取代的類似物可用來制備N-烷基_或N-芳基氨甲酰氧基取代的化合物。利用有機合成領域技術人員已知的技術，通過分別與氯甲酸烷基酯和N-烷基-或N-芳基異氰酸酯反應，氨基取代的類似物可用來分別制備烷氧基甲酰胺基取代的化合物和脲衍生物。類似的，苯環(以及吡啶、嘧啶、吡嗪和其他雜芳環)可用已知化學反應取代，包括上述討論的反應。例如，硝基苯上的硝基可與亞硝酸鈉反應形成重氮鹽，重氮鹽經如上所述的操作可在苯環上形成各種取代基。III.藥物組合物本文所述化合物可摻入藥物組合物中，并用來預防對疾患或病癥易感的主體體內的疾患或病癥，和/或治療患有疾患或病癥的主體。本文所述的藥物組合物包含本文所述的一種或多種和厚樸酚類似物，和/或其藥學可接受鹽。光學活性化合物可以作為消旋混合物、作為純的對映體或者作為不同對映純度的化合物來使用。該化合物給藥的方式可以不同。組合物優選口服給藥(例如，在溶劑如水或非水液體中以液體形式，或者在固態載體內)。用于口服給藥的優選組合物包括丸劑、片劑、膠囊、囊片、漿劑和溶液，包括硬明膠膠囊和長效型膠囊。組合物可以單位劑量形式或者以多或亞單位劑量配制。優選組合物為液態或半固態形式。可采用包含液態藥學惰性載體如水或其他藥學相容液體或者半固體的組合物。這些液體和半固體的應用為本領域技術人員所熟知。組合物可通過注射即靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、動脈內、鞘內和腦室內給藥。靜脈內給藥是一種優選的注射方法，合適的注射用載體為本領域技術人員所熟知，包括5%右旋糖溶液、鹽水和磷酸緩沖鹽水。該化合物還可作為灌注或注射而給藥(例如，作為一種在藥學可接受液體或液體混合物中的混懸液或作為乳液)。該制劑還可通過其他方式給藥，例如直腸給藥。用于直腸給藥非常有用的制劑如栓劑為本領域技術人員所熟知。該化合物還可通過吸入給藥(例如，以氣溶膠形式經鼻或者利用Brooksetal的U.S.PatentNo.4，922，901列出類型的遞送制品，該專利的公開內容全部結合于此)；局部(例如以洗液形式)或經皮(例如，利用經皮貼片，采用可商購自NovartisandAlza公司的技術)。盡管可以以散裝活性化合物的形式給藥，但為了實現高效且有效的給藥，優選以藥物組合物或制劑的形式提供每一種化合物。該化合物可整合入藥物遞送裝置內，如納米顆粒、微顆粒、微膠囊等。代表性的微顆粒/納米顆粒包括那些利用環糊精如聚二乙醇化環糊精、脂質體(包括小單層泡囊和大小設計為定位于生長期腫瘤周圍毛細血管床內的脂質體)制備的顆粒。合適的藥物遞送裝置在例如HeidelJD，etal.，Administrationinnon_humanprimatesofescalatingintravenousdosesoftargetednanoparticlescontainingribonucleotidereductasesubunitM2siRNA，ProcNatlAcadSciUSA.2007Apr3;104(14):5715—21;Wongmekiatetal.，Preparationofdrugnanoparticlesbyco_grindingwithcyclodextrin-formationmechanismandfactorsaffectingnanoparticleformation,ChemPharmBui1(Tokyo).2007Mar;55(3):359-63;BartlettandDavis，Physicochemicalandbiologicalcharacterizationoftargeted,nucleicacid_containingnanoparticles，BioconjugChem.2007Mar-Apr;18(2):456-68;Villalongaetal.，Amperometricbiosensorforxanthinewithsupramoleculararchitecture,ChemCommun(Camb).2007Mar7;(9):942-4;Defayeetal.，Pharmaceuticaluseofcyclodextrines-perspectivesfordrugtargetingandcontrolofmembraneinteractions,AnnPharmFr.2007Jan;65(1):33-49;Wangetal.