組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制作方法

專利名稱：：組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明大體上涉及組蛋白脫乙酰酶抑制劑。本發明更具體地涉及7V-(2-氨基-和羥苯基)酰胺化合物及其藥物組合物，以及它們在組蛋白脫乙酰酶抑制中的應用。
背景技術：
：在真核細胞中，核DNA與組蛋白結合形成被稱為核染質的緊密復合物。組蛋白構成了一族通常在所有真核物種中高度保守的堿性蛋白。名為H2A、H2B、H3和H4的核心組蛋白結合形成蛋白核心。DNA纏繞在該蛋白核心上，且組蛋白的堿性氨基酸與DNA中帶負電的磷酸根相互作用。DNA的約146個i成基對纏繞在組蛋白核心上，形成作為核染質的重復結構基序的核小體顆粒。Csordas在所oc/zew.265:23-38(1990)中教導了使組蛋白經受N-末端賴氨酸殘基的s-氨基基團的翻譯后乙酰化，所述翻譯后乙酰化是受組蛋白乙酰轉移酶(HAT1)催化的反應。乙酰化中和了賴氨酸側鏈上的正電荷，并且被認為壓緊(impact)了核染質的結構。實際上，Taunton等在^SWe"ce,272:408-411(1996)中教導了組蛋白的超乙酰化作用增強了轉錄因子對核染質沖莫板的接觸(access)。Taunton等進一步教導了在基因組的轉錄沉默區中發現了乙酰化不足(underacetylated)的組蛋白H4的富集。組蛋白的乙酰化是可逆修飾，脫乙酰化可通過一族名為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的酶來催化。編碼具有HDAC活性的蛋白質的基因序列的分子克隆已確定了存在一組無聯系(discrete)的HDAC酶同工型(isoform)。Grozinger等在Prac.Ato/.WS^，96:4868-4873(1999)中教導HDAC可分成兩類，第一類以酵母Rpd3-樣蛋白為代表，且第二類以酵母Hdl-樣蛋白z為代表。Grozinger等還教導了人HDAC-1、HDAC-2和HDAC-3蛋白是第一類HDAC的成員，并且披露了名為HDAC-4、HDAC-5和HDAC-6的新型蛋白，它們是第二類HDAC的成員。Kao等在&Devefe/me加14:55-66(2000)中公開了該第二類的另一成員，其被稱為HDAC畫7。近來，Hu，E等在J5/o.O^m.275:15254-13264(2000)中公開了第一類組蛋白脫乙酰酶的最新成員，HDAC-8。Zhou等在iVoc.Ato/.5W.t/5^.,98:10572-10577(2001)中教導了新型組蛋白脫乙酰酶HDAC-9的克隆和表征。Kao等在/所o/.C7^m.,277:187-93(2002)中教導了哺乳動物HDAC-10(—種新型組蛋白脫乙酰酶)的分離和表征。Gao等在J歷o/.C72em.277(28):25748-55(2002)中教導了HDAC-ll(人組蛋白脫乙酰酶家族的一個新成員)的克隆和功能表征。Shore在/VocA^/.^c^/.5W.t/JJ.,97:14030-2(2000)公開了脫乙酰酶活性的另一種類型，Sir2蛋白家族。尚不清楚這些個別的HDAC酶起何種作用。利用已知的HDAC抑制劑進行的研究已證實了在乙酰化和基因表達之間存在聯系。Taunton等在Sc!'ewce，272:408-411(1996)中公開了與酵母轉錄調節子相關的人HDAC。Cress等在/Ce〃.i3/^.，184:1-16(2000)中公開了在人癌癥環境中，HDAC的作用是作為轉錄的輔抑制物。Ng等在r/BS,25(3月):121-26(2000)中公開了HDAC作為轉錄抑制物體系的普適特征。Magnaghi畫Jaulin等在Ce〃C少c/ei仏，4:41-47(2000)中公開了HDAC作為對細胞周期進程來說非常重要的轉錄輔調節因子。Richon等在尸rac.A^/.tAX4，95:3003-3007(1998)中披露了HDAC活性受曲古菌素A(TSA)和辛二酰基苯胺異羥肝酸(suberoylanilidehydroxamicacid，SAHA)(—種合成化合物)抑制，其中所述曲古菌素A(TSA)是從吸水鏈霉菌(5^e/^w^cay/zygmsco;/cw力中分離的天然產物，其已顯示抑制組蛋白脫乙酰酶的活性和在G,和G2階段阻止細胞內的細胞周期進程(Yoshida等，■/C7z綴,265:17174-17179(1990);Yoshida等，CW/,177:122-131(1988》。Yoshida和Beppu在CW/i仏，177:122-131(1988)中教導了TSA在細胞周期的Gt和G2階段引起對大鼠成24纖維細胞的抑制，涉及了細胞周期調節中的HDAC。事實上，Finnin等在A^we,401:188-193(1999)中教導了TSA和SAHA在小鼠中抑制細胞生長、誘導終末分化并阻止腫瘤形成。Suzuki等在US6，174,905、EP0847992和JP258863/96中公開了誘導細胞分化并抑制HDAC的苯曱酰胺衍生物。WO03/087057、WO03/092686、WO03/024448、WO2004/069823、WO00/71703、WO01/38322、WO01/70675、WO2004/035525、WO2005/030705和WO2005/092899等公開了起HDAC抑制劑作用的其它化合物。已發現包括trapoxin、depudecin、FR901228(FujisawaPharmaceuticals)和丁酸鹽在內的其它組蛋白脫乙酰酶活性抑制劑類似地抑制細胞內的細胞周期進程(Taunton等的6We"ce272:408-411,(1996);Kijima等的J軀C7z亂,268(30):22429國22435(1993);Kwon等的尸roc.A^/.Jcad5W.95(7):3356-61(1998))。這些發現表明，對HDAC活性的抑制代表了一種干涉細胞周期調節的新方法，且HDAC抑制劑在細胞增殖性疾病或不良狀態的治療中有巨大的治療潛力。因此，存在對筌定其它HDAC抑制劑和鑒定強效HDAC抑制活性所需結構特征的需要。
發明內容本發明一方面涉及式(l)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，以及其外消旋或非消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，其中T為NH2或OH;A選自亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基和亞雜環基，其中每一個均是任選取^的；以及X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中y=n或ch，n'=0-4，且zi選自r9-、r13-c(o)-、r13-c(s)-、r7-n(r2)畫、r6畫o-、r10-s-、R^-S(0)l2、R5-C(0)-0-、R15-0-C(0>、R"陽C(0)-S曙、r15-s-c(0)-、r11-c(o)畫n(r2)-、r13-n(r2)-c(0)-、r15-c(s)-0-、r"-0畫c(s)隱、r15-c(s)-s-、r15-s-c(s)-、r15-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-、r5-0-c(0)-0-、r15-0-c(0)-s-、r15-s-c(0)-0、r12-0-c(0)-n(r2)-、r8-n(r2)-c(0)-0-、r5-0-c(s)-0-、r15-oc(s)-s-、r15-s-c(s)-0-、r15-0-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-0-、r15-s-c(0)-s-、r15-s-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-s-、r15-s-c(s)-s-、r5-n(r2)-c(0)-n(r2)-、r5國N(r2)-C(S)-N(R2)-、r15-N(r2)-C(S)-S-、r15-s-c(s)-n(r2)-、r5-nh-c(n(r2))-nh-、r5-S(O)0-2-N(r2)-、r5隱N(r2)畫S(OV2畫和r15-n(r2)-s(o)0-2-n(r2)-;條件是如果n1為1或2且Z1為r9-、r13-C(0)-、r7-N(r2)-、R6-0-、R10-S-、R"陽S(0)l2畫、R15-C(0)-0-、R15-OC(0)-、R"-C(0)-N(r2)陽、r13-N(r2)-C(0)-、r12-0-C(0)-N(r2)-、r8畫N(r2)-C(0)-0畫、r5誦S(0)2-N(r2)-或r5-N(r2)-S(0)2-,則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、p比p定基、三。秦基或四n秦基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>y=n或ch,112=0或2-4，且Z2選自R15-、R"國C(0)國、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)L2-、R"-C(0)畫0畫、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"-0畫C(S)畫0曙、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-;條件是如果n2為2且z2為R15-、R15-C(0)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)"2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"-S(0)2畫N(r2)-或R15-N(R2)-S(0)2-，則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡。秦基、噠溱基、吡啶基、三。秦基或四。秦基；n、0畫4，且Z3選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)L2、R15-C(0)-0、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(O)國、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-OC(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15=N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，條件是如果n3為2且z3為R"-、R15-C(0)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)L2、R15-C(0)-O、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"-S(0)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(0)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三溱基或四嗪基；(d)、'n4，其中n4=0、2、3或4，且Z4選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、r15_S-、r"國S(0)L2、r15-C(0)-O、r15-0-C(0)-、R15-C(。)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-N(R2)-S(O)0-r和(e)R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)畫，條件是如果n4為2且z4為R1、R15-C(0)=、R15=N(R2)=、R15-0、R15-S-、R"-S(0)L2、R15-C(0)-0、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"-S(0)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(0)r，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咬基、三嗪基或四嗪基；其中n。