專利名稱：貝他斯汀的制備方法及其中所用的中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及貝他斯汀的立體特異性制備方法及其中所用的中間體。
背景技術：
式(I)中的具有光學活性的貝他斯汀，(+)-(S)斗(4-[(4-氯苯基)-(吡啶 -2-基)甲氧基]哌啶基}丁酸，是一種選擇性抗組胺劑，正如在JP 1998-237070
中所披露的。
(I)
JP1998-237070和JP2000-198784披露了如反應式1中所示的貝他斯汀 的制備方法，它包括通過使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化 合物a)和具有光學活性的(2R， 3R) -2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基 -5-氯苯硫基)丙酸(化合物b)反應而進行光學拆分，經由化合物c獲得左 旋異構體(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物d);并由此 制備貝他斯汀。反應式l
<formula>formula see original document page 7</formula>然而，由于需要制備化合物b，上述方法是復雜的和不經濟的。
JP 2000-198784記載了光學拆分外消旋(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲 氧基]哌啶(反應式l中的化合物a)的方法，其中使用了N-乙酰基-L-苯丙 氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸、N-芐氧羰基-L-纈氨 酸、N-芐氧羰基-L-蘇氨酸或N-節氧羰基-L-絲氨酸等，但由此得到的產品 的產量和光學純度不令人滿意。
與此同時，JP 1998-237069描述了通過沉淀光學拆分的(S)-(-)-4-[(4-氯 苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物c)后殘留在濾液中的(11)-(+)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的外消旋過程來回收(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物a)的方法。不過，這種外消旋過程在堿存在 下丁醇中需要高溫條件，這樣并不是有效的。
本發明人一直努力開發一種改進的立體特異性地制備貝他斯汀的方 法，并發現通過其中利用新型中間體如(尺8)-貝他斯汀/-薄荷酯、(S)-貝他斯 汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸和貝他斯汀/-薄荷酯的方法能夠以高 收率制備高光學純度的貝他斯汀。
發明內容
因此，本發明的一個目的是提供以高度立體特異性的方式制備高光學純度的貝他斯汀的有效方法。
本發明的另一個目的就是提供用于上述方法的新型的中間體。
具體實施例方式
依照本發明，提供了制備式(I)的貝他斯汀的方法，其包括如下步驟:
1) 在有機溶劑中，在堿存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧 基]哌啶與4-鹵代(氯代、溴代或碘代)丁酸/-薄荷酯反應生成式(II)的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯；
2) 使式(II)的化合物在有機溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應， 以誘導選擇性地沉淀式(III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨 酸；
3) 過濾步驟2)中形成的沉淀物，以分離式(III)的化合物；
4) 用堿處理式(III)的化合物以釋放式(IV)的貝他斯汀/-薄荷酯；
和
5) 在堿存在下水解式(IV)的化合物。
(I)
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
下面詳細說明本發明方法的每個步驟。 步驟l)外消旋(^^)-貝他斯汀/-薄荷酯的制備
在反應步驟l)中，使根據第4，929，618號美國專利所記載的方法或其 他類似方法制備的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(見反應式1 中的化合物a)在堿存在下在有機溶劑中與4-鹵代丁酸/-薄荷酯(鹵代是氯 代、溴代或碘代)，以生成式(II)的"8)-貝他斯汀/-薄荷酯。