，Synthesisof01igo(ethylenediamino)_beta_CyclodextrinModifiedGoldNanoparticleasaDNAConcentrator;MolPharm.2007Mar-Apr;4(2):189-98;Xiaetal.，ControlledsynthesisofY_junctionpolyanilinenanorodsandnanotubesusinginsituself—assemblyofmagneticnanoparticles，JNanosciNanotechnol.，2006Dec;6(12):3950-4;andNijhuisetal.，Room-temperaturesingle-electrontunnelingindendrimer-stabilizedgoldnanoparticlesanchoredatamolecularprintboard，Small.2006Dec;2(12):1422-6中有所闡述。用于給予這些化合物的示例性方法對于技術人員而言是顯而易見的。這些制劑的有用性將依賴于所采用的特定組合物以及接受該治療的特定患者。這些制劑可包含液態載體，其可為油性、水性、乳化或者包含某些適于給藥模式的溶劑。組合物可間斷或者以逐級、連續、恒定或可控速率給予溫血動物(例如，哺乳動物如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、牛或猴)，但有利地給予人類。此外，給予藥物制劑的時間(天)以及每天給藥次數可以變化。優選的，給予該組合物使得活性成分與癌細胞定位區域相互作用。本文所述化合物在治療這些癌癥時極其有效。某些情況下，本文所述化合物可作為藥物組合物的一部分而應用，該組合物包含其他旨在預防或治療特定癌癥的化合物，即聯合治療。除了本文所述有效量的化合物，該藥物組合物還可包括多種其他組分作為添加劑或佐劑。聯合治療聯合治療可以如下形式如下給予(a)單一藥物組合物，其包括本文所述和厚樸酚類似物、至少一種本文所述其他藥學試劑以及藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；或者(b)兩種獨立的藥物組合物，包括(i)第一種組合物，包含本文所述和厚樸酚類似物以及藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，以及(ii)第二種組合物，包含至少一種本文所述其他藥學試劑以及藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。所述藥物組合物可同時或依次且以任何次序給予。用于治療或預防癌癥時，本文所述和厚樸酚類似物可與至少一種其他化療劑(作為單一藥物組合物的一部分)一起給予。可替換地，和厚樸酚類似物可以與其他化療劑分開給予。在這個實施方式中，和厚樸酚類似物以及該至少一種其他抗癌化療劑基本同時給予，即該化合物同時給予或者一種在另一種之后給予，只要所述化合物在血液中達到治療水平達一定的時間。聯合治療涉及到給予本文所述和厚樸酚類似物或者本文所述化合物的藥學可接受鹽或前藥，聯合至少一種抗癌化療劑，其最好通過不同機制發揮作用(即，VEGF抑制劑，烷化劑等)。已知可用于聯合治療的抗癌劑的實例包括但不限于烷化劑如白消安、順鉑、絲裂霉素C和卡鉑；抗有絲分裂藥物如秋水仙素、長春堿、紫杉醇和多西他賽；t()poI抑制劑如喜樹堿和拓撲替康；topoll抑制劑如阿霉素和依托泊苷；RNA/DNA抗代謝劑如5_氮雜胞苷、5_氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代謝劑如5-氟-2'-脫氧-尿苷、阿糖胞苷、羥基脲和硫鳥嘌呤以及抗體，諸如Herceptin⑧和Rituxan⑧。其他已知可用于聯合治療的抗癌藥物包括三氧化二砷、吉西他濱、美法侖、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、長春新堿、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博來霉素、米托蒽醌、依利胺(elliptinium)、氟達拉濱、奧曲肽、維甲酸、他莫昔芬和阿拉諾新(alanosine)。