=1-4，n7=1-4，Z5選自RRRRRRRRRRRRRR15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、S-、R"-S(0)L2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、C(O)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、S-C(S)畫、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、O畫C(O)國O-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0、O-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0、R15-0-C(S)-0-、O畫C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-S國C(O)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、、R15-N(R2)-S(O)0-2-和-N(Rz)-C(S)-0--N(R2)-C(0)-S--N(R2)-C(S)-N(R,--S-C(S)-N(R2)--S(0)o-2-N(R2)--N(R2)-S(O)0-2-N(R2)Z6選自R15-、R15-C(0)-R"國S(0)L2R15-C(S)-、R15-N(R2)-R15-0-R15-S-R15-C(0)-0-R15-0-C(0)-(f}RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR-c(o)-s-.R一"-S-C(o)->R一"-C(O)-N(R")-^-N(R")-C(O丫R一"-c(s)-R一"6-C(s丫R一"-C(s)-S---s-c(s)-.R一"-C(S)-N(R")-,R一"-N(R")-C(S)-,)-9c(o)-9,W-O-C(O)-N(R")-w-o-c(s)-s-.W-N(R")-C(S)-O-W-N(R")-C(O)-S-w-N(R")-c(s)-N(R0一-s-c(s)-N(R")R一"-O-C(o)-S-,R一"-s-c(o)-9,.R一"-N(R")-c(o)-9.R一"畫9c(s)-9,R一"-s-c(s)-9>R一"-O-C(S)-N(R")-,,R一"-S-C(o)-S-,R一"-S-C(O)-N(RJ-,R一"-S-C(s)-S-.R一"-N(R")-C(O)-N(R")-.y.R一,N(R")-C(S)-S->R一"-NK-C(N(R"))-NM-,R一"-N(5-s(o)0-r〕-s(0)。.2-N(3->"-N(R")畫s(o)。，2-N(Ie)-;^fJLi！R一,R一"-C(o)--R一"-C(s丫R一"-N(R")-.R一"-"-s-.R一"-s(o)r2.R一"-c(o)-9,R一"-O-C(o)-,"-c(o)-s-,R一"-S-C(o)-,R一"-C(O)-N(R")-,"-N(R")-c(o丫R一"-c(s)-R一,9C(S丫R一"-C(s)-S"-s-c(s)-.R一"-C(S)-N(R")-,R一"-N(R")-C(S)-,一-9c(o)-9,一-9c(o)-N(R")〖-o-c(s)-s-.〖-N(R")-C(S)-O-W-N(R")-C(O)-S-W-N(R")-C(S)-N(R")-,W-S-C(S)-N(R")-.rs(o)0,2-N(R"丫.w-N(R")-s(o)Q,2-N(R")-;islR一"-O-C(o)-S-,R一"-s-c(o)-9.-R一"-N(RJ-c(o)-9.R一,o-C(s)-O-.R一"-S-C(s)-O-,R一"-O畫C(S)-N(R")-,-R一"-S-C(o)-S-,R一"-S-C(O)-N(R")-.R一"畫s畫c(s)-S-,R一"畫N(RJ畫C(O)-N(R")->R一"畫N(RJ-C(S)-S-R一"-NK-C(N(5)-NK,R一"-N(R")-S(O)S-N8-扭tR一"-s(o)r2>R一"-c(o)-9,R一"-O-C(o)-R一"-s-RRRRRRRRRRRR-C(O)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(。)-N(R2)-、-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、〕國0-C(0)-0、5畫0畫C(0)畫N(R2)5-o-c(s)-s-、5-N(R2)-C(S)-0-5-N(R2)-C(0)-S-5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、5-S-C(S)-N(R2)-、5-S(O)0-2-N(R2)-、5匿N(R2)-S(0)0-2-N(R2)國，條件是如果Z8為R15-、R15-C(0)R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"畫0-C(S)-0曙、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、,R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-NH-C(N(R")-NH-R15-N(R2)-S(O)0-2-禾「口R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R'3-S(O)w、R15-C(0)-0、R15-0-C(O)畫、R15-C(0)-N(R2)-、R'J-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-n(R2)-c(0)-O、r'〕-s(o)2-n(r2)-或r15-n(r2)-s(o)2-，則a不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧咬基、吡嗪基、噠。秦基、吡啶基、三。秦基或四。秦基，其中每個112獨立地選自氫、(C廣Cs烷基)-、Ar-(QrC4烷基)-、Het-(C0-C4烷基)畫、Hca-(CVC4烷基)-、Cak-(Co-C4烷基)誦、R14-CO-、R14-s02-、R14-CO-NH-和R"-CO-O-，其中每個烷基均為任選取代的；每個RS獨立地選自H-、任選取代的(d-C6烴基)-、Ar-(d-C6烴基)-、Het-(d-C6烴基)-、Hca-(QrC6烴基)-和Cak-(Q)-C6烴基)-；每個W獨立地選自H-;取代的(Ci-C6烴基)，條件是如果所述(Ci-C6烴基)只有一個取代基，則該取代基不是卣素或氨基；Hca-(Qrd或C3-C6烴基)-;和Cak-(QrC6烴基)-;每個R、蟲立地選自H、任選取代的(d-C6烴基)-、Hca-(Qrd或C3-C6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-;每個R8獨立地選自任選取代的(CVC6烴基)-、Ar-(CrC6烴基)-、Het-(CrQ烴基)-、Hca-(QrC6烴基)-和Cak-(C。-C6烴基)-,條件是R8不是2-(嗎淋斗基)乙基；每個119獨立地選自Hca-(C。-C6烴基)-和Cak-(C。-C6烴基)-;每個R1Q獨立地選自H-、Hca-(C(rC6烴基)-和Cak-(C(rC6烴基)-;每個R11獨立地選自H-、(C廣C6烴基)-、Hca-(C。-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-;每個R12獨立地選自任選取代的(Q-C6烴基)-、Ar-(CrC6烴基)-、Het-(C廣C6烴基)-、Hca-(Q)-C6烴基)-和Cak-(C。-C6烴基)-;每個R"獨立地選自H-、任選取代的(d-C6烴基)-、1:^-(0)《6烴基)-和Cak-(QrC6烴基)-;每個R"獨立地選自Ar-和任選取代的(d-C6烴基)-;且每個R"獨立地選自H-、任選取代的(d-C6烴基)-、Ar-(QrC6烴基)-、Het-(Q)-C6烴基)-、Hca-(Co-C6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-;其中任一(d-C6烴基)-部分均為任選取代的，并且每一Ar獨立地為任選取代的芳基，每一Het獨立地為任選取代的雜芳基，每一Hca獨立地為任選取代的雜環烷基，并且每一Cak獨立地為任選取代的環烷基。當提及式(I)的化合物(或等同地，根據第一方面的化合物或本發明的化合物等)時，除非另外說明，在本文中應理解為包括提及其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、前藥和絡合物，及其外消旋和非消旋混合物、非對映異構體、對映異構體和互變異構體。在本發明化合物的優選實施方式中，烴基為烷基。在本發明化合物的優選實施方式中，QrC6烴基被選自氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基和卣素的部分(moiety)取代。本發明的另一方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含式(l)的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體；并且包含可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。本發明的另一方面涉及一種抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，優選在細胞內，所述方法包括使所述細胞與一種或多種式(l)的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體相接觸。本發明的另一方面涉及一種治療有此需要的動物的細胞增殖'l"生疾病或不良狀態的方法，所述方法包括對所述動物施用治療有效量的一種或多種式(l)的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。以上僅概述了本發明的某些方面，并且不是限制性的。這些方面和其它方面和實施方式將在下面更充分地描述。具體實施例方式本發明提供了用于抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性的化合物、組合物和方物和方法。本文中引用的專利和科技文獻確立了本領域技術人員能夠知曉的知識。本文引用的這些授權專利、申請和參考文獻均在此引入作為參考，就象對每篇文獻都特意并且單獨聲明將其引入作為參考一樣。在存在矛盾的情況下，以本申請的公開內容為準。為本發明的目的，使用了如下定義(除非特別聲明有其它含義)在本文中，術語"組蛋白脫乙酰酶"和"HDAC"意圖指代能從組蛋白N-末端的賴氨酸殘基的s-氨基基團脫除乙酰基基團的酶家族中的任何一種。除非上下文中有相反表示，術語"組蛋白，，意指來自任何物種的任意組蛋白，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。優選的組蛋白脫乙酰酶包括I類和II類酶。優選的人HDAC的例子包括^旦不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC畫4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC畫7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-IO、HDAC-ll、SirTl、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6和SirT7。在本發明的某些其它優選實施方式中，組蛋白脫乙酰酶來自植物、原生動物或真菌來源。術語"組蛋白脫乙酰酶抑制劑"和"組蛋白脫乙酰酶的抑制劑"用于標識能夠與組蛋白脫乙酰酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。術語"抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性"用于表示降低組蛋白脫乙酰酶從組蛋白中脫除乙酰基基團的能力。例如，對組蛋白脫乙酰酶活性的抑制可以是至少約10%。在本發明的某些優選實施方式中，這種組蛋白脫乙酰酶活性的降低為至少約50%,更優選至少約75%,且更進一步優選至少約90%。在其它優選實施方式中，組蛋白脫乙酰酶活性降低至少95%，更優選至少99%。IC5o值是將組蛋白脫乙酰酶的活性降至未抑制酶的50%的組蛋白脫乙酰酶抑制劑濃度。術語"抑制有效量"意指足以導致對組蛋白脫乙酰酶活性的抑制的劑量。組蛋白脫乙酰酶可以位于細胞內，進而該細胞可位于多細胞生物體內。多細胞生物體可以是，例如，植物、真菌或動物，優選哺乳動物，更優選人。真菌可感染植物或哺乳動物，優選人，因此可位于植物或哺乳動物體內和/或其上。如果組蛋白脫乙酰酶位于多細胞生物體內，則根據本發明這用可通過任何途徑進行，包括但不限于，腸胃外施用、口服施用、舌下施用、透皮施用、局部施用、鼻內施用、氣管內施用或直腸內使用。在某些特別優選的實施方式中，本發明的化合物在醫院場所中經靜脈內施用。在某些其它優選實施方式中，施用可優選通過口服途徑。優選地，這種抑制是特異性的，即，組蛋白脫乙酰酶抑制劑可在低于產生另一種不相關生物學效果所需濃度的濃度時降低組蛋白脫乙酰酶從組蛋白中脫除乙酰基的能力。優選地，與產生不相關生物學效果所需的濃度相比，組蛋白脫乙酰酶抑制活性所需的抑制劑濃度至少低2倍，更優選至少低5倍，更進一步優選至少低IO倍，且最優選至少低20倍。當提及式(I)的化合物(或等同地，"根據第一方面的化合物"或"本發明的化合物，，等)時，除非有相反表示，在本文中應理解為包括提及其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、前藥和絡合物，及其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體和互變異構體。