專利名稱:(2s-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯的改進合成的制作方法
專利說明(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯的改進合成 本發明涉及制備(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環14-甲醇甲磺酸酯的改進方法,這個化合物是制備apoB分泌/MTP抑制劑米瑞他匹(mitratapide)的一個關鍵中間體。
米瑞他匹是化合物(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮的INN(國際非專屬名稱),具有如下結構
米瑞他匹在WO-96/13499中被描述為化合物(40),具有載脂蛋白B分泌和微粒體甘油三酯轉運蛋白抑制性質,因此在肥胖癥治療中用作降脂劑。
WO-00/37463在第20頁的操作實施例A.7中公開了米瑞他匹的S-氧化物衍生物和制備中間體(18)(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯的過程。
(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯(以下稱為“化合物A”)具有如下結構
化合物A 根據Cahn-Ingold-Prelog命名法,其中1,3-二氧戊環上的取代基有(2S,4S)立體化學結構。
由于米瑞他匹的三個手性碳原子中有兩個位于1,3-二氧戊環上,有效地合成化合物A因此是高度理想的。
化合物A的制備在WO-00/37463的實施例A.6和A.7中是這樣描述的
根據WO-00/37463中實施例A.7中的過程,即在溶劑二氯甲烷中,(2S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮反應,得到化合物A,收率為23.7%。
出乎意料是,現在發現在無溶劑的條件下進行同樣的反應,同時將氮氣鼓泡通過反應混合物或者施加減壓以除去所述反應過程中產生的丙酮,可以顯著改善所述反應的收率。
正如實驗部分的實施例1進一步證明的那樣,改進的用于制備“化合物A”的過程的收率是64.8%,相對于現有技術方法的收率23.7%是幾乎3倍增加。
甲磺酸在反應中是作為催化劑使用。其他合適的催化劑是對甲苯磺酸一水合物、氯化氫、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、氯化氫的2-丙醇溶液、溴化氫的乙酸溶液或丙酸溶液。
此反應中得到的反應產物可以通過從合適的有機溶劑,如乙醇、2-丙醇、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中結晶來純化。
進一步純化可通過如下進行將結晶后獲得的產物溶于二異丙醚直到獲得均一的溶液,將所述溶液攪拌7天且向所述溶液中加入甲醇且濾出沉淀物。
試驗部分 實施例1 將(2S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯(1摩爾)和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(0.8摩爾)的混合物在燒瓶中攪拌。加入甲磺酸(0.24摩爾)并且攪拌該反應混合物,同時將氮氣鼓泡通過該反應混合物(也可以在真空下攪拌該反應混合物)。6小時后,停止攪拌反應混合物,反應混合物放置過夜。加入乙酸乙酯(1500毫升),攪拌混合物直至變為均一。然后依次用水(200毫升),Na2CO3水溶液(150毫升),和水(150毫升)洗滌反應混合物。將有機層蒸干,殘留物從乙醇(1升)中結晶,得到固體殘留物。將該殘留物溶解于二異丙基醚(DIPE)并攪拌一周,然后加入甲醇,攪拌2小時后,將沉淀物濾出并干燥,獲得250.1克(64.8%)的(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯。
通過GC進行色譜分析(HP5-柱,長25m,ID 320μm;膜厚0.52μm;在柱上;初始溫度50℃;以10℃/分鐘加熱至300℃),顯示所述(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯的順式立體異構體純度大于95%,反式立體異構體純度低于5%。
權利要求
1.一種在催化劑存在的條件下通過(2S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮的反應制備(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯的方法,其特征在于該反應是在無溶劑條件下,同時將氮氣鼓泡通過反應混合物或施加減壓來進行的。
2.根據權利要求1所述的方法,其中該催化劑選自甲磺酸、對甲苯磺酸一水合物、氯化氫、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、氯化氫的2-丙醇溶液、和溴化氫的乙酸溶液或丙酸溶液。
3.根據權利要求2所述的方法,其中該催化劑是甲磺酸。
4.一種方法,藉此由權利要求1至3任一項的方法獲得的產物通過從選自乙醇、2-丙醇、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯的有機溶劑進行結晶來純化。
5.一種方法,藉此由權利要求4的方法獲得的產物通過將其溶于二異丙醚直到獲得均一的溶液,將所述溶液攪拌7天且向所述溶液中加入甲醇且濾出沉淀物來純化。
全文摘要
本發明涉及制備(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-甲醇甲磺酸酯的改進方法,這個化合物是制備apoB分泌/MTP抑制劑米瑞他匹(mitratapide)的一個關鍵中間體。
文檔編號C07D405/14GK101679391SQ200880017239
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月23日 優先權日2007年5月25日
發明者W·F·M·菲利爾斯, W·L·A·弗斯塔彭, R·貝林克斯 申請人:詹森藥業有限公司