步驟l)中使用的有機溶劑可以是丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、 苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。4-鹵代丁酸/-薄荷酯的使用量可以是基于 (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的1-1.5當量。所述堿可以是三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，并以基于4-鹵代丁酸Z-薄荷酯的1-3當量的量使用。在0匸至溶劑回流溫度的溫度下進 行反應。
步驟2)貝他斯汀/-薄荷酯*>^-芐氧羰基1^-天冬氨酸的制備(光學拆分)
在反應步驟2)中，將在步驟l)中獲得的式(II)的(RS)-貝他斯汀Z-薄荷酯在有機溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應，以誘導式(III)的貝 他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸的選擇性沉淀。基于(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯，以0.5-2.0當量、優選1-1.2當量的量使 用N-節氧羰基L-天冬氨酸。有機溶劑可以是乙腈、甲基乙基酮、甲基異丁 基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、乙醚或它們的混合物，優選乙 酸甲酯或乙酸乙酯。每1克(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯使用3-30ml的有機溶劑。 10'C-6(TC下進行反應，冷卻反應混合物至5。C-2(TC。可以通過簡單的過濾 分離式(III)的沉淀鹽。
步驟3)和4)貝他斯汀/-薄荷酯的制備
用堿處理貝他斯汀/-薄荷酯，N-芐氧羰基L-天冬氨酸，以僅釋放式(IV) 的貝他斯汀/-薄荷酯。
弱堿如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀可作為堿用在這一步驟中。該反應可以在 pH 7.5-9.0下在水和有機溶劑的混合溶液中進行，所述有機溶劑選自乙酸乙 酯、二氯甲烷、氯仿和乙醚。
步驟5)貝他斯汀的制備
在反應步驟5)中，在堿存在下水解式(IV)的貝他斯汀/-薄荷酯以生 成貝他斯汀。
基于貝他斯汀/-薄荷酯，可使用1-5當量的量的氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
在1(TC-6(TC的溫度下，在水和有機溶劑的混合物中進行此水解反應， 所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈和四氫呋喃。優選水 和有機溶劑的混合比為l: 0.05-1:20。
此外，本發明可進一步包括以下步驟在過濾反應步驟2)中沉淀的式 (III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸后從濾液中回收富含 (R)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯，及用酸處理回收的物質以獲得完全外消旋 化的式(II)的(1^)-貝他斯汀/-薄荷酯。
為了從濾液中回收富含(R)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯，向濾液中加入 水，并通過加入弱堿如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀調節pH值到7.5-9.0。然后，依 照常規方法，使用有機溶劑從中萃取所需的產品。
然后，在選自乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇的有機溶劑中，在60。C到溶劑回流溫度的溫度下，用如乙酸、丙酸和苯磺酸的有機酸處理，將富含(R)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯轉化成完全外消旋化的(仗8)-貝他斯汀/-薄荷酯。 基于富含(尺)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯，使用3-15當量的有機酸。如果乙 酸作為有機酸使用，有機溶劑的使用可以被省略。優選地，反應時間在12 個小時內。
依據任何已知的方法，根據本發明方法制備的貝他斯汀可以被轉化成 藥學上可接受的鹽如苯磺酸鹽和鈣鹽(例如，見第1998-237070號日本專利 公開和第2007-33756號韓國專利申請)。
此外，本發明提供了用于上述制備方法中的新型中間體，即式(II)的 (RS)-貝他斯汀/-薄荷酯、式(III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天 冬氨酸和式(IV)的貝他斯汀Z-薄荷酯。
(m)<formula>formula see original document page 12</formula>
(IV)
參照下面的實施例詳細說明本發明，這僅僅為了說明發明，而非限制 本發明的范圍。