為簡便起見，在全文中化學部分(chemicalmoieties)主要定義和表述為單價化學部分(如烷基、芳基等)。然而，在本領域技術人員清楚的合適結構環境下，這種術語也用于表達相應的多價部分。例如，雖然"烷基"部分通常指一價基團(如CH3-CH2-)，但在某些情況下二價連接部分也可以是"烷基"，在這種情況下本領域技術人員能夠理解所述烷基為二價基團(如-CH2-CH2-)，其相當于術語"亞烷基"。(類似地，在需要二價部分而被稱200880015207.9說明書第13/89頁為，，芳基"的情況下，本領域技術人員能夠理解該術語"芳基，，指相應的二價部分亞芳基。)所有原子均應理解為具有它們成鍵的正常價態(即，碳為4，N為3，0為2,而S橋、據S的氧化狀態為2、4或6)。有時一個部分可能被定義為，例如，(A)a-B-,其中a為0或l。在這種情況下，當a為0時，所述部分是B-,且當a為1時所述部分是A-B-。為簡便起見，當提及"Cn-Cm"雜環基或"Cn-Cm"雜芳基時，其表示具有"n"到"m"個環原子的雜環基或雜芳基，其中"n"和"m"為整數。因此，例如，(:5《6-雜環基是具有至少一個雜原子5或6元環，并且包括吡咯烷基(C5)以及哌。秦基和哌啶基(C6);CV雜芳基包括，例如，吡啶基和嘧"定基。術語"烴基"是指直鏈、支鏈或環狀的烷基、烯基或炔基，所述烷基、烯基或炔基中的每一種均如本文所定義。"Co"烴基用于指代共價鍵。因此，"QrC3烴基"包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和環丙基。術語"烷基"意指具有l-12個碳原子的直鏈或支鏈的脂族基團，優選l-8個碳原子，更優選l-6個碳原子。其它優選的烷基基團具有2-12個碳原子，優選2-8個碳原子，更優選2-6碳原子。優選的烷基基團包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。"Co"烷基(如在"C。-C3烷基"中)為共價4定。術語"烯基"意指具有一或多個碳碳雙鍵和2-12個碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族基團，優選2-8個碳原子，更優選2-6個碳原子。優選的烯基基團包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。術語"炔基"意指具有一或多個碳碳三鍵和2-12個碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族基團，優選2-8個碳原子，更優選2-6個碳原子。優選的炔基基團包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。本文所用的術語"亞烷基"、"亞烯基"或"亞炔基"分別意指位于兩個其它化學基團之間并用于連接這兩個基團的、如上所定義的烷基、烯基或炔基。優選的亞烷基基團包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。優選的亞烯基包括但不限于亞乙埽基、亞丙烯基和亞丁烯基。優選的亞炔基基團包括但不限于亞乙炔基、亞丙炔基和亞丁炔基。術語"環烷基，，意指具有約3-15個碳的飽和或不飽和的單-、二-、三-或多-環烴基基團，優選具有3-12個碳原子，優選3-8個碳，更優選3-6個碳，更進一步優選5或6個碳。在某些優選實施方式中，環烷基基團與芳基、雜芳基或雜環基團稠合。優選的環烷基基團包括但不限于環戊-2-烯酮基、環戊-2-烯醇基、環己-2-烯酮基、環己-2-烯醇基、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基等。術語"雜烷基"用于指飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂族基團，其中該基團內的一個或多個碳原子獨立地被選自O、S和N的雜原子所替代。術語"芳基"用于指單-、雙-、三-或多環芳族部分，優選CVQ4芳香族部分，優選包括l-3個芳環。優選地，芳基基團為C6-Cu)芳基基團，更優選Q芳基基團。優選的芳基基團包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。術語"芳烷基"或"芳基烷基"用于指包括與烷基基團共價連接的芳基基團。如果芳烷基基團被稱為"任選取代的"，其意思是所述芳基和烷基部分中的一或兩個獨立地為任選取代的或未取代的。優選地，芳烷基基團是(C廣C6)烷基-(C6-do)芳基，包括但不限于芐基、苯乙基和萘曱基。為簡便起見，當寫成"芳基烷基"時，該術語及相關術語用于表明在化合物中的基團次序是"芳基-烷基"。類似地，"烷基-芳基"用于表明在化合物中的基團次序是"烷基-芳基"。術語"雜環基"、"雜環"或"雜環基團"用于指具有約3-14個原子的單_、雙-或多環結構，其中一個或多個原子獨立地選自N、O和S。環結構可以是飽和的、不飽和的或部分不飽和的。在某些優選實施方式中，雜環基團是非芳香性的，在這種情況下該基團也稱為雜環烷基。在雙環或多環結構中，一個或多個環可以是芳香環；例如，雙環雜環的一個環或三環雜環的一或兩個環可以是芳環，例如在茚滿和9,10-二氫蒽中。優選的雜環基團包括但不限于環氧基、氮雜環丙烯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、噢哇烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和嗎啉基。在某些優選的實施方式中，雜環基團與芳基、雜芳基或環烷基基團稠合。這類稠合雜環的例子包括但不限于四氫喹啉和二氫苯并呋喃。特別地從本術語范圍中排除的是其中環O原子或環S原子與另一O或S原子鄰接的化合物。在某些優選的實施方式中，雜環基團是雜芳基基團。本文所用的術語"雜芳基"用于指具有5-14個環原子(優選5、6、9或10個環原子)、在環陣列中共享6、10或14個u電子、并且除碳原子外還具有一或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的單-、雙-、三-或多環基團。例如，雜芳基基團可以是嘧咬基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氫吲哚基。優選的雜芳基基團包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并吹喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡漆基、嘧咬基、卩引咪基、會啉基、異會淋基、p奎喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和異噁唑基。術語"亞芳基，，、"亞雜芳基"或"亞雜環基，，分別用于指位于兩個其它化學基團之間并用于連接這兩個基團的如上述所定義的芳基、雜芳基或雜環基。優選的雜環基和雜芳基包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、吖咬基(acridinyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并卩引咮基(benzidolyl)、苯并咪哇基、苯并呋喃基(benzofliranyl)、苯并呋咱基、苯并呔喃基(benzofuryl)、苯并石危代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并蓬吩基、苯并噁唑基、苯并p塞哇基、苯并p塞吩基、苯并三唑基(benztriazolyl)、苯并四哇基(benztetrazolyl)、苯并異噁哇基、苯異p塞哇基(benisothiazolyl)、苯并口米唑p林基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吡喃基、^唑基、4aH-呼唑基、呼啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、香豆素基、十氫喹啉基、1,3-二氧戊環基、2H,6H-l，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-氧-喹唑啉基)、呋喃基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、呋喃基、吹咱基、六氫二氮雜草基(hexahydrodiazepinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基(indolenyl)、二氫吲咪基、吲。秦基、吲哚基、3H-吲咪基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異二氫氮茚基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噁唑啉基、異噁唑基、亞曱二氧基苯基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、噁二唑基、1,2，3-噁二唑基、1,2，4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、環氧丙烷基、2-氧吖庚因基(oxoazepinyl)、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、嘧啶基、菲啶基、鄰二氮雜菲基、吩。秦基、吩噻溱基、氧硫雜蒽基、吩噁嗪基、2,3-二氮雜萘基、哌。秦基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡噪基、他哇烷基、吡哇啉基、吡喳基、p達噢基、吡咬并噁峻、吡咬并咪唑、吡啶并噻唑、p比夂基、p比咬基、嘧咬基、吡咯烷基、哨吡咯菌素、吡咯并吡咬基、2H-p比咯基、p比略基、p奎唑啉基、p奎啉基、4H-奮"秦基、p奎鬼啉基、奎寧環基、四氫-l,l-二羰基噻吩基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡喃基、四唑基、噻唑烷基、6H-l,2,5-瘞二嗪基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、噻蒽基、噻唑基、p塞吩基、噻吩并p塞唑基、p塞吩并噁唑基、p塞吩并咪哇基、p塞吩基、三喚基、三溱基吖庚因基、三唑基(例如1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1，3,4-三唑基)和卩占噸基。在本文中，除非有相反表示，當一個部分(如烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基等)被描述為"任選取代"的時候，意思是指該基團任選地具有1-4個、優選1-3個、更優選1或2個獨立地選自非氫取代基的取代基。適合的取代基包括但不限于囟素、羥基、氧(例如，被氧取代的環-CH-就是-C(O)-)、硝基、囟代烴基、烴基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基曱酰基、芳基氨基曱酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羥烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺胺基、芳磺胺基、芳烷磺胺基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。優選的取代基(其本身不再被進一步取代(除非有相反表示))是(a)卣素、氰基、氧(oxo)、羧基、曱酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，(b)CrCs烷基或烯基或芳基烷基亞氨基、氨基曱酰基、疊氮基、羧酰胺基(carboxamido)、巰基、羥基、羥烷基、烷基芳基、芳基烷基、C廣Cs烷基、CrCs烯基、d-Q烷氧基、CrC8烷基氨基、CrCs烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-Cs酰基、C2-Q酰基氨基、d-Q烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、CrQ烷基亞磺酰基、芳基烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、d-Cs烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、Q)-C6AA-烷基氨基曱酰基、C2-C157V,7V-二烷基氨基曱酰基、CVC7環烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、與環烷基或雜環或另一芳環稠合的芳基、CVC7雜環、Q-d5雜芳基、或者與環烷基、雜環基或芳基稠合或螺合稠合(spiro-fused)的這些環中的任意基團，其中每一前述基團均可進一步被一或多個以上(a)項中所列的部分任選取代；以及(c)-(CR32R33)S-NR3GR31,其中s為0(這種情況下氮直接與被取代的基團相結合)到6,R"和R"各自獨立地為氬、卣素、羥基或CrC4烷基，且R^和R"均獨立地為氫、氰基、氧(oxo)、羥基、d-C8烷基、d-Cs雜烷基、d-Cs烯基、羧酰胺基、d-C3烷基-羧酰胺基、羧酰胺基-d-C3烷基、脒基、C2-Cs羥基烷基、d-C3烷基芳基、芳基-d-C3烷基、d-C3烷基雜芳基、雜芳基-d-C3烷基、CrC3烷基雜環基、雜環基-CrQ烷基CrC3烷基環烷基、環烷基-d-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-d-Q烷基、d-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-CrQ烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳基-d-C3烷氧基羰基、d-Cs酰基、C。