作為雌激素相關(guān)α受體調(diào)節(jié)劑的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮的制作方法

專利名稱：：作為雌激素相關(guān)α受體調(diào)節(jié)劑的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些新化合物、制備化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法以及治療病癥如癌癥、關(guān)節(jié)炎、炎性呼吸道疾病和代謝紊亂的方法。更特別是，本發(fā)明化合物為雌激素相關(guān)a受體(ERR-a)調(diào)節(jié)劑，其用于治療、改善活抑制由ERR-a活性所介導的疾病狀態(tài)、紊亂和病癥的發(fā)作。
背景技術(shù)：
：核受體是轉(zhuǎn)錄因子超家族的成員。該家族各成員具有類似的結(jié)構(gòu)，并調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)(01efsky,</U/o/.Cto.2001,276(40)，36863-36864)。配體激活或抑制這些控制參與代謝、分化和復制的基因的專爭錄因子(Laudet,V.和H.Gronmeyer.772ejVwc/eariece/7tor2002,SanDiego:AcademicPress)。現(xiàn)在，人類基因組工程已經(jīng)鑒別出該家族中的約48個成員，并鑒別出了其中約28個成員的同源配體(Giguere，V.Emfoc"'"e"ev.1999，20(5)，689-725)。該蛋白質(zhì)家族由可以在該家族成員中互換而不喪失功能的模塊結(jié)構(gòu)區(qū)域組成。典型的核受體含有高變的N-末端、保守的DNA結(jié)合區(qū)域(DBD)、鉸鏈區(qū)域和保守的配體結(jié)合區(qū)域(LBD)。DBD的功能是使受體靶向特定的DNA序列(NHR應(yīng)答元件或各種NRE)，LBD的功能是識別其同源配體。在核受體的序列內(nèi)，存在參與轉(zhuǎn)錄激活的區(qū)域。AF-1區(qū)域位于N-末端，組成性地激活轉(zhuǎn)錄(Rochette-Egly,C.等Ce//1997，90，97-107;Rochette-Egly，C.等Mo/.E油cn"o/.1992，6，2197-2209);而AF-2區(qū)域嵌在LBD內(nèi)，其轉(zhuǎn)錄激活依賴于配體(Wurtz，J.M等W饑1996，3，87-94)。核受體可以以單體、同型二聚體或異源二聚體存在，并與同向重復序列或反向重復序歹寸結(jié)合(Laudet和Gronmeyer,2002;Aranda,A.和A.Pascual.尸—o/UOl,81(3),1269-1304)。該家族各成員以被激活的基礎(chǔ)生物狀態(tài)或被抑制的基礎(chǔ)生物狀態(tài)存在。基因激活的基本機制包含輔調(diào)蛋白的配體依賴性交換。這些輔調(diào)蛋白是指輔激活物或輔抑制物(McKenna,L丄等￡"w/ocr/"e化v.1999，20,321-344)。抑制狀態(tài)的核受體與其DNA應(yīng)答元件結(jié)合，并與募集組蛋白脫乙?；?HDAC)的輔抑制物蛋白聯(lián)接(Jones,P丄.和Y.B.Shi.Curr.Top.AZ/cra^'o/./w附wwo/.2003,274，237-268)。在激動劑存在時，輔抑制物和輔激活物交換，輔激活劑轉(zhuǎn)而募集轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子裝配入ATP依賴型染色質(zhì)重塑復合物。組蛋白是高乙酰化的，使核小體解疊，抑制被緩解。AF-2區(qū)域作為輔調(diào)蛋白交換的配體依賴型分子開關(guān)。在激動劑存在時，AF-2區(qū)域經(jīng)歷構(gòu)象轉(zhuǎn)變，在LBD上產(chǎn)生與輔激活蛋白相互作用的表面。在沒有激動劑時或存在拮抗劑時，AF-2區(qū)域產(chǎn)生促進與輔抑制蛋白相互作用的表面。LBD上輔激活物的相互作用表面重疊，輔抑制物的相互作用表面也重疊，為基因的激活或抑制提供保守的分子機制，該機制適用于該家族轉(zhuǎn)錄因子的各成員(Xu，H.E.等胸訓2002'415(6873)，813-817)。僅鑒別出約半數(shù)的已知核受體的調(diào)節(jié)其生物活性的天然配體。尚未鑒別出天然配體的受體被稱為"孤兒受體"。與孤兒受體相互作用的配體或化合物的發(fā)現(xiàn)，將加速對核受體在生理學和疾病中作用的理解，促進新治療方法的尋求，這些尚未鑒別出天然配體的受體的一個亞型是雌激素相關(guān)受體(ERR)。ERR-a(也稱為ERR-1)是一種孤兒受體，是孤兒核受體的雌激素受體相關(guān)亞族中已鑒別出的三個成員(ERR-a、ERR-P、ERR-y)中最先被鑒別的。ERR亞族與雌激素受體(ER-a和ER-(3)密切相關(guān)。ERR-a和ERR-(3是通過低嚴格性雜交篩檢最先分離的(Giguere，V.等A^w^1988,331，91-94)，后來又發(fā)現(xiàn)了ERR-Y(Hong，H.等丄說o/.C/ew.1999，274,22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，其DBD的同源性最高，約為60%，并且ERRs和Ers都與典型的DNA雌激素應(yīng)答元件相互作用。最近的生物化學證據(jù)表明，ERR和ER具有共同的耙基因，包括pS2、乳鐵蛋白(lactoferin)、芳香酶和骨橋蛋白，還具有共同的輔調(diào)蛋白(Giguere，V.7V朋必五"doc〃力o/.A^to6.2002，13,220-225;Vanacker，J.M.等/.1999,18,4270-4279;Kmus，R丄等J.Biol.Chem.2002,272，24286-24834;Hong等，1999;Zhang，Z.和C.T.Teng.J.S/o/.C/^附.2000，275,20387-20846)。因此，ERR的主要功能之一是調(diào)節(jié)雌激素應(yīng)答基因的應(yīng)答。類固醇激素雌激素的作用主要在乳腺、骨和子宮內(nèi)膜中介導。因此，鑒別出與ERR相互作用的化合物，將有助于治療骨相關(guān)疾病、乳腺癌和生殖疾病。ERR-a在正常組織和乳腺癌組織中都存在(Ariazi，E.A.等Ca"cer化s.2002,62，6510-6518)。已報道，ERR國a在正常乳腺組織中的主要功能M到雌激素應(yīng)答基因抑制物的作用。已報道，在乳腺癌中或非雌激素應(yīng)答(ER-a陰性)細胞系中，ERR-a處于激活狀態(tài)(Ariazi等，2002)。因此，與ERR-a相互作用的化合物，對于ER-a陰性、且對傳統(tǒng)的抗雌激素療法不反應(yīng)的乳腺癌的治療而言，可能是有用的藥物；或者可用作抗雌激素應(yīng)答型乳腺癌治療的輔助藥物。這些藥物可用作拮抗劑，降低這些特定組織中ERR-a的生物活性。許多絕經(jīng)后的婦女會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，這是一種由于雌激素生成減少所導致的病癥。雌激素水平的下降會導致骨損失增加(Turner,R.T.等編oc證化v.1994，15(3)，275-300)。對絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松患者給予雌激素，發(fā)現(xiàn)對于骨生長具有同化作用(Pacifici，R.,SoweA^"w.尺仏1996，11(8),1043-1051),但是由于ER畫a和ER國卩敲除動物的骨骼缺陷輕微，雌激素的作用通常是介導的，所以該同化作用的分子機制未明。(Korach,K.S.&/,1994，266,1524-1527;Windahl,S.H.等丄C/,'"./m^"999,104(7)，895-901)。雌激素調(diào)節(jié)骨骼中ERR-a的表達(Bonnelye，E.等Mo/.￡>^ot'".1997，11，905-916;Bonnelye，E.等丄Ce〃說o/.2001,153，971-984)。ERR-a在整個成骨細胞分化期都有存在。大鼠顱頂造骨細胞中ERR-a的過度表達這種公認的骨分化模型，導致骨小結(jié)的形成增加，而用ERR-a反義物處理大鼠顱頂造骨細胞，導致骨小結(jié)的形成減少。ERR-a還調(diào)節(jié)骨橋蛋白，骨橋蛋白被認為是參與骨基質(zhì)形成的一種蛋白質(zhì)。因此，通過提高ERR-a活性來對其進行調(diào)節(jié)的化合物，可能對于骨密度再生具有同化作用，相對于目前防止骨損失，但不具同化作用的方法更有益。這樣的化合物可以通過兩種可能的機制增強受體的活性I)增強受體與蛋白質(zhì)的聯(lián)接，所述蛋白質(zhì)能增強受體的活性或提高受體的穩(wěn)定性；和II)增加細胞內(nèi)的受體濃度，從而增強受體活性。相反，就骨生長異常造成的骨疾病而言，與ERR-a相互作用的，降低其生物活性的化合物可能通過阻止骨生長而有益于這些疾病的治療。用輔激活蛋白對抗受體的聯(lián)接，能降低受體的活性。ERR-a還存在于心臟、脂肪和肌肉組織中，并與PGC-1輔激活物家族形成轉(zhuǎn)錄活性復合物，所述輔激活物與能量穩(wěn)態(tài)、線粒體生物發(fā)生、肝臟糖異生相關(guān)，且涉及參與脂肪酸(3-氧化的基因的調(diào)節(jié)(Kamei,Y.等尸rac.Wa".爿cadSc/.USA2003,100(21),12378-12383)。ERR-a調(diào)節(jié)中鏈酰基-CoA脫氫酶啟動子(MCAD)的表達。中鏈?；?CoA脫氫酶是參與脂肪酸(3-氧化的初期反應(yīng)的一種基因。人們相信，在脂肪組織中，ERR-a通過調(diào)節(jié)MCAD來調(diào)節(jié)能量的消壽毛(Sladek,R.等脅/.Ce〃.嵐1997,17,5400-5409;Vega,R.B.和DP.Kelly.丄C/zem.1997,272,31693-31699)。在對大鼠顱頂造骨細胞的反義試驗中，除了抑制了骨小結(jié)的形成，還使脂肪細胞分化的標記物包括aP2和PPAR畫y增加(Bonnelye,e.等￡mfoc〃"o/ogy2002，143,3658-3670)。近來有人描述，ERR-a敲除模型相對于野生型顯示出脂肪質(zhì)量的下降以及DNA芯片的分析數(shù)據(jù)表明，參與脂肪生成和能量代謝的基因的表達水平有變化(Luo,J.等A/o/.Ce〃.2003,23(22),7947-7956)。更近來，已表明ERR-a能調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達，所述內(nèi)皮一氧化氮合酶是一種具有抗動脈硬化保護機制的基因(Sumi,D.和L丄Ignarro.尸rocA^/.爿cac/.Sc/.2003,100,14451-14456)。生物化學證據(jù)表明，在代謝穩(wěn)態(tài)中和細胞分化成脂肪細胞的過程中，涉及ERR-a。因此，與ERR-a相互作用的化合物能影響能量穩(wěn)態(tài)，因而可能有益于肥胖癥和代謝綜合征相關(guān)疾病的治療，所述疾病包括動脈硬化和糖尿病(Grundy,S.M.等Ocwto/w2004,109(3),433-438)。LionBioscienceAG已揭示了某些吡唑衍生物作為ERR-a拮抗劑，用于治療癌癥、骨質(zhì)疏;^、肥胖癥、血脂異常和心血管疾病和用于調(diào)節(jié)生育力(歐洲已公布的第1398029號專利申請)。仍需要一種新ERR-a反向激動劑。還需要用于治療包括但不限于以下病癥的ERR-a反向激動劑強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括那些與骨形成相關(guān)的疾病)、乳腺癌(包括那些對抗雌激素療法無效的疾病)、心血管疾病、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/損失、軟骨退化和那些與軟骨形成有關(guān)的疾病)、軟骨發(fā)育不全、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、痛風、假痛風、血脂異常、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥、Paget氏病、牙周病、風濕性多肌病、Reiter氏綜合征、重復應(yīng)力損傷、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素抵抗。發(fā)明概述在許多實施方案中，本發(fā)明提供了新的用作例如ERR-a反向激動劑的化合物、制備這些化合物的方法；包含一種或多種該化合物的藥物組合物、制備包含一種或多種該化合物的藥物組合物的方法；以或改善一種或多種與ERR-a有關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明的一個方面涉及式(I)化合物o(I)其中X為S或0;n為1-4;Rj為囟素、任選取代的c"烷基、任選取代的Cw烷氧基或羥基；R2選自鹵素取代的d-3烷基、tt、鹵素、-C(0)NH2和-C(0)0-Cw烷基，或者R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的芳基；R3為H,或者R3與R2連接在一起形成與R3和R2所連接的苯環(huán)稠合的芳基環(huán)；R4為鹵素、氰基、鹵素取代的Cw烷基、-OCH、-C(0)0-CM烷基、《(0)1^112或-3(02)^14烷基；和Rs和R6獨立為H或任選取代的Cw烷基，或者Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-9元含氮雜芳基或任選取代的5-7元含氮雜環(huán)基；或者其旋光異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種式(I)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種治療患有或診斷患有由ERR-a活性介導的疾病、紊亂或病癥的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式(I)化合物。這些疾病、紊亂或病癥可包括但不限于強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括那些與骨形成相關(guān)的疾病)、乳腺癌(包括那些對抗雌激素療法無效的疾病)、心血管疾病、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/損失、軟骨退化和那些與軟骨形成有關(guān)的疾病)、軟骨發(fā)育不全、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、痛風、假痛風、血脂異常、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏+》癥、Paget氏病、牙周病、風濕性多肌病、Reiter氏綜合征、重復應(yīng)力損傷、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素抵抗。式(I)化合物的治療有效量可為約O.lmg/天至約5000mg/天。本發(fā)明進一步涉及一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將任一種式(I)化合物與藥學上可接受的載體混合。通過以下詳細討論、流程、實施例和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他實施方案和優(yōu)點將變得顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新的用于治療、改善、預防或抑制多種病癥的ERR-a調(diào)節(jié)劑及其組合物，所述病癥包括但不限于癌癥、關(guān)節(jié)炎、炎性呼吸道疾病、骨相關(guān)疾病、代謝紊亂及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥。本發(fā)明的一個方面涉及式(I)化合物(I)其中X為S或O;n為1-4;&為卣素、任選取代的Cw烷基、任選取代的Cw烷氧基或羥基;R2選自鹵素取代的Cw烷基、氰基、卣素、-C(0)NH2和-C(0)0-Cw烷基，或者R3與R2連接在一起形成與R3和R2所連接的苯環(huán)稠合的芳基；R3為H，或者R3與R2連接在一起形成與R3和R2所連接的苯環(huán)稠合的芳基環(huán)；R4為鹵素、氰基、卣素取代的Cw烷基、-C三CH、-C(0)0-CM烷基、-〇(0)>^2或-5(02)-(:14烷基；和Rs和Rs獨立為H或任選取代的Cw烷基，或者Rs和Re與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-9元含氮雜芳基或任選取代的5-7元含氮雜環(huán)基；或者其旋光異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽。特別是，本發(fā)明包括式(I)化合物的順反異構(gòu)體，其具有以下結(jié)構(gòu)，其中X、n、R!、R2、R3、R4、Rs和R6如上所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>特別是，R!為未取代的Cw烷氧基。更特別是，R,為-0-CH3。特別是，R2為CF3。特別是，R3為H。特別是，R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的芳基。更特別是，R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的苯基。特別是，R2為CF3，R3為H。特別是，R4為氰基。更特別是，R4為氰基，R2為CF3。特別是，x為s。特別是，本發(fā)明包括式(I)化合物，其中Ri為隱0-CH3;R2為CF3;R3為H;R4為CN;X為S;Rs和R6獨立為CM烷基，或者Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的任選取代的成員^/N1-、N^Nt、緊、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其旋光異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體、前藥或藥學上可接受的鹽。更特別是，本發(fā)明的實例包括式(I)化合物，其中Rs和R6為-CH3，或者Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的任選取代的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>。