下文闡述了可與和厚樸酚類似物聯合應用的其他種類抗癌化合物。和厚樸酚類似物可與a-1-腎上腺素受體拮抗劑如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦洛新結合，其可通過誘導凋亡而抑制前列腺癌細胞的生長(Kyprianou，N.，etal.，CancerRes60:45504555，(2000))。Sigma-2受體以高密度在多種腫瘤細胞類型中表達(Vilner，B.J.，etal.，CancerRes.55:408413(1995))，且sig腿-2受體激動劑如CB-64D、CB-184和氟哌啶醇活化一條新的凋亡路徑并在乳腺癌細胞系中強化抗腫瘤藥物的作用(Kyprianou，N.，etal.，CancerRes.62:313322(2002))。因此，該和厚樸酚類似物可與至少一種已知的sigma-2受體激動劑或所述試劑的藥學可接受鹽結合。該和厚樸酚類似物可與洛伐他汀(一種HMG-CoA還原酶抑制劑)和丁酸酯(鹽)(小鼠Lewis肺癌模型內的凋亡誘導劑)結合，可強化抗腫瘤效應(Giermasz，A.，etal.，Int.J.Cancer97:746750(2002))。已知可用于聯合治療的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀及其藥學可接受的鹽。某些HIV蛋白酶抑制劑如印地那韋或沙奎那韋具有有效的抗血管生成活性，并促進K即osi肉瘤的消退(Sgadari，C.，etal.，Nat.Med.8:225232(2002))。因此(除了形成這些化合物的和厚樸酚類似物之外)，所述和厚樸酚類似物可與HIV蛋白酶抑制劑或所述試劑的藥學可接受鹽結合。代表性的HIV蛋白酶抑制劑包括但不限于安潑那韋(amprenavir)、阿巴卡韋(abacavir)、CGP-73547、CGP-61755、DMP_450、印地那韋、那非那韋(nelfinavir)、替拉那韋、利托那韋、沙奎那韋、ABT_378、AG1776和BMS-232,632。合成的視黃酸(retinoid)如芬維A胺(fenretinide)(N-(4-羥苯基)維甲酰胺、4HPR)與其他化療藥物如順鉑、依托泊苷或紫杉醇聯用時可在小細胞肺癌細胞系中具有良好的活性(Kalemkerian，G.P.，etal.，CancerChemother.Pharmacol.43:145150(1999))。另據報道，4HPR與y輻射聯用時對膀胱癌細胞系具有良好的活性(Zou，C.，etal.，Int.J.Oncol.13:10371041(1998))。代表性的視黃酸和合成的視黃酸包括但不限于貝沙羅汀、維甲酸(tretinoin)、13-順式維A酸(13-cis-retinoicacid)、9-順式維A酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、芬維A胺和N_4_羧基苯維甲酰胺。蛋白酶體抑制劑如乳胞素在體內和體外腫瘤細胞中發揮抗腫瘤活性，包括那些對傳統化療藥物耐藥的腫瘤。通過抑制NF-ka卯aB轉錄活性，蛋白酶體抑制劑還可預防體內血管生成和轉移以及進一步增加癌細胞對凋亡的敏感性(Almond,J.B.，etal.，Leukemia16:433443(2002))。代表性的蛋白酶體抑制劑包括但不限于乳胞素、MG-132和PS-341。酪氨酸激酶抑制劑如STI571(I腿tinibmesilate，GleeveC)與其他抗白血病藥物如依托泊苷具有強有效的協同效應(Liu，W.M.，etal.Br.J.Cancer86:14721478(2002))。代表性的酪氨酸激酶抑制劑包括但不限于Gleevec、ZD1839(Iressa)、SH268、木黃酮(genistein)、CEP2563、SU6668、SU11248和EMD121974。異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑如法尼基蛋白轉移酶抑制劑R115777具有抗人乳腺癌的抗腫瘤活性(Kelland，L.R.，et.al.，Clin.CancerRes.7:35443550(2001))。還報道了人癌細胞系中蛋白法尼基轉移酶抑制劑SCH66336與順鉑的協同作用(Adjei，A..A.，etal.