Jnk的二氫醌和二氫萘啶抑制劑的制作方法

專利名稱：Jnk的二氫醌和二氫萘啶抑制劑的制作方法
專利說明JNK的二氫醌和二氫萘啶抑制劑 本發明主要涉及藥物化學和炎性疾病治療領域。更具體地，本發明涉及JNK的小分子抑制劑，用于抑制JNK和治療JNK-介導的疾病的方法和制劑等。
c-Jun N-末端激酶(JNK)連同p38和細胞外信號調節激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成員。已經鑒定了三個截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它們編碼10種剪接變體(Ip和Davis，當代細胞生物學評論(Curr.Opin.Cell Biol.)(1998)10205-19)。JNK1和JNK2在廣泛多樣的組織中表達，而JNK3主要在神經元中表達，和較小程度地在心臟和睪丸中表達(Yang等，自然(Nature)(1997)389865-70)。JNK家族的成員通過促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及環境緊張活化。JNK的活化通過它的上游激酶，MKK4和MKK7，經由Thr-183和Tyr-185的雙磷酸化而介導(Derijard等，細胞(Cell)(1994)761025-37)。已經顯示，MKK4和MMK7可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，這取決于外部刺激和細胞情境(Boyle等，類風濕性關節炎(Arthritis Rheum)(2003)482450-24)。JNK信號轉導的特異性是通過使用稱為JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號轉導復合物來實現的，所述復合物含有激酶級聯的多個組分(Yasuda等，分子細胞生物學(Mol.Cell.Biol.)(1999)197245-54)。通過磷酸化特異底物，JNK已經顯示在炎癥、T細胞功能、凋亡和細胞存活中發揮重要作用，所述底物包括轉錄因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成員，和ATF2，以及非轉錄因子如IRS-1和Bcl-2(Manning和Davis，自然綜述藥物開發(Nat.Rev.Drug Discov.)(2003)2554-65)。認為JNK的過度活化是自身免疫、炎性、代謝、神經學疾病以及癌癥中的重要機制。
類風濕性關節炎(RA)是一種系統自身免疫疾病，其特征在于關節的慢性炎癥。除了由炎癥過程導致的關節腫脹和疼痛以外，大多數RA患者最終發展使人衰弱的關節損傷和變形。在細胞和動物模型中幾條令人信服的藥理學和遺傳學證據強烈提示活化的JNK在RA發病機理中的相關性和重要性。首先，在來自RA患者的人關節炎關節(Schett等，類風濕性關節炎(Arthritis Rheum)(2000)432501-12)和來自關節炎動物模型的嚙齒動物的關節炎關節(Han等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)(2001)10873-81)中都檢測到JNK的異常激活。另外，通過選擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細胞、巨噬細胞和淋巴細胞中的促炎細胞因子和MMP的生成(Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐劑性關節炎的大鼠中(Han等，(2001)，上文)或在具有膠原誘導性關節炎的小鼠中(Gaillard等，藥物化學雜志(JMed Chem.)(2005)144596-607)施用選擇性JNK抑制劑，通過抑制細胞因子和膠原酶表達，有效地保護關節免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。
哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細胞炎癥過程的存在和與氣道結構變化相關的支氣管高反應性(Bradley等，變態反應臨床免疫學雜志(J.Allergy Clin.Immunol.)(1991)88661-74)。該病癥已經顯示由氣道中的許多細胞類型所驅動，所述細胞包括T淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，肥大細胞，嗜中性粒細胞和上皮細胞(Bousquet等，美國呼吸和重癥護理醫學雜志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)(2000)1611720-45)。基于最近的概念驗證研究，JNK已經顯現為對于哮喘的有希望的治療靶標已經顯示，JNK抑制劑顯著阻斷在活化的人氣道平滑細胞中的RANTES生產(Kujime等，免疫學雜志(J.Immunol.)(2000)1643222-28)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大鼠和小鼠模型中由于它們減少細胞浸潤、炎癥、高反應性、平滑肌增生和IgE生產的能力而顯示良好的功效(Nath等，歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.)(2005)506273-83；Eynott等，英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)(2003)1401373-80)。這些觀察結果提示JNK在變應性炎癥、與高反應性相關的氣道重塑過程中的重要作用。因此，預計JNK活性的阻斷將對哮喘的治療有益。
2型糖尿病是最嚴重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損害，其是長期低水平炎癥和與氧化應激相關的異常脂質代謝的結果。已經報道，JNK活性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病靶組織中異常升高(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)420333-36；H.Kaneto，治療靶標專家評論(Expert.Opin.Ther.Targets)(2005)9581-92)。JNK途徑被促炎細胞因子和氧化應激的激活通過在Ser307處磷酸化胰島素受體底物-1(IRS-1)來負向地調節胰島素信號轉導，由此促進胰島素抗性和葡萄糖耐量(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文；Lee等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)(2003)2782896-902；Nakatani等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)(2004)27945803-09)。有說服力的遺傳學證據來自精細的動物模型研究，該研究使用與遺傳性(ob/ob)肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk-/-小鼠。JNK1喪失(JNK1-/-)，但是JNK2功能未喪失(jnk2-/-)，保護肥胖小鼠免于體重增加，增加血糖穩態水平，和降低血漿胰島素水平(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文)。這些研究證明了JNK抑制劑在治療肥胖/2型糖尿病中的潛在效用。
神經變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中風，是CNS疾病，其特征在于突觸損失，神經元萎縮和死亡。導致c-Jun活化的JNK途徑已經顯示在分離的原代胚胎神經元和多種神經元細胞系在引入各種各樣的刺激之后的凋亡中發揮因果作用(Bozyczko-Coyne等，當代CNS神經病癥藥物靶標(Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.)(2002)131-49)。在AD患者的人腦(Pei等，阿爾茨海默病雜志(J.Alzheimers Dis.)(2001)341-48)或嚙齒動物的腦切片(Saporito等，神經化學雜志(J.Neurochem.)(2000)751200-08)中觀察到了JNK的過度激活，所述嚙齒動物的腦切片來源于神經變性疾病的動物模型。例如，在來自AD患者的事后檢查的腦中檢測到增加的磷酸-JNK。在嚙齒動物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突觸可塑性的損害，所述AD是通過施用β-淀粉樣蛋白肽來誘導的。在PD的動物模型(MPTP模型)中，與神經元細胞死亡同時觀察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。將JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因轉移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通過抑制MPTP-介導的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻斷了黑質中的神經元細胞死亡(Xia等，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)(2001)9810433-38)。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導的缺血性中風的動物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNK1或JNK2的小鼠對于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動劑)-介導的發作或神經元死亡具有抗性(Yang等，自然(Nature)(1997)389865-70)。這些數據提示，JNK3主要負責谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥中的一個重要成分。總之，這些數據提示JNK是對于與神經元細胞死亡相關的多種CNS疾病的有吸引力的靶標。
不受控制的細胞生長，增殖和遷移以及脫調節的血管發生導致惡性腫瘤形成。JNK信號轉導途徑可能在凋亡中不是獨自起作用，持續的JNK活化導致AP1活化最近已經暗示促進特定癌癥類型的細胞存活，所述癌癥如神經膠質腫瘤和BCL-ABL轉化的B淋巴母細胞(Antonyak等，癌基因(Oncogene)(2002)215038-46；Hess等，自然遺傳學(Nat.Genet.)(2002)32201-05)。在神經膠質腫瘤的情形中，在大多數原發性腦瘤樣品中看到增強的JNK/AP1活性。對于轉化的B淋巴母細胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調抗凋亡bcl-2基因的表達。有趣地，在難治性AML患者中看到的多藥耐藥性和過度增殖已經與這些AML樣品中存在的持續的JNK活性因果關聯(Cripe等，白血病(Leukemia)(2002)16799-812)。白血病細胞中JNK的激活導致外排泵的誘導表達，所述外排泵如負責多藥耐藥性的mdr1和MRP1。此外，激活的JNK途徑還上調響應于氧化應激具有生存益處的基因，包括谷胱甘肽-S-轉移酶π和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。因此，JNK調節劑可用于治療各種各樣的疾病和/或病癥。
本發明的一個方面是式I的化合物
其中 X是CR11或N； Y是-C(O)R3，5-元雜芳基或5-元雜環基； Z是苯基，環烷基，雜環基或雜芳基，并且被R1和R2取代； R1和R2各自獨立地為H，鹵素，CN，低級烷基或-Y1-Y2-Y3-R8，或R1和R2一起形成-O(CH2)nO-，其中n是1或2； Y1是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-S-，-SO2-或鍵； Y2是亞環烷基，亞雜環烷基，低級亞烷基或鍵； Y3是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-SO2-或鍵； R8是H，低級烷基，低級烷氧基，環烷基，雜環烷基或-NR9R10，其中除H以外的R8任選被低級烷基、鹵素、-CF3或-OH取代； R9和R10各自獨立地為H或低級烷基； R3是OH，低級烷基，低級烷氧基，(低級烷氧基)-低級烷氧基或-NR9R10； R4是低級烷基，苯基，雜環基，環烷基，雜環烷基或雜芳基，并且任選被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、硝基、氨基、氰基或鹵代-低級烷基取代； R5和R6各自獨立地為H，鹵素，氰基，低級烷基，-CF3，低級烷氧基，-OCHF2，-NO2或-NR9R10； R7是H，F，Cl，甲基或OH； R11是H，低級烷基，低級環烷基或苯基； 或其藥用鹽。
本發明的另一方面是藥物組合物，其包含式I化合物和藥用賦形劑。
本發明的另一方面是用于調節JNK活性的方法，該方法包括使表達JNK的細胞與式I化合物接觸。
本發明的另一方面是用于治療炎癥的方法，包括向需要其的受試者施用有效量的式I化合物。
本公開內容中引用的所有出版物通過參考完整地結合于此。
除非另外指出，用于本申請(包括說明書和權利要求書)的下列術語具有以下給出的定義。必須指出，如在說明書和后附權利要求書中所用，單數形式“一個/種(a)”，“一個/種(an)”和“所述(the)”包括復數對象，除非上下文有清楚不同指示。
“烷基”是指單價直鏈或支鏈飽和烴部分，其完全由碳和氫原子組成，具有1-12個碳原子。“低級烷基”是指1-6個碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。“支鏈烷基”是指具有至少一個支鏈的烷基部分，例如異丙基，異丁基，叔丁基等。類似地，“低級烷氧基”是指-OR形式的部分，并且“酰基”是指-C(O)R形式的部分，其中R是低級烷基。
“亞烷基”是指1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴部分或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基團，例如亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基等。“亞環烷基”是指結合了碳環的3-8個碳原子的二價烴部分。例舉性的亞環烷基部分包括，但不限于，


等。“亞雜環烷基”是指亞環烷基部分，其中1、2或3個碳原子被雜原子(O，N或S)代替，而亞雜環烷基部分仍然含有至少2個碳原子。例舉性的亞雜環烷基部分包括，但不限于，

等。
“亞烷二氧基”是指式-O-R-O-的二價部分，其中R是本文定義的亞烷基。
“芳基”是指單價環狀芳族烴部分，其由單-、二-或三環芳環組成。芳基可以任選地如本文定義被取代。芳基部分的實例包括但不限于，任選取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并環戊二烯基，甘菊環基，氧聯二苯基，聯苯基，亞甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亞異丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二氧基苯基等，包括它們部分氫化的衍生物。
“環烷基”是指由單環或二環組成的單價飽和碳環部分。環烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，其中每個取代基獨立地為羥基，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，氨基，單烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特別指出。環烷基部分的實例包括但不限于環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等，包括它們部分不飽和的衍生物。
“環烷基烷基”是指式-Ra-Rb的部分，其中Ra是亞烷基并且Rb是本文定義的環烷基。
“雜烷基”是指本文定義的烷基部分，包括支鏈C4-C7烷基，其中一個、兩個或三個氫原子已經被取代基替換，所述取代基獨立地選自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)組成的組，條件是雜烷基基團的連接點是通過碳原子，其中Ra是氫，酰基，烷基，環烷基或環烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地為氫，酰基，烷基，環烷基或環烷基烷基；并且當n是0時，Rd是氫，烷基，環烷基或環烷基烷基；當n是1時，Rd是烷基，環烷基或環烷基烷基；并且當n是2時，Rd是烷基，環烷基，環烷基烷基，氨基，酰基氨基，單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。
“雜芳基”是指5-12個環原子的單環或二環部分，其具有至少一個芳環，含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環雜原子，其余的環原子是C，條件是雜芳基的連接點將是在芳環上。雜芳基環可以任選地如本文定義被取代。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基(benzofuryl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異氮雜茚基，吲唑基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，氮雜