本發(fā)明的一個實施方案提供了選自以下的化合物1)4-{2-曱氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-苯氧基卜3-三氟甲基-節(jié)腈；2)4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-千腈；200880015361.63)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；4)4-(2-甲氧基-4-{3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-乙基]-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟曱基-芐腈；5)4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；6)4-{2-氟-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-漆唑烷-5-亞基曱基]-苯氧基H-三氟甲基-千腈；7)4-{4-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；8)4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；9)4-{4-[2，4-二氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；10)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；11)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-[1,2，4]三唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-芐腈；12)4-{4-[3-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；13)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；和14)4-{4-[2，4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈。更特別是，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>更特別是，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>更特別是，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>更特別是，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種式(I)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。特別是，本發(fā)明的藥物組合物還可包含至少一種用于治療、改善或預防ERR-a介導疾病的其他藥物(agent)、藥品(drug)、藥劑(medicament)、抗體和/或抑制劑。更特別是，本發(fā)明的藥物組合物包括選自以下的化合物1)4-{2-甲氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；2)4-{4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；3)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；和4)4-(2-甲氧基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙基]-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-芐腈；5)4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-氟-苯llJ4-3-三氟甲基-爺腈；6)4-{2-氟-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；7)4-{4-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-節(jié)腈；8)4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；9)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基H-三氟甲基-千腈；10)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；11)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-[1,2,4]三唑小基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；12)4-{4-[3-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；13)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯小基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基H-三氟甲基-千腈；和14)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈。更特別是，本發(fā)明的藥物組合物至少包含本發(fā)明還涉及(features)—種治療患有或診斷患有由ERR-a活性介導的疾病、紊亂或病癥的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式(I)化合物。20本發(fā)明還涉及一種在需要此等治療患者中預防或抑制ERR-a-介導病癥進展的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要此等治療患者中治療前驅(qū)糖尿病癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式(I)化合物。這些疾病、紊亂或病癥可包括但不限于強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括那些與骨形成相關(guān)的疾病)、乳腺癌(包括那些對抗雌激素療法無效的疾病)、心血管疾病、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/損失、軟骨退化和那些與軟骨形成有關(guān)的疾病)、軟骨發(fā)育不全、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、痛風、假痛風、血脂異常、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥、Paget氏病、牙周病、風濕性多肌病、Reiter氏綜合征、重復應(yīng)力損傷、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素4氐抗。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所公開的化合物和組合物被用于與以下病癥和疾病相關(guān)癥狀的改善、以下病癥和疾病的治療、以及以下病癥和疾病進程的預防或抑制骨相關(guān)疾病、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨退化、軟骨損傷、強直性脊柱炎、慢性背部損傷、痛風、骨質(zhì)疏松癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發(fā)育不全、成骨不全、骨軟化癥、Paget氏病、風濕性多肌病、假痛風、關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征和重復應(yīng)力損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所公開的化合物和組合物:帔用于與以下病癥和疾病相關(guān)癥狀的改善、以下病癥和疾病的治療、以及以下病癥和疾病進程的預防和/或抑制牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病。本發(fā)明的又一個方面，所公開的化合物和組合物被用于與乳腺癌相關(guān)癥狀的改善、乳腺癌的治療、以及乳腺癌進展的預防和/或抑制。本發(fā)明的再一個方面，所公開的化合物和組合物被用于與以下病癥和疾病相關(guān)癥狀的改善、以下病癥和疾病的治療、以及以下病癥和疾病進程的預防和/或抑制代謝綜合征、肥胖癥、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素抵抗。特別是，本發(fā)明的方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的其他藥物第二ERR-a反向激動劑、ERR-a拮抗劑、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病劑、抗肥胖癥藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑和降壓藥，以任何順序進行所述給藥。更特別是，(b)中的其他藥物為不同于(a)中化合物的第二ERR-a反向激動劑。更特別是，在(b)中的其他藥物為選自CB1拮抗劑、單胺重攝取抑制劑和脂肪酶抑制劑的抗肥胖癥藥。更特別是，在(b)中的其他藥物選自利莫那班、西布曲明和奧利司他。本發(fā)明還涉及治療或抑制一種或多種ERR-a-介導病癥進程的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者藥學上有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一實施方案提供了一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將任一種式(I)化合物與藥學上可接受的載體混合。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物，包含但不限于，一種或多種所公開的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。在本發(fā)明的另一實施方案中，一種在需要此等治療患者中用于治療或改善ERR-a-介導病癥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中式(I)化合物的治療有效量為約0.1mg/劑至約5g/劑。特別是，式(I)化合物的治療有效量為約0.5mg/劑至約1000mg/劑。更特別是，式(I)化合物的治療有效量為約lmg/劑至約100mg/劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的每日劑次為l至3劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天至約30mg/kg/天。更特別是，式(I)化合物的治療有效量為約O.Olmg/kg/天至約2mg/kg/天。在本發(fā)明的又一個實施方案中，一種在需要此等治療患者中預防或抑制ERR-a-介導病癥進展的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中式(I)化合物的治療有效量為約O.lmg/劑至約5g/劑。特別是，式(I)化合物的治療有效量為約lmg/劑至約100mg/劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的每日劑次為1至3劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的治療有效量為約O.OOlmg/kg/天至約30mg/kg/天。更特別是，式(I)化合物的治療有效量為約O.Olmg/kg/天至約2mg/kg/天。在本發(fā)明的又一個實施方案中，一種在需要此等治療患者中治療前驅(qū)糖尿病癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中式(I)化合物的治療有效量為約0.1mg/劑至約5g/劑。更特別是，式(I)化合物的治療有效量為約lmg/劑至約100mg/劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的每日劑次為1至3劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的治療有效量為約O.OOlmg/kg/天至約30mg/kg/天。更特別是，式(I)化合物的治療有效量為約O.Olmg/kg/天至約2mg/kg/天。下面進一步描述本發(fā)明。A)術(shù)語以下定義了一些術(shù)語并在該公開各處使用。除非另有說明，否則文中所用"烷基"，不論單獨或作為取代基的一部分使用，是指通過從母體烷烴的單個碳原子上除去一個氫而衍生的支鏈或直鏈的飽和一價烴基。典型的烷基基團包括但不限于曱基；乙基如乙烷基；丙基如丙-l-基、丙-2-基、環(huán)丙-l-基；丁基如丁-l-基、丁-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-曱基-丙-2-基、環(huán)丁-l-基等。在優(yōu)選實施23方案中，所述烷基基團為C"6烷基，特別優(yōu)選Cw烷基。"烷氧基"基團為由上迷直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。在一些實施方案中，所述烷基或烷氧基獨立被1-5個、優(yōu)選1-3個基團取代，基團包括但不限于氧代基、氨基、烷氧基、羧基、雜環(huán)基、羥基和鹵素(F、Cl、Br或I)。術(shù)語"烯基，，是指通過從母體烯烴的單個碳原子上除去一個氫而衍生的支鏈、直鏈或環(huán)狀的不飽和一價烴基，其含有至少一個碳-碳雙鍵。該基團對于雙鍵可存在順式或反式構(gòu)型。典型的烯基基團包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-l-烯-l-基；環(huán)丙-2-烯-l-基；丁烯基如丁-l-烯-l-基、丁國l-烯國2-基、2-甲基-丙-l-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2曙烯-l-基、丁-2陽烯陽2-基、丁-l,3-二烯-l-基、丁-l,3-二烯-2-基、環(huán)丁-l陽彿-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-l，3-二烯-l-基等；等。在一些實施方案中，所述烯基被l-5個、優(yōu)選l-3個基團取代，基團包括但不限于氧代、氨基、烷氧基、羧基、雜環(huán)基、羥基和鹵素。術(shù)語"炔基"是指通過從母體炔烴的單個碳原子上除去一個氫而衍生的支鏈、直鏈或環(huán)狀的不飽和一價烴基，其含有至少一個碳-碳畚鍵。典型的炔基基團包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基如丁-l-炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等。在一些實施方案中，所述炔基被l-5個、優(yōu)選l-3個基團取代，基團包括但不限于氧代、氨基、烷氧基、羧基、雜環(huán)基、羥基和鹵素。術(shù)語"雜芳基"是指通過從母體雜芳環(huán)系的單個原子上除去一個氫而衍生的一價雜芳基團。典型的雜芳基基團包括其中一個或兩個環(huán)為雜芳環(huán)的單環(huán)和二環(huán)系統(tǒng)。雜芳環(huán)可包含l-4個選自O(shè)、N和S的雜原子。實例包括但不限于衍生自咔唑、咪唑、吲唑、。引咮、。引。秦、異吲哚、異喹啉、異噻唑、異嗯唑、萘啶、嗨二唑、嗯唑、嘌呤、吡口秦、p比峻、口達口秦、p比咬、嘧咬、p比咯、雙p比咯烷(pyrrolizine)、*嗤啉、會啉、"lr口秦、《|:嗯啉、四峻、p塞二哇、p塞哇、p塞p分、三哇、站p屯等的基團。在一些實施方案中，"雜芳基"被取代。例如，"雜芳基"可被例如任選取代的C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵素、羥基、-CN、-C(O)OH、-C(0)0-CM烷基、-C(O)NR，R，，國OR'、國SR，曙C(O)R'、-N(R')(R")、誦S(0)2陽R'和國S(0)2-N(R')(R")取代，其中R'和R，，獨立選自H、Cw-烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。文中所用術(shù)語"芳基"是指由碳原子組成的含穩(wěn)定的6元單環(huán)或IO元二環(huán)或14元三環(huán)芳族環(huán)系的芳族基團。芳基基團的實例包括但不限于苯基或萘基。在一些實施方案中，"芳基"被取代。例如，"芳基"可被例如任選取代的Cw烷基、C2—6烯基、(^2.6炔基、鹵素、羥基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-CM烷基、-C(O)NR，R"、-SR，、-OR'、-C(O)R'、畫N(R')(R")、-S(0)rR*-S(0)2-N(R')(R，，W<，其中R'和R"獨立選自H、Cw-烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"為由碳原子和l-6個選自N、O和S的雜原子組成的3-至8-元飽和或部分飽和單環(huán)或稠環(huán)系。所述雜環(huán)基基團可在任何導致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上連接。雜環(huán)基基團的實例包括但不限于2-咪唑啉、咪唑烷；嗎啉、嚼唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、他p各烷、p比。定酮、嗜"定酮、哌漆、咪咬、二氫巧l咮、四氬吹喃、2-吡咯淋、3-吡咯啉、2-咪峻啉、2-p比唑啉和p引咮對木酮。在一些實施方案中，"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"獨立地被取代。例如"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"可被例如任選取代的C-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卣素、羥基、-CN、-C(O)OH、-C(0)0-CM烷基、-C(O)NR，R，，隱OR'、-SR，-C(O)R'、國N(R')(R")、國S(0)2-R'和-S(0)2-N(R')(R")取代，R，和R"獨立選自H、Cw-烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語"氧代"，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指連接在碳或硫原子上的0=。如，酞酰亞胺和糖精為具有氧代取代基的實例。術(shù)語"順反異構(gòu)體"是指相對于參考平面，原子(或基團)位置不同的立體異構(gòu)的烯烴或環(huán)烷烴(或雜-類似物)在順式異構(gòu)體中原子在同25側(cè)；在反式異構(gòu)體中原子處于對側(cè)。術(shù)語"取代的"是指其中一個或多個氫原子各自獨立被相同或不同的取代基置換的基團。就取代基而言，術(shù)語"獨立地"意指當可能為多個這些取代基時，這些取代基可相同或互不相同。術(shù)語"組合物，，是指包含特定量的特定成分的產(chǎn)品和直接或間接得自特定量的特定成分的組合的任何產(chǎn)品。本文所用術(shù)語"患者"是指作為治療、觀察或?qū)嶒災(zāi)繕说膭游?，?yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類。