，Clin.Cancer.Res.7:14381445(2001))。異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑，包括法尼基蛋白轉移酶抑制劑、I型四異戊二烯基蛋白轉移酶(geranylgeranyl-proteintransferasetypeI)(GGPTase-I)和II型四異戊二烯基蛋白轉移酶的抑制劑或者所述試劑的藥學可接受鹽，可與本文所述和厚樸酚類似物聯合應用。已知異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑的實例包括但不限于R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611和TAN_1813。人結腸癌細胞中，周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑如夫拉平度(flavopiridol)具有有效且常常與其他抗腫瘤藥物協同的效果，其他抗腫瘤藥物如CPT-ll，DNA拓撲異構酶I抑制劑(Motwani，M.，etal.，Clin.CancerRes.7:42094219，(2001))。代表性的周期蛋白依賴性激酶抑制劑包括但不限于夫拉平度、UCN-01、roscovitine和olomoucine。已知某些C0X-2抑制劑可阻斷血管生成，抑制實性腫瘤轉移并減慢植入性胃腸道癌細胞的生長(Blanke，C.D.，Oncology(Hunting)16(No.4Suppl.3):1721(2002))。代表性的C0X-2抑制劑包括但不限于塞來昔布(celecoxib)、戊地昔布(valecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)。上述化合物中任何一種均可用于與所述和厚樸酚類似物的聯合治療。此外，這些化合物中多種可利用本文所述化學方法通過與該化合物上的酮、醛、羥基、硫羥基和/或氨基官能團反應而轉化為和厚樸酚類似物。這些化合物的和厚樸酚類似物均在本發明的范圍內。另外，所述和厚樸酚類似物可通過與治療有用性抗體如Herceptin或Rituxan⑧,生長因子如DGF、NGF;細胞因子如IL_2、IL_4或者任何結合于細胞表面的分子軛合而靶向于腫瘤部位。抗體和其他分子將本文所述化合物遞送至其靶部位使其成為一種有效的抗癌藥物。生物軛合劑還可增強治療有用性抗體如Herceptin⑧或Rituxan⑧的抗癌效果。所述化合物還可與腫瘤的手術切除相結合(通過在手術前和/或后給予該化合物)以及與放射治療相結合(通過在放射治療之前、過程中和/或之后給予該化合物)。所述化合物的恰當劑量是可有效預防發生該疾病癥狀或治療患者所患疾病一些癥狀的量。"有效量"、"治療量"或"有效劑量"表示足以引發預期藥理或治療效果的量，從而有效預防或治療該疾病。治療癌癥時，該和厚樸酚類似物的有效量是足以抑制腫瘤生長的量，理想地，足以縮小腫瘤的量，更理想地破壞腫瘤的量。通過以預防方式給予本文所述化合物可防止癌癥初發或者復發。優選有效量足以獲得預期結果，但不至于引起可察覺的副作用。有效劑量可隨著諸如患者病癥、癌癥嚴重程度以及給予該藥物組合物的方式等因素而變動。當然，盡管化合物的有效劑量隨患者而不同，但通常包括從發生預期治療效果的量開始但低于觀察到顯著副作用的量。所述化合物當按照本文所述方法以有效量應用時，對特定癌細胞具有選擇性，而不會顯著影響正常細胞。對于人類患者，典型化合物的有效劑量通常需要以至少約1、常至少約10、常常至少約25iig/24hr/患者的量給予該化合物。該有效劑量通常不超過約500，常不超過約400且常常不超過約300iig/24hr/患者。此外，給予有效劑量應該使得患者血漿內該化合物的濃度通常不超過500ng/mL且常常不超過100ng/mL。IV.使用所述化合物和/或藥物組合物的方法本文所述化合物以及包含該化合物的藥物組合物可用來治療癌癥。可治療的代表性疾病包括贅生物，如血管瘤，以及惡性腫瘤，例如在涉及血管內皮生長因子(VEGF)及其主要的促有絲分裂受體血管內皮生長因子受體2的自分泌環調整中出現的那些惡性腫瘤。代表性的惡性腫瘤包括惡性內皮腫瘤如黑色素瘤。