-C8烷基-羰基、芳基-C『C8烷基-羰基、雜芳基-Q)-C8烷基-羰基、環烷基-QrQ烷基-羰基、QrC8烷基-NH-羰基、芳基-Co-Cs烷基-NH-羰基、雜芳基-QrC8烷基-NH-羰基、環烷基-QrC8烷基-NH-羰基、QrC8烷基-O-羰基、芳基-QrC8烷基-O-羰基、雜芳基-QrC8烷基-0羰基、環烷基-Co-C8烷基-0-羰基、d-Cs烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基烷基磺酰基、雜芳基磺酰基、d-C8烷基-NH-磺酰基、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、雜芳基烷基-NH-磺酰基、雜芳基-NH-磺酰基芳酰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基-d-C3烷基-、環烷基-C,-C3烷基-、雜環基-C廣C3烷基-、雜芳基-C廣C3烷基-，或保護基團，其中每一前述基團均可進一步^皮一個或多個以上(a)項中所列的部分任選取代；或者R"和R"和與它們相連的N—起形成雜環基或雜芳基，其中每一個均可被1-3個選自以上(a)項、保護基團和(X犯-Y"-)的取代基所取代，其中所述雜環基也可以是橋接的(形成具有亞曱基、亞乙基或亞丙基^:橋的雙環部分)；其中x"選自c廣C8烷基、c2-Cs烯基-、c2-Cs炔基-、-0)《3烷基-(32-(:8烯基-c0-C3坑基、c0-C3坑基-c2-C8塊基-Co-C3坑基、c0-C3坑基-0-0)-(:3烷基-、HO-C。-C3烷基-、C。-C4烷基-N(R3。)-C。-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基畫、N(R3°)(R31)-C(rC3炔基-、(N(R3Q)(R31))2-C=N-、C。-C3烷基-8(0)。.2-0)-(:3烷基-、CF3-C。-C3烷基-、C「C8雜烷基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基-CrQ烷基-、環烷基-CrQ烷基-、雜環基-d-C3烷基-、雜芳基-C,-C3烷基-、N(R,(R")-雜環基-d-C3烷基-,其中所述芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可被l-3個選自(a)項的取代基任選取代；且Y"選自共價鍵、-O曙、-N(R30)-、-C(O)畫、-O-C(O)國、-C(O)-O畫、-N(R30)-C(O)-、-C(0)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、陽C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、畫0畫C(0)一N(R")-、-N(R30)-C(S)-O-、-OC(S)-N(R31)-、-S(O)0—2-、-S02N(r3、、-N(r3、SO2畫和-N(r30)-SO2N(R3"-。被取代的部分指其中的一個或多個氫(優選l-4個，更優選l-3個，進一步優選1或2個)獨立地被其它化學取代基所替代的部分。作為非限制性的例子，取代苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作為另一非限制性的例子，取代正辛基包括2,4-二曱基-5-乙基-辛基和3-環戊基-辛基。該定義中包括了被氧取代形成羰基-CO-的亞曱基(_CH2-)。當有兩個可選的取代基與環結構如苯基、噻吩基或吡啶基的相鄰原子相結合時，所述取代基與它們所連接的原子可任選地共同形成具有1、2或3個環雜原子的5或6元環烷基或雜環。在優選實施方式中，烴基、雜烷基、雜環基和/或芳基基團是未取代的。在其它優選實施方式中，烴基、雜烷基、雜環基和/或芳基被1-3個獨立選擇的取代基所取代。烷基上的優選取代基包括但不限于，羥基、卣素(如單個卣素取代基或多個卣代取代基；在后一情況下，基團例如CF3或具有Cl3的烷基)、氧、氰基、硝基、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環基、芳基、-ORa、-SRa、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-P(=0)2Re、-S(=0)2ORe、-P(=。)2ORe、畫NR'drc、-NRbS(=0)2re、-NRbP(=0)2re、-S(=0)2NRbrc、-P(=0)2NRbRc、-C(=0)ORe、-C(=0)Ra、-C(=0)NRbRc、-OC(=0)Ra、-OC(=0)NRbRc、-NRbC(=0)ORe、-NRdC(=0)NRbRc、-NRdS(=0)2NRbRc、-NRdP(=0)2NRbRe、-服1)(:(=0)1^或->^￥(=0)216，其中Ra是氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb、Re和Rd獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環或芳基，或者所述Rb和Re與它們所連接的N任選地共同形成雜環；并且Re是烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在前述示例性取代基中，諸如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環基和芳基等的基團本身可以是任選取代的。烯基和炔基上的優選取代基包括但不限于烷基或取代烷基以及以上記載作為優選的烷基取代基的那些基團。環烷基上的優選取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基以及以上記載作為優選的烷基取代基的那些基團。其它優選的取代基包括但不限于螺合或稠合的環取代基，優選螺合的環烷基、螺合的環烯基、螺合的雜環基(不包括雜芳基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環基或稠合的芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環基和芳基取代基本身可以是任選取代的。環烯基上的優選取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基，以及以上記載作為優選的烷基取代基的那些基團。其它優選的取代基包括但不限于螺合的或稠合的環取代基，特別是螺合的環烷基、螺合的環烯基、螺合的雜環基(不包括雜芳基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環基或稠合的芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環基和芳基取代基本身可以是任選取代的。芳基上的優選取代基包括但不限于硝基、環烷基或取代環烷基、環烯基或取代環烯基、氰基、烷基或取代烷基，以及以上記載作為優選的烷基取代基的那些基團。其它優選的取代基包括但不限于稠合的環基團，特別是稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環基或稠合的芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環基和芳基取代基本身可以是任選取代的。芳基(非限制性的例子如苯基)上的其它優選取代基包括但不限于卣代烷基和記載作為優選的烷基取代基的那些基團。雜環基上的優選取代基包括但不限于環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、硝基、氧(即=0)、氰基、烷基或取代烷基以及記載作為優選的烷基取代基的那些基團。雜環基上的其它優選取代基包括但不限于在任何可行的連接位點螺合或稠合的環取代基，特別是螺合的環烷基、螺合的環烯基、螺合的雜環基(不包括雜芳基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環基或稠合的芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環基和芳基取代基本身可以是任選取代的。在某些優選實施方式中，雜環基團在一個或多個位置上的碳、氮和/或硫上被取代。氮上的優選取代基包括但不限于烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上的優選取代基包括但不限于氧和d—6烷基。在某些優選實施方式中，氮和硫雜原子可獨立地被任選氧化，且氮雜原子可獨立地被任選季銨化。諸如芳基、雜芳基、環烷基和雜環基等的環基團上的特別優選的取代基包括卣素、烷氧基和烷基。烷基上的特別優選的取代基包括卣素和羥基。在本文中，術語"卣素"或"卣代"指氯、溴、氟或碘。在本文中所用的術語"酰基"指烷基羰基或芳基羰基取代基。術語"酰基氨基"指在氮原子上連接的酰胺基(即R-CO-NH-)。術語"氨基曱酰基"指在羰基碳原子上連接的酰胺基(即NH2-CO-)。另外，酰基氨基或氨基曱酰基取代基的氮原子可以被任選取代。術語"磺胺基(sulfonamido)"指通過硫或氮原子連接的磺胺取代基。術語"氨基，，的意思是包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和環氨基。在本文中，術語"脲基"指取代或未取代的脲部分。本文所用的術語"自由基(radical)"指包括一個或多個未成對電子的化學部分。當可選的取代基選自"一個或多個"基團時，應當理解該定義包括了所有取代基選自所指定基團中的一個，或所述取代基選自所指定基團中的兩個或更多個。此外，環部分(環烷基、雜環基、芳基、雜芳基)上的取代基包括與母體環部分稠合形成雙環或三環稠合環系的5到6元單環和9到14元雙環部分。環部分上的取代基還包括通過共價4定連接到母體環部分上形成雙環或三環的雙重環系的5到6元單環和9到14元雙環部分。例如，任選取代的苯基包括但不限于以下<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>以上定義的"未取代"部分(如未取代的環烷基、未取代的雜芳基等)指不具有任何在所述部分的定義(如上)中所給的可選取代基的如上所定義的部分。因此，例如"未取代的芳基"不包括被任何在所述部分的定義(如上)中所給的可選取代基所取代的苯基。化合物本發明的一個方面提供了式(l)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(1)或其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋或非消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。在式(l)的化合物中，T可以是NH2或OH。在本發明的某些實施方式中，T為NH2。在本發明的其它優選實施方式中，T為OH。在式(l)的化合物中，A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中每一個均可為任選取代的。根據本發明的一個方面，A是未取代或任選取代的亞芳基。例如，A可以是任選取代的亞苯基或亞萘基。在本發明的某些優選實施方式中，A為未取代的亞苯基。根據本發明的其它方面，A是未取代的亞雜芳基或任選取代的亞雜芳基。例如，A可以是未取代的或任選取代的亞吡啶基、亞吡溱基、亞嘧啶基或亞吡溱基；或可以是未取代的或任選取代的亞p塞噪基、亞蓬p分基、亞p夫喃基、亞哂吩基、亞他咯基、亞0米峻基、亞吡唑基、亞吡p定基、亞吡。秦基、亞嘧p定基、亞四峻基、亞噁峻基、亞蓬哇基、亞他哇基、亞三峻基、亞異逸峻基、亞噁二哇基、亞吡咯基和亞異噁唑基。在本發明的某些優選實施方式中，A為未取代的或任選取代的亞苯基、亞p塞吩基、亞p塞二唑基、亞p塞唑基、亞嘧啶基、亞吡。秦基、亞噠。秦基、亞三溱基或亞四溱基。當A為6元環時，所述X-和羰基部分優選在所述環上相對;波此以1,4-方式分布。當A為5元環時，所述X-和,炭基部分優選在所述環上相對彼此以1，3-方式分布。根據本發明的一個方面，在式(l)的化合物中X具有下述結構在本發明的這個方面中，n1=0-4。在本發明的某些優選實施方式中，r^為l或2，優選為1。在本發明的其它實施方式中，r^為0或3-4。