應(yīng)了解在分子中特定位置的任何取代基或變量的定義獨立于其在那個分子其他位置的定義。應(yīng)明白本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式以提供化學穩(wěn)定的并可容易地由本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文提到的方法合成的化合物。本文所用術(shù)語"反向激動劑"是指在沒有激動劑存在下具有降低受體激活作用構(gòu)成水平能力的化合物或物質(zhì)，而不是僅僅阻滯由于激動劑與受體結(jié)合而導致的激活作用。代謝性疾病、病癥或癥狀包括但不限于，糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)綜合征或并發(fā)癥。它們包括如下病癥IDDM(胰島素依賴型糖尿病)、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量損傷)、IFG(空腹血糖損傷)、綜合征X(或代謝綜合征)、高血糖、血糖水平升高和胰島素抵抗。IGT或IFG還被稱為"前驅(qū)糖尿病"或"糖尿病前期"。本領(lǐng)域已知確定所公開的藥物組合物或公開的藥物組合(無論是否配制在同一組合物中)的治療和預防有效劑量的方法。對于治療目的，本文所用術(shù)語"治療有效量"是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其他臨床醫(yī)生尋求的單獨或聯(lián)合使用時每種活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動物或人類中產(chǎn)生生物學或醫(yī)學反應(yīng)的量，所述生物學或醫(yī)學反應(yīng)包括所治療的疾病或病癥癥狀的減輕。對于預防目的(即抑制病癥的發(fā)作和發(fā)展)，術(shù)語"治療有效量"是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其他臨床醫(yī)生尋求的單獨或聯(lián)合使用時每種活性化合物或藥物在患者中治療或抑制病癥的發(fā)作和發(fā)展的量。因此，本發(fā)明提供了兩種或更多種藥物的組合，其中，如，(a)每種藥物以獨立的治療有效量或預防有效量用藥；(b)所述組合中至少一種藥物在單獨給予時為亞治療量或亞預防量用藥、但是當按照本發(fā)明結(jié)合第二種或另外的藥物給予時為治療量或預防量用藥；或者(c)兩種(或更多種)藥物在單獨給予時為亞治療量或亞預防用藥量、但是當一起給予時為治療量或預防量用藥。術(shù)語"藥學可接受鹽"是指無毒藥學可接受鹽(參考InternationalJ.Ph謹.,1986，33,201-217;J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66,1，1)。但是，本領(lǐng)域中其他眾所周知的鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學可接受鹽。代表性的有機或無機酸包括但不限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有機或無機堿包括但不限于，堿性或陽離子鹽如千星(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鉤、鋰、線、鉀、鈉和鋅。B)化合物在下表I中列出了本發(fā)明代表性的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>c)合成本發(fā)明提供了根據(jù)傳統(tǒng)的有機合成方法以及基本(matrix)或組合的合成方法制備所公開化合物的方法。流程1介紹了建議的合成路線。使用該流程、以下指導原則和實施例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可研究出在本發(fā)明內(nèi)所給化合物的類似方法。這些方法為代表性的合成流程，但這不被解釋為限制本發(fā)明的范圍。如果本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心，則它們可相應(yīng)地存在對映異構(gòu)體。如果該化合物具有兩個或更多個手性中心，則它們還可存在非對映異構(gòu)體。如果用于制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)如制備色譜來分離?？梢酝饣蚍菍τ钞悩?gòu)體形式制備。通過標準技術(shù)如通過與旋光性堿成鹽形成立體異構(gòu)體對，隨后通過分步結(jié)晶和游離酸再生，這些化合物例如可拆分成這些組分的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。這些化合物還可被拆分，做法是通過形成立體異構(gòu)的酯或酰胺，隨后色譜分離并除去手性助劑?；蛘?，這些化合物可使用手性HPLC柱拆分。應(yīng)當理解的是，所有其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和對映異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，化合物的一些晶型可為多晶型且這也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。而且，化合物中的一些可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物且這些溶劑化物也意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述合成路線的實例包括流程1和實施例1-4。與這些實施例的目標化合物類似的化合物可采用類似的路徑制備。這些公開的化合物用作如文中所述的藥物。文中所用的縮寫或首字母縮寫包括AIBN(2,2'-偶氮二異丁腈)Boc(氨基甲酸叔丁酯)BOP(六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)轔)BuLi(丁基鋰)DIBAL-H(二異丁基氫化鋁)DMAP(4-(二曱基氨基)吡啶)DME(乙二醇二曱醚)DMF(二曱基甲酰胺)DMPU(l,3-二甲基-3,4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮)DMSO(二甲亞砜)EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺)EDCI(l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺.鹽酸鹽)Et(乙基)EtOAc(乙酸乙酯)h或hr(小時)HATU(六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲HMPA(六甲基磷酰胺)HOBt(l-羥基苯并三唑一水合物)LCMS(高壓液相-質(zhì)譜儀)LDA(二異丙基氨基鋰)LHMDS(六甲基二曱硅烷基氨基鋰)Me(甲基)Mg(毫克)MOM(曱氧基甲基)NaHMDS(六甲基二曱硅烷基氨基鈉)NaOtBu(叔丁醇鈉)NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)NMP(N-甲基吡咯烷酮)rt或RT(室溫)SPE(固相萃取)TBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-l-基-N，N,N，,N，-四曱基脲輸)TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-哌咬基氧基，自由基)TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)TLC(薄層色譜)oHN堿義、乂\,、VI、RdW,計"R6R5fV,>、x、'n"，O、LG為離去基團，其中n、X、R!、R2、R3、R4、Rs和R6如本文所定義的式I化合物可按照流程1中所述的通用合成路線合成。用堿如K2C03在溶劑如DMF中、在優(yōu)選25-150。C的溫度下處理合適的羥基苯甲醛II和芳基氟III(兩者均可為市售或可由市售的起始原料制備)，可得到苯氧基醛IV。在催化量的^f威如哌啶和酸如苯曱酸存在下醛IV與環(huán)狀二酮V進行Knoevenagel反應(yīng)，可得到苯氧基環(huán)狀二酮VI。Knoevenagel反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑如曱苯中、在優(yōu)選100-200。C的溫度下進行。醛IV和環(huán)狀二酮V間的反應(yīng)還可用石咸如乙酸鈉在以下條件下進行在溶劑如乙腈中、優(yōu)選50-150。C的溫度下；或在醋酸銨/乙酸存在下、優(yōu)選50-150。C的溫度下。在下列條件下用合適的胺VII(其中LG為離去基團如氯、溴、碘或曱磺酸根)處理二酮VI可得到式I化合物在堿如K2C03存在下、在溶劑如DMF中、在優(yōu)選25-150°C的溫度下。實施例實施例14-{2-甲氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟甲基-節(jié)腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>A.4-(4-甲酰基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-芐腈用K2C03(2.83g,21.72mmol)處理香草醛(1.65g，10.86mmol)和4-氟-3-三氟曱基-千腈(10.26mmol)在DMF(15mL)中的溶液，隨后在80。C的油浴中將該混合物加熱12小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫并在EtOAc和H20間分配。有機相用水(3x)洗滌，經(jīng)Na2S04千燥并真空干燥。硅膠層析(EtOAc/己烷)，得到標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)510.00(s,1H)'8.00(m,1H)，7.68(dd，1H),7.58-7.53(m,2H)，7.29(d,1H),6.75(d,1H),3.83(s,3H);LC/MS(m/z)[M+1]+322.1(C16H"F3N03的計算值，322.06).B.4-[4-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-芐腈將p塞唑烷-2，4-二酮(2.55g，21.79mmol)和4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-千腈(21.79mmol)溶解在甲苯(l50mL)中并用苯甲酸(3.27mmol)和哌咬(2.83mmol)處理。該燒瓶裝有Dean-Stark阱(Dean-Starktrap),隨后將該反應(yīng)在130。C的油浴中回流12小時。在冷卻至室溫后，通過過濾收集產(chǎn)物并與己烷研磨，得到標題化合物。1HNMR(400Hz,DMS0-c(6)512.68(NH),8.32(d,1H),8.00(dd,1H),7.83(s,1H)'7.49(d'1H),7.36(d,1H),7.26(dd,1H),6.90(d,1H),3.77(s,3H);LC/MS(m/z)[M+1]+421.0(C19H12F3N204S的計算值，421.04).C.4-(2-甲氧基國4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷國5陽亞基曱基]-苯氧基H-三氟甲基-節(jié)腈用K2C03(33mg,0.24mmol)處理4-[4-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-芐腈(40mg，0.095mmol)和4-(2-氯_乙基)_嗎啉(0.095mmo1)在DMF(l.5mL)中的溶液并在鋁熱塊(aluminumheatingblock)中加熱至80。C。在12小時后，將該反應(yīng)冷卻至室溫并在EtOAc(5mL)和H20(5mL,"]分配。有機相用H20(2x5mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空干燥。硅膠層析(MeOH/CH2Cb),得到標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)57.97(d,1H),7.87(s,1H)'7.68(dd,1H),7.19(m,3H),6.76(d，1H),3.90(t,2H),3.82(s'3H),3.67(bs,4H),2.64(t,2H)'2.51(bs,4H);LC/MS(m/z)[M+1]+534.2(C25H23F3N305S的計算值，534.12).4-{4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈基本上如在實施例1C中所述制備標題化合物，不同之處在于使用(2-氯-乙基)-二甲基-胺代替4-(2-氯-乙基)-嗎啉。1HNMR(400Hz，CDCI3)57.97(d,1H),7.87(s,1H),7.68(dd,1H),7.19(m,3H),6.78(d,1H),3.90(t,2H),3.81(s,3H),2.61(bt,2H),2.31(bs,6H);LC/MS(m/z)[M+1]+492.1(C23H21F3N304S的計算值，492.11).4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-芐腈實施例2實施例334基本上如在實施例1C中所述制備標題化合物，不同之處在于使用1-(2-氯-乙基)-吡咯烷代替4-(2-氯-乙基)-嗎啉。1HNMR(400Hz,CDCI3)57.90(d,1H),7.80(s,1H),7.61(dd，1H),7.11(m，3H),6.68(d,1H)'3.92(t,2H),3.72(s'3H),2.87(bs,2H),2.72(bs，4H),1.80(bs,4H);LC/MS(m/z)[M+1]+518.1(C25H23F3N304S的計算值，518.13).4-(2-曱氧基-4-{3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-乙基]-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟曱基-千腈基本上如在實施例1C中所述制備標題化合物，不同之處在于使用1-(2-氯-乙基)-4-曱基-哌嗪代替4-(2-氯-乙基)-嗎啉。1HNMR(400Hz,CDCI3)57.88(d,1H),7.69(s,1H),7.59(dd,1H),7.25(d,1H),7.21(d,1H),7.09(d'1H),6.70(d,1H),3.93(brs,2H),3.76-3.67(m,5H)'3.42(brs'2H),3.10(t,2H),2.53(brs，4H)'2.34(s,3H);LC/MS(m/z)[M+1]+547.4(C26H26F3N404S的計算值'547.15).4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-氣-苯氧基}-3-三氟曱基-爺腈如實施例1中所述使用4-[4-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-2-實施例4實施例35氟-苯氧基]-3-三氟甲基-千腈和(2-氯-乙基)-二曱基-胺制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)37.95(s'1H),7.76(s,1H)'7.69(dd,1H),7.27(m,3H),6.84(d，1H),3.91(t，2H)'2.76(bt，2H),2.40(s,6H);LC/MS(m/z)[M+1]+480.1(C22H18F4N303S的計算值，480.45).4_{2-氟-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈如實施例1中所述使用4-[4-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基)-2-氟-苯氧基]-3-三氟曱基-千腈和4-(2-氯-乙基)-嗎啉制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)58.01(s,1H)，7.83(s,1H),7.74(dd,1H),7.34(m,3H),6.91(d,1H),3.92(t,2H),3.69(bt'2H),2.69(bt'2H),2.57(bs,2H);LC/MS(m/z)[M+1]+522.2(C24H20F4N3O4S的計算值，522.49).4-{4-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈如實施例1中所述使用(2-氯-乙基)-二乙基-胺制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)"97(s,1H),7.89(s,1H),7.68(dd，1H),7.18(m,3H),6.77(d,1H),3.98(bs,2H),3.81(s,3H),2.89(bs'4H)'1.61(bs,3H),1.18(bs'5H);LC/MS(m/z)[M+1+520.1(C25H25F3N304S的計算值'520.54).實施例6實施例7實施例84-{4-[3-(2-咪唑-1-基-乙基)-2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈如實施例1中所述使用l-(2-氯-乙基)-lH-咪唑制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)59.49(bs,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H)'7.68(d，1H)'7.39(s,1H),7.19(m,4H),6.77(d,1H),4.71(t'2H)'4.34(t,2H)，3.82LC/MS(m/z)[M+1]+515.0(C24H18F3N404S的計算值，515.48).實施例94-{4-[2,4-二氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-芐腈如實施例1中所述使用l-(2-氯-乙基)-哌啶制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)37.97(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,1H),7.17(m,3H)，6.77(d,1H),4.12(bs,2H).3.81(s,3H),1.62(bs,8H);LC/MS(m/z)[M+1]+532.3(C26H25F3N:3O4S的計算值，532.55).實施例104-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-芐腈如實施例1中所述使用l-(2-氯-乙基)-lH-吡唑制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)57.97(s,1H)'7.84(s，1H),7.68(dd,1H)(s,3H);7.58(d,1H),7.43(d'1H),7.18(m,3H)'6.76(d,1H),6.32(m,1H),4.55(t,2H),421(t,2H),3.81(s,3H);LC/MS(m/z)[M+1]+515.1(C24H18F3N404S的計算值，515.48).