其他可治療的癌癥包括但不限于人肉瘤和癌例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌(papillaryadenocarcinomas)、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏瘤(Wilms'tumor)、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤；白血病，例如急性淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病(成髓細胞的，早幼粒細胞的，髓單核細胞的，單核細胞系和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細胞性(粒細胞)白血病和慢性淋巴細胞性白血病)；以及真性紅細胞增多癥，淋巴瘤(霍奇金病(Hodgkin'sdisease)和非霍奇金病)，多發性骨髓瘤，原發性巨球蛋白血癥(Waldenstrom'smacroglobulinemia)和重鏈病以及這些癌癥的惡性形式。在某些實施方式中，患者已經患癌癥且正在進行癌癥治療，具有或不具有腫瘤轉移(即，繼發性癌)。癌癥可以表現為腫瘤形式，如內皮組織、淋巴組織、結締組織、骨或中樞神經系統的腫瘤。在治療前述類型的癌癥時，所述化合物還可作為輔助治療與現有療法聯合應用。在這些情況下，優選以對癌細胞(包括耐藥性癌細胞)效果最佳同時將對正常細胞類型的影響降到最低的方式給予活性成分。盡管這一點主要借助于所述化合物本身的性質而實現，但還可通過耙向藥物遞送和/或通過調整劑量以獲得所需效果同時未達到顯著副作用所需劑量閾值而實現。冊碰飾辦所述和厚樸酚類似物還可用來治療骨質疏松癥。細胞因子RANKL(NF-kB配體的受體活化劑)通過激活破骨細胞而引起骨質疏松癥。已知和厚樸酚通過強化凋亡而抑制RANKL活性、抑制破骨細胞形成，并通過調整NF-kB活化通路而抑制侵襲(參見例如，MolCancerRes.2006S印；4(9):621-33)。所述和厚樸酚類似物通過相同的機制治療骨質疏松癥。錯^翩辦本文所述和厚樸酚類似物用于治療或預防炎性疾病非常有用。炎性疾病中，如類風濕性關節炎、哮喘、銀屑病、濕疹(excema)、狼瘡、硬皮病、某些心臟病如動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病等，活性氧驅動NFkB。因為該和厚樸酚類似物對于抑制活性氧物質的產生比較有效，因此其可有效抵抗炎性疾病。所述和厚樸酚類似物還抑制某些炎性信號，且可通過抑制這些信號而緩解某些炎性疾病如炎癥性關節炎。例如，CD40及其EB病毒模擬物(EpsteinBarrviralmimic)LMP1已表明可加劇慢性自身免疫性疾病，而該和厚樸酚類似物抑制CD40和LMP1的炎性信號傳導機制。該類似物治療炎性疾病的效果可通過其在CD40-LMP1轉基因小鼠及其同類系C57B1/6等價物中穩定癥狀性膠原誘發性關節炎嚴重程度的能力來證實。這些化合物的抗炎性效果可在表達hCD40-LMPl嵌合受體的小鼠B細胞系中通過測定CD40和LMP1介導的NFkB和AP-1活化以及同時出現的TNF-a和IL-6減少而測定。這些和厚樸酚類似物的抗炎屬性可用來阻斷自身免疫反應。類風濕性關節炎(RA)可認為是最常見的系統性自身免疫疾病，但其他疾病如甲狀腺功能減退癥、系統性紅斑狼瘡(SLE)等也可利用所述和厚樸酚類似物進行治療。多種病癥與慢性炎癥及TNF-a和IL-6A的水平升高相關，包括類風濕性關節炎、心臟病和癌癥。多種胃腸道疾病是由炎癥引起的，包括但不限于科隆病(Chrohn'sdisease)、腸易激綜合征和炎性腸綜合征，這些疾病也可利用本文所述化合物進行治療和/或預防。由于EB病毒(EBV)再活化，因此表明類風濕性關節炎與慢性炎癥之間可能存在關聯，而EBV潛在感染90%以上世界人口記憶B細胞的部分。在與病毒發病機理相關的EBV編碼的蛋白中，相當程度集中于潛在膜蛋白1(LMP1)。在EBV轉化的細胞中可表達為蛋白的九個EBV基因中，LMP1得到了最佳鑒定(表征)，且是唯一一個能夠在體外和體內轉化細胞從而引起淋巴組織增生性改變和惡化的EBV編碼基因產物。除了其在B細胞淋巴瘤和其他惡性腫瘤發病機制中已確定的作用，EBV感染還可與多種人類自身免疫疾病包括RA和SLE的加劇有關系。