當n1為1時，所述化合物優選在連接Zi的碳上具有具有(5)-立體化學構型。如以下實施例中更具體描述的，發明人發現具有n14和(S)-立體化學構型的Zi連接的化合物對HDAC抑制提供了非常良好的結果。然而，在本發明的其它實施方式中，所述化合物在連接Zi的碳上具有(A)-立體化學構型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。當n'為2-4時，該化合物在連接Z1的碳上可具有(5)-立體化學構型，具有(i)-立體化學構型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。在本發明的這一方面中，Z1選自R9-、R13-C(0>、R13-C(S)-、r7-N(r2)-、r6-o-、r10-s-、r"鄰;h-2-、r5-c(o)-o畫、r15-o-c(o)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、RU-CCCO-I^R2)-、R13-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R5-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R12-0-C(0)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(0)-0、R5-0-C(S)-0-、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R5-N(R2)=C(0)=N(R2》、R5-N(R2)-C(S)-N(P、2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、r5畫麗畫C(N(R2))-NH曙、R5-S(O)0-2-N(R2)-、r5-N(r2)-S(0)。-2-和R"-N(r2)-S(OV2-N(r2)-。然而，如果r^為l或2且Z1為r9-、r'3畫c(o)-、r7畫n(r2)-、r6-o-、r'0-s國、r13-s(ov2、r15-c(o)-o-、r15-0-c(0)-、ru-ccco-ncr2)-、r13-n(r2)-c(0)-、r12-0-c(0)-n(r2)-、R8-N(R2)-C(0)-0-、R5-S(0)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(0)2-，則A不是p塞吩基、漆二峻基、噻唑基、嘧啶基、P比溱基、噠嗪基、P比咬基、三嗪基或四嗪基。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，Z'選自R5-C(0)-0-、R12-0-C(0)-N(R2)-、R"-C(0)-N(R2)-、R15-C(S)-N(R2)-、r15-S-C(0)-N(r2)-、r5-N(R2)-C(0)-N(r2)、r5-N(r2)-C(S)-N(r2)-、R8-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-0-、R5-0-C(S)-N(R2)-、R5-S(OV2-N(R2)-或r5-N(r2)-s(OV2-。優選地，Z1為r5畫C(0)-0-、r12-0-C(0)-N(r2)-、r'lccco-ncr2)-、r5-n(r2)-c(0)-n(r2)、r5-n(r2)-c(s)-n(r2)-、r8-n(r2)隱c(o)畫o陽、r5國n(r2)畫c(s)-o-、r5-o-c(s)-n(r2)-、r6-o-或r7-n(r2)-。例如，Z1可為R12-0-C(0)-N(R2)-、(C廣Q烴基)-0-(C廣C6烴基)-0-C(0)-N(R2)-、(d-C6烴基)畫0國C(0)-N(R2)-或R"-0誦C(0)-N(R2)畫，其中R"是任選取代的(d-C6烴基)-、任選取代的Ar-(d-C2烴基)-、任選取代的Het-(CVC2烴基)-、任選取代的Hca-(C(rC2烴基)-或任選取代的Cak-(C(rC2烴基)。根據本發明的另一方面，在式(l)化合物中X具有下述結構在本發明的這一方面中，112為0或2-4。在本發明的某些優選實施方式中，112為2。在本發明的其它實施方式中，112為0或3-4。當(為0、3或4時，所述化合物在連接zZ的碳上可具有(5)-立體化學構型，具有(及)-立體化學構型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。在本發明的這一方面中，Z2選自R15-、R15-C(0)_、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"鄰V2、R15-C(0)-O、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(O)畫、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0-、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-OC(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R"-N(R2)-S(0)!-2-和R15-N(R2)-S(0)o-rN(R2)-。然而，如果112為2且22為R15-、R15-C(0)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"畫S(0)L2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"-S(0)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(0)2-，則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧咬基、吡嗪基、噠。秦基、吡啶基、三。秦基或四。秦基。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，Z2為R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-OC(S)-N(R2)-、R"-O-或R15-N(R2)-。根據本發明的另一方面，在式(l)的化合物中X具有下述結構在本發明的這一方面，113為0-4。在本發明的某些優選實施方式中，113為1或2。在本發明的其它實施方式中，113為0或3-4。當113為1-4時，所述化合物在連接羰基部分的碳上可具有(5)-立體化學構型，具有(i)-立體化學構型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。.在本發明的這一方面，Z3選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R5畫0隱、R15-S-、R"鄰)L2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R"-S國C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-O、R15=0=C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0-、R15-O-C(S)-S畫、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R"-N(r2)-S(0)l2-和r15-N(r2)-S(OV2-N(r2)-。然而，如果n3為2且Z3為R15-、R15-C(0)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)！.2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"-S(0)2-N(r2)畫或R"-N(r2)-S(0)2-,則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠。秦基、吡啶基、三。秦基或四口秦基。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，Z3為R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R"-0畫或R15-N(R2)-。根據本發明的另一方面，在式(l)化合物中X具有下述結構n4。在本發明的這一方面中，114為0或2-4。在本發明的某些優選實施方式中112為2。在本發明的其它實施方式中，112為0或3-4。當114為0、3或4時，所述化合物在連接羰基部分的碳上可具有(5)-立體化學構型，具有(/)-立體化學構型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。在本發明的這一方面中，24選自R15-、R15-C(0)-、R"-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)"2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-OC(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0-、R15-OC(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-OC(S)-N(R2)-、R'5-N(R2)-C(S)-0-、R0-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(0)o.2-N(R2)-、R"-N(r2)-S(0).2-和R15-N(R2)-S(OV2-N(R2)-。然而，如果114為2且24為R'5畫、R15-C(0)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"畫S(0),.2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、r15-N(r2)-c(0)-0、R'5-S(0)2畫N(r2)-或R"國N(r2)畫S(0)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡,基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四溱基。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，Z4為R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R"-0畫或R15-N(R2)-。根據本發明的另一方面，在式(l)化合物中X具有下述結構:L/、z「或在本發明的這一方面中，115為1-4。在本發明的某些優選實施方式中，115為1或2。在本發明的這一方面中，116為1-4。在本發明的某些優選實施方式中，116為1或2。在本發明的這一方面中，117為1-4。在本發明的某些優選實施方式中，117為1或2。在本發明的這一方面中，Z5選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"-S(0)-2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-O-、R15-OC(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0.2-N(R2)-、R"-N(r2)-S(0)w-和R15-N(R2)-S(O)0.2-N(R2)-。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，ZS為R15-C(0)-0-、R15-OC(0)-N(R2)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-0-或R15-N(R2)-。在本發明的這一方面，Z6選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R"誦0曙、R"畫S畫、R"-S(0)w、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0-、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-OC(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、r15-S(o)0.2-N(r2)-、R"畫N(r2)-S(0)w-和r15-N(r2)-S(o)0.2-N(r2)-。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，Z6為R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-0-或R15-N(R2)-。