實施例114-{4-[2，4-二氧代-3-(2-[1,2,4]三唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈如實施例1中所述使用l-(2-氯-乙基)-lH-[l,2,4]三唑制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)38.93,8.80(bs,1H),8.13,8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H)'7.69(dd,1H)'7.18(m,3H),6.77(d,1H),4.64(t,1H),4.60(t,1H),4.27(t,1H),3.93(t,1H),3.81(s'3H);LC/MS(m/z)[M+1]+516.1(C23H17F3N504S的計算值，516.47).實施例124-{4-[3-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈如實施例1中所述使用l-(2-氯-乙基)-氮雜環(huán)庚烷制備標題化合物。LC/MS(m/z)[M+1]+546.3(C27H27F3N304S的計算值，546.57).實施例134-{4-[2，4-二氧代-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-卡腈38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>如實施例1中所述使用l-(2-氯-乙基)-lH-吡咯制備標題化合物。1HNMR(400Hz,CDCI3)58.32(s'1H)'8.01(d,1H)'7.93(s，1H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),7.26(d'1H),6.91(d,1H),6.66(d,2H)，5.93(d,2H),4.17(m,2H),3.94(t,化)，3.85(t,1H),3.75(s'3H);LC/MS(m/z)[M+1]+514.1(C25H19F3N304S的計算值，51449).實施例144-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>如實施例1中所述使用4-[4-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-2-氟-苯氧基]-3-三氟曱基-千腈和l-(2-氯-乙基)-吡咯烷制備標題化合物。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)58.49(s,1H),8.21(dd,1H),8.05(s,1H),7.87(d,1H),7.64(m,2H),7.31(d,1H),3.86(t,2H),2.76(bs,2H),2.60(bs,4H),1.73(bs,4H);LC/MS(m/z)[M+1]+506.2(C24H20F4N3O3S的計算值，506.49).D)通用給藥方法、制劑和劑量本發(fā)明的化合物為ERR-a反向激動劑，因此可用于治療、預防或抑制ERR-a介導的病癥的發(fā)展，所述病癥包括但不限于強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括與骨形成有關(guān)的疾病)、乳腺癌(包括那些對抗雌激素療法無效的疾病)、心血管疾病、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/損失、軟骨退化和與軟骨形成有關(guān)的疾病)、軟骨發(fā)育不全、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、痛風、假痛風、血脂異常、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松、Paget氏病、牙周病、風濕性多肌病、Reiter氏綜合征、重復勞損、高血糖、血糖水平升高和胰島素抵抗和其他相關(guān)紊亂、疾病或病癥。本發(fā)明涉及一種治療患有ERR-a介導的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。特別是，本發(fā)明還提供了治療或抑制患者的下列病癥發(fā)展的方法乳腺癌、關(guān)節(jié)炎、炎性呼吸道疾病或代謝性疾病及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥，其中所述方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這些前藥為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給藥"應(yīng)包括用明確公開的化合物或用可能未明確公開但給予患者后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物來治療所述各種病癥。如，在"前藥設(shè)計(DdsignofProdrugs)",H.Bundgaard編輯,Elsevier,1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。本發(fā)明化合物的一些晶型可為多晶型，這也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，一些本發(fā)明化合物可與水或普通有機溶劑形成溶劑合物(如水合物)，這些溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。制備本發(fā)明化合物的方法會產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)如制備色譜法分離。本發(fā)明化合物可被制備為外消旋形式，或通過立體合成或拆分制備為單個對映體或非對映體。如，所與旋光活性的堿形成鹽得到立體異構(gòu)體對，再分步結(jié)晶，并重新產(chǎn)生游離酸。所述化合物還可通過形成立體異構(gòu)酯或酰胺，然后用色譜法40分離，再除去手性助劑而被拆分?；蛘撸龌衔锟刹捎檬中訦PLC柱來拆分。應(yīng)了解所有其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映體異構(gòu)體、順反異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。E)用途l.用量治療由ERR-a介導的紊亂、疾病或病癥的熟練技術(shù)人員可從后面提出的試驗結(jié)果和其他信息決定有效日用量。確切的劑量和給藥頻率取決于本發(fā)明所用的特定化合物、所治療的特定病癥、所治療的病癥的嚴重性、特定患者的年齡、體重和綜合身體健康情況以及患者服用的其他藥物，這都是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員眾所周知的。另外，很明顯，根據(jù)所治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評價，可減少或增加所述日用量。因此，本文提到的有效日用量范圍僅作為實施本發(fā)明的指導方針。優(yōu)選地，采用任何本文定義的化合物治療本發(fā)明描述的ERR-a病癥的方法中，所用劑型將包含藥學可接受載體，其包含約O.lmg-約5000mg;特別是約0.5mg-約1000mg;和更特別是，約lmg-約100mg所述化合物，并可制成適于所選給藥模式的任何形式。但是，根據(jù)患者需要、所治療病癥的嚴重性和所用的化合物，劑量可有所不同?？刹扇∶咳战o藥或后-定期給藥(postperiodicdosing)。本發(fā)明的藥物組合物包含每單位劑量單位，如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量(teaspoonful)等等，約0.001mg/kg/天-約10mg/kg/天-(特別是約O.Olmg/kg/天-約lmg/kg/天；和更特別是，約O.lmg/kg/天國約0.5-mg/kg/天)，和以約O.OOlmg/kg/天約30mg/kg/天-(特別是約O.Olmg/kg/天-約2mg/kg/天，更特別是約O.lmg/kg/天-約lmg/kg/天和甚至更特別是，約0.5mg/kg/天-約lmg/kg/天)的劑量給藥。優(yōu)選地，這些組合物為單位劑型，如用于口服、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥、眼內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、陰道給藥、干粉吸入或其他吸入或吹入方式給藥的片劑、丸劑、膠嚢劑、用于重構(gòu)或吸入的干散劑、顆粒劑、錠劑、無菌注射溶液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、帶自動注射器裝置的劑型或栓劑。或者，所述組合物可為適于每周或每月給藥一次的形式；如，活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可被制成用于肌內(nèi)注射的長效制劑。對于固體藥物組合物如片劑的制備，將主要活性成分與藥用載體如普通片劑成分如稀釋劑、結(jié)合劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑和助流劑(gildants)混合。合適的稀釋劑包括但不限于，淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，其可被水解)、乳糖(顆粒的、噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、蔗糖為基礎(chǔ)的稀釋劑(蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥片賦形劑(Confectioner'ssugar)、蔗糖加上約7-10%重量的轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加上約3%重量的改良糊精；蔗糖加上轉(zhuǎn)化糖，約4%重量的轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2%重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(如得自FMCCorp.的AVICEL俏微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的結(jié)合劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素(如甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或可分散的結(jié)合劑(如海藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[如得自HoechstCelanese的TYLOSE]、聚乙二醇、多糖酸、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預膠化淀粉)等。合適的崩解劑包括但不限于，淀粉(玉米、馬鈴薯等)、淀粉羥乙酸鈉、預膠化淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素(如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和微晶纖維素)、海藻酸鹽、預膠化淀粉(如玉米淀粉等)、樹膠(如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠和西黃蓍膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤滑劑和抗粘著劑包括但不限于，硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石粉、蜂蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、碳蠟400Q、碳蠟6000、油酸鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限于，滑石粉、玉米淀粉、硅膠(如得自Cabot的CAB-O-SILTM硅膠、得自W.R.Grace/Davison的SYLOIDtm硅股和得自Degussa的AEROSIL硅膠)等。可向咀嚼固體劑型中加入甜味劑和矯味劑以改善口服劑型的風味。此外，固體劑型中可加入或采用著色劑和包衣以便識別藥物或為了美觀。這些載體和活性藥物一起制成具有治療學釋放曲線的活性藥物的精確、合適的劑量。通常，將這些載體與活性藥物混合形成包含本發(fā)明藥學活性形式或其藥學可接受鹽的均質(zhì)混合物的固體預制劑組合物。所述預制劑組合物通常由三種常用方法之一制備(a)濕法制粒，(b)干法制粒，和(c)干法混合。當提到這些預制劑組合物為均質(zhì)時，是指活性成分均勻地分散于組合物中，以至于該組合物可容易地被再分為等效劑型如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將這種固體預制劑組合物再分為包含約O.lmg-約500mg本發(fā)明活性成分的上述單位劑型。包含新型組合物的片劑或丸劑還可被制成多層片劑或丸劑以得到緩釋或雙釋放產(chǎn)品。例如，雙釋放片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者可為包裹前者的外殼(envelope)形式。可通過腸衣層分離兩種組分，腸衣層在胃中可抗崩解，允許內(nèi)層組分完整通過進入十二指腸或^f皮延遲釋放?？捎酶鞣N材料制備這種腸溶層或包衣，所述材料包括許多聚合材料如蟲膠、乙酸纖維素(如醋酞纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸曱酯共聚物等。緩釋片劑還可通過薄膜包衣，或采用在溶液中微溶或不溶性物質(zhì)(其在濕法制粒中作為結(jié)合劑)或低熔點固體的熔化形式(其在濕法制粒中可與活性成分混合)進行濕法制粒。這些材料包括天然和合成高分子蠟、氫化油、脂肪酸和醇(如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、十六醇、十六烷基十八醇等)、脂肪酸金屬皂酯和其他可用于制粒、包衣、包埋或其他限制活性成分的溶解度的可接受材料以得43到延長或持續(xù)釋放產(chǎn)品。用于口服或注射給藥的其中含有本發(fā)明的新型組合物的液體形式包括但不限于水溶液劑；適當調(diào)味的糖漿劑；水或油混懸劑和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)味的乳劑；以及酏劑和類似的藥用載體。用于水性混懸劑的合適的懸浮劑包括合成和天然樹膠如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸鹽(即藻酸羥丙酯、海藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、刺;f鬼豆膠、果膠、西黃蓍膠和黃原膠、纖維素如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其混合物，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如膨潤土、鋰蒙脫石、活性白土或海泡石；其他藥學可接受懸浮劑如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆(polyoxamer)188、泊洛沙姆(polyoxamer)235及其混合物。合適的反絮凝或分散劑包括藥用級別的卵磷脂。合適的絮凝劑包括但不限于簡單中性電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶性聚合物和聚電解質(zhì)類、水溶性二價或三價鐵(即4丐鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(其可在制劑中作為pH緩沖劑和絮凝劑共同使用)。合適的防腐劑包括但不限于尼泊金酯類(即曱酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯曱醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯乙醇等。有許多可用于液體藥物劑型的液體載體，但是，在特定劑型中所用的液體載體必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體載體如脂肪酯和油脂液體載體最好與懸浮劑如低HLB(親水-親脂平衡)表面活性劑、司拉氯銨鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、形成水不溶性薄膜的聚合物等一起使用。相反，極性液體如水、醇、多元醇和乙二醇最好與懸浮劑如高HLB表面活性劑、硅酸鹽粘土、樹膠、水溶性纖維素、水溶性聚合物等一起使用。對于胃腸外給藥，需要無菌混懸液和溶液。用于胃腸外給藥的液體形式包括滅菌溶液、乳劑和混懸液。當需要靜脈給藥時，采用通常包含合適的防腐劑的等滲制劑。此外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)載體而以鼻內(nèi)給藥劑型給藥，或通過透皮貼劑給藥，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知這樣的組合物。以透皮給藥系統(tǒng)形式給藥時，治療劑量的給藥當然會比與間斷的給藥方案相比更連續(xù)。本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體、多層脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體可由多種^l脂形成，如膽固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等。本發(fā)明的藥物組合物的日劑量可在較大范圍內(nèi)變化，所述范圍為約O.lmg-約5000mg;優(yōu)選地，對普通人來說，所述劑量范圍為約lmg-約100mg/天。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選為片劑形式，所述片劑包含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg的活性成分，對所治療的患者針對癥狀調(diào)整劑量。方便地，本發(fā)明的化合物可以每日一劑或總劑量被分為每日兩次、三次或四次的方式給藥。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還明顯了解，根據(jù)所需的效果，本發(fā)明活性化合物或其藥物組合物的治療有效劑量會有所不同。因此，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易確定給藥的最佳劑量，并根據(jù)所用特定化合物、給藥方式、制劑濃度和疾病癥狀的進展情況而改變。此外，與所治療的特定患者有關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時間，也會導致需要將劑量調(diào)整至合適的治療水平。因此，上述劑量為普通病例的示例。