基，二氮雜

基，吖啶基等，包括它們部分氫化的衍生物。
術語“鹵代”，“鹵素”，和“鹵化物”在本文中可以互換使用并且是指氟，氯，溴和碘。
“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫已經被相同或不同的鹵素替換的本文定義的烷基。例舉性的鹵代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)等。
“雜環基”是指由1-2個環組成的、結合一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和部分。雜環基的環可以任選地如本文定義被取代。雜環基部分的實例包括但不限于任選取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮雜

基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，奎寧環基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并噁唑烷基(benzoazolydinyl)，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基等。
“任選取代的”是指獨立地被選自低級烷基，鹵素，0H，氰基，氨基，硝基，低級烷氧基或鹵代-低級烷基的O-3個取代基取代的取代基。
“離去基團”是指具有與它在合成有機化學中常規相關的含義的基團，即在置換反應條件下可替換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素，烷-或亞芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二鹵代膦酰基氧基，任選取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基等。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以發生但不一定發生，并且所述描述包括其中事件或情形發生的情況和它不發生的情況。
“疾病”和“疾病狀態”是指任何疾病，病癥，癥狀，障礙或適應癥。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指溶劑在與之相結合描述的反應條件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二嚼烷，吡啶等。除非指示相反，在本發明的反應中使用的溶劑是惰性溶劑。
“藥用的”是指其有效用于制備藥物組合物，通常是安全、非毒性的和既不在生物學上，也不在其它方面不合需要的，并且包括適合于獸醫學以及人類藥用的那些。
化合物的“藥用鹽”是指如本文定義的藥用的鹽，并且該鹽具有所需的母體化合物藥理學活性。這些鹽包括 與無機酸形成的酸加成鹽或與有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有機酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基乙酸，羥萘甲酸，2-羥基乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，對甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或 當在母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(例如堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子)替換時或與有機或無機堿配位形成的鹽。可接受的有機堿包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉等。
優選的藥用鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
“保護基”或“保護基團”是指在多官能化合物中選擇性地封閉一個活性位點以使化學反應可以選擇性地在另一個未保護的活性位點進行的基團，其含義屬于與其在合成化學中相關的常規含義。本發明的某些方法依賴于保護基以封閉在反應物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術語“氨基保護基”和“氮保護基”在本文中可以互換使用，并且是指意欲在合成步驟中保護氮原子免于不希望有的反應的那些有機基團。例舉性的氮保護基包括但不限于三氟乙酰基，乙酰氨基，芐基(Bn)，芐氧羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)等。本領域技術人員將知道如何選擇易于去除和能夠經受下列反應的基團。
“受試者”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長類如黑猩猩和其它類人猿以及猴種；農畜如牛，馬，綿羊，山羊，和豬；家畜如兔，狗，和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，如大鼠，小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術語“受試者”不指定具體年齡或性別。
“治療有效量”指當向受試者給藥以治療疾病狀態時，足以實現對該疾病狀態的這種治療的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、被治療的疾病狀態、被治療的疾病狀態的嚴重性、受試者的年齡和相對健康、給藥途徑和形式、主治醫師或獸醫從業者的判斷、和其它因素而改變。
疾病狀態的“治療”或“療法”包括 (i)預防疾病狀態，也就是使疾病狀態的臨床癥狀不在受試者中發展，所述的受試者可能與該疾病狀態接觸或易患有該疾病狀態，但還不曾經歷或顯現出疾病狀態的癥狀， (ii)抑制疾病狀態，即，阻止該疾病狀態或其臨床癥狀的發展，或 (iii)緩解疾病狀態，也就是使疾病狀態或其臨床癥狀暫時或永久消退。
術語“處理”、“接觸”和“反應”，當涉及化學反應時，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產物。應當理解的是，生成所示和/或所需產物的反應可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導致所示和/或所需產物的形成。
“JNK-介導的疾病”是指由升高的JNK活性或表達引起的疾病狀態，并且其可以通過抑制JNK活性而緩解。JNK-介導的疾病的實例包括類風濕性關節炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病，細胞過增殖等。
本發明提供用于治療炎性疾病的化合物和組合物，以及治療由JNK介導的疾病的方法。
在目前優選的本發明化合物中，R6和R7各自為H。在另一優選的本發明化合物中，R11也是H。
在一些目前優選的本發明化合物中，R5是鹵素，低級烷基或三氟甲基。
在一些目前優選的本發明化合物中，R4是苯基或雜芳基。在一些目前優選的化合物中，Y是-C(O)R3，其中R3是低級烷氧基。
在一組目前優選的本發明化合物中，Z是苯基并且R2是H。在一些目前優選的化合物中，R1是-Y1-Y2-Y3-R8，其中Y1是磺酰基。在一些目前優選的該組化合物中，Y2是亞雜環烷基并且Y3是-O-。在其他目前優選的化合物中，Y2是低級亞烷基并且Y3是鍵。在其他優選的化合物中，Y1是-C(O)NH-。
在另一組目前優選的本發明化合物中，Z是雜環基。
在本發明另一個實施方案提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，并且R3是甲氧基。在本發明的再一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基并且R7是H。在本發明又一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基并且R2是H。在本發明的又一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H并且R6是H。在本發明的再一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H并且R5選自H，F，Cl，Me和CF3。在本發明的再一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H，R5選自H，F，Cl，Me和CF3并且X是CH或N。在本發明的再一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H，R5選自H，F，Cl，Me和CF3，X是CH或N并且R1是-Y1-Y2-Y3-R8，其中Y1是SO2。在本發明的再一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H，R5選自H，F，Cl，Me和CF3，X是CH或N并且R1是-Y1-Y2-Y3-R8，其中Y1是SO2，Y2是鍵，Y3是鍵，并且R8是低級烷基或被羥基取代的低級烷基，被羥基取代的低級烷氧基，被羥基取代的環烷基，被羥基取代的雜環烷基或被羥基取代的-NR9R10。
在本發明的再一實施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H并且Z選自哌啶基，吡咯烷基(pyrrolidyl)，環丙基，吡唑基，哌嗪基，嗎啉代和嘧啶基。
本發明的另一方面是藥物組合物，該組合物包含與藥用賦形劑組合的式I化合物。
本發明的另一方面是用于治療JNK-介導的疾病的方法，該方法包括向需要其的受試者施用有效量的式I化合物。目前優選的本發明方法是治療選自類風濕性關節炎和局限性回腸炎的JNK-介導的疾病的方法。
本發明的另一方面是用于抑制JNK活性的方法，該方法包括使所述JNK與有效量的式I化合物接觸。
如果需要，可以采用常規的技術，包括但不限于，過濾，蒸餾，結晶，色譜法等，分離和純化合成反應方案中的原料和中間體。這種材料可以使用常規方式表征，包括物理常數和光譜數據。
除非指示相反，本文描述的反應優選在惰性氣氛下、在大氣壓下、在約-78℃至約180℃的反應溫度范圍，并且最優選和便利地在室溫(或環境溫度)，例如，約20℃進行。
本發明的化合物是根據下面所示的方案，并且通過采用實施例中所述的程序制備的。在以下方案中，描述了導致本發明的化合物目標的一些可能的合成路徑。基團R1，R2，R3，R5，R6和R7如上定義，除非另外指示。
方案I
在步驟A中，在無機堿如NaOH存在下，在極性質子溶劑如甲醇/水混合物中，取代的苯甲醛與取代的2-硝基苯乙酮進行醇醛縮合，得到相應的式(I)的α，β-不飽和酮。然后如步驟B中所述，通過在催化劑如氧化鉑(IV)存在下，在極性溶劑如甲醇或四氫呋喃或上述的混合物中進行氫化，將該產物還原成相應的飽和苯胺(II)。苯胺(II)可以通過在銅(0)、碘化鉀和碳酸鉀存在下，在極性溶劑如丁醚中，在160℃加熱而與碘苯偶合，如步驟C所述。在步驟D中，可以通過在酰氯如甲基草酰氯存在下，在極性溶劑如甲苯中，在回流下加熱，酰化式(IV)的苯胺。如步驟E所述，可以通過在極性質子溶劑如甲醇中，在無機堿如碳酸鉀存在下，在回流下加熱而將酰胺(IV)環化，得到相應的1，4-二氫喹啉。
方案II
在步驟A中，在無機堿如NaOH存在下，在極性質子溶劑如MeOH中，取代的苯甲醛與取代的苯乙酮或1-吡啶-3-基-乙酮(V)縮合，得到相應的式(VI)的α，β-不飽和酮。如步驟B中所述，通過在催化劑如氧化鉑(IV)存在下，在極性溶劑混合物如乙醇和EtOAc中進行氫化，可以將該產物還原成相應的飽和酮。當R1或R2是氯時，可以使用碳載鈀代替氧化鉑(IV)作為催化劑，將該部分同時還原。在步驟C中，可以通過在酰氯如甲基草酰氯存在下，在極性溶劑如甲苯中，在回流下加熱，酰化苯胺(VII)。如步驟D中所述，可以通過在極性質子溶劑如甲醇中，在無機堿如碳酸鉀存在下，在回流下加熱而將酰胺(VIII)環化，得到相應的1，4-二氫喹啉。當R1在偶合步驟A中是羧酸酯部分時，所述的酯和相應的羧酸都可以通過水解形成；然后，所述的酸可以在偶合劑如EDCI和BOP以及有機堿如二異丙基乙胺存在下，在極性溶劑如四氫呋喃中，與胺NHR9R10偶合。通式(IX)的酰胺可以經歷上述的從B到D的相同步驟，得到相應的1，4-二氫喹啉。
方案III
當R1是酯部分時，可以在無機堿如氫氧化鋰存在下，在極性質子溶劑如甲醇中，將通式(X)的1，4-二氫喹啉水解成相應的羧酸(XI)，如步驟A中所述。如步驟B中所述，可以在偶合劑如BOP和有機堿如二異丙基乙胺存在下，在極性溶劑如四氫呋喃中，將羧酸(XI)與胺NHR9R10偶合，得到相應的酰胺。當R1是巰基烷基部分時，可以如步驟C所述，采用氧化劑OXONETM，在極性溶劑混合物如四氫呋喃、甲醇和水中，將式(IX)的1，4-二氫喹啉氧化成相應的砜。
下表列出了本發明的代表性化合物 表1例舉性化合物























本發明的化合物是JNK調節劑，因此預計有效用于治療各種各樣的JNK介導的疾病。例舉的JNK介導的病癥包括但不限于自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經病，和癌癥。因此，本發明的化合物可以用于治療一種或多種這些病癥。在一些實施方案中，本發明的化合物可以用于治療JNK介導的疾病，如類風濕性關節炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病或中風。
本發明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的至少一種化合物，或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非消旋混合物，或其藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預防成分。
通常，本發明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優選每天1-100mg，并且最優選每天1-30mg，這取決于眾多因素，如待治療疾病的嚴重性、患者的年齡和相對健康，所使用化合物的效力，給藥途徑和形式，給藥針對的適應癥以及有關醫師的喜好和經驗。治療這種疾病的領域中的普通技術人員將能夠在不經過多實驗并且依靠個人知識和本申請的公開內容的情況下，確定本發明的化合物對于給定疾病的治療有效量。
本發明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優選的給藥方式通常是口服，使用可以根據痛苦的程度而調節的方便的每日劑量服法。
可以將本發明的一種或多種化合物與一種或多種常規的輔劑、載體或稀釋劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規比例的常規成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有與將采用的預定每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續釋放制劑，或液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外使用的無菌注射性溶液形式。
每片含有約一(1)毫克活性成分，或者更廣泛地，約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑相應地是適宜的代表性單位劑量形式。
可以將本發明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、混懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“制劑”意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。
適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水性溶液劑、水性混懸劑，或意欲在即將使用前轉變為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來制備。水性混懸劑可以通過將細碎的活性組分分散在具有粘性物質的水中來制備，所述的粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的混懸劑。固體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
可以配制本發明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如推注或連續輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預裝注射器、小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或混懸劑、穩定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的。
可以配制本發明的化合物，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片用于給表皮的局部給藥。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、混懸劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調味基質中包含活性成分，所述的調味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質中包含活性成分，所述的惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分。
可以配制本發明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化。
可以配制本發明的化合物用于陰道給藥。本領域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體。
可以配制本發明的化合物用于經鼻給藥。由常規裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或混懸劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預定體積的溶液劑或混懸劑來實現。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計量的噴霧泵來實現。
可以配制本發明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并且包括鼻內給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進劑的加壓容器中，所述的推進劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質中的粉末混合物，所述的粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡眼包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。
需要時，可以用適宜于活性成分的持續或受控釋放給藥的腸溶衣制備制劑。例如，可以將本發明的化合物配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要化合物的持續釋放時，以及當患者對治療方式的順從性是關鍵時，這些遞送系統是有利的。常常將透皮遞送系統中的化合物粘附至皮膚-粘合性固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強劑例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮)組合。將持續釋放系統通過外科手術或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
藥物制劑優選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數量的這些包裝形式中的任何一種。
其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于雷明頓藥物科學與實踐(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)1995，由Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton，賓夕法尼亞州。下面描述了含有本發明化合物的代表性藥物制劑。
在研究本發明的下列實施例后，本發明的另外的目的、優勢和新特征對于本領域技術人員而言將是很明顯的，這些實施例不意欲是限制性的。
實施例 提供下列制法和實施例以使本領域技術人員更清楚地理解和實施本發明。它們不應當認為是限制本發明的范圍，而應當認為是其舉例說明和代表。
AcOH乙酸；BINAP2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘；BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽；Bu2O二丁醚；DCM二氯甲烷/甲叉二氯；DIPEA二異丙基乙胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Et2O二乙醚；EtOH乙醇(Ethanol)/乙醇(Ethyl alcohol)；EtOAc乙酸乙酯；HOBt1-羥基苯并三唑；MeOH甲醇(Methanol)/甲醇(methyl alcohol)；MW微波；NMP1-甲基-2-吡咯烷酮；RT室溫；NaHCO3碳酸氫鈉；TEA三乙胺；THF四氫呋喃；TLC薄層色譜法 制法11-(2-氨基-4-氯苯基)-乙酮的合成 1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙酮的合成是根據在下面方案1中所示的方法進行的。