小鼠膠原誘導性關節炎(CIA)模型(Myers，etal.，LifeScience61:1861-1878(1997))與類風濕性關節炎具有多種病理學和免疫學相似性，且提供了一個穩定可預測的模型，用于評估化合物用于治療慢性感染性病癥的治療潛能。例如，該模型可用來評估所述和厚樸酚類似物治療和/或預防這些疾病的能力。現已證實，用和厚樸酚類似物在體外處理小鼠B細胞系可重現原代小鼠B細胞中觀察到的細胞因子譜(cytokineprofile)，同時出現CD40和LMP1介導的NFkB和AP-1活化的劑量依賴性減少。預計那些以劑量依賴性方式減少CD40和LMP1介導的NFkB和AP_1活化的化合物，潛在地在免疫反應的識別期以及效應期，通過抑制可引起慢性炎癥和其他病狀的細胞因子而具有抗炎屬性。目艮翩鮒所述化合物還適用于治療具有炎性成分的眼病，如黃斑變性、視網膜血管炎、葡萄膜炎、結膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜炎、視神經炎、球后視神經炎、眼手術后炎癥以及其他來自物理性眼部創傷的眼部炎癥。在該實施方式中，所述化合物可通過滴眼劑或其他用于直接眼睛給藥的合適局部制劑而遞送。f飾峰退璧赫禾口/淑應峰船戶活性氧物質還誘發炎癥和神經退行性變。抑制這些物質還可形成神經保護，包括保護其免于局部缺血性腦損傷如中風后或鈍傷引起的進一步損傷，且可治療或預防神經退行性疾病如阿茨海默病(Alzheimer'sdisease)、老年癡呆、早老性癡呆(pre-seniledementia)、巾白金森氏癥(Parkinsonsdisease)、亨廷屯頁氏舞蹈病(H皿tington，sChorea)、多發性硬化癥等。活性氧物質還引起癲癇發作，而所述和厚樸酚類似物所具有的Y_氨基丁酸能的活性(GABAergicactivity)還可改善癲癇。實施例提供下列實施例是為了闡述本發明，不應理解為限制其范圍。在這些實施例中，除非另有指出，所有的分數和百分比都是按重量計算的。反應產量以摩爾百分比而報告。實施例1:用分光光度計測定NADH氧化酶NADH氧化酶活性可確定為37。C時反應混合物中340nm處測得的NADH消失，該混合物包含25mMTris-Mes緩沖劑(pH7.2)，ImMKCN和150iiMNADH。活性可例如利用HitachiU3210分光光度計而測量，同時加以攪拌，并連續記錄兩個間隔，每個5min。毫摩爾消光系數6.22可用來測定具體活性。實施例2:檢測細胞生長來自BALB/cfC3H小鼠的小鼠乳房腫瘤亞群系4T1可在DME-10中生長，該培養基是Dulbecco's改良的Eagle's培養基，補充了5%胎牛血清，5%新生牛血清，lmM混合的非必需氨基酸，2mML-谷氨酰胺，青霉素(100單位/ml)和鏈霉素(100.mu.g/ml)(Milleretal.，1987，Brit.J.Can.56:561_569andMilleretal.，1990，InvasionMetastasis10:101-112)。實施例3:體外測定各種待測化合物裸鼠皮下注射約100萬個腫瘤細胞，一旦腫瘤肉眼可見，即用每天40mg/kg和厚樸酚二環氧化物進行處理。該化合物重新溶解于100毫升乙醇中，并用900毫升20%英脫利匹特(Intralipid)進行稀釋，然后將O.3ml該混合物每天腹膜內注射。用游標卡尺測量腫瘤，并利用公式(寬度、長度)0.52計算腫瘤體積，其中寬度是最小徑(dimension,尺寸)，2表示平方，1表示長度。結果示于下面的表1和圖1中。表1:和厚樸酚二環氧化物所處理動物的腫瘤體積<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>本發明的范圍不受本文所述特定實施方式的限制。實際上，除了本文已經闡述的，根據前述說明和附圖，對本發明進行多種變更對于本領域技術人員來說將是顯而易見的。這些變更也將落在附屬權利要求的范圍內。本文引用了各種出版物，其全部內容均結合于此供參考。