在本發明的這一方面，Z選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"誦S(0)l2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0-、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-OC(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0.2-N(R2)-、R"-N(r2)畫S(0)l2-和R15-N(R2)-S(OV2-N(R2)-。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，乙6為R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-N(R2)-、-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、-N(R2)-C(0)-0、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-0-或RRR陽N(R2)曙。根據本發明的另一方面，在式(l)化合物中X具有下述結構:z8—^l十在本發明的這一方面，Z8選自R15-、R15-C(0)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"鄰)l2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0-、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-0-、R。-0-C(0)-N(R2)-、R。畫N(R,-C(0)-0、R0-0-C(S)-0-、R')畫0-C(S)-S畫、R15-S隱C(S)畫O畫、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、r15-s-C(0)-N(r2)-、r15-N(r2)畫C(0)隱S-、r15-s-C(s)-s-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2》-NH-、R15-S(O)0.2-N(R2)-、R"-N(R2)-S(0)L2-和R15-N(R2)-S(0)o.2-N(R2)-。然而，如果Z8為R15-、R15-C(0)-、R15-N(R2)-、R15-0-、R15-S-、R"鄰V2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-0-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R'5-S(0)2-N(R2)-或R"-N(R2)-S(0)2-,則A不是苯基、瘞吩基、瘞二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡噪基、p達，秦基、吡啶基、三漆基或四溱基。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，Z8為R15-C(0)-0-、R15-OC(0)-N(R2)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0、R15-N(R2)-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R"國O-或R15-N(R2)-。在式(l)化合物中，每個W獨立地選自氫、(C廣Cs烷基)-、Ar-(C0-C4烷基)畫、Het-(C0-C4烷基)畫、Hca-(C0-C4烷基)畫、Cak-(C0-C4烷基)畫、R"-CO-、R14-S02-、R"-CO-NH-和R"-CO-O-，其中每一烷基、Ar、Het、Hca和Cak為4壬選取^的。在式(l)化合物中，每個R5獨立地選自H-、(CrQ烴基)-、Ar-(C廣C6烴基)-、Het-(C廣C6烴基)-、Hca-(QrC6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-，其中任一(C廣C6烴基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個RM蟲立地選自H-、任選取代的(d-C6烴基)-，條件是如果該(d-C6烴基)-僅具有一個取代基，則該取代基不是卣素或氨基、Hca-(Qrd或QrC6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-,其中任一(d烴基)-、CrQ烴基部分、-((^-(:6烴基)-部分、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個R7獨立地選自H、(C廣Q烴基)-、Hca-(Qrd或CVC6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-，其中任一(d-C6烴基)-部分、(d烴基)-、CrC6烴基部分、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個RS獨立地選自(d-C6烴基)-、Ar-(d-C6烴基)-、Het-(C廣C6烴基)-、Hca-(C『C6烴基)-和Cak-(QrQ烴基)-，其中任一(C廣C6烴基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak為任選取代的，條件是118不能是2-(嗎啉_4-基)乙基。在式(l)化合物中，每個R9獨立地選自Hca-(QrC6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-，其中任一(CVC6烴基)-部分、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個R"獨立地選自H-、Hca-(QrC6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-，其中任一(C廣C6烴基)-部分、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個R"獨立地選自H-、(C廣C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(QrC6烴基)-，其中任一(CrC6烴基)-部分、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個R"獨立地選自(C,-C6烴基)-、Ar-(C,-C6烴基)-、Het-(C廣C6烴基)-、Hca-(Q)-C6烴基)-、Cak-(C0-C6烴基)-，其中任一(C廣C6烴基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個R"獨立地選自H-、(C廣C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(QrC6烴基)-,其中任一(C廣C6烴基)-部分、Hca和Cak為任選取代的。在式(l)化合物中，每個R"獨立地選自任選取代的Ar-和任選取代的(C廣C6烴基)-。在式(l)化合物中，每個R"獨立地選自H-、(C廣C6烴基)-、Ar-(QrC6烴基)-、Het-(Co-C6烴基)-、Hca-(Q)-C6烴基)-和Cak-(Co-C6烴基)-,其中任一(C廣C6烴基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak為任選取代的。在本發明化合物的優選實施方式中，T為畫NH2;A為苯基；且X為\,n1。在本發明化合物的優選實施方式中，T為-NH2;A為苯基；且x為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中士=1,且Z1選自r7-N(r2)-、r6-0-、R"畫C(0)畫N(r2)曙、r15-C(S)-N(r2)-、R12-0-C(0)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(0)-0-、R15-N(R2)-C(S)-0-、r5隱N(r2)-C(0)-N(R2)-、r5-N(r2)-C(s)-N(r2)-、r15-0-C(s)-N(r2)-和R5-S(O)0-2-N(R2)-。在本發明化合物的優選實施方式中，丁為-順2;A為苯基；且n"l，且Z1選自R7-N(R2)-、R6-0-、R"-C(0)-N(R2)-、R15-C(S)-N(R2)-、R12-0-C(0)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(0)-0-、R15-N(R2)-C(S)-0-、R5-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-0-C(S)-N(R2)-和R5-S(O)0.rN(R2)-;其中R"為H、任選取代的(d-C5烷基)-,或任選取代的Het-(Co-C4烷基)-，優選H;RS為任選取代的Het-(CrC6烴基)-;R6為H;R"為H或任選取代的(d-C6烴基)-;R8為任選取代的(d-C6烴基)-;R11為任選取代的Hca-(Co-C6烴基)-或任選取代的(CrC6烴基)-;R/2為(CrC6烴基)-、Ar-(d-C6烴基)-、Het-(d-Q烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(QrC6烴基)-，其中每一個為任選取代的；且R15為任選取代的(d-C6烴基)-或任選取代的Hca-(Q-C6烴基)-。在本發明化合物的優選實施方式中，T為函NH2;A為苯基；且其中n"l,且zi選自r7-n(r2)-、r"畫c(o)-n(r2)誦和r!2畫o誦c(o)-n(r2)-。在本發明化合物的優選實施方式中，T為-NH2;A為苯基；且n'=l，且Z!選自r7-N(r2)-、R"隱C(0)-N(r2)-和R'2-0-C(0)畫N(r2)畫；其中R"為H、任選取代的(CrCs烷基)-或任選取代的Het-(Co-C4烷基)-,優R"為H或任選取代的(CVQ烴基)-;R11為任選取代的Hca-(QrC6烴基)-或任選取代的(CVC6烴基)-;且R^為(Q-C6烴基)-、Ar-(C廣C6烴基)-、Het-(C廣C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(QrC6烴基)-，其中每一個均為任選取代的。在本發明化合物的優選實施方式中，丁為-麗2;A為苯基；且選H;X為、、1;其中n、1，且Z1為R2-0-C(0)-N(R2)-;其中112為H或任選取代的Het-(C。-C4烷基)-，優選H;且R。為(d-C6烴基)-、Ar-(d-Q烴基)-、Het-(CrC6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(C。-Q烴基)-，優選(Q-C6烴基)-，其中每一個均為任選取代的。在本發明化合物的優選實施方式中，丁為-,;A為苯基；且n!-l,且Z1為R12-0-C(0)-N(R2)-;其中R2為H或任選取代的Het-(QrC4烷基)-，優選H;且R12為(d-C6烴基)-、Ar-(C廣Q烴基)-、Het-(d-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(CVC6烴基)-，優選(d-C6烴基)-,其中每一個均可被選自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-CF3和卣素的取代基任選取代。在本發明化合物的優選實施方式中，T為畫麗2;A為苯基；且nL=l，且Z1為R12-0-C(0)-N(R2)-;其中W為H或任選取代的Het-(C(rC4烷基)-,優選H;且R"為被選自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-CFg和卣素的取代基任選取代的(d-C6烴基)-。在本發明化合物的優選實施方式中，T為-NH2;A為苯基；且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>;其中n"l，且Z1為R7-N(R2)-;其中W為任選取代的Het-(Co-C4烷基)-;且R"為H或任選取代的(d-C6烴基)-。在R"和RS-R"的上述定義中，每一Ar獨立地為任選取代的芳基，每一Het獨立地為任選取代的雜芳基，每一Hca獨立地為任選取代的雜環烷基，且每一Cak獨立地為任選取代的環烷基。