正如上面所討論的，本發明利用新型中間體如(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯、 貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸和貝他斯汀/-薄荷酯以制備貝 他斯汀的方法能夠以高收率提供具有不低于99.5%的光學純度的貝他斯汀， 且因此可用于抗組胺劑和抗過敏劑的開發。
參考實施例化合物光學純度的測定
為了計算在實施例中記載的每種化合物的光學純度，在下面的條件下 進行色譜分離化合物的每種異構體。根據公式1，從每種異構體的分析結果 來計算光學純度。
1) 分析貝他斯汀光學純度的條件
檢測器紫外吸收分光光度計(檢測波長225nm) 色譜柱YMC手性卩-CD (4.6 x 250mm, 5(am) 流動相甲醇/醋酸銨緩沖液=45/55 (v/v'， ％) 流速0.8ml/min
2) 分析貝他斯汀/-薄荷酯光學純度的條件
檢測器紫外吸收分光光度計(檢測波長230nm) 色譜柱ULTRONES-OVM (4.6 x 250mm, 5|im) 流動相乙腈/0.02M磷酸二氫鉀=15/85 (v/v'， ％) 流速1.0ml/min公式l
光學純度(％) =Ps/(Ps+PR)x 100 (Ps代表貝他斯汀或貝他斯汀/-薄荷酯的峰面積，和PR表示每個相應的(R)-異構體的峰面積，兩者都是從色譜分析獲得。)
制備例l: 4-溴代丁酸/-薄荷酯的制備
將14.6g 1-薄荷醇和14.8ml吡啶溶解于150ml 二氯甲浣中，將17.0g4-溴丁酰基氯溶于20ml的二氯甲垸所得的溶液慢慢滴加到其中，并將所得的 混合物室溫攪拌1小時。用100ml水洗滌反應混合物，減壓去除溶劑，以 獲取油狀的標題化合物27g (97。^)。
^隱NMR (DMSO-Z， ppm): S 4.7 (m， 1H)， 3.5 (t， 2H), 2.5 (t， 2H)， 2.2 (m， 2H), 2.0 (m， 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H)， 1.5 (m， 1H)， 1.3 (m, 1H)， 1.1 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.7 (d， 3H)。
IR (KBr, cm-1): 2956, 2928， 2870， 1729, 1456， 1370, 1251, 1205, 1177， 1129， 984.
制備例2: 4-氯代丁酸Z-薄荷酯的制備
將l.Og的1-薄荷醇和l.Oml吡啶溶解于5.0ml 二氯甲烷中，將0.7ml 4-氯丁酰基氯溶于5.0ml的二氯甲烷所得的溶液慢慢滴加到其中，并將所得的 混合物室溫攪拌l小時。用20ml水洗滌反應混合物，減壓去除溶劑，以獲 取油狀的標題化合物1.6g (99%)。
iH-畫R (DMSO-^， ppm): 5 4,7 (m, 1H)， 3.6 (t, 2H)， 2.5 (t, 2H)， 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.9 (m， 1H)， 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 1H)， 1.4 (m, 1H)， 1.2 (m， 3H)， 0.9 (d， 6H), 0.8 (d, 3H).
IR (KBr， cm-1): 2956, 2929， 2869, 1729， 1456, 1386， 1371, 1308， 1204, 1177， 1010,984, 964,913.
實施例l:外消旋(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯(式(II)的化合物)的制備
將24.0g (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶溶解在240ml丙酮 中，依次向其中加入27.0g制備例1中得到的4-溴代丁酸/-薄荷酯和18.3gK2C03，將所得的混合物回流7小時。過濾反應混合物以去除不溶性固體， 減壓從濾液中去除溶劑，獲得油狀的標題化合物42.0g (99%)。
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2H), 7.3 (m, 2H)， 7.2 (m, 1H), 5.6 (s, 1H)， 4.7 (m， 1H), 3.5 (br. s， 1H)， 2.7 (m， 2H), 2.3(m， 4H), 2.1 (m， 1H), 2.0-1.6 (m， 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m: 3H), 0,9 (d， 6H)， 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2952， 2869， 28105 1727， 15 885 1 489， 14685 1 45 5， 1370， 1187, 1086， 984， 807, 768, 749.