權利要求一種分子式如下所示的化合物其中W是(CHR2)n、O-(CHR2)n、S-(CHR2)n或NR2-(CHR2)n，其中W基團中的(CHR2)n部分的任何位置均可氟化，從一個氟原子至徹底全氟化，X是O、S、NR2或CR2，Y是鍵合于取代基G的N或C，R1是H、烷基磷酸酯或二氯乙酸酯，R2是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，并且，當鍵合于碳時可以是鹵素，n是從1到4的整數，G選自由C1-6烷基、烯基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、-OR′、-NR3R4、-CF3、-CN、-NO2、-C2R3、-SR3、-N3、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-OC(＝O)R3、-OC(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4和-NR3SO2R3組成的組，其中R3和R4獨立地是氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或芳基烷基，z是從0到3的整數，但任何情況下均不能超過環中的碳原子數，，芳環中的一個或二個能由噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元環中的一個能用雙鍵代替(即，X表示其所連接的兩個碳之間的鍵)。F2008800229121C00011.tif2.根據權利要求l所述的化合物，其中兩個X均是O。3.根據權利要求1所述的化合物，其中X中的一個是0，另一個則表示其所連接的兩個碳之間的鍵。4.根據權利要求1所述的化合物，其中所有的Y均是鍵接于H或取代基G的C。5.根據權利要求1所述的化合物，其中Y中的一個是N。6.根據權利要求1所述的化合物，其中Y中的兩個是N。7.根據權利要求1所述的化合物，其中每一個R2均是H。8.根據權利要求1所述的化合物，其中每一個W均是C^。9.根據權利要求1所述的化合物，其中&中的一個或兩個表示烷基磷酸酯或二氯乙酸酯。10.—種分子式如下所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>W是(CHR2)n、0-(CHR2)n、S_(CHR2)n或NR2-(CHR2)n，其中W基團中的(CHR2)n部分的任何位置均可氟化，從一個氟原子至徹底全氟化，x是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1是H、烷基磷酸酯或二氯乙酸酯，R2是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，或者當鍵合于碳時可以是鹵素，n是從1到4的整數，G選自由C卜6烷基、烯基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、-0R'、-NR3R4、-CF3、-CN、-N02、-C2R3、-SR3、-N3、-C(=0)NR3R4、-NR3C(=0)R3、-C(=0)R3、-C(=0)OR3、_OC(=0)R3、_OC(=0)nr3r4、-nr3c(=0)0R3、-S02R3、-S02NR3r4和-nr3S02r3組成的組，其中r3和r4獨立地是氫、(V6烷基、環烷基、雜環基、芳基或芳基烷基，z是從0到3的整數，但任何情況下均不能超過環中的碳原子數，芳環中的一個或二個均能由噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元環中的一個可用雙鍵代替(即，x表示其所連接的兩個碳之間的鍵)。11.根據權利要求10所述的化合物，其中兩個x均是0。12.根據權利要求IO所述的化合物，其中x中的一個是O，另一個則表示其所連接的兩個碳之間的鍵。13.根據權利要求10所述的化合物，其中所有的Y均是鍵接于H或取代基G的C。14.根據權利要求10所述的化合物，其中每一個R2均是H。15.根據權利要求10所述的化合物，其中每一個W均是CH2。16.