方案1 步驟A1-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙酮的合成在0℃向4-氯-2-硝基苯甲酸(30.0g，0.15mol)在THF(400mL)中的溶液加入草酰氯(26mL，0.3mol)，接著加入DMF(2滴)。在0℃攪拌10min后，移走冰浴，并且將反應混合物在回流下加熱3h。然后將得到的混合物冷卻并且在減壓下蒸發。第二個1L圓底燒瓶裝上丙二酸二乙酯(22.8mL，0.15mol)，然后在0℃分批加入THF(150mL)氫化鈉(60％，在礦物油中的分散體，7.2g，0.18mol)，歷時30分鐘。然后移走冰浴，并且將混合物在回流下加熱3h。加入溶解在2份THF中的酰氯，并且將得到的混合物在回流下加熱3h然后在RT攪拌過夜。將反應混合物在水和EtOAc之間分配；分離有機層并且將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將冰醋酸(50mL)和硫酸(20％，在水中，50mL)的混合物加入殘余物中，并且將得到的混合物在回流下加熱6h然后在80℃攪拌過夜。通過加入NaOH(水溶液)將反應混合物堿化至pH 10，然后用EtOAc萃取3次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷)純化，得到7.1g的1-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙酮。
制法24-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲醛的合成 4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲醛的合成是根據方案2中所示的方法進行的。

方案2 向4-甲酰基苯磺酰氯(1.0g)在DCM(10mL)中的溶液加入NaHCO3(飽和水溶液，10mL)，接著加入1-甲基-哌嗪(0.6mL)。將反應混合物劇烈攪拌1h，分離有機層，并且將水層用DCM(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發，得到4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲醛(1.28g)，不進行進一步純化。
以相同的方式，采用合適的原料，制備以下化合物 N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-4-甲酰基-苯磺酰胺； 4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯甲醛； 4-甲酰基-N-甲基-苯磺酰胺； 4-甲酰基-N，N-二甲基苯磺酰胺； 4-甲酰基-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；和 N-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-甲酰基-苯磺酰胺(對于胺合成，參見Bioorg.& Med.Chem.(2005)13(11)3801-39)；和 4-(4-甲酰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。
制法31-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮的合成 1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮的合成是根據方案3中所示的方法進行的。

方案3 將1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙酮(1.85g)，銅粉(140mg)，KI(360mg)，K2CO3(3.06g)和碘苯(4.8mL)在二丁醚(40mL)中的混合物在160℃(油浴溫度)加熱過夜。加入更多的銅粉(140mg)，KI(360mg)，K2CO3(3.06g)和碘苯(4.8mL)，并且將反應混合物在回流下加熱過夜。然后將得到的混合物冷卻并且在減壓下濃縮。將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，分離有機層并且將水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷)純化，得到2.2g的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮。
按照上述程序和合適的原料，制備以下化合物 1-(2-苯基氨基-苯基)-乙酮； 1-(4-甲氧基-2-苯基氨基-苯基)-乙酮； 1-(5-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮； 1-(5-甲氧基-2-苯基氨基-苯基)-乙酮； 1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮；MS＝213[M+H]+；和 1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮。
制法44-(2-羥基-乙硫基)-苯甲醛的合成 4-(2-羥基-乙硫基)-苯甲醛的合成是根據方案4中所示的方法進行的。

方案4 向4-碘苯甲醛(1.0g)和銅(0)粉(2.34g)的混合物中加入DMF(10mL)，并且將得到的混合物在氬氣下于140℃加熱3h。加入2-羥基乙基二硫化物(0.82mL)，并且將得到的混合物在氬氣下于140℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻并且通過玻璃纖維濾紙過濾。將濾液在高真空下蒸發，并且將殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷)純化，提供4-(2-羥基-乙硫基)-苯甲醛(0.784g，定量收率)。
制法53-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺的合成 3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺的合成是根據方案5中所示的方法進行的。

方案5 步驟A3-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁酸的合成。將3-氨基-3-甲基丁酸(2.40g，20.49mmol)溶解在NaOH(2M水溶液，35mL)中，將得到的混合物冷卻到0℃并且加入氯甲酸芐酯(5.77mL，40.97mmol)。將反應混合物在0℃劇烈攪拌1h并且在RT劇烈攪拌3h。然后加入Et2O(50mL)，并且分離各層。丟棄有機層。將水層酸化到pH 2，加入鹽水，并且將得到的混合物用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發，得到3-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.33g，46％收率)，不進行進一步純化。
步驟B(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸芐酯的合成。在0℃，將HOBt(1.242g，9.193mmol)和EDCI(2.35g，12.26mmol)加入到3-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(1.54g，6.129mmol)在DCM(45mL)中的溶液中。將得到的混合物在0℃攪拌30min，并且加入Me2NH溶液(2M，在THF中，12.26mL，24.51mmol)。將反應混合物溫熱至RT并且攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑，將殘余物在EtOAc與水、鹽水和NaHCO3(飽和水溶液)的混合物之間分配。分離有機層，用HCl(1M)洗滌，無水MgSO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸芐酯(1.14g，67％收率)。
步驟C3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺的合成。將(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸芐酯(1.14g)和Pd/C(10％，114mg)的混合物在H2(氣球(balloon)壓力)下于RT攪拌18h。反應混合物通過CELITETM墊過濾，并且將濾液在減壓下蒸發，得到3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺(366mg，62％收率)。
制法61-[2-((1R，2R)-2-羥基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮的合成 1-[2-((1R，2R)-2-羥基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮的合成是根據方案6中所示的方法進行的。

方案6 步驟A2-氯-N-甲氧基-6，N-二甲基-煙酰胺的合成。將2-氯-6-甲基-煙酸(2g，12mmol)，N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.14g，12mmol)，EDCI(2.68g，14mmol)，HOBt(81mg，16mmol)和DIPEA(1mL)在DCM(100mL)中的混合物在RT攪拌過夜。然后將反應混合物在水和DCM之間分配，分離有機層，用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷，0至25％的梯度，在25分鐘內)純化，得到2.4g的2-氯-N-甲氧基-6，N-二甲基-煙酰胺，為白色固體。
步驟B1-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮的合成。將氯化甲基鎂的溶液(3M，在THF中，10mL)在0℃緩慢加入到2-氯-N-甲氧基-6，N-二甲基-煙酰胺(2.4g)在THF(100mL)中的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌1h，然后用水猝滅。將得到的混合物用EtOAc萃取，將合并的有機物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷，0至25％的梯度，在25分鐘內)純化，得到1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-乙酮(0.85g)，為棕色油狀物。
步驟C1-[2-((1R，2R)-2-羥基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮的合成。將(1R，2R)-2-氨基-環戊醇HCl鹽(1.0g)用K2CO3(飽和水溶液)處理，并且將混合物用EtOAc萃取3次。將合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將產物與1-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮(0.4g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)合并，并且將混合物在微波爐中加熱到180℃，歷時2h。然后將反應混合物在水和EtOAc之間分配，分離有機層并且用水洗滌3次，用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷，0至25％的梯度，在20min內)純化，得到1-[2-((1R，2R)-2-羥基-環戊基氨基)-6-甲基吡啶-3-基]-乙酮(507mg，92％收率)。MS＝235[M+H]+。
采用上述程序和合適的原料制備以下化合物 1-[2-(3-羥基-環己基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮； 1-(2-環戊基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮； 1-[6-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮； 1-[2-((1R，3R)-3-羥基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮(采用商購自AFID Therapeutics的(1R，3R)-3-氨基-環戊醇)； 1-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮； 1-[2-(1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮； 1-(2-環丙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮； 1-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-6-甲基吡啶-3-基]-乙酮； 1-(2-甲基氨基苯基)-乙酮； 1-(2-環丁基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮； 1-[2-((1R，3S)-3-羥基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮； 1-[2-((1S，3S)-3-羥基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮；和 1-[2-((1R，3R)-3-羥基甲基-環戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮。
制法74-甲酰基-苯磺酰胺的合成 4-甲酰基-苯磺酰胺的合成是根據方案7中所示的方法進行的。

方案7 將氨溶液(0.5M，在1，4-二噁烷中，5mL)加入到4-甲酰基苯磺酰氯(0.5g)中，接著加入DCM(10mL)。將反應混合物在RT劇烈攪拌3h，然后在減壓下濃縮。將粗制殘余物通過快速色譜純化，得到4-甲酰基-苯磺酰胺。MS＝183.9[M-H]-。
實施例17-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 7-氯-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物30)的合成是根據方案8中所示的方法進行的
方案8 步驟A向4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲醛(1.23g)和1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酮(0.938g)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NaOH(2M水溶液，4.3mL)，并且將得到的混合物攪拌15min。將從溶液析出的淺棕色固體通過過濾收集并且用水洗滌。將該固體物質置于MeOH中，并且將混合物在減壓下蒸發以通過共沸除去殘留的水。將固體殘余物在減壓下干燥，得到(E)-1-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]丙烯酮(1.20g)，不進行進一步純化。
步驟B將(E)-1-(4-氯-2-硝基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(1.167g)和氧化鉑(IV)(50mg)在EtOH和THF混合物(10/1，110mL)中的混合物在H2(氣球壓力)下攪拌過夜。然后過濾反應混合物，并且將濾液在減壓下蒸發，得到1-(2-氨基-4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.28g)，為黃色固體。
步驟C將1-(2-氨基-4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.268g)，銅粉(38mg)，KI(99mg)，K2CO3(829mg)和碘苯(1.35mL)在二丁醚(25mL)中的混合物加熱到160℃(油浴溫度)過夜。加入另外的銅粉(38mg)，KI(99mg)，K2CO3(829mg)和碘苯(1.35mL)，并且將得到的混合物再次在160℃攪拌過夜。然后將反應混合物冷卻并且在減壓下濃縮。將殘余物在水和EtOAc之間分配，分離有機層，并且將水層用EtOAc(50mL)萃取2次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(DCM/MeOH，100/0，歷時5分鐘，98/2，從8分鐘至20分鐘)純化，得到1-(4-氯-2-苯基-氨基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.02g；68％收率)。MS＝498.0[M+H]+。
步驟D將甲基草酰氯(1.6mL)加入到1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(0.563g，1.1mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中。將反應混合物加熱到回流過夜，然后在減壓下蒸發，得到N-(5-氯-2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸(oxalamic acid)甲酯，不進行進一步純化。
步驟E將N-(5-氯-2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯(1.1mmol)和K2CO3(282mg)在MeOH(60mL)中的混合物在回流下加熱1h。然后將反應混合物冷卻并且在減壓下蒸發。將殘余物在水和EtOAc之間分配，分離有機層，并且將水層用EtOAc(2×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發，得到橙棕色油狀物。將粗制殘余物用快速色譜(DCM/MeOH)純化2次，得到7-氯-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯，為淺棕色固體。MS＝566[M+H]+；MP＝223.3-226.6℃。
采用上述程序，替換合適的原料，制備以下化合物 7-氯-3-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)，MS＝553.0[M+H]+；MP＝237.9-238.8℃(化合物31)；和 7-氯-3-(4-二甲基氨磺酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色粉末)(化合物32)，MS＝511.0[M+H]+；MP＝218.1-219.5℃。
實施例27-氯-3-[4-(2，3-二羥基-丙基氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 7-氯-3-[4-(2，3-二羥基-丙基氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物46)的合成是根據方案9中所示的方法進行的。