當然也可以根據(jù)個體實例增加或減少劑量，這都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當有需要的患者需要本發(fā)明的化合物作為ERR-a反向激動劑使用時，本發(fā)明的化合物可以任何前述組合物和給藥方案給藥，或通過本領(lǐng)域制定的組合物和給藥方案的方式給藥。2.制劑為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與藥用載體按照常規(guī)藥物配混技術(shù)充分混合，根據(jù)給藥(如口服或胃腸外給藥)所需劑型，載體可為各種形式。合適的藥學上可接受載體為本領(lǐng)域眾所周知的。在由美國藥學會和英國藥學會出版的TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(藥用賦形劑手冊)中可發(fā)現(xiàn)對一些此類藥學可接受載體的描述。本發(fā)明化合物可被制成用于各種給藥目的的各種劑型。在許多公開出版物中都有描述制備藥物組合物的方法，如PharmaceuticalDosageForms:Tablets(藥物劑型片劑\第二版，修訂增補版，1-3巻，由Lieberman等編輯；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications(藥物劑型胃腸外藥物)，1-2巻，由Avis等編輯；和PharmaceuticalDosageForms:DisperseSvstems(藥物劑型分散體系),1-2巻，由Lieberman等編輯；MarcelDekker公司出版。3.聯(lián)合療法本發(fā)明的化合物可用于與一種或多種藥學活性藥物聯(lián)合使用。這些藥物包括ERR-a拮抗劑、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、其他降脂藥物、直接凝血酶抑制劑(DTI)，以及降脂藥物如他汀類藥物和貝特類藥物。ERR-a拮抗劑包括，如，公開于US20060014812Al中的所有化合物，特別是具有下式的化合物n為0或1;Z為-O-、-S-、〉NH或〉NR其中Ra為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)烷基；其中:46X為芳基或雜芳基；R3為-H或未取代或被一個或多個獨立選自下列的取代基取代的O-烷基-OH、囟素、-CN、-O-烷基和-N(RW)RX，其中l(wèi)T和RX各自獨立為-H或烷基；R4選自-H、面素、-O-烷基、-CN、-N02—-COOH;和115和W各自獨立為-CN;-COOH;或為選自下列基團的部分畫COO-烷基、-(。=0)烷基、-(SKO)m)-芳基，其中m為0、l或2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-(0=0)苯基、雜芳基和-(0=0)雜環(huán)烷基；或R5和R6與連接它們的碳原子一起形成任選苯并稠合的雜環(huán)烷基或環(huán)烷基部分；其中每個所述部分為未取代的或被一個或多個獨立選自下列的取代基取代-OH;=0;=S;任選被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卣素、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代的烷基；-O-烷基；苯基；-O-苯基；芐基；-O-千基；環(huán)烷基；-O-環(huán)烷基；-CN;-N02;-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自獨立為-H、烷基或-(OO)烷基，或Ry和RZ與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，其中一個碳環(huán)原子被>0、〉NH或〉N-烷基任選取代，且其中一個碳環(huán)原子被-OH或二O任選取代；-(C=0)N(Ry)Rz;-(1^-11^02烷基，其中Rt為-H或烷基；-0>0)烷基；-(S-(O)n)烷基，其中n為0、1或2;-S02N(Ry)Rz，其中RY和RZ如上定義;-SCF3;卣素；-CF3;-OCF3;國COOH;和國COO烷基；或所述化合物的藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學上的活性代謝物。根據(jù)作用機制，抗肥胖癥藥物可被分為幾種類型。這些藥物包括選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺激動劑、5-羥色胺和降腎上腺素重攝取抑制劑、胰脂酶抑制劑、(33-腎上腺素受體激動劑、NPY-拮抗劑、黑皮質(zhì)素受體激動劑、來普汀靶向藥物、CBl-拮抗劑(如利莫那班)、單胺重攝取抑制劑(如西布曲明)和脂肪酶抑制劑(如奧利司他)。據(jù)報道，當以規(guī)定劑量與芬特明聯(lián)用時，5-羥色胺激動劑藥物如右芬氟拉明和芬氟拉明會引起心臟瓣膜異常。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)通常用于抑郁癥的治療。這些藥物包括氟西汀(Prozac)、帕羅西汀、氟伏沙明和舍曲林。下面列出了有代表性的5-羥色胺調(diào)節(jié)劑(A)選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)1.西酞普蘭(1-(3-(二曱基氨基)丙基)-1畫(4曙氟苯基)-l，3-二氫-5畫異苯并呋喃曱腈，也被稱為氫溴酸西酞普蘭(USAN)、nitalopram、氰酞氟苯胺(nitalapram)、ZD211、LU10171、Lul0-171、LU10171畫B、喜普妙(CIPRAMIL)、SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRISDAL或CELEXA);2.氟西汀(苯丙胺、N-曱基-Y-[4-(三氟曱基)苯氧基]-、(士)鹽酸鹽，也被稱為LY110140、RENEURON、SARAFEM或PROZAC);3.氟伏沙明(5-甲氧基-1-(4-(三氟曱基)苯基)-1-戊酮(E)-0-(2-氨基乙基)肟，也被稱為馬來酸氟伏沙明(USAN)、DU23000、MK264、SME3110、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVE腿或DEPROMEL);4.茚洛溱((+,-)J-((茚(indelH-基氧基)甲基)嗎啉，也被稱為ideloxazine、YM08054、CI874、ELEN或NOIN);5.鹽酸帕羅西汀((3S，4R)-3-((l,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)曱基)_4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽或哌啶,3-((1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)曱基)-4-(4-氟苯基)-,(3S-反式)-,也被稱為FR7051、FG-7051、BRL29060、BRL29060A、麗C207051、SI211103、CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN或PAXILCR);6.舍曲林(l-萘胺、4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-N-曱基-、(IS-順式)-;或l-萘胺,4-(3，4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-N-甲基-、(lS-順式)，也被稱為CP51974、CP5197401、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG或ZOLOFT);7.噻萘普汀(7-((3-氯-6,ll-二氫-6-甲基二苯并(c,f)(l，2)硫雜氮雜環(huán)庚烯-ll-基)氨基)庚酸S、S-二氧化物，也被稱為S1574或STABLON);8.桑普羅帕嗪(l-(p-丙酰基苯氧基)-3-(Nsup(4)-henylpiperazynyl)國丙-2-醇)；9.帕羅西汀(GEOMATRIX給藥體系)(哌啶,3-((1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)曱基)-4-(4-氟苯基)-、(3S-反式)-，也被稱為帕羅西汀、GEOMATRIX、PAXILCR);10.依他普侖((lS)-l-(3-(二甲基氨基)丙基)-l-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；或5-異苯并呋喃家腈,l-(3-(二甲基氨基)丙基)-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-(S)-,也被稱為依他普侖、xalate(USAN)、西酞普蘭、(S)(+)曙西酞普蘭、LU26042、LU26054、Lu26-054或CIPRALEX);11.利托西汀(4-[(2-萘基)甲氧基]哌啶，也被稱為SL81038";12.(S)-氟西汀((S)-N-曱基-y-(4-(三氟曱基)苯氧基)苯丙胺)；13.西克拉明((+,-)-3,4-二氯-P-(二甲基氨基)-p-曱基苯丙醇，也被稱為JO1017(+,國)、JO1239(畫)或JO1240(+));14.達泊西汀((+)-(S)-N,N-二曱基-a-(2-(1-萘基-氧基)乙基)千胺鹽酸鹽，也被稱為LY-210448或LY-243917);15.6-硝基*哌。秦衍生物；16.—系列取代6-硝基喹哌溱(PharmaprojectsNo.3391);17.AAL13(2-(4-(3-氯丙基)-l-哌溱基)會啉e);18.4卬省卩療法(Depressiontherapy)(VitaInvest、Spain);19.DUP631(C13H23N02S);20.FI4503(Ferrer,Spain);4921—系列卩引咮基環(huán)己胺化合物(PharmaprojectsNo.6443，AmericanHomeProducts);22.LY280253(N-甲基-N-[3-[4-(曱硫基)苯氧基)-3-苯基丙基]胺)；23.LY285974(Lilly);24.奧米西汀(乙酮,2-((3R,4S)-3-((l,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-l-哌。定基)-l-(4-氟苯基)-,rel-,也被稱為FI-4500、FI-4501、FI-4503);和25.WF31(8-甲基-2P-丙酰基-3P-(4-(1-曱基乙基)-苯基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]);(B)5-羥色胺激動劑和部分激動劑1.右芬氟拉明；和2.芬氟拉明；(C)具有5-羥色胺激動劑活性的5-羥色胺重攝取抑制劑1.EMD-68843(2-苯并呋喃甲酰胺，5-(4-(4-(5-氰基-lH-。引咮-3-基)丁基)-l-哌。秦基)-，也被稱為SB-659746-A);2.OPC-14523(2(1H)-會啉酮，l-(3-(4-(3-氯苯基)-l-哌。秦基)丙基)-3,4國二氫-5-曱氧基)；3.維拉佐酮(5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基}-苯并呋喃-2-曱酰胺，也^皮稱為EMD68843或SB659746A);4.一系列縮合噻唑化合物(3-(苯并(b)噻吩-3-基)-5,6-二氫咪唑并(2,l-b)p塞唑一氬溴酸鹽二水合物，PharmaprojectsNo.5274，Abbott);和5.VN-2222(VN-8522，VitaInvest,Spain)。優(yōu)選的5-羥色胺調(diào)節(jié)劑的實例包括選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑如西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、茚洛口秦、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、噻萘普汀、桑普羅帕嗪、帕羅西汀、依他普侖和利托西汀。下面也是可用于本發(fā)明的聯(lián)合療法的抗肥胖癥藥物(A)胰淀素(Amylin)和胰淀素類似物1.普蘭林肽(l-賴氨酰-l-半胱氨酰-l-天冬酰胺酰-l-蘇氨酰-l-丙氨酰-l-蘇氨酰-l-半胱氨酰-l-丙氨酰-l-蘇氨酰-l-谷氨酰胺酰-l-精氨酰-l-亮氨酰-l-丙氨酰-l-天冬酰胺酰-l-苯丙氨酰-l-亮氨酰-l-纈氨酰-l-組氨酰-l-絲氨酰-l-絲氨酰-l-天冬酰胺酰-l-天冬酰胺酰-l-苯丙氨酰甘氨酰-l-脯氨酰-l-異亮氨酰-l-亮氨酰-l-脯氨酰-l-脯氨酰-l-蘇氨酰-l-天冬酰胺酰-l-纈氨酰甘氨酰-l-絲氨酰-l-天冬酰胺酰-l-蘇氨酰-l-酪氨酰胺環(huán)狀(2-7)-二硫化物，也被稱為醋酸普蘭林肽、AC137、AC0137、AC0137、SYMLIN、Tripro-胰淀素或NORMYLIN);2.胰淀素激動劑；3.AC0253CAC253、GG747、GR1150747A或ANTAM);(B)睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)1.AXOK畫；2.PEG-AXOK腿；3.睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子的模擬肽(模擬CNTF，也被稱為MYELOS);4.睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF,Fidia，Italy);(C)高血糖素樣肽-l1.AC-2993(也被稱為毒蜥外泌肽(exendin)-4、AC-2993LAR、Medisord毒蜥外泌肽、AC-2993、Medisorb或毒蜥外泌肽(extendin)國4、Amylin);2.毒浙外泌肽4(His-Gly-Glu-Gly畫Thr-Phe-Thr畫Ser畫Asp-Leu國Ser陽Lys-Gln-Met-Glu國Glu畫Glu-Ala畫V隱al-Arg-Leu-Phe國Ile-Glu-Trp-Leu畫Lys瞬Asn-Gly畫Gly誦Pro-Ser-Ser-Gly-Ala國Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺，也^皮稱為AC2993、AC2993LAR、Medisord毒封斤外泌肽或AC-2993、Medisorb);3.GLP-1(高血糖素樣肽-17-36酰胺)；4.高血糖素樣肽-1口腔經(jīng)粘膜制劑；5.毒蜥外泌肽3(His-Ser誦Asp畫Gly-Thr-Phe國Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln國Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V畫al-Arg-Leu陽Phe-Ile-Glu國Trp畫Leu畫Lys-Asn國Gly-Gly畫Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser畫酰胺)；(D)來普汀&來普汀模擬物1.來普汀(第二代)；2.來普汀激動劑；3.來普汀表達調(diào)節(jié)劑；4.來普汀信號通路調(diào)節(jié)劑；5.來普汀調(diào)節(jié)劑；6.來普汀(ICInnovations,UK);7.來普汀受體、單克隆抗體；8.重組天然來普??；9.LY-355101;10.來普汀、Amylin(E)黑皮質(zhì)素受體激動劑(MC4)1.HP-228(甘氨酰胺,N-乙?；?L-正亮氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-組氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-D-色氨酰-);2.黑皮質(zhì)素-4受體激動劑(Palatin，USA);3.黑皮質(zhì)素4激動劑(Pharmacopeia,Roche);4.MC-4激動齊'J(Millennium，Chiron)5.黑皮質(zhì)素-4激動劑(MelacureTherapeutics，Sweden);6.黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑(PharmaprojectsNo.5224,NeurocrineBiosciences,US);7.PharmaprojectsNo.5967,Trega/Novartis;52(F)NPY拮抗劑1.AXC0216;2.AXC1829;3.SA-0204(神經(jīng)肽Y拮抗劑、細胞凋亡刺激劑、脂類代謝調(diào)節(jié)劑)；4.oc-trinositol(D-肌-肌醇,l,2,6-三(二氫磷酸酯)，也被稱為PP-56);5.H40922(H409/22);6.81\^-192548(1,11(41^,5巧-萘并萘二酮,2-乙?；?43,123-二氫-3,4a,10,12,12a-五羥基-8-甲氧基-，TAN1612異構(gòu)體)；7.Alanex(1,4-二((4畫M曙6誦甲氧基苯基氨基-1,2-二氫畫1,3，5畫三嗪-2-基)-4-苯氧基甲基}苯，神經(jīng)肽Y衍生物)；8.PD-160170(6-(2-異丙基-苯磺酰基)-5-硝基-喹啉-8-基胺)；9.2,4-二氨基吡啶衍生物(6-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基曱硫基)-4-嗎啉代-2-(3-(2-丙烯基氧基羰基氨基)卡基氨基)吡啶，PharmaprojectsNo.5618,Banyu/Merck);10.阿普米定類似物；11.神經(jīng)肽Y拮抗劑(PharmaprojectsNo.4990,Pfizer);12.4甲基取代的苯并咪唑類化合物(NPY-1拮抗劑、NPY-2拮抗劑)；13.LY-366337(神經(jīng)肽Y1拮抗劑)；14.S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、S-19528、S-34354(所有神經(jīng)肽Y1/5拮抗劑)；15.神經(jīng)肽Y拮抗劑(亞型l和5)和促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑(PharmaprojectsNo.4897，Bristol-MyersSquibb);16.卡基胺衍生物0-芳基哌。秦基-1-烷基氧基苯基-4-烷基環(huán)烷烴類化合物)；17.J-104870(神經(jīng)肽Yl拮抗劑、食欲抑制劑)；18.LY國357897(神經(jīng)肽Yl拮抗劑)；19.神經(jīng)肽Y1拮抗劑(Pfizer/Neurogen);20.SR-120107A(神經(jīng)肽Yl拮抗劑)；21.BIBO-3304((R)-N-((4-(氨基羰基氨基甲基)-苯基)曱基)-N2-(二苯基乙?；?-精氨酰胺三氟乙酸鹽)；22.BIBP3226((R)畫N-(4-((氨基亞氨基甲基)M)-l-((((4-羥基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-a-苯基苯乙酰胺，或苯乙酰胺,N-((lR)-4-((氨基亞氨基甲基)氨基)-l-((((4-羥基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-a-苯基-);23.SR120819A(苯丙酰胺,N-(l-((4-((((4-((二曱基氨基)甲基)環(huán)己基)曱基)氨基)亞氨基曱基)苯基)曱基)-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-a-((2畫萘磺?