實施例2:外消旋(1 )-貝他斯汀/-薄荷酯(式(II)的化合物)的制備
將l.Og制備例2中獲得的4-氯丁酸/-薄荷酯和1.25g碘化鈉加入到甲 基異丁基酮中，并將混合物回流5小時。向所得的混合物中依次加入l.Og 的(RS)-4-[(4-氯苯基X吡啶-2-基)甲氧基]哌啶和1.7g碳酸鉀，隨后回流1小 時。然后，加入15ml水和30ml乙酸乙酯到反應混合物進行萃取。從中分 離并減壓濃縮有機層，以獲取油狀的標題化合物1.8g (99%)。
實施例3:貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將90.0g實施例1制備得到的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯溶解在900ml乙酸 乙酯中，向其中加入45.7g的N-芐氧羰基L-天冬氨酸，將所得的混合物室 溫攪拌12小時。過濾并干燥形成的固體沉淀物，得到白色晶體化合物48.2g (收率71%，光學純度89.7%)。
將45.0g如此得到的化合物加入到450ml乙酸乙酯中，加熱充分溶解所 得混合物。將溶液慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時，以誘導固體沉淀。過濾 干燥固體，獲得白色結晶化合物39.2g (收率87。％，光學純度96.7%)。
重復上述過程，從乙酸乙酯中重結晶36.0g如此獲得的粗產品以獲得白 色晶體狀的標題化合物32.8g (收率91%，光學純度99.5%)。
比旋光度[a]D24-15.2 (c=1.0，甲醇)
熔點108-110°C (降解)
!H-NMR (DMSO-/, ppm): 5 8.5 (d, 1H), 7.8 (t, 1H)， 7.5 (d， 1H)， 7.4-7.2(m， 10H), 7.2 (m, 1H)， 5.6 (s， 1H)， 5.0 (s， 2H), 4.5 (m， 1H)， 4.1 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H)， 2.9 (br. m， 2H), 2.6-2.3 (m, 5H), 2,2 (t, 2H), 1.9-1.6 (m， 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.0 (m， 3H)， 0.9 (d， 6H)， 0.7 (d， 3H).
IR (KBr, cm"): 3412, 2956， 2928， 2870, 1725, 1592， 1491， 1455， 1435， 1389， 1227, 1191， 1068， 960, 772， 696, 673.
實施例4:貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將90.0g實施例1中得到的(RS)-貝他斯汀Z-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙 酯中，將45.7g的N-節氧羰基L-天冬氨酸加入到其中，并在溶劑的沸點加 熱以溶解所得的混合物。將溶液慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時，以誘導固 體沉淀。過濾并干燥固體，以獲得白色晶體狀的標題化合物47.5g (收率 70%，光學純度95.2%)。
實施例5:貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將90.0g的實施例1得到的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙 酯中，將45.7g的N-芐氧羰基L-天冬氨酸加入到其中，并在溶劑的沸點加 熱以溶解所得的混合物。將所得溶液慢慢冷卻至室溫，加入0.5g實施例3 中獲得的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸，攪拌12小時。過濾 并干燥如此形成的沉淀物，以獲得白色晶體狀的標題化合物49.5g (收率 73%，光學純度95.3%)。
實施例6:貝他斯汀/-薄荷酯(式(IV)的化合物)的制備
將30g實施例3中得到的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸 與300ml乙酸乙酯和200ml水混合，用飽和碳酸氫鈉調節所得的混合物的 pH值到8.0以誘導相分離。然后，分離有機層并減壓從中去除溶劑，以獲 得油狀的標題化合物19.5g (收率98%，光學純度99.5。％)。
'H-NMR (DMSO-/, ppm): S 8.5 (m， 1H), 7.7 (t， 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (m, 2H)， 7.2 (m, 1H), 5.6 (s， 1H)， 4.7 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H)， 2.7 (m，2H), 2,3(m， 4H)， 2,1 (m5 1H)， 2=0-1,6 (m5 11H)5 1,5 (m， 1H), 1.4 (m， 1H)， 1.2 (m: 3H)， 0.9 (d, 6H)， 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2953， 2869, 2811， 1728, 1588, 1489, 1469, 1456, 1434， 1370, 1253， 1188, 1108, 1086， 1015, 984， 807, 768, 749, 615.
實施例7:貝他斯汀的制備
將15.0g實施例6中獲得的貝他斯汀/-薄荷酯溶解于50ml乙醇和50ml 水的混合物中，向其中加入3.4g氫氧化鈉，將所得的混合物室溫攪拌10小 時。加水后，用乙醚洗滌所產生的混合物，向其中加入30ml的3N HC1到 水溶液，并用二氯甲垸萃取。減壓處理如此得到的有機層以從中去除溶劑。 結果獲得泡沫狀的標題化合物10.2g (收率92%,光學純度99.5%)。
'H-NMR (CDC13, ppm): S 8.6 (d， 1H), 7.7 (t， 1H)s， 7.4 (d, 1H), 7.4 7.2 (m， 5H), 5.6 (s, 1H)， 3.8 (br. s， 1H), 3.0 (t, 2H), 2.5 (m, 2H)， 2.3 (m, 2H), 1.9 (m， 4H).