方案9 步驟A將NaOH(2M水溶液，0.91mL，1.8mmol)加入到N-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-4-甲酰基-苯磺酰胺(305mg，1mmol)和1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮(250mg，1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且將得到的混合物在RT攪拌過夜。加入第二等分試樣的NaOH(2M水溶液，0.1mL)，并且將反應混合物再次在RT攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下蒸發，并且將粗制殘余物在水和EtOAc之間分配。分離有機層，并且將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發，得到油狀物。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷)純化2次，得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-苯磺酰胺(70mg)。
步驟B將氧化鉑(IV)(50mg)加入到在EtOH和EtOAc混合物(1∶1，50mL)中的4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙烯基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-苯磺酰胺(66mg)中，并且將得到的混合物在H2(氣球壓力)下攪拌1.5h。然后將反應混合物在布氏漏斗上通過玻璃濾紙過濾。將濾液在減壓下蒸發，得到52mg的以下物質的2∶1混合物(通過NMR)，未保護的二醇4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙基]-N-(2，3-二羥基丙基)-苯磺酰胺，和保護的化合物-4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-苯磺酰胺。
步驟C將甲基草酰氯(80μL)加入到在甲苯(5mL)中的4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙基]-N-(2，3-二羥基丙基)-苯磺酰胺和4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-苯磺酰胺的2∶1混合物(25mg)中，并且將得到的混合物加熱到120℃ 1.5h。將反應混合物在減壓下蒸發，得到N-(5-氯-2-{3-[4-(2，3-二羥基-丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯和保護的化合物，N-(5-氯-2-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，將其不經進一步純化地使用。
步驟D將K2CO3(12mg)加入在MeOH(5mL)中的N-(5-氯-2-{3-[4-(2，3-二羥基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯和N-(5-氯-2-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯的混合物(0.05mmol)中，并且將得到的混合物在80℃攪拌1.5h。然后將反應混合物冷卻并且在減壓下蒸發。將殘余物在水和EtOAc之間分配，分離有機層，并且將水層用EtOAc(2×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物用制備型TLC(DCM/MeOH，9∶1)，然后(DCM/MeOH，95∶5)純化2次，提供7-氯-3-[4-(2，3-二羥基-丙基氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯，為淺棕色粉末。MS＝556.8[M+H]+和554.9[M-H]-。
采用上述程序，替換合適的原料，制備以下化合物 7-氯-3-[4-(2-羥基乙硫基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色粉末)；MS＝479.8[M+H]+；MP＝204.0-205.0℃(化合物55)； 7-氯-3-(4-甲基氨磺酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色粉末)；MS＝497[M+H]+(化合物44)； 7-氯-3-(4-甲氧基羰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色固體)；MS＝462[M+H]+；MP＝194.7-195.2℃(化合物10)； 7-氯-3-(3-甲氧基羰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝462[M+H]+；MP＝183-185℃(化合物23)； 7-氯-3-(4-甲氧基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝434[M+H]+；MP＝198-200℃(化合物19)； 3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色粉末)；MS＝414[M+H]+(化合物2)； 3-(4-甲磺酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝448[M+H]+(化合物4)； 7-氯-3-(3，4-二甲氧基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)；MS＝464[M+H]+；MP＝153.0-154.5℃(化合物21)； 7-氯-3-(3-甲氧基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝434[M+H]+；MP＝178.5-180.9℃(化合物20)； 7-氯-3-(4-甲磺酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(白色固體)；MS＝482[M+H]+；MP＝215.5-219.0℃(化合物9)； 3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝444[M+H]+；MP＝171.0-172.1℃(化合物6)； 3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝448[M+H]+；MP＝172.2-177.7℃(化合物7)； 3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(棕色固體)；MS＝444[M+H]+；MP＝171.9-173.5℃(化合物5)； 1-((1R，2R)-2-羥基-環戊基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黃色固體)；MS＝471[M+H]+；MP＝200.2-204.6℃(化合物48)； 3-(4-甲磺酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色固體)；MS＝449[M+H]+；MP＝235-237℃(化合物11)； 3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黃色固體)；MS＝463[M+H]+；MP＝202-204℃(化合物35)； 1-(3-羥基-環己基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(棕色固體)；MS＝485[M+H]+；MP＝196.6-198℃(化合物51)； 1-環戊基-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色泡沫)；MS＝455[M+H]+；MP＝75.0-77.2℃(化合物28)； 3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黃色泡沫)；MS＝471[M+H]+；MP＝207.2-209.2℃(化合物50)； 1-((1R，3R)-3-羥基-環戊基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黃色固體)；MS＝471[M+H]+；MP＝195.1-197.8℃(化合物54)； 1-異丙基-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黃色固體)；MS＝429[M+H]+；MP＝73.0-75.5℃(化合物34)； 1-(1，1-二氧代-四氫噻吩-3-基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黃色泡沫)；MS＝505[M+H]+；MP＝121.1-123.3℃(化合物36)； 1-環丙基-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淺棕色泡沫)；MS＝427[M+H]+；MP＝73.9-78.8℃(化合物33)； 3-(4-甲磺酰基-芐基)-1-(1-甲氧基-丙-2-基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黃色固體)；MS＝459[M+H]+；MP＝125.2-126.6℃(化合物53)； 3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝352[M+H]+(化合物3)； 3-(4-甲磺酰基-芐基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯(黃色粉末)；MS＝400[M+H]+(化合物1)； 3-(4-乙酰基氨基芐基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝461[M+H]+；MP＝157-159℃(化合物22)； 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝448[M+H]+；MP＝228.8-230.1℃(化合物8)； 7-氯-3-{4-[(2-羥基乙基)-甲基-氨磺酰基]-芐基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝541[M+H]+；MP＝95.2-100.2℃；M+H 541(化合物59)； 3-{4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨磺酰基]-芐基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯；MS＝641[M+H]+(化合物60)； 7-氯-3-[4-(甲氧基草酰基-氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(黃色粉末)；MS＝569[M+H]+；MP＝151.0-154.0℃(化合物64)； 3-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝652[M+H]+(化合物63)； 1-((1R，3S)-3-羥基-環戊基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色泡沫)；MS＝471[M+H]+；MP＝183.3-187.5℃(化合物62)； 1-環丁基-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黃色泡沫)；MS＝441[M+H]+；MP＝90.9-93.3℃(化合物58)； 1-((1S，3S)-3-羥基-環戊基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黃色泡沫)；MS＝471[M+H]+；MP＝118.3-119.7℃(化合物71)； 1-((1R，3R)-3-羥基甲基-環戊基)-3-(4-甲磺酰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)；MS＝485[M+H]+；MP＝161.8-164.7℃(化合物57)； 1-(3-羥基環戊基)-3-(r-甲磺酰基芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物61)； 3-[4-(2-羥基-乙基氨基甲酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色泡沫)；MS＝472[M+H]+；MP＝191.7-192.8℃(化合物68)； 3-(4-甲氧基羰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物73)； 1-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物74)； 3-(4-甲氧基羰基-芐基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸(化合物75)； 3-[4-(4-羥基環己基氨基甲酰基)芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]-萘啶-2-羧酸甲酯(化合物76)； 1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物77)； 3-(4-乙酰基芐基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物79)； 7-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)芐基]-1-苯基-2-丙酰基-1H-喹啉-4-酮(化合物80)mp＝＞300℃；M+H 564； 1-(3-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基芐基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物81)； 7-甲基-4-氧代-1-苯基-3-嘧啶-5-基甲基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物82)； 3-芐基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物91)； 3-[4-(2-羥基乙磺酰基)芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物93)；和 3-[4-(4-叔-丁氧羰基哌嗪-1-磺酰基)芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物96)。
實施例37-氯-3-[4-(2-羥基乙磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 7-氯-3-[4-(2-羥基乙磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物56)的合成是根據方案10中所示的方法進行的。

方案10 在0℃，向在THF和MeOH混合物(1∶5，12mL)中的7-氯-3-[4-(2-羥基-乙硫基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(100mg)中加入OXONETM(294mg)在水(3mL)中的溶液。將反應混合物攪拌1.5h，并且加入NaHCO3(飽和水溶液，20mL)。將得到的混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發，得到黃棕色油狀物。將粗制殘余物通過快速色譜(EtOAc/己烷)純化，得到7-氯-3-[4-(2-羥基乙磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(23.6mg)，為灰白色粉末。MS＝512[M+H]+；MP＝172.2-173.5℃。
實施例43-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物29)的合成是根據方案11中所示的方法進行的。

方案11 步驟A將(E)-1-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(1.13g)和碳載鈀(0)(10％，100mg)在EtOH和THF混合物(10∶1，250mL)中的混合物在H2(氣球壓力)下攪拌過夜。然后將反應混合物通過玻璃纖維濾紙過濾，并且將濾液在減壓下蒸發，得到1-(2-氨基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.18g)，為白色固體。
步驟B將1-(2-氨基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.16g)，銅粉(90mg)，KI(19.7mg)，K2CO3(495mg)和碘苯(1.3mL)在二丁醚(25mL)中的混合物在160℃(油浴溫度)加熱過夜。加入第二等分試樣的KI(19.7mg)，K2CO3(495mg)和碘苯(1.30mL)，并且將得到的混合物再次在160℃加熱過夜。然后將反應混合物冷卻并且在減壓下濃縮。將殘余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之間分配，分離有機層，并且將水層用EtOAc(2×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物通過快速色譜(DCM/MeOH，98∶2，歷時5分鐘，95∶5，從10分鐘至15分鐘)純化，得到3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-(2-苯基氨基苯基)-丙-1-酮(258mg)。MS＝464.0[M+H]+。
步驟C將甲基草酰氯(0.8mL)加入到3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-(2-苯基氨基苯基)-丙-1-酮(0.237g，0.5mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中。將反應混合物在回流下加熱過夜，然后在減壓下蒸發，得到N-(2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，將其不經進一步純化地使用。MS＝550.0[M+H]+。
步驟D將N-(2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯(約0.5mmol)和K2CO3(128mg)在MeOH(30mL)中的混合物在回流下加熱1h。然后將反應混合物冷卻并且在減壓下蒸發。將殘余物在水(25mL)和EtOAc(25mL)之間分配，分離有機層，并且將水層用EtOAc(2×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將粗制殘余物用快速色譜(DCM/MeOH)純化2次并且用制備型TLC(DCM/MeOH，95∶5)純化1次，得到3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯，為淺棕色固體。MS＝532.0[M+H]+。MP＝210.0-212.0℃。
實施例53-(4-羧基-芐基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 3-(4-羧基-芐基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物12)的合成按照方案12所示進行。

方案12 將7-氯-3-(4-甲氧基羰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物10，31mg)和LiOH(1M水溶液，1mL)在MeOH(10mL)中的混合物在RT攪拌過夜。然后將反應混合物在50℃攪拌3h，然后用EtOAc萃取。分離有機層，通過加入AcOH(水溶液)將水層酸化，并且將得到的混合物用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物用制備型TLC(己烷/丙酮，70∶30+1％ AcOH)純化，得到11mg的3-(4-羧基芐基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯，為灰白色固體。MS＝447；MP＝258.0-261.0℃。
實施例67-氯-3-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物38)的合成是根據方案13中所示的方法進行的。

方案13 將3-(4-羧基-芐基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(75mg，0.17mmol)，3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺(24mg，0.17mmol)，BOP(150mg，0.34mmol)和DIPEA(1mL)在THF(15mL)中的混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物在水和EtOAc之間分配，將有機層分離，用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物用制備型TLC(EtOAc/己烷，75∶25)純化，得到7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(71mg)，為淺棕色泡沫。MS＝574[M+H]+；MP＝84.1-95.5℃。
采用上述程序和合適的原料，制備以下化合物 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{4-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酰基]-芐基}-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色泡沫)，MS＝530[M+H]+；MP＝124-138℃(化合物39)； 3-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)，MS＝518[M+H]+；MP＝210.6-212.7℃(化合物52)； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色泡沫)，MS＝516[M+H]+；MP＝98.0-105.0℃(化合物43)； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(棕色固體)，MS＝530[M+H]+；MP＝221.5-234.3℃(化合物47)； 7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色，泡沫)，MS＝518[M+H]+；MP＝218.0-223.0℃(化合物41)；和 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-芐基]-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色，泡沫)，MS＝544[M+H]+；MP＝186.0-196.0℃(化合物42)。
實施例77-氯-3-[4-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物18)的合成 7-氯-3-[4-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物18)的合成是根據方案14中所示的方法進行的。