在本發明的優選實施方式中，所述化合物選自(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)-苯基戶比咯烷-3-基氨基曱酸2-(二曱基氨基)乙酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基戶比咯烷-3-基氨基甲酸乙酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸叔丁酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸異丁酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸千酯；(S)-N-(l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基)嗎啉-4-羧酰胺；((S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸他啶-3-基曱酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(3-(p比啶-3-基曱基)脲基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯；(R)-l-(5-(2-氨基苯基氨基曱酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-曱氧基乙酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基曱基)硫脲基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基硫代氨基曱酸O-曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)-p比咯烷-3-基氨基曱酸2,2,2-三氟乙酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(2-(二曱基氨基)乙酰胺基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基戶比咯烷-3-基氨基曱酸他啶-4-基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸他啶-2-基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸3-(二曱基氨基)丙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)口比咯烷-3-基氨基曱酸呋喃-3-基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸(R)-l-曱基吡咯烷-3-酯；(S)-乙酸-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羥基吡咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-乙基氨基曱酸-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-酯；(S)-2-嗎啉基乙基硫代氨基曱酸0-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(二曱基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基曱基磺胺基戶比咯烷-1-基)苯曱酰胺；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-嗎啉基乙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基(p比啶-3-基曱基)氨基曱酸曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基(3,4,5-三甲氧基千基)氨基曱酸卡酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸異丙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸環丙基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸四氫-2H-吡喃-4-酯；(R)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羥基p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(5)-^-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯曱酰胺；和(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(p比啶-4-基氨基)吡咯烷-l-基)苯甲酰胺。在本發明的其它優選實施方式中，所述化合物選自(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸乙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-曱氧基乙酯；和(5)-iV-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺。在本說明書中，給出了一種或多種化學基團的優選實施方式。同樣優選的是這些優選實施方式的組合。可以理解，本發明的任何以及所有實施方式均可與任何其它實施方式結合，以描述本發明的其它進一步優選的實施方式。例如，本發明描述了化合物中基團A的優選實施方式，并描述了基團Z'的優選實施方式。因此，作為示例，基團A的優選實例如前所述且基團Z1的優選實例亦如前所述的化合物同樣應當視為落在本發明的范圍內。本發明可以其它具體形式實施，而不會偏離其精神或本質特征。此外，一實施方式中的任何元素均可與任何實施方式的任意和所有其它元素組合以描述其它的實施方式。本發明的某些化合物具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，并且可以理解本發明涵蓋了所有這類光學、對映異構體、非對映異構式。當本發明化合物包括手性中心時，本發明涵蓋了這類化合物的對映異構體和/或非對映異構體純的異構體，這類化合物的對映異構體和/或非對映異構體富集的混合物，和這類化合物的外消旋和非消旋混合物。例如，一組合物可包括至少為30%非對映異構體或對映異構體過量的式(1)化合物的對映異構體或非對映異構體的混合物。在本發明的某些實施方式中，所述化合物為至少約50%對映異構體或非對映異構體過量，至少約80%對映異構體或非對映異構體過量，或至少約90%對映異構體或非對映異構體過量。在本發明的某些進一步優選的實施方式中，所述化合物為至少約95%，更優選至少約98%對映異構體或非對映異構體過量，以及最優選至少約99%對映異構體或非對映異構體過量。本發明的手性中心可具有S或R構型。所述外消旋形式可通過物理方法拆分，例如分步結晶、非對映異構體的衍生物的分離或結晶、或通過手性柱色譜分離。各光學異構體可以手性前體/中間體或外消旋體為原料通過任何適合的方法獲得，包括但不限于常規方法，例如用光學活性酸成鹽隨后結晶。本發明的另一方面提供了上述式(l)化合物的N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物和前藥。本發明化合物形成的鹽同樣落入本發明的范圍內。本文提及式(1)化合物時，除非有相反表示，應當理解為也包括提及其鹽。在本文中，術語"鹽'，指與無^L和/或有才幾酸和i咸形成的酸式和/或i咸式鹽。此外，當本發明的化合物同時包含諸如但不限于吡咬或咪唑的堿性部分及諸如但不限于羧酸的酸性部分時，可形成兩性離子("內鹽")，并且也包含在本文所用的術語"鹽"的范圍內。雖然在例如制備過程中可能采用的分離或純化步驟中也可使用其它鹽，但是優選可藥用鹽(即無毒(顯示極小或沒有所不希望的毒性作用)、生理可接受的)。可通過例如在鹽能產生沉淀的介質或水性介質中使本發明化合物與一定量(如當量)的酸或堿反應，隨后凍干來形成本發明化合物的鹽。在某些情況下，可使用超過一當量的酸(堿)，從而提供例如二重鹽或三重鹽。包含諸如但不限于胺或吡咬或咪唑環的》威性部分的本發明化合物可與各種有機和無機酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(例如與乙酸或三卣乙酸如三氟乙酸形成的那些鹽)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙烷石黃酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoates)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfates)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氬溴蒜鹽、氬碘酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽(如2-羥基乙烷磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽(如2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽(pectinates)、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽(如3-苯基丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如與硫酸形成的那些鹽)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽如曱苯磺酸鹽、十一烷酸等等。無機堿形成鹽。示例性的堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鉤和鎂鹽；與有機堿(例如有機胺)形成的鹽，諸如與千星(benzathine),二環己胺、海巴明(hydrabamines)(與N，N-二(脫水松香基)乙二胺形成)、N-曱基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑雙酰胺、叔丁胺等形成的鹽；以及與氨基酸形成的鹽，諸如與精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團可用諸如低級烷基卣(如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二曱酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈卣化物(如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(如千基溴和苯乙基溴)等的試劑來季銨化。在本文中，術語"可藥用鹽"指保留上述化合物的預期生物活性并顯示極小或沒有所不希望的毒性作用的鹽。這類鹽的例子包括但不限于與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、辟u酸、磷酸和硝酸)形成的酸加成鹽；以及與有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯曱酸、鞣酸、雙羥萘酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的鹽。所述化合物還可以以本領域技術人員公知的可藥用季銨鹽形式來施用，其具體包括式(-服)++乙的季銨鹽，其中R為氫、烷基或千基，且Z為抗衡離子，包括氯、溴、碘、-O-烷基、曱苯磺酸根、曱烷磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯曱酸根、琥珀酸根、乙酸根、羥乙酸根、馬來酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯曱酸根、肉桂酸根、扁桃酸根mandeloate)、千化物(benzyloate)或二苯乙酸根(diphenylacetate))。本發明還包括本發明化合物的前藥。術語"前藥"意思指與載體共價結合的化合物，當施用至哺乳動物個體時這種前藥能夠釋放出該前藥的活性成分。活性成分的釋放發生在體內。前藥可通過本領域技術人員公知的技術來制備。這些技術通常修飾指定化合物中的適當官能團。然而，這些修飾的官能團通過常規操作或在體內可再生成原官能團。本發明化合物的前藥包括其中羥基、氨基、羧基或類似基團被修飾的化合物。前藥的例子包括但不限于酯(如乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物)、本發明化合物中的羥基或氨基官能團的氨基曱酸鹽或酯(如A^V-二曱基氨基羰基)、酰胺(如三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)等等。本發明的化合物可以以可體內水解的酯或可體內水解的酰胺形式施用。包含羧基或羥基基團的本發明化合物的可體內水解的酯是例如可在人或動物體內水解以產生母體酸或醇的可藥用酯。對于羧基，適合的可藥用酯包括C^-烷氧基曱酯類(如曱氧基曱酯)、d-6-烷酰氧基曱酯類(例如新戊酰基甲酯)、酞酯、C3-r環烷氧基羰氧基Cw烷基酯(如1-環己基羰氧基乙酯)；1,3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-2-酮基曱酯(如5-曱基-l,3-二氧雜環戊烯-2-酮基曱酯)；和d-6-烷氧基羰氧基乙酯(如l-曱氧基羰氧基乙酯)，并且可在本發明化合物的任意羧基基團處形成。