；?氨基)畫,(aR隱(N(R*(順式》、aR*))-);24.NGD-95-1(CP-422935、NGD951);25.具有苯并氮雜環(huán)庚烯母核的化合物(神經(jīng)肽Yl拮抗劑)；26.神經(jīng)肽Y1拮抗劑(YamanouchiPharmaceutical);27.GI-264879A(神經(jīng)肽Yl拮抗劑)；28.GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr陽CONH2的[2',4],[2,4']同型二聚體，其中Dpr為二氨基丙酸，也被稱為1229U91、顧-24、GR-231118);29.BIIE-0246(環(huán)戊烷乙酰胺,N-[(lS)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-l-[[[2-(3，5-二氧代-l,2-二苯基-l,2,4-三唑烷-4-基)乙基]氨基]羰基]丁基]-1-[2-[4-(6,11-二氫-6-氧代-5^二苯并[1^]氮雜環(huán)庚烯-11-基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-);30.神經(jīng)肽Y2拮抗劑(N畫gen，USA);31.酰胺衍生物(神經(jīng)肽Y5拮抗劑)；32.神經(jīng)肽Y激動劑和拮抗劑-亞型1和5(Schering-Plough)33.N-(磺酰氨基)烷基-[3a,4,5,9b-四氫-lH苯并[e]吲哚-2-基]胺(RWJPRI);34.神經(jīng)肽Y5拮抗劑(Novartis);35.神經(jīng)肽Y5拮抗劑(Pfizer/Neurogen);36.吡咯并[3,2-d]嘧啶為基礎(chǔ)的神經(jīng)肽Y5拮抗劑；37.CGP-71683(Ph纖aprojectsNo.5651，CGP國71683A);38.神經(jīng)肽Y5'激動劑/拮抗劑(PharmaprojectsNo.5664,Bayer);(G)組胺H3受體拮抗劑1.0丁-2331(3-((111,211)-2-(5,5-二甲基-1-己炔基)環(huán)丙基)-11-咪哇，也被稱為PERCEPTIN);2.環(huán)丙沙芬(環(huán)丙基-(4-(3-lH-咪唑-4-基)丙基氧基)苯基)甲酮，也被稱為BP2359或化合物359);3.化合物421(咪唑曱?；佳苌?，INSERM(France)/Bioprojet);4.FUB181(3-(4-氯苯基)丙基-3-(lH-咪唑-4-基)丙基醚)；5.GR175737(3-((4-氯苯基)曱基)-5-(2-(lH-咪唑-4-基)乙基)-l，2-嗯二唑)；6.GT2227(4-(6-環(huán)己基-3(Z)-己烯基)咪唑馬來酸鹽)；7.GT2394((1R,2R)-(反式-2-咪唑-4-基環(huán)丙基H環(huán)己基曱氧基)曱酰胺)；8.GT-2016(哌啶,l-(5-環(huán)己基-l-氧代戊基)-4-(lH-咪唑-4-基)-);9.Imoproxifan(l-(4-(3-(lH-咪唑-4-基)丙氧基)苯基)乙-l-酮肟)；10.Impentamine(BerlinFreeUniversity);11.雅培公司的用于注意缺陷障礙(ADHD)的H3拮抗劑；12.Gliatech(USA)的用于進食障礙的H3拮抗劑；13.—系列新型氨基曱酸酯類化合物，如具有N-烷基鏈的3-(lH-咪唑-4-基)丙醇的衍生物；14.具有連接4-(lH-咪唑-4-基甲基)苯的中性連接基的一系列類似物；15.脲,N-4-(lH-咪唑-4-基曱基)苯基甲基-N'-(3,5-二氯苯基)-,一鹽酸鹽；16.Sch-50971(lH-咪唑，4-[(3R,4R)-4-曱基-3-吡咯烷基]-);17.漆普酰胺(N-環(huán)己基-4-(lH-咪唑-4-基)-l-哌啶硫代甲酰胺，也-陂稱為MR12842);18.UCL-1283(UniversityCollegeLondon);19.UCL-1390(4-(3-(lH-咪唑-4-基)丙氧基)苯基氰)；20.UCL-1409((苯氧基烷基)咪唑)；21.UCL-1972(UniversityCollegeLondon);22.Verongamine(苯丙酰胺,3-溴-a-(羥基亞氨基)-N-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-甲氧基-,@)-);23.VUF-9153(氨基亞氨代甲硫代酸(Carbamimidothioicacid)，[(4-氯苯基)甲基]-,3-(lH-咪唑-4-基)丙基酯，也被稱為Clobe叩r叩it);(H)胰脂酶抑制劑1.奧利司他(L-亮氨酸,N-甲?；?,l-((3-己基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁烷基)甲基)十二烷基酯,(2S-(2a(R",3(3))-，或N-曱?；?L-亮氨酸(2S-(2a(R",3p))-l-((3-己基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁烷基)甲基)十二烷基酯，也4皮稱為Orlipastat、RO180647、Tetrahydrolipstatin(THL)、XENICAL或ZENICAL);2.ATL962(也凈皮稱為AZM119或Alizyme);3.GelTex(抗肥胖癥療法)；4.AZM-131(YakurigakuChuoKenkyusho/InstituteofFoodResearch);5.RED103004(XiMedGroup(UnitedKingdom)/BioClin);(I)oc促黑激素類似物1.MelanotanII(乙?；?正亮氨酰-天冬氨酰-組氨酰-D-苯丙氨酰-精氨酰-色氨酰-賴氨酰胺C-4.2-N-6.7-內(nèi)酰胺，也被稱為MTII);562.固U畫23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、纖U畫28和MBU-29(都在WO009827113中有描述)；3.MSH融合毒素(也被稱為DAB389MSH、antimelanoma、嵌合體(chimaera》4.SHU-9119(L-賴氨酰胺,N-乙酰基-L-正亮氨酰-L-.a,天冬氨酰丄-組氨酰-3-(2-萘基)-0-丙氨酰-L-精氨酰-L-色氨酰-,(2.^vdarw.7)-內(nèi)酰胺，也被稱為MBX36)5.SHU-9005(a-MSH的取代衍生物)6.ZYC-200(a陽MSH、Schepens/ZYCOSwithBIOTOPEexpressioncassettesystem)(J)混合5-羥色胺重攝取抑制劑和5-羥色胺或a腎上腺素能拮抗劑活性1.奈法唑酮(2-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-5-乙基-2,4-二氫-4-(2-苯氧基乙基)-3H-l,2,4-三唑-3-酮，也被稱為MJ13754、MS13754、BMY13754、BMY137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX或SERZO亂)；2.YM992((S)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽或(S)-2-(((7-氟-2,3-二氫-lH-茚-4-基)氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽，也被稱為YM35992);3.A80426((R)-N-甲基-N-((l,2,3,4-四氫-5-甲氧基-l-萘基)曱基)-6-苯并呋喃乙胺)；4.5-HT1A4吉4元劑(Vita-Invest,Spain);5.奈法唑酮代謝產(chǎn)物(Sepracor，USA);6.5-羥色胺重攝取抑制劑/5-羥色胺1A拮抗齊'J(Wyeth-Ayerst)(K)通過腎上腺素能機制起作用的食欲抑制劑1.千非他明；57200880015361.62.芬美曲秦;3.芬特明；4.安非拉酮;5.馬吲哚；6.西布曲明；7.苯丙醇胺;8.麻黃堿(L)混合5-羥色胺&多巴胺重攝取抑制劑1.BL-1834(l-丙胺，3-二苯并(b,e)，氧雜環(huán)庚烯-ll(6H)-基亞基-N,N-二甲基)；2.NS-2389或NS-2347(GW-650250A、GW650250);3.(R)-西布曲明；4.NS-2359(NeuroSearch,Denmark);5.RTI-112或RTI國U3或RTI-177(8-氮雜二環(huán)(3.2.1)辛烷-2畫羧酸,3-(4-氯-3-甲基苯基)-8-曱基-,甲基酯,鹽酸鹽,(111,23,33，55));6.BSF-74681(Abbott);7.貫葉金絲桃素三甲氧基苯曱酸酯(IDN-5491);(M)混合5-羥色胺重攝取抑制劑和多巴胺拮抗劑1.SLV國310(Solvay,Belgium);2.EMD86006(3-(2-(3-(4-氟苯基)節(jié)基氨基)乙氧基)苯基氰);3.SLV301(Solvay);(N)去甲腎上腺素&5-羥色胺重攝取抑制劑^3111)1.米那普侖(環(huán)丙烷甲酰胺,2-(氨基曱基)-N，N-二乙基-1-苯基-,順式_(+/_)_，或(士)-順式-2-(氨基甲基)-N-二乙基-l-苯基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽，也4皮稱為F-2207、F-2641、TN-912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRANSR、TOLEDOMIN);2.曲馬多、Purdue(環(huán)己醇,2-((二甲基氨基)曱基)-l-(3-曱氧基苯基)_，順式_(+/_)，也被稱為TRAMADOL、Tramadol、CR或Toray);3.米那普侖(持續(xù)釋放給藥體系)；4.度洛西汀((S)-N-甲基個(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺，或(十HS)-N-曱基個(1_萘氧基)_2,塞吩-丙胺鹽酸鹽，也被稱為LY248686、草酸度洛西汀、LY-223332、LY-223743、LY畫223994、LY-227750、LY畫227942、LY-228993、LY-248686、LY-264452、LY-264453、LY-267826"5.納曲酮+曲馬多(嗎啡喃-6-酮，17-(環(huán)丙基曱基)-4,5-環(huán)氧-3,14-二羥基-,(5a)-,與環(huán)己醇混合(mixtwithcyclohexanol),2-((二甲基氨基)曱基)_1_(3-甲氧基苯基)-,順式-(+/-)-,也被稱為PTI-601、曲馬多+納曲酉同、PainT)6.(S)西布曲明((S)-l-(4-氯苯基)-N,N-二曱基-a-(2-曱基丙基)環(huán)丁烷曱胺)；7.曲馬多，Labopharm(環(huán)己醇,2-((二曱基氨基)甲基)-l-(3-甲氧基苯基)-,順式-(+/-)，也被稱為曲馬多，Contramid);8.F98214TA(FAES,Spain);9.S33005((-)-l-(l-二甲基氨基曱基-5-甲氧基苯并環(huán)丁-l-基)環(huán)戊醇)；10.他克林類似物，SIDR;(0)5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺重攝取抑制劑1.西布曲明(環(huán)丁甲胺,l-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-a-(2-曱基丙基)-,或l-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-a-(2-曱基丙基)環(huán)丁曱胺鹽酸鹽一水合物，也被稱為鹽酸西布曲明一水合物、BTS-54354、BTS-54505、BTS-54524、KES畫524、MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE,PLENTY、ECTIVA);2.文拉法辛(環(huán)己醇,l-[2-(二曱基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基]，也被稱為WY45030、WY45651、WY45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILOR);3.文拉法辛XR(環(huán)己醇,l-(2-(二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基)-,鹽酸鹽，也被稱為EFFEXORXR,lEFFEXORER、EFFEXORXL、EFFEXORLP、DOBUPALRETARD、VANDRALRETARD、EFFEXOR國EXEL75、EFEXORXR、EFEXORDEPOT、ELAFAXXR);4.文拉法辛(給藥體系，OROS口腔控制釋放，也被稱為文拉法辛，OROS或EFEXORXR)5.(+)-去甲基西布曲明(還被稱為DDMS、二去甲基西布曲明-Sepracor);6.BTS-74398(l-[l-(3,4-二氯苯基)環(huán)丁基]-2-(3-二曱基氨基丙基石克基)乙酮，AbbottPharmaprojectsNo.6247);7.去曱基文拉法辛(Sepracor);(P)通過多巴胺機制起作用的抑郁抑制劑1.阿樸嗎啡；(Q)選擇性降腎上腺素(去甲腎上腺素)重攝取抑制劑1.瑞波西汀((2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)嗎啉，或嗎啉,2-[(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]-,(R,S)-,曱磺酸鹽，也被稱為曱磺酸瑞波西汀(USAN)、FCE20124、FCE21684、P而155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、NOREBOX);2.托莫西汀((YR)-N-曱基卞(2-甲基苯氧基)苯丙胺或(-)-N-曱基-3-苯基-3-(0-曱苯氧基)-丙胺鹽酸鹽，也被稱為LY139603、LY135252、LY139602);3.羥基去甲替林((E)-lO-ll-二氬-5-(3-(甲基氨基)丙叉基)-5H-二苯并-(a,d)環(huán)庚烯-10-醇)；604.LY368975((R)-N-曱基-3-[2-(甲硫基)苯氧基]-3-苯基-丙胺鹽酸鹽)；(R)混合的降腎上腺素和多巴胺重攝取抑制劑1.丁氨苯丙酮(l-(3-氯苯基)-2-((l,l-二甲基乙基)氬基)-l-丙酮，也被稱為鹽酸丁氨苯丙酮(USAN)、安非他酮(bupropin)、安非他酮(amfebutamone)、BW323U、WELLBUTRIN、QUOMEM或ZYBAN);2.GW320659((2S-(2a,3a,5a))-2-(3,5-二氟苯基)-3,5隱二曱基-2-嗎啉醇鹽酸鹽，也被稱為1555、1555U88、BW1555U88);3.羥基丁氨苯丙酮(還被稱為丁氨苯丙酮、R-或R-丁氨苯丙酮)；4.(-)二去曱基西布曲明(還被稱為(S)-二去曱基西布曲明、去曱基西布曲明、(-)—DDMS或MERIDIA(urogenital));(S)混合降腎上腺素重攝取抑制劑和其他神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑1.佐替平(2-((8-氯二苯并(b,f)硫雜環(huán)庚烯-10-基)氧基)-N,N-二甲基乙基胺，也4皮稱為LODOPIN、NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、MAJORPIN);2.MCI225(4-(2-氟苯基)-2-曱基-6-(哌嗪-1-基)-3^73-二氫噻吩并(2,3-d)嘧啶，或4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽水合物)；3.A75200((11*,11*)-(+,-)-3-苯基-1-((6,7,8,9-四氫萘并(1,2-3)-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-6-基)甲基)吡咯烷)；00混合5-羥色胺重攝取抑制劑和o受體拮抗劑1.E-5296(Esteve，Spain);2.E-6276OEsteve，Spain);3.E國5842(吡啶,4-(4-氟苯基)-l,2,3,6-四氫-l畫(4畫(lH-l，2,4畫三唑畫l畫基)丁基)-,2-羥基-l,2,3-丙烷三羧酸鹽(l:l));4.E5826(E-5842的檸檬酸鹽)；61(U)其他具有5-羥色胺或降腎上腺素攝取抑制劑活性的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑1.吡吲哚(lH-吡溱并(3,2,l-jk)咔唑，2,3,3a，4,5,6-六氫-8-曱基-，也被稱為CAS-125、Pyrazidol、外匕吲咮、LIFRIL、IMPLEMENTOR);2.NS-2330(NeuroSearch,Denmark);3.VAN-H36(Vita-Invest,Spain);4.UR1827(2-(l-千基哌啶-4-基)-l-[4-(5-甲基嘧啶-4-基M)苯基]-l-乙酮)；(V)C-75(脂肪酸合成酶抑制劑)(W)S15261(L-4-(2-(2-(9-藥基)乙酰氨基)乙基)苯曱酸2-(2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)乙基酯)(X)S100B(神經(jīng)營養(yǎng)因子)(Y)解偶聯(lián)蛋白功能刺激劑(Z)縮膽嚢素激動劑CAA)雄激素1.縮膽嚢素；2.脫氫表雄酮衍生物(如本膽烷二酮)；(BB)睪酮(CC)促同化激素類(如氧雄龍)(DD)甾體激素(EE)淀粉酶抑制劑(FF)腸抑素激動劑/沖莫擬物(GG)食欲素/下視丘分泌素拮抗劑(HH)尿皮質(zhì)素拮抗劑(II)蛙皮素激動劑(JJ)蛋白激酶A調(diào)節(jié)劑(KK)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子模擬物(LL)可卡因-和安非他命-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物才莫擬物(MM)降4丐素基因相關(guān)肽模擬物(NN)尼扎替丁(Axid)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>抗糖尿病藥包括RXR調(diào)節(jié)劑如(1)貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，也被稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;還被稱為LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);(2)9-順式-維曱酸；(3)AGN-4326(還被稱為ALRT~4204、AGN~4204、ALRT—326、ALRT陽324或LGD1324);(4)LGD1324(ALRT324);(5)LG100754;(6)LY-510929;(7)LGD1268(6-(l,l,4,4，6-五曱基-l，2,3,4-四氫-萘-7-基環(huán)丙-l-基)煙酸，也被稱為ALRT268或LG100268);和(8)LG100264?？固悄虿∷庍€包括瘞唑烷二酮和非-p塞唑烷二酮胰島素增敏劑，其通過增強胰島素在靶器官和組織的效應(yīng)而降低外周胰島素抵抗。