實施例8:貝他斯汀苯磺酸鹽的制備
將4.0g實施例7中獲得的貝他斯汀溶解于40ml乙腈中，向其中加入 1.5g苯磺酸一水化物。向所得的混合物加入0.05g根據第6,307,052號美國 專利所描述的方法制備的貝他斯汀苯磺酸鹽，隨后室溫攪拌12小時。過濾 固體，從而獲得淺白色結晶粉末狀的標題化合物3.0g (收率64%，光學 純度99.5%)。
熔點161-163°C
水0.2% (Karl-Fischer水含量測定)
iH-NMR(DMSO-Z): S 9.2(bs, 1H), 8.5(d, 1H), 7.8(t， 1H), 7.6(m， 3H)， 7.4(m, 4H), 7.3(m, 4H), 5.7禾口， 1H), 3.7(bs, 2H)， 3.3(bs, 3H), 3.1 (bs, 2H), 2.3(t, 2H), 2.2(m, 1H)， 2.0(m， 1H)， L8(m, 3H)， 1.7(m, 1H).
IR (KBr, cm"): 3422, 2996， 2909， 2735， 2690, 2628， 1719, 1592， 1572, 1488, 1470, 1436, 1411， 1320, 1274, 1221, 1160， 1123， 1066, 1031, 1014， 996, 849， 830， 771， 759, 727, 693, 612, 564.1,實施例9:貝他斯汀鈣鹽的制備
將4.0g實施例7中所得的貝他斯汀與2.2ml的5N氫氧化鈉水溶液和
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/j、Ytti 口 > ^nrw;tj〒求vkut^ j ^uuu /j、t/7n寸口'jntnxi叉i叉y問"H j升t， 并將所得的混合物室溫攪拌12小時。過濾所得固體，以獲得白色結晶性粉 末狀的標題化合物3.62g (收率86%，光學純度99.5%)。
水4.4。％ (Karl-Fischer水含量測定，二水化物的理論值4.23% )
熔點238-24CTC (降解)
iH-NMR(DMSO-/, ppm): S 8.4 (d， 1H)， 7.8 (t， 1H), 7.5 (d， 1H)， 7.4 (m， 4H), 7,2 (t， 2H), 5.6 (s， 1H)， 3.5 (m， 1H), 2.6 (m, 2H)， 2.2 (t， 2H), 1.9 (m, 4H)， 1.8 (m， 2H), 1.6 (m, 4H).
IR (KBr， cm-1): 3338， 2945， 2825， 1589, 1562, 1490, 1471, 1432, 1412.9， 1308, 1116, 1092, 1061, 1014, 994, 808, 776, 750.