方案14 將3-(4-羧基芐基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(167mg，0.37mmol)，2-氨基乙醇(34mg，0.56mmol)，HOBt(50mg)，EDCI(142mg，0.74mmol)和DIPEA(0.5mL)在DCM(10mL)和DMF(0.4mL)中的混合物在RT攪拌2h。然后將反應混合物在水和EtOAc之間分配。分離有機層，用水洗滌2次，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將粗制殘余物用快速色譜純化2次，得到7-氯-3-[4-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(99mg)，為灰白色粉末。MS＝491[M+H]+；MP＝162-163.5℃。
以相同的方式，采用合適的原料，制備以下化合物 7-氯-3-[4-(1，3-二羥基-丙-2-基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)，MS＝521[M+H]+；MP＝110-112℃(化合物24)； 7-氯-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)，MS＝560[M+H]+；MP＝102-106℃(化合物26)； 7-氯-3-[4-(2，3-二羥基-丙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色粉末)，MS＝521[M+H]+；MP＝98.0-103.9℃(化合物25)； 7-氯-3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淡黃色粉末)，MS＝475[M+H]+；MP＝227.3-228.1℃(化合物16)； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(化合物17)(黃色粉末)(該鹽是通過將HCl的Et2O溶液加入到7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的EtOAc溶液中而生成的)，MS＝516[M+H]+；MP＝161-164℃； 7-氯-3-[4-(2-羥基-乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(化合物49)； 3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物78)；和 3-[4-(2-乙酰氧基乙基氨基甲酰基)芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物95)。
實施例87-氯-3-[4-(4-羥基環己基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 7-氯-3-[4-(4-羥基環己基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物37)的合成是根據方案15中所示的方法進行的。

方案15 步驟A將1-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-乙酮(1.7g，6.9mmol)，4-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.14g，6.9mmol)和NaOH(2M水溶液，2mL)在MeOH(30mL)中的混合物在RT攪拌過夜。將形成的沉淀物通過過濾收集并且在真空爐中干燥，得到0.7g的4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為橙色固體。通過加入冰醋酸(99％)將母液酸化到pH 5，并且將得到的混合物用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發，得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(350mg)。
步驟B將4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(0.2g，0.53mmol)，4-氨基-環己醇(61mg，0.53mmol)，EDCI(152mg，0.8mmol)，HOBt(25mg)，DIPEA(1mL)在THF(50mL)中的混合物在RT攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下蒸發，并且將殘余物在水和EtOAc之間分配。將得到的沉淀物通過過濾收集并且在真空爐中干燥，分離濾液，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將殘余物用制備型TLC(EtOAc/己烷，75∶25)純化，并且將收集的固體合并，得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(4-羥基-環己基)-苯甲酰胺(197mg)。MS＝475[M+H]+。
步驟C將4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(4-羥基-環己基)-苯甲酰胺(197mg)和氧化鉑(V)(50mg)在EtOH，THF和丙酮混合物(100/50/100mL)中的混合物在H2(氣球壓力)下于RT攪拌1h。將得到的混合物過濾并且在減壓下濃縮濾液，得到4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-N-(4-羥基-環己基)-苯甲酰胺(190mg)。
步驟D將4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-N-(4-羥基環己基)-苯甲酰胺(190mg)和甲基草酰氯(0.4mL)在甲苯(40mL)中的混合物在回流下加熱過夜，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶解在MeOH(30mL)中，加入K2CO3(100mg)，并且將得到的混合物在回流下加熱10min。然后將反應混合物冷卻，過濾并且在減壓下蒸發濾液。將粗制殘余物用制備型TLC(EtOAc)純化，得到7-氯-3-[4-(4-羥基-環己基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物37)(63mg)，為灰白色固體。MS＝545[M+H]+；MP＝150.6-152.5℃。
采用上述程序和合適的原料，制備以下化合物 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(四氫吡喃-4-基氨基甲酰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(黃色固體)；MS＝531[M+H]+；MP＝209-213℃(化合物45)； 7-氯-3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)；MS＝519[M+H]+；MP＝282-286℃(化合物40)； 7-氯-3-(4-乙基氨基甲酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)；MS＝475[M+H]+；MP＝209.0-212.0℃(化合物15)； 7-氯-3-(4-甲基氨基甲酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)；MS＝461[M+H]+；MP＝203.3-205.5℃(化合物14)； 7-氯-3-[3-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(淺棕色固體)；MS＝491[M+H]+；MP＝216-218℃(化合物27)；和 3-(4-甲基氨基甲酰基-芐基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(棕色粉末)(化合物13)；MS＝427[M+H]+；MP＝199.3-200.3℃。
實施例97-氯-3-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯的合成 7-氯-3-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(化合物65)的合成是根據方案16中所示的方法進行的。

方案16 將氟化四丁基銨溶液(1M，在THF中，0.26mL)加入到3-{4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨磺酰基]-芐基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(113mg)在THF(5mL)中的溶液中，并且將得到的混合物攪拌1h。將反應混合物在EtOAc和水之間分配，分離有機層并且將水層用EtOAc(2×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發。將黃色固體殘余物用快速色譜(DCM/MeOH，90/10)純化，得到7-氯-3-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯，為灰白色粉末。MS＝527[M+H]+；MP＝191.5-193.1℃。
實施例107-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽的合成 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(化合物66)的合成是根據方案17中所示的方法進行的。

方案17 將TFA和DCM(1∶4，5mL)的混合物加入到3-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(48mg，0.07mmol)中，并且將得到的混合物在RT攪拌2h。將反應混合物在減壓下蒸發，并且將油狀固體殘余物用快速色譜(DCM/MeOH，100∶0至90∶10)純化，得到7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽，為灰白色粉末。MS＝552[M+H]+；MP＝203.0-205.0℃。
利用在1，4-二噁烷中的HCl代替在DCM中的TFA，可以制備7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽(灰白色粉末)(化合物67)。MS＝552[M+H]+；MP＝214.0-215.5℃。
類似地，如上所述進行反應并且取代合適的試劑，制備化合物7-甲基-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)芐基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物97)。
實施例113-[4-(2-溴乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯的合成 3-[4-(2-溴乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物89)的合成是根據方案18中所示的方法進行的。

方案18 將三溴化四丁基銨(72mg，0.15mmol)加入到3-(4-乙酰基芐基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(53mg，0.12mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中，并且將得到的混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將粗制殘余物用制備型TLC(EtOAc/己烷，10/90)純化，得到23的3-[4-(2-溴乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯，為灰白色粉末。MS＝507[M+H]+；MP＝189.0-191.1℃。
實施例123-[4-(2-羥基乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯的合成 如方案19所示，進行3-[4-(2-羥基乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物90)的合成。

方案19 將3-[4-(2-溴-乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(38mg，0.075mmol)和甲酸鈉(25.5mg，5eq.)在EtOH(15mL)中的混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物在減壓下濃縮并且過濾。將粗制殘余物用制備型TLC(EtOAc/己烷，60/40)純化，得到14mg的3-[4-(2-羥基-乙酰基)-芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯，為灰白色粉末。MS＝443[M+H]+；MP＝189.9-192.9℃。
實施例133-[4-(2-羥基-2-甲基丙基磺酰胺基)芐基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯的合成 如方案20所示制備3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)芐基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物85)。

方案20 步驟A向4-甲酰基-苯磺酰氯(1.0g)的MeOH溶液中加入NaHCO3(0.425g)，接著加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.566g)。將反應混合物在RT攪拌1h，然后通過硅藻土過濾并且在減壓下除去溶劑，提供4-甲酰基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺。
步驟B向1-(4-氯-2-苯基氨基苯基)乙酮(0.401g)和4-甲酰基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.420g)在MeOH(10mL)中的混合物加入NaOH(1.35mL，2N，水溶液)，并且將混合物在RT攪拌過夜。將產物在減壓下濃縮，用EtOAc、H2O和鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。將部分純化的產物在無水二氧化硅上色譜分離(DCM 0-10min，然后MeOH/DCM11-30min)，提供4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.540g)。
步驟C向4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.535g)在EtOAc(100mL)和EtOH(50mL)中的溶液中加入Pt(IV)O2，并且將混合物在H2下攪拌1.5h。將產物過濾并且在減壓下濃縮，提供4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺，為黃色油狀固體。
步驟D向4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.150g)中加入甲苯(15mL)，接著加入甲基草酰氯(0.6mL)，并且將混合物在80℃加熱3h，提供N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯。將產物不經進一步純化地使用。
步驟E向N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯的甲苯溶液中加入在MeOH(10mL)中的K2CO3(0.073g)，并且將混合物在80℃攪拌2h。將產物用EtOAc、H2O和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，并且在無水二氧化硅上采用3％MeOH/DCM進行色譜分離。將產物最終在無水二氧化硅上用5％MeOH/DCM純化，提供3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)芐基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物85)(M+H 555.1；mp＝240.0-242.6℃)。
實施例143-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)芐基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-2-乙酰基-1，4-二氫喹啉的合成 3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)芐基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-2-乙酰基-1，4-二氫喹啉(化合物88)的合成是如方案21所示進行的。