下面的藥物已知可結(jié)合并激活細胞核受體過氧化物酶體增生物激活受體-Y(PPAR力，其可增強特異性胰島素敏感性基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-Y激動劑的實例為噻唑烷二酮類化合物如(1)羅格列酮(2,4-噻唑烷二酮,5-((4-(2-(曱基-2-p比咬基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-,(Z)-2-丁烯二醇酯(1:l)或5-((4-(2-(甲基-2-吡咬基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，也被稱為AVANDIA;還被稱為BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2,4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡咬基)乙氧基)苯基)曱基)-,一鹽酸鹽,(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，也被稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN;還被稱為AD4833、U72107、U72107A、U72107E、鹽酸吡格列酮(USAN》；(3)曲格列酮(5-((4-((3,4-二氫-6-羥基-2，5,7,8-四曱基-2H-l-苯并吡喃-2-基)曱氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，也被稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY;還被稱為CI991、CS045、GR92132、GR92132X);(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)曱氧基]-2-萘基]曱基]-2,4誦噻唑烷二酮或5_((6-((2-氟苯基)曱氧基)-2-萘基)甲基-2,4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟千基氧基)萘-2-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮，也被稱為MCC-555或neoglitazone);和(5)5-BTZD。此外，用作胰島素增敏劑的非-噻唑烷二酮類化合物包括但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、P而-716-MET-0096或PNU182716:異嗨唑烷-3,5-二酮,4-((4-(2-苯基-5-甲基)-l,3-嗯唑基)乙基苯基-4)曱基-);(2)KRP-297(5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯曱酰胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基)-2-曱氧基-N-((4-(三氟曱基)苯基)曱基)苯曱酰胺)；和(3)法格立他扎(L-酪氨酸,N-(2-苯甲?；交?-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-嗯唑基)乙基)-或N-(2-苯曱?；交?-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-嗯唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。其他抗糖尿病藥還顯示具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性如PPARy、SPPARy、和/或PPAR5/y激動劑活性。下面列出了其實例(1)AD5075;(2)R119702((十-)-5-(4-(5-曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)卡基)漆唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽，或CI1037或CS011);(3)CLX-0940(過氧化物酶體增生物激活受體a激動劑/過氧化物酶體增生物激活受體y激動劑)；(4)LR-90(2,5,5-三(4-氯苯基)-1，3-二嗨烷-2-羧酸，PPA^S/y激動劑)；(5)Tularik(PPARy激動劑)；(6)CLX-0921(PPA^激動劑)；(7)CGP-52608(PPAR激動劑)；(8)GW-409890(PPAR激動劑)；(9)GW-7845(PPAR激動劑)；(10)L-764406(PPA^激動劑)；(11)LG-101280(PPAR激動劑)；(12)LM-4156(PP雄激動劑)；(13)利沙司他(CT-112);(14)YM440(PPAR激動劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動劑)；(16)GW0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯曱酸)；(17)GW409544(GW-544或GW-409544);(18)麗2344(DRF2593);(19)NN622(DRF2725);(20)AR-H039242(AZ-242);(21)GW9820(貝特類(fibrate));(22)GW1929(N-(2-苯甲?；交?-0-(2-(曱基-2-吡咬基氨基)乙基)-L-酪氨酸，也^皮稱為GW2331、PPA^o/y激動劑)；(23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并嚼唑基曱基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸，或3-(4—(2-(N-(2-苯并嗯唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2,2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸,4陽(2-(2畫苯并嗯唑基甲基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)-,(aS)-,PPA^a/Y激動劑)；(24)L-796449(PPAga/y激動劑)；(25)非諾貝特(丙酸,2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-,l-曱基乙基酯，也被稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICROPPARa激動劑)；(26)GW-9578(PPARa激動劑)；(27)GW-2433(PPARa/y激動劑)；(28)GW-0207(PPARy激動劑)；(29)LG-100641(PPARy激動劑)；(30)LY-300512(PPA^激動劑)；(31)NID525-209(NID-525);(32)VDO畫52(VDO-52);(33)LG100754(過氧化物酶體增生物激活受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶體增生物激活受體激動劑)；(3》貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯曱酸，也被稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;還被稱為LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);和(36)GW-1536(PPARa/y激動劑)。其他胰島素增敏劑包括但不限于(l)INS-l(D-手性肌醇或D-l,2,3,4,5,6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸石粦酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)P3腎上腺素受體激動劑如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也被稱為ICID2079)或AZ40140;(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑；(7)吡咬曱酸鉻、硫酸氧釩(vanadylsulfate)(硫酸氧釩)；(8)KP102(有機釩化合物)；(9)多聚煙酸鉻；(10)鉀通道激動劑NN414;(1l)YM268(5,5'-亞曱基-二(l,4-苯撐)二亞曱基二(噻唑烷-2,4-二酮)；(12)TS971;(13)T174((+-)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基曱基)苯嘿唑)；(14)SDZPGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)曱基)—7a-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯并(2,l-b)嗯唑-5(6H)-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9^藥-9-基乙?；?#^)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；(16)AZM134(Alizyme);(17)ARIAD;(18)R102380;(19)PNU40975(l-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(20)P而106817(2-(肼基亞氨基曱基)腓基)乙酸；(21)NC2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮；(22)MXC3255;(23)MBX102;(24)ALT4037;(25)AM454;(26)JTP20993(2-(4-(2-(5-曱基-2-苯基-4-嚼唑基)乙氧基)節(jié)基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(l,2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基)戊酸，也被稱為(R)-a-硫辛酸或(R)-硫代辛酸(thiocticacid》；(28)BM170744(2,2-二氯-12-(p-氯苯基)正十二烷酸)；(29)BM152054(5-(4-(2-(5-甲基畫2-(2-噻吩基)嗯唑陽4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；(30)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基嗯唑-4-基)乙氧基)苯并遂吩-7-基甲基)嗥唑烷-2,4-二酮)；(31)CRE16336(EML16336);(32)HQL975(3-(4-(2-(5-曱基-2-苯基嗯唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；(33)DRF2189(5-((4-(2-(l-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；(34)DRF554158;C35)DRF-NPCC;(36)CLX0歸、CLX0101、CLX0900或CLX0901;(3"IkappaB激酶(IKKB)抑制劑(38)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激劑(39)三磷酸磷脂酰肌醇酯(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41)葡萄糖運載體4調(diào)節(jié)劑(42)TNF-a拮抗劑(43)漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂細胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)磷酸聚糖類化合物(phosphoglycans)(46)Galparan;(47)Receptron;(48)胰島細胞成熟因子；(49)胰島素強化因子(IPF或胰島素強化因子-1);(50)與結(jié)合蛋白偶合的生長介素C(還被稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine);(51)DiabII(也^皮稱為V-41l)或Glucanin,由BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白；(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑?？固悄虿∷庍€可包括雙胍類化合物，其可降低肝葡萄糖生成并增強葡萄糖的吸收。雙胍類化合物的實例包括二曱雙胍如(1)1,1-二甲基雙胍(如二甲雙胍-DepoMed、二甲雙胍-BiovailCorporation或二曱雙胍GR(二甲雙胍胃潴留聚合物))；和(2)鹽酸二曱雙胍(N，N-二曱基亞氨基M亞氨代碳酰二胺(dicarbonimidicdiamide)—鹽酸鹽，也被稱為LA6023、BMS207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。此外，抗糖尿病藥還包括a-葡萄糖苷酶抑制劑，其可抑制a-葡萄糖香酶。a-葡萄糖苷酶可將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲碳水化合物的消化。然后，未消化的碳水化合物在腸中降解，降低食后葡萄糖高峰。a-葡萄糖苷酶抑制劑包括但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖,0-4,6-二脫氧-4-(((lS-(la,4a,5p,6a))-4，5,6誦三羥基-3-(羥基曱基)-2-環(huán)己烯-l-基)氨基)-a-D-吡喃葡萄糖基-(l-4)-0-a-D-吡喃葡萄糖基-(l-4)國,也被稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE);(2)米格列醇(3,4,5-哌啶三醇,l-(2-羥基乙基)-2-(羥基曱基)-,(2R(2a、3卩、4a、5卩))-或(211,311,411,53)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基曱基-3,4，5-。底啶三醇，也被稱為BAY1099、BAYM1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL);(3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2,3-環(huán)氧-3-羥基甲基-4,5,6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-01-1>吡喃葡萄糖基-(1-4)-(1-0-吡喃葡萄糖基-(1-4)-0-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3，4,5-三羥基-2-(羥基甲基)-l-哌咬基)乙氧基)苯曱酸乙酯，也被稱為BAYo1248或MKC542);(5)MOR14(3,4,5-哌啶三醇,2-(羥基曱基)-1-甲基-,(2R-(2a,3|3,4a,5p》-，也被稱為N-甲基脫氧野尻霉素或N-甲基脫二氧亞氛基葡糖醇)；和(6)伏格列波糖(3,4-二脫氧-4-((2-羥基-l-(羥基曱基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇,3,4-二脫氧-4-((2-羥基小(羥基曱基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，也被稱為A71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。抗糖尿病藥還包括胰島素類如正規(guī)胰島素或短效、中效和長效胰島素、非注射型或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、glucophosphokinin(D-手性肌醇)，胰島素類似物如在天然氨基酸序列上有小差異的胰島素分子和胰島素小分子模擬物(胰島素模擬物)以及內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。其實例包括但不限于(1)Biota;(2)LP100;(3)(SP-5-21)-氧代二(l-吡咯烷carbodithioato-S,S')釩，(4)門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天門冬氨酸)或B28-Asp-胰島素，也被稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG);(》地特胰島素(人MB-(N6-(l-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(lA-2A),(lB-29B)-胰島素或NN304);(6)賴脯胰島素("28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素類似物，也被稱為lys-pro胰島素、LY275585、HUMALOG、HUMALQGMIX75/25或HUMALOGMIX50/50);(7)甘精胰島素(人(A21-甘氨酸、B31-精氨酸、B32-精氨酸)胰島素HOE901,也被稱為LANTUS、OPTISULIN);(8)胰島素鋅混懸液，長效(Ultralente)，也被稱為HUMULINU或UUTRALENTE;(9)胰島素鋅混懸液(慢)，70%結(jié)晶和30%無定形胰島素混懸液，也被稱為LENTEILETINII、HUMULINL或NOVOLINL;(10)HUMULIN50/50(50%低精蛋白胰島素和50%胰島素注射液)；(11)HUMULIN70/30(70°/。低精蛋白胰島素NPH和30%胰島素注射液)，也被稱為NOVOLIN70/30、NOVOLIN70/30PenFill、NOVOLIN70/30Prefilled;(12)低精蛋白胰島素混懸液NPHILETINII、NOVOLINN、NOVOLINNPenFill、NOVOLINNPrefilled、HUMULINN;(13)正規(guī)胰島素注射液如ILETINIIRegular,NOVOLINR、VELOSULINBR、NOVOLINRPenFill、NOVOLINRPrefilled、HUMULINR或RegularU-500(Concentrated);(14)ARIAD;(15)LY197535;(16)L-783281;和(17)TE-17411。抗糖尿病藥還包括胰島素分泌調(diào)節(jié)劑如(1)高血糖樣肽-l(GLP-1)及其模擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)毒蜥外泌肽及其模擬物；(4)二肽基蛋白酶(dipeptylprotease)(DPP或DPPIV)抑制劑如(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷甲腈,l-(((2-((5-氰基-2-吡"錄)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，也被稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237);(4b)Sitagliptin，也被稱為J訓via;(4c)P3298或P32/98(二-(3N誦((2S,3S)國2-絲畫3-曱基-戊?