實施例10:外消旋^8)-貝他斯汀/-薄荷酯(式(II)的化合物)的制備
向過濾實施例5中的沉淀物后所得的濾液中加入600ml水，利用碳酸 氫鈉調節所得的混合物的pH值到8.0。然后，從中分離并濃縮有機層，以 獲取57g的油狀的富含(R)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯((R)-異構體(S)-異構體=76:24)。
在60ml醋酸中溶解如此獲得的富含(R)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯并 回流3小時，然后向其中加入500ml的水和500ml的乙酸乙酯。從中分離 有機層，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，減壓濃縮獲得油狀的標題化合物51g (收率:90%， (S)-異構體:(R)-異構體=49.9:50.1)。
實施例ll:貝他斯汀/-薄荷酯《]\-芐氧羰基1^天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將30.0g實施例10中所得的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯溶于300ml乙酸乙 酯中，向其中加入15.2g的N-芐氧羰基L-天冬氨酸，并在溶劑的沸點加熱 以溶解所得的混合物。將溶液慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時以誘導固體沉淀。過濾并干燥固體，以獲得白色結晶狀的標題化合物15.4g(收率68%，
光學純度95.6%)。
雖然本發明己就上述具體的實施方案做了說明，應該承認，本領域技 術人員能夠在所附的權利要求書所限定的本發明的范圍內對本發明做出各 種修改和變動。
權利要求
1.制備式(I)的貝他斯汀的方法，其包括以下步驟1)在有機溶劑中，在堿存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶與4-鹵代丁酸l-薄荷酯反應，生成式(II)的(RS)-貝他斯汀l-薄荷酯，其中所述鹵代為氯代、溴代或碘代；2)使式(II)的化合物在有機溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應，以誘導式(III)的貝他斯汀l-薄荷酯·N-芐氧羰基L-天冬氨酸的選擇性沉淀；3)過濾步驟2)中形成的沉淀物，以分離式(III)的化合物；4)用堿處理式(III)的化合物以釋放式(IV)的貝他斯汀l-薄荷酯；和5)在堿存在下水解式(IV)的化合物
2. 如權利要求1所述的方法，其中步驟1)中使用的溶劑選自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、苯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。
3. 如權利要求1所述的方法，其中基于(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶，步驟l)中4-鹵代丁酸/-薄荷酯的用量為1-1.5當量。
4. 如權利要求1所述的方法，其中步驟1)中使用的堿選自三乙胺、 二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉。
5. 如權利要求1所述的方法，其中步驟2)中使用的有機溶劑選自乙 腈、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯和乙 醚。
6. 如權利要求1所述的方法，其中基于(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯，步驟 2)中N-芐氧羰基L-天冬氨酸的用量為0.5-2.0當量。
7. 如權利要求1所述的方法，其中步驟4)中使用的堿是碳酸氫鈉或 碳酸氫鉀。
8. 如權利要求1所述的方法，其中步驟4)在7.5-9.0的pH值下于有 機溶劑和水的混合物中進行。
9. 如權利要求8所述的方法，其中所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯 甲垸、氯仿和乙醚。
10. 如權利要求l所述的方法，其中步驟5)中使用的堿是氫氧化鈉或 氫氧化鉀。
11. 如權利要求l所述的方法，其中步驟5)是在水和選自甲醇、乙醇、 異丙醇、丙酮、乙腈和四氫呋喃的有機溶劑的混合物中進行。
12. 如權利要求1所述的方法，其進一步包括以下步驟用堿處理步驟3)中產生的濾液，由此回收富含(R)-異構體的貝他斯汀/-薄荷酯，以及用 酸處理所回收的物質以獲得式(II)的外消旋(&8)-貝他斯汀/-薄荷酯。
13. 在權利要求1所述的方法中用作中間體的式(II)的(RS)-貝他斯汀 /-薄荷酯<formula>formula see original document page 4</formula>
14.在權利要求1所述的方法中用作中間體的式(III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸<formula>formula see original document page 4</formula>
15.在權利要求1所述的方法中用作中間體的式(IV)的貝他斯汀/-薄荷酯CI:(IV)<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發明提供了式(I)的貝他斯汀的立體特異性制備方法及其中所用的式(II)-(IV)的新型中間體。本發明的方法包括在有機溶劑中，在堿存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶與4-鹵代(氯代、溴代或碘代)丁酸l-薄荷酯反應，生成式(II)的(RS)-貝他斯汀l-薄荷酯，使式(II)的化合物在有機溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應，以誘導式(III)的貝他斯汀l-薄荷酯·N-芐氧羰基L-天冬氨酸的選擇性沉淀，過濾步驟2)中形成的沉淀物，以分離式(III)的化合物，用堿處理式(III)的化合物以釋放式(IV)的貝他斯汀l-薄荷酯，和在堿存在下水解式(IV)的化合物。本發明方法可以高收率提供具有不低于99.5％的光學純度的貝他斯汀，并因此可以用于抗組胺劑和抗過敏劑的開發。
文檔編號C07D401/00GK101679369SQ200880019735
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月5日 優先權日2007年6月11日
發明者徐貴賢, 樸昌熙, 河泰曦, 趙秀花, 金元政, 金漢卿 申請人:韓美藥品株式會社