專利名稱：7-乙基-10-羥基喜樹堿的多晶型物的制作方法
技術領域：
本發明涉及7-乙基-10-羥基喜樹堿的新晶型、相應的藥物組合物及其制備方法和/或用于治療抗病毒和/或與癌有關的疾病的方法。
背景技術：
伊立替康是一種用于治療某些類型癌癥的化療藥物。最常用于治療腸癌。當給病人施加藥物時，伊立替康代謝為一更活性的代謝物，7-乙基-10-鞋基喜樹堿，也被稱為SN38。 SN38本身目前也被當作化療藥物而研究，其化學結構如下
》H
有必要開發一種更適合用于藥物用途的改進型的SN38。
發明內容
我們發現了 SN38的一種新晶型及其制備方法。
根據本發明的一個具體體現，SN38的多晶型物表現為其X-射線衍射圖在1().9±0.2、 13.2±0.2、 23.9±0.2和26.1±0.2 20度處有峰。
優選的，其X-射線衍射圖還在1().4±0.2、 16.8±0.2、 17.7±0.2、 24.6±0.2和26.7±0.2 20度處有峰。更優選的，其X-射線衍射圖還在12.9士0.2、16.2±().2、 17.6±0.2、 20.9±0.2、 22.3±0.2禾口 33.3±0.2 20度處有山奪。
4根據本發明的另一具體體現，該多晶型物表現為其X-射線衍射圖如圖1所示。
根據本發明的另一方面，該多晶型物表現為其紅外圖語有位于3584±2cm人3253土2 cm"和1736±2 cm-1處的語帶。
優選的，該紅外圖譜還有位于1653±2 cm-1、 1514士2cm"和1173士2cm-1的譜帶。更優選的，多晶型的紅外圖譜如圖2所示。
有效量的上文所討論的晶體SN38能與至少一藥學上可接受的載體混合以形成一藥物組合物。
根據本發明的另一方面，我們開發了一種制備晶體SN38的方法，包
括
(1) 將粗SN38溶解在一溶劑中以形成一溶液，該溶劑選自如下組乙酸、二甲亞砜、N, N-二曱基乙酰胺和上述溶劑的混合物；
(2) 通過向步驟(1 )的溶液中添加一反溶劑形成SN38晶體，從而獲得一懸浮液，該反溶劑選自如下組1, 2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和上述溶劑的混合物；
(3) 過濾步驟(2)的懸浮液，以獲得SN38結晶固體。
優選的，溶解步驟(1 )在至少80。C的溫度下進行。步驟(2)在溫度0-3()。C下進行。 '
表征本發明的新穎性的各種特征在所附的權利要求中特別指出，并形成說明書公開的一部分。為了更好的理解本發明、其操作優勢和其獲得的具體目標，可以參考附圖及其描述部分，其中闡述和描寫了本發明的優選實施方式。
圖1所示為根據本發明一個實施方式的晶體SN38的X-射線粉末衍射圖；圖2所示為根據本發明 一 個實施方式的晶體SN3 8的紅外圖i普。
具體實施例方式
下列實施例用于闡述本發明，而非用于限制本發明。實施例1
將SN38 ( 10.53g)和乙酸(158ml)加入一合適的反應器中。加熱獲得 的懸浮液至至少(NLT) 80°C，并在至少(NLT) 80。C下攪拌直至所有SN38 固體溶解。當混合物變成清澈溶液，在至少(NLT) 75。C下緩慢加入1,2-二 氯乙烷(474ml)。加料完成后，冷卻混合物至20-30°C,并在此溫度下攪拌 一小時。過濾出固體，并用二氯乙烷(53ml)清洗。5(TC下真空干燥固體， 獲得6.5lg的SN38。
實施例2
將SN38 ( 39.3g)和乙酸(585ml)加入一合適的反應器中。加熱獲得的 懸浮液至至少(NLT) 80°C，并在至少(NLT) 80。C下攪拌直至所有SN38 固體溶解。當混合物變成清澈溶液，在至少(NLT) 75。C下緩慢加入乙酸乙 酯(1250ml)。加料完成后，冷卻混合物至O-l(TC,并在此溫度下攪拌一小 時。過濾出固體并用乙酸乙酯(160ml)清洗。50。C下真空干燥固體，獲得 34.95g的SN38。
實施例3
將SN38 (0.5g)和二曱基亞石風(DMSO) (5ml)加入一合適的反應器 中。加熱獲得的懸浮液至至少(NLT) 80°C，并在至少(NLT) 80。C下攪拌 直至所有SN38固體溶解。當混合物變成清澈溶液，在至少(NLT) 75。C下 緩慢加入1,2-二氯乙烷(30ml)。加料完成后，冷卻混合物至O-l(TC，并在 此溫度下攪拌一小時。過濾出固體，并用1,2-二氯乙烷(15ml )清洗。50°C 下真空干燥固體，獲得0.15g的SN38。
將SN38 (0.5g)和乙酸(7.5ml)加入一合適的反應器中。加熱獲得的懸 浮液至至少(NLT) 8(TC，并在至少(NLT) 80。C下攪拌直至所有SN38固 體溶解。冷卻溶液至50°C，在至少(NLT) 50。C下緩慢加入丙酮(10ml)。 加料完成后，冷卻混合物至0-10。C，并在此溫度下攪拌一小時。過濾出固體 并用丙酮(K)ml)清洗。5(TC下真空干燥固體，獲得().44g的SN38。