方案21 步驟A向丙酮酸(12.2g)中緩慢加入甲基-α，α-二氯甲醚(12.3mL)，歷時20min。然后將反應混合物加熱到50℃30min.，并且冷卻到RT過夜。緩慢加入另外的等分試樣的甲基-α，α-二氯甲醚(4mL)，將混合物加熱到50℃ 2h，然后冷卻到20℃。通過在減壓下蒸發除去未反應的原料，提供2-氧代丙酰氯。
向在甲苯(10mL)中的4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(0.138g)中加入2-氧代丙酰氯(0.3mL)，并且將混合物在120℃加熱3h，以形成N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺，將其不經進一步純化地使用。
步驟B向在MeOH中的N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺中加入K2CO3(0.067g)，并且將反應混合物加熱到80℃2h。加入另外的等分試樣的K2CO3(1g)，并且將混合物再加熱2h。使產物冷卻到RT，然后置于EtOAc/H2O中，用EtOAc，鹽水洗滌3次，并且用Na2SO4干燥。然后將粗制產品在制備型二氧化硅上進行色譜分離(5％MeOH/DCM)，提供3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基氨磺酰基)芐基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-2-乙酰基-1，4-二氫喹啉(化合物88)。MS＝539[M+H]+ 類似地，如上所述進行反應并且取代合適的反應物，制備化合物4-(7-氯-4-氧代-1-苯基-2-丙酰基-1，4-二氫喹啉-3-基甲基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(化合物86，M+H 553)。
實施例157-氯-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物69)的合成 步驟A向在DCM(10mL)中的4-甲酰基-苯磺酰氯(1.0g)中加入4-羥基哌啶(0.984g)，接著加入NaHCO3(10mL，飽和水溶液)并且將混合物在RT攪拌2h。將水層用DCM(2×25mL)洗滌，并且將合并的有機部分用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑，提供4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)苯甲醛。將產物在無水二氧化硅上純化(10％MeOH/DCM)。M+H 269.9 步驟B向在MeOH(10mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)乙酮(0.500g)和4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)苯甲醛(0.548g)中加入NaOH(1.65mL，2N水溶液)，并且將混合物在RT攪拌過夜。產物從溶液中析出，收集在燒結玻璃漏斗上，用水沖洗，并且置于MeOH中。在減壓下除去水和MeOH，提供1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙烯酮。將產物如實施例13，步驟C所述還原，以制備1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙-1-酮。
步驟C向在甲苯(20mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙-1-酮(0.200g)中加入甲基草酰氯(0.64mL)。將混合物在120℃加熱3h，然后在RT攪拌過夜。將產物，N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，不經進一步純化地使用。
步驟D向在MeOH(15mL)中的N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯(0.40g)中加入K2CO3(0.096g)，并且將混合物在80℃加熱1.5h，然后濃縮。將殘余物置于EtOAc/H2O中，并且將水層用EtOAc(2×25mL)洗滌。將合并的有機層用Na2SO4干燥，并且在減壓下除去溶劑。將殘余物在無水二氧化硅上色譜分離(20％EtOAc/己烷0-5min；60％EtOAc/己烷6-10min；100％EtOAc11-40min)，提供7-氯-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物69)。M+H 567；mp＝170.0-171.0℃。
類似地，在合適反應物取代的情況下如上所述進行反應，制備化合物3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)芐基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物99)。
實施例167-氯-3-[4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物87)的合成 步驟A向在MeOH(10mL)中的4-甲酰基苯磺酰氯(1.0g)中加入NaHCO3(0.425g，s)，接著加入S-(-)-3-羥基吡咯烷(0.533g)，并且將混合物在RT攪拌1h。將產物通過硅藻土過濾，濃縮，提供油狀物，并且在二氧化硅上進行色譜分離(3％MeOH/DCM)，提供4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛(1.14g)。
步驟B向在MeOH(10mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)乙酮(0.500g)和4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛(0.519g)中加入NaOH(1.68mL，2N水溶液)，并且將混合物在RT攪拌過夜。橙紅色產物從溶液中析出，在燒結玻璃漏斗上收集，用水沖洗，并且置于MeOH中。將產物濃縮，然后在無水二氧化硅上色譜分離(100％DCM 0-10min；2％ MeOH/DCM11-30min)，提供1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(0.588g)。
步驟C如實施例13，步驟C所述進行該步驟，將1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮氫化以制備1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-丙-1-酮，為黃色油狀固體。
步驟D向在甲苯中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-丙-1-酮(0.150g)中加入甲基草酰氯(0.6mL)。將反應混合物加熱到80℃ 3h，然后在RT攪拌過夜，以制備N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，將其不經進一步純化地使用。
步驟E按照實施例14，步驟B所述的程序，將N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯環化以形成7-氯-3-[4-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-羧酸甲酯(化合物87)。將產物在無水二氧化硅上色譜分離(3％MeOH/DCM 0-10min；10％ MeOH/DCM 11-20min)，然后在純二氧化硅上用5％MeOH/DCM進行再次色譜分離。M+H 553；mp＝135.0-136.0℃。
實施例172-乙酰基-7-氯-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-芐基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物70)的合成 步驟A向在甲苯(20mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙-1-酮(0.200g)加入2-氧代丙酰氯(0.427g)。將反應混合物在120℃加熱3h，然后在RT攪拌過夜，以制備N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺，將其不經進一步純化地使用。
步驟B向在MeOH中的N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺中加入K2CO3(0.096g)，并且將混合物在80℃加熱1.5h，然后濃縮。將殘余物置于EtOAc/H2O中，并且將水層用EtOAc(2×25mL)洗滌。將合并的有機層用Na2SO4干燥，并且在減壓下除去溶劑。將殘余物在無水二氧化硅上色譜分離(20％ EtOAc/己烷0-5min；60％ EtOAc/己烷15-20min；100％ EtOAc 22-35min)，提供2-乙酰基-7-氯-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-芐基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物70)。Mp＝145.5-147.2℃；M+H 551。
類似地，如上所述進行反應并且取代合適的反應物，制備化合物2-乙酰基-7-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-芐基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物72，mp＝206.3-208.0℃；M+H 550)。
實施例183-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物83)的合成 步驟A將2-氯-3-乙酰基-6-甲基吡啶(6.0g)在1，4-二噁烷(60mL)中的溶液與樟腦磺酸(20.7g)合并并且在密封管中攪拌直至均勻。將混合物加熱到70℃，加入苯胺(5.0g)，并且繼續加熱直至所有沉淀的固體再溶解。通過將樣品在EtOAc/NaHCO3(飽和水溶液)中猝滅并且用TLC(1∶2EtOAc/己烷)檢測，監測反應的進程。反應在1.5h后完成，并且用EtOAc/NaHCO3(飽和水溶液)猝滅，攪拌直至氣體析出終止。將有機層用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌，過濾，濃縮，并且在二氧化硅上進行色譜分離(1∶4 EtOAc/己烷)，提供2-苯基氨基-3-乙酰基-6-吡啶(6.2g)，為黃色固體。M+H＝227。
步驟B使用超聲波儀，將2-苯基氨基-3-乙酰基-6-吡啶(1.0g)溶解在MeOH(20mL)中，接著加入2-氯-5-甲酰基吡啶(1.1g)和NaOH(2M，3.5mL)。將混合物在RT攪拌，形成紅色沉淀物。將產物過濾，用MeOH/H2O(2∶1，10mL)洗滌，并且真空干燥，得到1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙烯酮(1.45g)，為橙紅色固體。M+H＝350。
步驟C向1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙烯酮(1.15g)在溫EtOAc(40mL)中的溶液中加入PtO2(0.04g)，之后將容器抽空并且充入在氣球壓力的H2(2×)。將反應混合物在60℃加熱2.5h，然后冷卻到RT，通過硅藻土過濾，用THF/EtOH洗滌，濃縮，并且在二氧化硅上進行色譜分離(EtOAc/己烷1∶1)，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(1.0g)，為黃色固體。M+H＝352。
步驟D向1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.9g)在甲苯(5mL)和THF(10mL)中的溶液中加入甲基草酰氯(0.56g)，并且將混合物加熱到80℃ 2.5h。將產物濃縮成N-{-3-[3-(6-氯吡啶-3-基)-丙酰基]-6-甲基-吡啶-2-基}-N-苯基-氨基草酸甲酯在甲苯中的暗紅色溶液，將其不經進一步純化地使用。
步驟E向N-{-3-[3-(6-氯吡啶-3-基)-丙酰基]-6-甲基-吡啶-2-基}-N-苯基-氨基草酸甲酯的甲苯溶液中加入MeOH，并且將混合物放入預先加熱的80℃熱浴中。加入K2CO3(0.9g)，其產生立即的顏色變化。將混合物冷卻到RT，用EtOAc稀釋，并且用LiCl(0.3重量％水溶液，2×)洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并且濃縮。將產物溶解在熱EtOAc中，并且使其冷卻到RT。得到的沉淀物過濾并且用EtOAc洗滌，提供3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物83)(0.14g)，為黃褐色固體。M+H＝420，mp＝220.0-220.5。
實施例193-(吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物84)的合成 步驟A將1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙烯酮(0.30g)加入到EtOH(3mL)，接著加入THF(6mL)，甲苯(6mL)，另外的EtOH(約2mL)，以及Pd/C(10％，0.02g)。將容器抽真空，然后用H2(2×)回填，在RT老化1h，然后在60℃老化3h。將混合物冷卻到RT過夜，然后加入另外的等分試樣的Pd/C(10％，0.02g)，將混合物加熱到75℃8h，然后使其冷卻到RT過夜。將產物通過硅藻土過濾，用EtOH洗滌，濃縮，并且在二氧化硅上進行色譜分離(1∶1 EtOAc/己烷至5％MeOH/EtOAc/己烷)，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基丙-1-酮(0.14g)，為黃色油狀物。M+H＝318。
步驟B如實施例18，步驟D和E所述進行反應，制備化合物3-(吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物84)(28mg)。M+H＝386。
實施例203-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物100)的合成 步驟A將1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(1.9g)，Et3N(1.0mL)，MeOH(30mL)和(R-BINAP)PdCl2(43mg)的混合物放入鋼瓶中。然后將鋼瓶用空氣吹掃，用一氧化碳加壓到50psi，并且加熱到100℃ 3.25h。然后將鋼瓶冷卻到50℃，打開并且使其冷卻到RT。將固體產物置于DCM中，并且從DCM/MeOH結晶，提供5-[3-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯(1.7g)，為黃色固體。M+H＝376。
步驟B在N2下于80℃將5-[3-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯(1.7g)溶解在甲苯(15mL)和THF(30mL)中。加入單甲基草酰氯(2.2g)，并且將混合物在80℃加熱3.5h，變成暗紅/黑色。將混合物冷卻到RT并且濃縮成固體，然后溶解在MeOH中并且再次加熱到80℃。加入K2CO3(0.8g)，將混合物在80℃加熱30min，加入另外部分的K2CO3(0.8g)，并且將混合物再加熱1h。將產物置于EtOAc和H2O中，將有機相用H2O(1×)洗滌，MgSO4干燥，過濾，濃縮，并且在二氧化硅上進行色譜分離(2∶3 EtOAc/己烷至100％EtOAc)，提供3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物100)(0.38g)，為黃色固體。M+H＝444，mp＝177.0-178.0℃。
實施例213-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物92)的合成 步驟A將1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.42g)溶解在NMP(3mL)中，加入NaSMe(0.34g)，并且將混合物在微波中于150℃加熱1h。將產物置于EtOAc/H2O中將有機層用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗滌，MgSO4干燥，過濾并且濃縮成紅色的油，提供3-(6-巰基吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.4g)。
步驟B將3-(6-巰基吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.4g)溶解在DMF(5mL)中，并且加入甲基碘(0.05mL)，接著加入K2CO3(0.138g)。將反應混合物在RT靜置2.5h，然后在EtOAc/H2O中后處理。將有機層用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗滌，MgSO4干燥，過濾，濃縮，并且在二氧化硅上進行色譜分離(12g，1∶2 EtOAc/己烷)，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.23g)。M+H＝264。
步驟C將1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.23g)溶解在DMF(5mL)中，并且加入過硫酸氫鉀制劑(Oxone)(0.32g)。將混合物在RT攪拌過夜。加入少量的過硫酸氫鉀制劑，并且將混合物再攪拌3h，然后用EtOAc/H2O后處理，將有機層用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗滌，MgSO4干燥并且濃縮，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮和1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基亞磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.22g)的2∶1混合物，為橙紅色油狀物，將其不經分離地使用。M+H＝396(磺酰基)和380(亞磺酰基)。
步驟D將1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮和1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基亞磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.22g)的2∶1混合物溶解在THF(3mL)和甲苯(1.5mL)中，并且加入單甲基草酰氯(0.27g)。將混合物加熱到80℃ 2.5h，濃縮成半固體，置于MeOH中，并且加入K2CO3(0.22g)。將該混合物加熱到80℃ 15min，然后冷卻到RT。將產物在EtOAc/H2O后處理，將有機層用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗滌，MgSO4干燥，并且用制備型TLC(1∶1 EtOAc/己烷)純化，提供3-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物92)(8mg)，為黃色固體。M+H＝464，mp＝217-218℃。
實施例223-(6-甲硫基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物94)的合成 步驟A如實施例21，步驟D所述進行反應，將1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.2g)與甲基草酰氯(0.27g)和K2CO3(0.2g)在甲苯(2mL)和THF(4mL)中反應，形成3-(6-甲硫基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物94)(0.12g)。M+H＝432，mp＝185.0-186.5℃。
實施例233-(6-甲基亞磺酰基吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物98)的合成 步驟A將化合物94(0.12g)溶解在DMF(5mL)中，加入過硫酸氫鉀制劑(0.14g)，并且將混合物攪拌30min。將產物在EtOAc和H2O之間分離，將有機層用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗滌，MgSO4干燥并且用制備型TLC(1∶1 EtOAc/己烷)純化，提供3-(6-甲基亞磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物98)(5mg)，為黃色固體。M+H＝448。
實施例243-(6-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物103)的合成 步驟A向在THF(10mL)中的3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物100)(0.2g)加入LiOH·H2O(0.06g)和H2O(2mL)，并且將混合物在RT攪拌1h。將產物置于EtOAc中，用H2O和HCl(2M，2mL)洗滌，過濾并且用EtOAc和H2O后處理。將有機層用MgSO4干燥，并且濃縮成黃色油狀物。將油狀物置于EtOAc中，用H2O洗滌，MgSO4干燥，并且濃縮成黃色固體，提供3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(0.11g)。M+H＝430。
步驟B向在THF(6mL)中的3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(0.095g)中加入BOP(0.11g)，接著加入DMA(0.15mL，2M，在THF中)和Hunig堿(乙基-二異丙胺)(0.042mL)。固體開始沉淀加入DCM直至所有固體溶解，并且獲得均勻的反應混合物。將混合物在RT攪拌1h，然后加入另外的等分試樣的BOP，Hunig堿和DMA，并且將混合物在RT攪拌過夜。將產物用EtOAc和H2O后處理，用NaHCO3(水溶液)和H2O洗滌，并且MgSO4干燥。將產物濃縮，用EtOAc施加到硅膠柱上，用EtOAc/MeOH洗脫，并且濃縮，得到3-(6-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物103)(80mg)，為淡黃色固體。M+H＝457；mp＝235.0-236.0℃。
實施例253-(6-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物101)的合成 向在DCM中的3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(0.11g)中加入BOP(0.14g)，接著加入乙胺(0.016g)和Hunig堿(0.06mL)，并且將混合物在RT攪拌過夜。將產物置于EtOAc和H2O中，用NaHCO3(水溶液)洗滌并且MgSO4干燥，然后過濾，濃縮，并且通過使用100％EtOAc的制備型TLC純化，提供3-(6-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物101)，為灰白色固體。M+H＝457。