；?-l,3陽噻唑烷)富馬酸鹽)；(4d)TSL225(色氨酰-l,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸)；(4e)Valinepyrrolidide(valpyr);(4f)l-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物；(4g)SDZ272-070(l-(L-纈氨酰)吡咯烷)；(4h)TMC國2A、TMC-2B或TMC-2C;(4i)二肽腈(2-氰基pyrrolodides);(4j)CD26抑制劑；和(4k)SDZ274-444;(》高血糖素拮抗劑如AY-279955;和(6)胰淀素激動劑，包括但不限于普蘭林肽(AC-137、醋酸普蘭林肽制劑、tripro-amylin或醋酸普蘭林肽)。眾所周知的抗糖尿病藥包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、AGI，s(A-葡萄糖苷酶抑制劑；如Glyset)、PPARa激動劑和PPARY激動劑和雙重PPARa/y激動劑。降脂藥物的實例包括膽汁酸多價螯合劑、fibricacid衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。其具體實例包括他汀類藥物如LIPITOR、ZOCOR⑧、PRAVACHOL、LESCOL⑧和MEVACOR以及匹4戈4也^T(nisvastatin)(Nissan、KowaKogyo、Sankyo、Novartis)及其緩釋劑型，如ADX-159(緩釋洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。降壓藥物的實例包括抗高血壓藥如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制齊寸(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、腎上腺素能受體阻滯劑(如可多華、臺苯齊林、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)a/卩腎上腺素能受體阻滯劑(如Coreg、Normodyne和Trandate)、4丐通道阻滯劑(如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、ProcardiaXL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)、|3腎上腺素能受體阻滯劑(如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin,Toprol-XL和Zebeta)、血管舒張劑(如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、IsordilTitradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、NitrolingualSpray、NitrostatandSorbitrate)及其纟且合(i口Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。此外，第二ERR-a調(diào)節(jié)劑，如在上面的B)和E)部分中所描述，還可用作第三抗糖尿病藥物，條件是其與第一ERR-a調(diào)節(jié)劑不同。F)生物學實施例TR-FRET測定時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)實驗用于檢測ERR1(還被稱為ERR-a或ERR-1)配體功能應(yīng)答。本文所描述的TR-FRET測定依賴于ERRl與輔激活因子肽結(jié)合的構(gòu)象當試驗化合物與ERRl結(jié)合并改變其構(gòu)象時，其可破壞輔激活因子肽的結(jié)合。這種同源輔助分析(homogeneoussecondaryassay)的纟且分包4舌6His-才示i己的"ERRlLBD、GST-標記的-hSRC2輔激活因子多肽和得自CISbiointernationalhtrf/bioassays(Bedford,MA)的采用ot-GST銪穴合物(Eu)標記和0^His-XL665(別藻藍蛋白)熒光團的熒光供體/受體對。對于TR-FRET測定，將反應(yīng)用25mMTrispH8、2.5mMHepes、20mMKCl、lmMDTT和0.05mg/mLBSA(-脂類)緩沖。試劑的終濃度為6nMERR1LBD、6nMGST-SRC-2肽、30nM銪穴合物和7.5nMXL665。在25°C下反應(yīng)4-18小時使反應(yīng)達到平衡，然后，在得自L幾Biosystems(MolecularDevicesSunnyvale,CA)的Analyst上收集數(shù)據(jù)。作為時間分辨方法，樣品在340nM處受激，分別在615nm和665nm延遲400和75網(wǎng)收集發(fā)射lms。用雙曲線方程擬合劑量響應(yīng)曲線，所記錄數(shù)據(jù)為3次獨立實驗的平均值。對下表II中列出的化合物進行了如上測定，這些化合物都是ERR1的活性調(diào)節(jié)劑。表II.TR-FRET數(shù)據(jù)化合物#TR-FRETEC50(jiM)10.0220.03930.04240.32<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>前面的說明書教導了本發(fā)明的原理，為了示例的目的還提供了實施例，應(yīng)了解本發(fā)明的實施包括所有在下面權(quán)利要求及其等同方案范圍內(nèi)的常規(guī)變化、改變和/或修改。權(quán)利要求1.式(I)化合物其中X為S或O；n為1-4；R1為鹵素、任選取代的C1-4烷基、任選取代的C1-4烷氧基或羥基；R2選自鹵素取代的C1-3烷基、氰基、鹵素、-C(O)NH2和-C(O)O-C1-4烷基，或者R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的芳基；R3為H，或者R3與R2連接在一起形成與R3和R2所連接的苯環(huán)稠合的芳基環(huán)；R4為鹵素、氰基、鹵素取代的C1-3烷基、-C≡CH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2或-S(O2)-C1-4烷基；和R5和R6獨立為H或任選取代的C1-4烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-9元含氮雜芳基或任選取代的5-7元含氮雜環(huán)基；或者其旋光異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R！為未取代的C"烷氡基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R]為-0-CH3。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為CF3。5.權(quán)利要求1的化合物，其中113為H。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的苯基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為CF3，R3為H。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氰基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2為CF3，R4為M。10.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R，為-0-CH3;R2為CF3;Rs為H;R4為CN;和X為S;Rs和R6獨立為CM烷基，或者Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的任選取代的成員^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或者其旋光異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體、前藥或藥學上可接受的鹽。12.權(quán)利要求11的化合物，其中Rs和R6為-CH3，或者Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的任選取代的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)4-{2-甲氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-苯氧基卜3-三氟曱基-千腈；2)4-{4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；3)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；4)4-(2-曱氧基-4-{3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-乙基]-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟曱基-芐腈；5)4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；6)4-{2-氟-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-節(jié)腈；7)4-{4-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；8)4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；9)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；10)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；11)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-[1,2,4三唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；12)4-{4-[3-(2-氮雜環(huán)庚烷小基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲絲-苯絲}-3-三氟曱基-千腈；13)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-噻唑烷-5_亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基卜3-三氟甲基-千腈；和14)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈。14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>17.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，所述組合物還包括至少一種用于治療、改善或預防ERR-a介導疾病的其他藥物、藥品、藥劑、抗體和/或抑制劑。20.權(quán)利要求18的藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種選自以下的化合物1)4-{2-曱氧基-4誦[3-(2-嗎啉-4曙基-乙基)-2,4-二氧代國噻唑烷隱5畫亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟曱基-芐腈；2)4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；3)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-節(jié)腈；和4)4-(2-曱氧基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟甲基-千腈；5)4-{4-[3-(2-二曱基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；6)4-{2-氟-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-苯氧基H-三氟甲基-卡腈；7)4-{4-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-芐腈；8)4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-節(jié)腈；9)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-卡腈；10)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-千腈；11)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-[1,2,4]三唑-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-千腈；12)4-{4-[3-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙基)-2,4-二氧代-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯}-3-三氟甲基-千腈；13)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基卜3-三氟曱基-千腈；和14)4-{4-[2,4-二氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑烷-5-亞基曱基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-芐腈。21.權(quán)利要求20的藥物組合物，所述藥物組合物至少包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>22.—種治療患有或診斷患有由ERR-a活性介導的疾病、紊亂或病癥的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學病癥選自骨相關(guān)疾病、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨退化、軟骨損傷、強直性脊柱炎、慢性背部損傷、痛風、骨質(zhì)疏松癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發(fā)育不全、成骨不全、骨軟化癥、Paget氏病、風濕性多肌病、假痛風、關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征和重復應(yīng)力損傷。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病、紊亂或病癥選自牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病。25.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病、紊亂或病癥為乳腺癌。26.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病、紊亂或病癥選自代謝綜合征、肥胖癥、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素4氐抗。27.權(quán)利要求22的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自以下的其他藥物ERR-a反向激動劑、第二ERR-a拮抗劑、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、抗肥胖癥藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑和降壓藥，以任何順序進行所述給藥。28.權(quán)利要求27的方法，其中在(b)中的其他藥物為不同于(a)中化合物的第二ERR-a反向激動劑。29.權(quán)利要求27的方法，其中在(b)中的其他藥物為選自CB1拮抗劑、單胺重攝取抑制劑和脂肪酶抑制劑的抗肥胖癥藥。30.權(quán)利要求27的方法，其中在(b)中的其他藥物選自利莫那班、西布曲明和奧利司他。31.—種在需要此等治療患者中預防或抑制ERR-ot-介導病癥進展的方法，所迷方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。32.—種在需要此等治療患者中預防或抑制前驅(qū)糖尿病癥狀發(fā)作的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。33.權(quán)利要求22、31或32的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約O.lmg/劑至約5g/劑。34.權(quán)利要求33的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約0.5mg/劑至約1000mg/劑。35.權(quán)利要求33的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約lmg/劑至約100mg/劑。36.—種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將任何權(quán)利要求1的化合物與藥學上可接受的載體混合。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，制備這些化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法，以及用于治療病癥的方法，所述病癥包括但不限于強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括那些與骨形成相關(guān)的疾病)、乳腺癌(包括那些對抗激素療法無效的疾病)、心血管疾病、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/損失、軟骨退化和那些與軟骨形成有關(guān)的疾病)、軟骨發(fā)育不全、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、痛風、假痛風、血脂異常、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥、Paget氏病、牙周病、風濕性多肌病、Reiter氏綜合征、重復應(yīng)力損傷、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素抵抗。文檔編號C07D417/06GK101679326SQ200880015361公開日2010年3月24日申請日期2008年3月6日優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日發(fā)明者D·倫策佩里斯,L·L·西爾勒,M·高爾申請人:詹森藥業(yè)有限公司