實施例5將SN38 (0.5g)和N，N-二曱基乙酰胺(4ml)加入一合適的反應器中。 加熱獲得的懸浮液至至少(NLT) 80°C,并在至少(NLT) 8(TC下攪拌直至 所有SN38固體溶解。冷卻溶液至35°C，在至少(NLT) 35。C下緩慢加入二 氯曱烷(15ml)。加料完成后，冷卻混合物至0-l(TC，并在此溫度下攪拌一 小時。過濾出固體并用二氯曱烷(10ml)清洗。5(TC下真空干燥固體，獲得 0.46g的SN38。
實施例6
將SN38 (0.5g)和乙酸(7.5ml)加入一合適的反應器中。加熱獲得的懸 浮液至至少(NLT) 80°C,并在至少(NLT) 8(TC下攪拌直至所有SN38固 體溶解。當混合物變成清澈溶液，在至少(NLT) 70。C下緩慢加入乙醇 (22.5ml)。加料完成后，冷卻混合物至20-30°C,并在此溫度下攪拌一'J、 時。過濾出固體并用乙醇(10ml)清洗。5(TC下真空干燥固體，獲得0.40g 的S固。
上文中每個實施例獲得的SN38的X-射線衍射圖如圖1所示，紅外圖譜
如圖2所示。
用于獲得圖1的XRD測試步驟如下。研細測試樣品，并均勻放置在X-射線機器的托盤上，ScintagX2高級衍射儀，以2.00Deg/min的連續掃描速率 在范圍5.00-40.00 (DEG.)和波長1.540562下進行測試。
用于獲得圖2的IR測試步驟如下。稱量大約3mg樣品，并將樣品均勻 分散在300mg干燥KBr中，然后立即通過漫反射記錄400-4000CM-1之間的 圖譜。我們對樣品進行單獨的測試。IR機器為Nicolet ， Magna-IR 560 Spectrometer。樣品掃描數為32。背景掃描數為32。解析度為4。樣品增益為 8。鏡速率為0.6329。孔徑為100。
我們的研究還表明根據上述實施例所制備的晶體SN38產品在25。C和 70%相對濕度下穩定一年。
本發明不受上述實施例所限制，上述實施例僅用作舉例，但可以在所附 的專利權利要求保護范圍之內進行各種修改。
權利要求
1.一種7-乙基-10-羥基喜樹堿的多晶型物，其X-射線衍射圖在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.2 2θ度處有峰。
2. 根據權利要求1的多晶型物，其X-射線衍射圖還在10.4±0.2、16.8±0.2、 17.7±0.2、 24.6士0.2禾口 26.7士0.2 20度處有峰。
3. 根據權利要求1的多晶型物，其X-射線衍射圖還在12.9±0.2、16.2±0.2、 17.6士0.2、 20.9±0.2、 22.3±0.2和33.3±0.2 20度處有峰。
4. 根據權利要求1所述的多晶型物，其X-射線衍射圖如圖1所示。
5. 根據權利要求1所述的多晶型物，其紅外圖譜在3584土2 cm人3253±2cm —'和1736±2 cm-1處有譜帶。
6. 根據權利要求5所述的多晶型物，其紅外圖譜還在1653±2 cm—'、1514±2 cm"和1173士2 cm—'處有語帶。
7. 根據權利要求5所述的多晶型物，其紅外圖譜如圖2所示。
8. —種制備晶體7-乙基-10-羥基喜樹堿的方法，包括 (1) 將粗7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解在一溶劑中以形成一溶液，該溶劑選自如下組乙酸、二曱亞雄飛、N，N-二曱基乙酰胺和上述溶劑的混合物；(2) 通過向步驟(1)的溶液中添加一反溶劑形成7-乙基-10-羥基喜樹堿晶體，從而獲得一懸浮液，該反溶劑選自如下組1,2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和上述反溶劑的混合物；(3) 過濾步驟(2)的懸浮液，以獲得7-乙基-10-羥基喜樹堿結晶固體。
9. 根據權利要求8所述的方法，其中所述溶解在至少8(TC的溫度下進行。
10. 根據權利要求8所述的方法，其中步驟(2)在0-3(TC的溫度下進行。
11. 根據權利要求8所述的方法，其中所述溶劑為乙酸，所述反溶劑選自如下組1,2-二氯乙烷、乙醇和上述反溶劑的混合物，并且步驟(2)在20-30。C的溫度下進行。
12. 根據權利要求8所述的方法，其中所述溶劑選自如下組乙酸、二曱基亞砜、N,N-二曱基乙酰胺和上述溶劑的混合物，所述反溶劑選自如下組乙酸乙酯、丙酮、1,2-二氯乙烷和上述反溶劑的混合物，并且步驟(2)在O-l(TC的溫度下進行。 .
13. —種藥物組合物，包含有效量的7-乙基-10-羥基喜樹堿的多晶型物和至少一藥學上可接受的載體。
全文摘要
一種7-乙基-10-羥基喜樹堿的多晶型物，其X-射線衍射圖在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度處有峰。
文檔編號C07D213/00GK101686968SQ200880021751
公開日2010年3月31日 申請日期2008年6月24日 優先權日2007年6月25日
發明者陳淑萍, 韓品杰 申請人:臺灣神隆股份有限公司