實施例263-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物102)的合成 步驟A向在MeOH(12mL)中的1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-乙酮(0.5g)中加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.5g)，接著加入NaOH(2M，1.75mL)，并且將混合物在RT攪拌過夜。將沉淀的固體過濾，用MeOH洗滌，并且真空干燥，得到3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.71g)，為亮藏紅色-黃色固體。M+H＝346。
步驟B向在THF(20mL)和EtOH(10mL)中的3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.71g)中加入少量的Pd/C。將燒瓶抽真空，用H2回填2次，并且將其在RT攪拌過夜。將產物通過硅藻土過濾，用EtOH洗滌，濃縮，用30∶70 EtOAc/己烷從硅膠柱洗脫。收集含產物的部分并且濃縮，得到3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.70g)，為淡黃色固體。M+H＝348。
步驟C向在THF和甲苯中的3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.70g)中加入甲基草酰氯(0.99g)，接著加入TEA(0.5mL)以使從溶液析出的固體穩定。將得到的漿液在80℃加熱3h，然后濃縮并且再次懸浮在MeOH中。加入K2CO3(0.70g)，并且將混合物在80℃攪拌30min。將產物用EtOAc和H2O后處理，并且濃縮成黃色固體。將固體置于MeOH中，加熱到70℃，加入另外的等分試樣的K2CO3(0.70g)，并且將混合物攪拌90min。將產物用EtOAc和H2O后處理，濃縮，MgSO4干燥，從硅膠柱(30∶70 EtOAc/己烷)洗脫，并且濃縮，提供3-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物102)(140mg)，為黃色固體。M+H＝416；mp＝176.0-177.0℃。
實施例277-氟-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(化合物126)的合成 步驟A在N2下將2-溴-4-氟苯甲酸(20g)，苯胺(10.2g)，K2CO3(13.9g)，氧化Cu(I)(Aldrich 20822，648mg)和Cu粉末(3μ，560mg)在乙氧基-乙醇(30mL)中合并并且在回流(130-135℃)下加熱4h。由LCMS和TLC判斷反應完成。將混合物冷卻到RT，用H2O(30mL)稀釋，并且用濃HCl中和到pH 7，從而形成沉淀物。將產物過濾，用H2O洗滌，并且在真空爐中在55℃干燥3d，提供4-氟-2-苯基氨基-苯甲酸(17.7g)。
步驟B將4-氟-2-苯基氨基-苯甲酸(17.7g)溶解在DMF(100mL)中，并且在N2下、在60℃下與1，1’-羰基二咪唑(14.91g)攪拌30min。加入N，O-二甲基-羥胺鹽酸鹽(8.97g)，并且在60℃繼續攪拌4h。然后在高真空下除去DMF，并且將黑色殘余物分配到EtOAc和鹽水中，并且進行色譜分離(EtOAc/己烷)，得到4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(11g)。
步驟C在0℃將4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(12.5g)溶解在THF(100mL)中，并且緩慢加入乙烯基-MgBr(84mL，1M，在THF中)。將混合物在0℃攪拌2h，然后用HCl(0.5M，200mL)猝滅。將產物用EtOAc萃取，并且用EtOAc/己烷(10-80％)進行色譜分離，提供1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙烯酮(4.0g)，為黃色油狀物。
步驟D向1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙烯酮(400mg)在EtOH(8mL)中的溶液中加入K2CO3(～150mg)和4-甲基磺酰基哌啶(326mg)。將混合物攪拌24h，用EtOAc稀釋，并且過濾。將產物通過色譜(0-30％MeOH/DCM)回收，提供1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(598mg)，為黃色固體。
步驟E向N2下的0℃的1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(500mg)在THF(8mL)中的溶液中加入NaHMDS(3.1mL，1M，在THF中)。5min后，加入氯-氧代乙酸甲酯(0.28mL)，并且將混合物在0℃攪拌2h，然后在RT攪拌1h。將反應混合物用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅，用EtOAc萃取，并且色譜分離(0-20％MeOH/DCM)，提供7-氟-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(301mg，化合物126)。M+H＝473；mp＝190.0-191.0℃。
實施例283-芐基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸2-甲氧基-乙酯(化合物130)的合成 步驟A向0℃的4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(10g)在THF(80mL)中的溶液中緩慢加入苯乙基-MgBr(91.2mL，1M，在THF中)，并且將混合物在0℃攪拌30min，接著在RT攪拌1h。然后將反應混合物用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅，用EtOAc萃取，并且色譜分離(0-40％EtOAc/DCM)，提供1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮(11.34g)，為黃色固體。
步驟B向{[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-苯基-氨基}-氧代-乙酰氯(540mg)在THF(3mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙醇(0.12mL)，接著加入Et3N(0.22mL)。反應混合物變成淡黃色漿液加入另外的THF(2mL)，并且使混合物靜置1h。然后將混合物用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，并且濃縮，得到N-[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-N-苯基-氨基草酸2-甲氧基-乙酯(504mg)，為油狀物。
步驟C向N-[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-N-苯基-氨基草酸2-甲氧基-乙酯(500mg)在MeOH(10mL)中的溶液加入K2CO3(～150mg)，并且將反應混合物在N2下加熱回流1.5h。然后將混合物冷卻，將鹽過濾并且真空蒸發溶劑。將殘余物進行色譜分離(0-20％MeOH/DCM)，提供3-芐基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸2-甲氧基-乙酯(化合物130)。M+H＝432；mp＝168.0-169.0℃。
實施例293-芐基-7-氯-2-噁唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物140)的合成 步驟A在N2下將噁唑-2-羧酸(0.5g)懸浮在DCM(15mL)中，并且加入2滴DMF。緩慢加入草酰氯(674mg)，并且將反應混合物攪拌直至不再產生氣泡(約2h)。真空除去溶劑，并且將殘余物置于甲苯(15mL)中。加入1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮(1.48g)，并且將混合物在回流下加熱20h。將產物冷卻，真空除去溶劑，并且將殘余物色譜分離(0-20％ MeOH∶DCM)，提供噁唑-2-羧酸[5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-苯基-酰胺(697mg)，為淡黃色粉末。
步驟B將噁唑-2-羧酸[5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-苯基-酰胺(387mg)溶解在無水MeOH(20mL)和K2CO3(100mg)中，并且在回流下加熱1.5h。然后將產物冷卻，蒸發溶劑，并且將殘余物色譜分離(0-30％MeOH/DCM)，提供3-芐基-7-氯-2-噁唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物140，233mg)。mp＝219.0-220.0℃。
實施例303-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1-苯基-7-三氟甲基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(化合物129)的合成 步驟A將1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酮(0.1g)與1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(39mg)和NaNH2(2N，2mL)在MeOH(10mL)中混合，并且在RT攪拌過夜。將形成的淡橙色固體過濾并且在真空爐中干燥，提供3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(45mg)。
步驟B將3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(45mg)溶解在EtOAc(25mL)中，加入Pd/C(10％，30mg)，并且將原料用H2(氣球)氫化1h。將產物，3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，過濾，濃縮，并且不經進一步純化地使用。
步驟C將3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(～45mg)溶解在含氯-氧代-乙酸甲酯(0.2mL)的甲苯(10mL)中，并且在110℃加熱72h，然后冷卻。將產物真空濃縮，然后溶解在含K2CO3(0.2g)的MeOH(10mL)中，并且加熱到50℃15min。將產物冷卻，過濾并且濃縮，提供3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1-4-氧代-苯基-7-三氟甲基-1H-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物129)。M+H＝443。
實施例311-(3-氨基苯基)-3-芐基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物105)的合成 步驟A將1-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮(0.4g)與3-硝基-苯基胺(0.33g)，Pd(OAc)2(16mg)，BINAP(45mg)，CaCO3(0.25g)和Et3N(0.2mL)在甲苯(10mL)中混合，并且在100℃加熱4天。然后將產物過濾并且濃縮，提供1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮(0.2g)。
步驟B將1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮(0.2g)與4-甲磺酰基-苯甲醛(0.135g)和NaNH2(2N，2mL)在MeOH(10mL)中混合，并且在RT攪拌過夜。將形成的黃色固體過濾，提供3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙烯酮(0.33g)。
步驟C采用在甲苯(20mL)中的RhCl(PPh3)3(30mg)，使用在66psi的H2，將3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙烯酮(125mg)在60℃氫化7h，提供3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-酮(～100mg)。
步驟D將3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-酮(0.1g)溶解在THF(5mL)中。加入氯-氧代-乙酸甲酯(0.1mL)，并且將混合物用微波在80℃加熱1h。將產物濃縮，將殘余物置于MeOH(5mL)中，加入K2CO3(0.1g)，并且將混合物在50℃加熱15min。將產物冷卻并且濃縮，并且用制備型TLC(50％EtOAc/己烷)純化，提供3-芐基-7-甲基-1-(3-硝基苯基)-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物104，～20mg)。M+H＝508。
步驟E將化合物104(15mg)溶解在含Pc/C(10％，5mg)的EtOAc(10mL)中，并且使用H2(氣球)氫化2h。將產物過濾，濃縮，并且用制備型TLC(50/50 EtOAc/己烷)，然后10％ MeOH/DCM純化，提供1-(3-氨基苯基)-3-芐基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物105，2.4mg)。M+H＝478。
實施例321-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-芐基-7-氯-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮(化合物141)的合成 步驟A將2-溴-4-氯苯甲酸(5g)，2，6-二氨基吡啶(6.95g)，K2CO3(3.18g)，Cu粉末(0.13g)和氧化Cu(I)(0.15g)在乙氧基乙醇(10mL)中的混合物在130℃加熱2h，直至反應完全(如用tlc證實)。將混合物冷卻到RT，加入水(70mL)和活性炭，并且將混合物攪拌3h。然后將產物過濾并且加入HCl (4M)直至達到pH 7。將得到的棕色沉淀物過濾并且在爐(50℃，壓力＝30毫巴)中干燥過夜，提供2-(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-4-氯苯甲酸(2.4g)。
步驟B將2-(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-4-氯苯甲酸(2.4g)和2，5-己烷二酮(1.04g)和對-甲苯磺酸(0.15g)的漿液在迪安和斯塔克分水器中回流加熱24h。將得到的混合物冷卻到RT并且過濾，然后與H2O(50mL)一起攪拌過夜，過濾并且干燥，得到4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酸(2.4g)。
步驟C將4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酸(4.2g)在DMF(25mL)和羰基二酰亞胺(2.4g)中的混合物在60℃攪拌30min，并且加入N-甲氧基-N-甲胺(1.41g)。將混合物在80℃攪拌16h，然后蒸發揮發物，并且將殘余物在EtOAc和H2O之間分配，然后在EtOAc和HCl(0.1N水溶液)之間分配。將有機相吸附在硅膠上并且色譜分離。在二氧化硅(80g)上用己烷/EtOAc(100∶0至50∶50)色譜分離，提供4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(～1.6g)。
步驟D將4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.59g)在THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷卻，并且經由注射器加入苯乙基-格氏溶液(10mL，1M，在THF中)。將混合物在RT攪拌過夜，用NH4Cl(水溶液)猝滅，用EtOAc萃取，并且吸附在二氧化硅上。將產物在二氧化硅(80g)上進行色譜分離(己烷/EtOAc 100∶0至50∶50)(或使用DCM/MeOH)，提供1-{4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙-1-酮。
步驟E將噁唑-2-羧酸(147mg)和DMF(2滴)在DCM(1mL)中的混合物用草酰氯(127μL)處理。2h后不再放出氣體。加入CHCl3(2mL)，在真空爐(40℃，200毫巴)中除去揮發物，并且將殘留的油溶解在THF(2mL)中以形成“溶液A”。將1-{4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙-1-酮(430mg)在THF(2mL)中的混合物用DMF(2滴)處理并且滴加NaHMDS溶液(2.5mL，1M，在THF中)。滴加溶液A(2mL)，并且將混合物在RT攪拌12h。將產物在EtOAc/H2O中后處理并且色譜分離(DCM/MeOH 100∶0至70∶30)，提供3-芐基-7-氯-1-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮。
步驟F將3-芐基-7-氯-1-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮(640mg)在EtOH(3.5mL)和水(1.3mL)和羥胺鹽酸鹽(450mg)中的溶液在60℃攪拌48h。在蒸發揮發物后，將暗棕色殘余物分配到EtOAc和H2O中，并且將有機相吸附到二氧化硅上，提供1-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-芐基-7-氯-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮(化合物141)。M+H＝428；mp＝279.3-282.8℃。
實施例333-環丙基甲基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物142)的合成 步驟A向溶解在溫MeOH(15mL)中的1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮(0.7g)中加入環丙烷甲醛(0.4g)和NaOH(2M，2.5mL)，并且將混合物加熱到60℃過夜。然后將混合物冷卻到RT，在EtOAc和H2O之間分配，并且將有機層用LiCl(0.3重量％水溶液)洗滌，MgSO4干燥，過濾并且濃縮。將產物通過柱色譜法(1∶4 EtOAc∶己烷)純化，并且濃縮至黃色油狀物，提供3-環丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.32g)。
步驟B將3-環丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.32g)溶解在EtOH/THF/EtOAc(12mL)中，并且加入Pd/C(0.02g，10重量％)。將燒瓶抽真空并且用H2回填2次。2h后，將混合物通過硅藻土過濾，濃縮，并且通過使用1∶8 EtOAc/己烷的柱子純化，提供3-環丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.34g)，為黃色固體。
步驟C將3-環丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.3g)溶解在THF和甲苯(10mL)中，加入草酰氯(0.3g)，并且將混合物在80℃加熱2.5h。然后將混合物冷卻到RT過夜，然后再次加熱到80℃2.5h，并且冷卻到RT，以提供N-[3-(3-環丙基-丙酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-N-苯基-氨基草酸甲酯。
步驟D向溶解在甲苯中的N-[3-(3-環丙基-丙酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-N-苯基-氨基草酸甲酯(～0.3g)中加入MeOH(5mL)和K2CO3(0.3g)。將混合物加熱到80℃ 30min，冷卻到RT，然后置于EtOAc中并且用LiCl(0.3重量％，水溶液)洗滌2次。將產物用MgSO4干燥，過濾并且濃縮，然后用制備型TLC(1∶4 EtOAc/己烷)純化，提供3-環丙基甲基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物142)。
實施例34制劑 如下表所示配制用于通過各種路徑遞送的藥物制劑。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I的化合物。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個膠囊含有約100mg；一個膠囊接近于總的每日劑量。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片機形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，形成口服給藥的混懸液。
腸胃外制劑 將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。
栓劑制劑 在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。
局部制劑 將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60℃。然后，在劇烈攪拌的情況下加入足夠量的約60℃的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧制劑 制備幾種含有約0.025-0.5％的活性化合物的水性混懸液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分。可以加入鹽酸以調節pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計量泵來輸送，該計量泵典型地每次啟動輸送約50-100μL制劑。典型的劑量進度是每4-12h噴2-4次。
實施例35體外JNK測定 通過用[γ-33P]ATP磷酸化GST-ATF2(19-96)來測量JNK活性。在緩沖液中以40μl的終體積以Km濃度的ATP和底物進行酶反應，所述緩沖液含有25mM HEPES，pH 7.5，2mM二硫蘇糖醇，150mM NaCl，20mM MgCl2，0.001％吐