—種分子式如下所示的化合物射W是(CHR2)n、0-(CHR2)n、S_(CHR2)n或NR2-(CHR2)n，其中W基團中的(CHR2)n部分的任何位置均可氟化，從一個氟原子至徹底全氟化，R1是H、烷基磷酸酯或二氯乙酸酯，R2是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，n是從1到4的整數，G選自由C卜6烷基、烯基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、-OR'、-NR3R4、-CF3、-CN、-N02、_C2R3、-SR3、_N3、_C(=0)NR3R4、_NR3C(=0)R3、_C(=0)R3、-C(=0)0R3、-0C(=0)R3、-0C(=0)NR3R4、_NR3C(=0)0R3、-S02R3、-S02NR3R4和_NR3S02R3組成的組，其中R3和RM蟲立地是氫、C卜6烷基、環烷基、雜環基、芳基或芳基烷基，z是從0到3的整數，但任何情況下均不能超過環中的碳原子數，芳環中的一個或二個能由噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元環中的一個可用雙鍵代替(即，X表示其所連接的兩個碳之間的鍵)。17.根據權利要求16所述的化合物，其中每一個R2均是H。18.根據權利要求16所述的化合物，其中每一個W均是CH2。19.一種化合物，選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>及其氟化類似物，其中所述類似物的任何位置均可氟化，從一個氟原子至徹底全氟化。20.和厚樸酚二環氧化物。21.—種化合物，選自由和厚樸酚的丙戊酸單酯和二酯、和厚樸酚的二氯乙酸單酯和二酯、以及和厚樸酚的C卜6烷基磷酸單酯和二酯組成的組。22.—種用于治療哺乳動物體內癌癥的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的權利要求1-20中任一項所述的化合物，該量足以誘導凋亡和/或抑制血管生成，使得腫瘤的生長至少部分被抑制。23.根據權利要求22所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。24.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥選自由血管瘤、黑色素瘤、直腸癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、結腸癌、慢性淋巴癌、毛細胞性白血病、食管癌、前列腺癌、乳腺腫瘤、骨髓瘤和淋巴瘤組成的組。25.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥是轉移癌。26.根據權利要求22所述的方法，其中在給予該組合物前所述人類由于進行抗癌治療而發生了免疫抑制。27.根據權利要求26所述的方法，其中所述腫瘤是上皮組織、淋巴組織、結締組織、骨或中樞神經系統的腫瘤。28.根據權利要求22所述的方法，其中所述化合物經胃腸外、口服或直接給予至腫瘤。29.根據權利要求22所述的方法，其中所述化合物通過植入裝置給予。30.根據權利要求22所述的方法，其中，所述給予是利用緩釋制劑提供。31.—種治療炎性疾病的方法，包括給予需要其治療的患者權利要求1-20中任一項所述的化合物。32.根據權利要求30所述的方法，其中所述炎性疾病是眼病。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述眼病是黃斑變性。34.根據權利要求31所述的方法，其中所述病癥是神經系統疾病。35.根據權利要求34所述的方法，其中所述病癥選自由中風、阿茨海默病、老年癡呆癥、早老性癡呆、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和多發性硬化癥組成的組。36.根據權利要求31所述的方法，其中所述病癥選自由類風濕性關節炎、哮喘、銀屑病、濕疹、狼瘡、硬皮病、動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病組成的組。全文摘要本發明涉及化合物、包含該化合物的藥物組合物及其制備方法和用途。該化合物是和厚樸酚類似物。該化合物和組合物可用來治療和/或預防多種癌癥，包括耐藥性癌癥。代表性的和厚樸酚類似物包括二環氧和厚樸酚類似物。據信該化合物至少通過抑制血管生成和/或誘導凋亡而發揮作用。因此，該化合物是用于多種癌癥的新型治療劑。文檔編號C07C39/21GK101742991SQ200880022912公開日2010年6月16日申請日期2008年4月29日優先權日2007年5月3日發明者杰克·L·阿比瑟申請人:杰克·L·阿比瑟