20，0.1％ BSA和10％ DMSO。人JNK2α2測定含有1nM酶，1μM ATF2，8μM ATP和1uCi[γ-33P]ATP。人JNK1α1測定含有2nM酶，1μMATF2，6μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。人JNK3(Upstate生物技術(UpstateBiotech)#14-501M)測定含有2nM酶，1μM ATF2，4μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。在存在或不存在幾種化合物濃度下進行該酶測定。將JNK和化合物預溫育10min，接著通過加入ATP和底物引發酶促反應。將反應混合物在30℃溫育30min。在溫育結束時，通過將25μl反應混合物轉移至150μl的含有135mM EDTA的10％谷胱甘肽

淤漿(Amersham #27-4574-01)來終止反應。將反應產物捕獲在親和樹脂上并在過濾板(Millipore，MABVNOB50)上用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌6次以去除游離的放射性核苷酸。在微板閃爍計數器(Packard Topcount)上將33P對ATF2的摻入定量。通過IC50值測量化合物對JNK的抑制效力，所述IC50值是從10個濃度抑制曲線產生的，并適用到以下3-參數模型％抑制＝最大值/(1+(IC50/[抑制劑])斜率)。在微軟Excel上分析數據以用于參數評估。結果顯示于下表2中。
表2化合物對JNK1和JNK2的IC50 化合物 JNK1(μM) JNK2(μM) 66 0.01810.0445 69 0.01840.047 59 0.02260.0614 67 0.03040.0485 65 0.03280.0957 87 0.03340.0832 30 0.03550.0863 32 0.04450.1289 46 0.04540.1367 85 0.04810.1178 44 0.04910.1682 31 0.05290.1612 63 0.09870.212 70 0.13420.3988 72 0.15440.3362 80 0.19310.4773 88 0.24540.8402 64 0.60322.0554 60 1.63244.9829 10001148 0.2257 1100.05020.2014 1170.032 0.0867 1290.25230.5621 1350.24962.103 1410.612 2.086 實施例36大鼠體內TNFα-誘導的IL-6生產測定 在使用前，使得獲自查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories)的雌性Wistar-Han大鼠適應一周，并達到約101-130g的體重。在腹膜內攻擊0.5μg重組大鼠TNF-α(Biosource)之前30分鐘，通過經口管飼法向大鼠施用測試化合物(N＝8/化合物)。在TNF-α攻擊之后90分鐘通過心臟穿刺術收集血液。使用肝素鋰分離管(BD microtainer)制備血漿，并在-80℃冷凍直至進行分析。使用大鼠特異性IL-6ELISA試劑盒(Biosource)測定IL-6水平。測定百分比抑制和ED50值(計算為當TNF-α生產是對照值的50％時的化合物的劑量)。結果顯示于下表3中 表3IL-6生產的抑制 化合物劑量(mg/Kg)IL-6抑制(％) 183 53 3030 46 實施例37大鼠體內TNFα-誘導的IL-6生產測定 在使用前，使得獲自查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories)的雌性Wistar-Han大鼠適應一周，并達到約114-132g的體重。在腹膜內攻擊0.5μg重組大鼠TNF-α(Biosource)之前30分鐘，通過經口管飼法向大鼠施用化合物18(N＝8/化合物)。在TNF-α攻擊之后90分鐘通過心臟穿刺術收集血液。使用肝素鋰分離管(BD microtainer)制備血漿，并在-80℃冷凍直至進行分析。使用大鼠特異性IL-6 ELISA試劑盒(Biosource)測定IL-6水平。測定百分比抑制和ED50值(計算為當TNF-α生產是對照值的50％時的化合物的劑量)。結果顯示于下表4中 表4IL-6生產的抑制 劑量(mg/Kg)IL-6抑制(％)P，相對于媒介物 0.03NS NS 0.1 NS NS 0.3 30.01 0.01 1.0 47.83 0.002 3.0 54.85 0.0003 10 71.15 0.0002 實施例38嚙齒動物膠原誘導的關節炎 在使用前使獲自Harlan實驗室(Harlan Laboratories)的7-8周齡的雌性Lewis大鼠適應一周，并達到約120-140g的體重。在研究的第0天，在背部不同部位將大鼠皮內(i.d.)接觸抗原，其中使用100μg II型牛膠原(Chondrex)在不完全弗氏佐劑中的乳劑(IFA；在2-3個部位總共0.1ml)。在接觸抗原后12-14天通常觀察到關節炎誘導；然而，在約第7-10天在尾巴基部或背部的備選位點提供100μg膠原/IFA(i.d.總共可達0.1ml)的加強注射，以使疾病誘導同步化。化合物劑量給藥可以是預防性的(在加強時或之前1-2天開始)或治療性的(在加強和符合1-2的初始疾病得分后開始-參見以下臨床得分)。在接下來的21天內評估動物的疾病發展和進展。
使用得分系統(以下描述)，對每個爪使用體積測量計測量爪體積，或用卡鉗測量爪或關節厚度，對大鼠進行評估。在第0天進行基線測量，在第一個征候或腫脹時再次開始，每周可達三次，直至實驗結束。如下對于每個爪評估得分 1＝腫脹和/或發紅的爪或一個趾。
2＝兩個或多個關節腫脹。
3＝爪的嚴重腫脹，涉及多于兩個關節。
4＝整個爪和趾的嚴重關節炎。
通過將四個單爪得分加和來評估每只大鼠的關節炎指數，得出最大分數為16。為了連續測量疾病發作和進展，還通過使用體積測量計測定后爪的爪體積。
在研究結束時，收集后爪(和其它組織)以進行重量測定，組織學，細胞和/或分子分析。另外，通過心臟穿刺術收集血液，使用肝素鋰分離管(BDmicrotainer)制備血漿，并在-70℃冷凍直至進行分析。使用大鼠特異性ELISA試劑盒(R&D)測定來自血漿或來自均化關節組織的炎癥細胞因子水平(例如，TNF-α，IL-1和IL-6)。綜合相對于對照動物在臨床得分、爪體積和組織病理學方面的變化來測定疾病防護或抑制水平。
盡管已經參考其具體實施方案描述了本發明，本領域技術人員應理解，在不背離本發明的真實精神和范圍的情況下，可以進行各種變化并且可以進行等價取代。另外，可以對本發明的客觀精神和范圍進行許多修改以適合特定的情形、材料、物質的組成、工藝、一個或多個工藝步驟。所有這些修改意在包含在所附權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種式I化合物
其中
X是CR11或N；
Y是-C(O)R3，5-元雜芳基或5-元雜環基；
Z是苯基，環烷基，雜環基或雜芳基，并且被R1和R2取代；
R1和R2各自獨立地為H，鹵素，CN，低級烷基或-Y1-Y2-Y3-R8，或
R1和R2一起形成-O(CH2)nO-，其中n是1或2；
Y1是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-S-，-SO2-或鍵；
Y2是亞環烷基，亞雜環烷基，低級亞烷基或鍵；
Y3是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-SO2-或鍵；
R8是H，低級烷基，低級烷氧基，環烷基，雜環烷基或-NR9R10，其中除H以外的R8任選被低級烷基、鹵素、-CF3或-OH取代；
R9和R10各自獨立地為H或低級烷基；
R3是OH，低級烷基，低級烷氧基，(低級烷氧基)-低級烷氧基或-NR9R10；
R4是低級烷基，苯基，雜環基，環烷基，雜環烷基或雜芳基，并且任選被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、硝基、氨基、氰基或鹵代-低級烷基取代；
R5和R6各自獨立地為H，鹵素，氰基，低級烷基，-CF3，低級烷氧基，-OCHF2，-NO2或-NR9R10；
R7是H，F，Cl，甲基或OH；
R11是H，低級烷基，低級環烷基或苯基；
或其藥用鹽。
2.權利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)R3，并且R3是甲氧基。
3.權利要求2所述的化合物，其中R7是H。
4.權利要求3所述的化合物，其中Z是苯基，并且R2是H。
5.權利要求4所述的化合物，其中R6是H。
6.權利要求5所述的化合物，其中R5選自H，F，Cl，Me和CF3。
7.權利要求6所述的化合物，其中X是CH或N。
8.權利要求7所述的化合物，其中R1是-Y1-Y2-Y3-R8，并且Y1是SO2。
9.一種治療患有JNK-介導的疾病的受試者的JNK-介導的疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的根據權利要求1的式I化合物。
10.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1的式I化合物和藥用賦形劑。
11.根據權利要求1的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療JNK-介導的疾病，例如類風濕性關節炎。
12.一種藥物，其包含式I化合物，用于治療JNK-介導的疾病，例如類風濕性關節炎。
全文摘要
式(I)化合物或其藥用鹽是JNK的有效調節劑，其中X、Y、Z、R4、R5、R6和R7如本文所定義。
文檔編號C07D471/00GK101679270SQ200880015809
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月13日 優先權日2007年5月14日
發明者薩拉·C·埃博特, 吉納維芙·N·博伊斯, 貝恩德·布埃特爾曼, 戴維·米夏埃爾·戈爾德施泰因, 龔樂一, 約安·希瑟·豪格, 普拉溫·伊耶, 克里斯滕·林恩·麥凱萊布, 譚云疇 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司