包含羥基的本發明化合物的可體內水解的酯包括無機酯(如磷酸酯)和a-酰氧基烷基酯及通過所述酯的體內水解而破裂得到母體羥基基團的相關化合物。a-酰氧基烷基酯的例子包括乙酰氧基曱氧酯和2，2-二曱基丙酰氧基曱氧酯。對于羥基，所選的體內可水解酯的形成基團包括烷酰基、苯曱酰基、苯乙酰基及取代的苯曱酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以得到烷基羧酸酯)、二烷基氨基曱酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基曱酰基(得到氨基曱酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯曱酰基上的取代基的例子包括從環氮原子通過亞曱基基團連接至苯曱酰環的3或4位的嗎啉基和哌。秦基。對于包含羧基的本發明化合物的體內可水解的酰胺的適合值是例如N-CrC6烷基或N,N-二-d-C6烷基酰胺，如N-曱基、N-乙基、N-丙基、N,N-二曱基、N-乙基-N-曱基或N,N-二乙基酰胺。通過施用至個體，所述前藥通過新陳代謝或化學過程發生化學轉化，產生本發明化合物或其鹽和/或溶劑化物。本發明化合物的溶劑化物包括例如水合物。本發明化合物可使用以下實施例中所述的合成方法來制備。某些化合物也可使用本領域技術人員所熟知的方法來制備，例如美國專利申請公開第2005/0245518號、國際專利申請公開WO03/092686和國際專利申請公開WO03/087057中所述的那些方法，每一文獻均在此引入作為參考。本發明的另一方面提供了包括上述式(l)的化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體的組合物。例如，在本發明的一種實施方式中，N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥。在本發明的某些優選實施方式中，所述式(l)化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥為至少約50%，至少約80%,或至少約90%對映異構體或非對映異構體過量。在本發明的某些其它優選實施方式中，所述式(l)化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥為至少約95%，更優選至少約98%，或進一步優選至少約99%對映異構體或非對映異構體過量。在本發明的其它實施方式中，式(l)化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥為基本外消旋的混合物。本發明的另一方面提供了包括具有式(2)的化合物、其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體的組合物其中T為畫2或OH,且X如以上針對式(1)所述。式(2)化合物在與所述X部分連接的碳上具有(Sj-立體化學構型。例如，在本發明的一種實施方式中，組合物包括至少為約30%對映異構體或非對映異構體過量的式(2)化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥。在本發明的某些優選實施方式中，所述式(2)化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥為至少約50%,至少約80%，或至少約90°/。對映異構體或非對映異構體過量。在本發明的某些其它優選實施方式中，所述式(2)化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥為至少約95%,更優選至少約98%，或進一步優選至少約99%對映異構體或非對映異構體過量。藥物組合物本發明的另一方面提供了藥物組合物，其包含如以上和在以下實施例中描述的本發明化合物、其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，或本發明組合物；以及可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。本發明的藥物組合物可通過本領域公知的任何方法來配制，并且可制備成通過包括但不限于腸胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內的任何途徑施用。在某些優選的實施方式中，本發明的藥物組合物在醫院場所中通過靜脈內施用。在某些其它優選實施方式中，可優選通過口服途徑施用。所述藥物組合物可以為任何形式，包括^旦不限于液態溶液或懸浮液。對于口服施用，制劑可以為片劑或膠嚢形式。對于鼻內施用，所述藥物組合物可為粉末、滴鼻劑或氣霧劑的形式。所述藥物組合物可局部或全身施用。所述載體的特征取決于施用途徑。在本文中，術語"可藥用"指能與生物系統如細胞、細胞培養物、組織或器官相容的無毒材料，并且該材料不妨礙活性成分的生物活性的效力。因此，除抑制劑外，本發明組合物可包含本領域公知的稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩定劑、增溶劑和其它材泮牛。可藥用制劑的制備如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,ed.A.Gennaro，MackPublishingCo.,Easton，PA，1990中戶斤述。所述化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物、前藥或混合物，或外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體包含在可藥用載體或稀釋劑中，其含量足以給患者遞送治療有效量而不會在所治療患者中引起嚴重的毒性作用。對于所有上述情況，活性化合物的優選劑量為每天約0.01-300mg/kg，優選每天0.1to100mg/kg,更通常為每天0.5到約25mg/千克患者體重。典型的局部劑量在適合載體中為0.01-3%(重量/重量)。可藥用衍生物的有效劑量范圍可根據待遞送母體化合物的重量來計算。如果所述衍生物本身顯示活性，則所述有效劑量可按上述使用所述衍生物的重量或通過本領域技術人員公知的其它方式估計。根據待治療的特定不良狀態或疾病，在本發明組合物中也可存在其它通常施用以治療所述不良狀態或疾病的治療劑。可選擇地，這類試劑的施用與本發明組合物的施用可先后或同時進行。換而言之，本發明化合物可作為單獨的藥物試劑施用，或與一種或多種其它額外的治療(藥物)劑組合施用，只要這種組合不會引起不可接受的負面作用。這可特別適用于諸如癌癥等的高增殖性疾病的治療。在這種情況下，本發明化合物可與公知的抗癌劑及其混合物和組合相結合。在本文中，通常施用以治療特定疾病或不良狀態的其它治療劑稱為"適用于所治療的疾病或不良狀態"。在本文中，"其它治療劑"包括例如化療劑和其它抗增殖劑。在本發明的某些優選實施方式中，所述組合物包括一種或多種本發明的化合物。在本發明的某些優選實施方式中，所述組合物包括一種或多種本發明的化合物和/或其它本領域公知的或以后發現的其它HDAC抑制劑。這類組合物的活性成分優選協同作用產生治療作用。在某些實施方式中，已知的HDAC抑制劑選自但不限于曲古菌素A、depudecin、trapoxin、辛二酰基苯胺異羥厲酸、FR901228、MS-27-275、CI-994丁酸鈉、MGCD0103和可在WO2003/024448、WO2004/069823、WO2001/038322、US6,541,661、WO01/70675、WO2004/035525和WO2005/030705中找到的那些化合物。在本發明第二方面的某些優選實施方式中，所述額外的試劑是能抑制組蛋白脫乙酰酶基因表達的反義寡核苷酸。核酸水平的抑制劑(如反義寡核苷酸)和蛋白水平的抑制劑(即組蛋白脫乙酰酶酶活性的抑制劑)的組合使用產生了增強的抑制作用，從而與在任一者單獨使用時所需的劑量相比降低了獲得指定抑制作用所需的抑制劑量。根據本發明這一方面的反義寡核苷酸與編碼HDAC-l、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC畫10、HDAC-ll、SirTl、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6和SirT7(參見例如GenBank登記號U50079的HDAC-1、GenBank登記號U31814的HDAC-2和GenBank登記號U75697的HDAC-3)中的一種或多種的RNA或雙鏈DNA區域互補。組蛋白脫乙酰酶的抑制在另一方面，本發明提供了抑制一種或多種組蛋白脫乙酰酶活性的方法，該方法包括使所述一種或多種組蛋白脫乙酰酶與抑制有效量的本發明化合物或其組合物相接觸。本發明的另一方面提供了抑制細胞中的組蛋白脫乙酰酶的方法，該方法包括使需要抑制組蛋白脫乙酰酶的細胞與抑制有效量的上述式(l)化合物或其組合物相接觸。由于本發明化合物抑制組蛋白脫乙酰酶，因此是用于生物過程中的組蛋白脫乙酰酶作用的體外研究的有效研究工具。因此，在本發明的一個方面，使所述細胞接觸的步驟在體外進行。術語"抑制有效量"意思是指足以在細胞中引起對一種或多種組蛋白脫乙酰酶活性的抑制的劑量，該細胞可位于多細胞生物體中。所述多細胞生物體可以是植物、真菌或動物，優選哺乳動物，更優選人。所述真菌可感染植物或哺乳動物，優選人，因此可以位于植物或哺乳動物體內和/或其上。如果所述組蛋白脫乙酰酶位于多細胞生物體中，則根據本發明這一方面的方法包括對所述生物體施用本發明的化合物或組合物。如果例如所述組蛋白脫乙酰酶是真菌組蛋白脫乙酰酶，且所述真菌感染了植物或哺乳動物(優合物。施用可通過任何適當的途徑進行，包括但不限于腸胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內。在某些特別優選的實施方式中，本發明化合物在醫院場所內通過靜脈內施用。在某些其它優選實施方式中，施用可優選通過口服途徑進行。在本發明這些方面的某些優選實施方式中，所述方法還包括使組蛋白脫乙酰酶或表達組蛋白脫乙酰酶活性的細胞與額外的抑制劑接觸，或對所述生物體施用額外的抑制劑。多種獨立試劑的組合使用產生了增強的抑制作用，從而與在任一者單獨使用時所需的劑量相比降低了獲得指定抑制作用所需的各抑制劑的量。這類多種獨立試劑的施用可以先后或同時進行。當聯合施用時，所述多種獨立試劑優選協同作用產生治療作用。組蛋白脫乙酰酶酶活性的測量可使用7>知的方法來實現。例如，Yoshida等在J.Biol.Chem.,265:17174-17179(1990)中描述了通過檢測用曲古菌素A處理的細胞中的乙酰化組蛋白的量來評估組蛋白脫乙酰酶的酶活性。Taunton等在Science,272:408-411(1996)中類似地描述了使用內源和重組HDAC-1;險測組蛋白脫乙酰酶酶活性的方法。其它方法包括例如US2006/0063210中描述的那些。在某些優選的實施方式中，式(1)化合物與細胞中所有組蛋白脫乙酰酶反應并降低其活性。在本發明這一方面的某些其它優選實施方式中，式(l)化合物與細胞中的部分組蛋白脫乙酰酶反應并降低其活性。在某些優選實施方式中，所述化合物與一種組蛋白脫乙酰酶(如HDAC-1)或組蛋白脫乙酰酶亞族(sub-group)(如HDAC-1、HDAC-2和HDAC-3)反應并降低其活性的程度高于其它組蛋白脫乙酰酶。當所述化合物優選地降低了組蛋白脫乙酰酶亞族的活性時，所述亞族中每一成員的活性降低率可相同或不同。如以下所論述的，式(l)的某些特別優選的化合物是那些與參與腫瘤發生的組蛋白脫乙酰酶反應并降低其酶活性的化合物。式(l)的某些其它化合物與真菌組蛋白脫乙酰酶反應，并降低其酶活性。優選地，根據本發明這一方面的方法導致對所接觸細胞的細胞增殖的抑制。表述"對細胞增殖的抑制或抑制細胞增殖"用于指與未接觸細胞相比式(1)化合物延緩了與該抑制劑相接觸的細胞的生長能力。對細胞增殖的評估可通過使用CoulterCellCounter(Coulter,Miami,FL)或血球計來對接觸和未接觸細胞進行計數來進行。當所述細胞處于實體生長(solidgrowth)(例如實體腫瘤或器官)時，對細胞增殖的評估可通過用測徑器(calipers)檢測生長并比較接觸細胞和未接觸細胞的生長尺寸來進行。優選地，與未接觸細胞的生長相比，與所述化合物接觸的細胞的生長被延遲了至少50%。更優選地，細胞增殖被100°/。抑制(即接觸細胞的數量不增長)。最優選地，表述"抑制細胞增殖"包括與未接觸細胞相比降低了接觸細胞的數量或減小其尺寸。因此，在接觸細胞中抑制細胞增殖的式(l)化合物可誘導接觸細胞發生生長延遲、發生生長停止、發生編程性細胞死亡(即細胞凋亡)、或發生壞死性(necrotic)細胞死亡。式(1)化合物的細胞增殖抑制能力使得異步生長細胞的種群實現同步。例如，本發明式(l)化合物可用于在細胞周期的Gl或G2階段中阻止體外生長的非肺瘤細胞種群。這種同步使得能夠例如鑒定在細胞周期的Gl或G2階段中表達的基因和/或基因產物。培養細胞的這種同步也可用于測試新轉染方案的效力，其中轉染效力不斷變化，并且取決于待轉染細胞的具體細胞周期階段。式(l)化合物的使用能實現細胞種群的同步，從而輔助對增強的轉染效力的檢測。在某些優選實施方式中，所述接觸的細胞是贅生性細胞。術語"贅生性細胞"用于指顯示異常細胞生長的細胞。優選地，贅生性細胞的異常細胞生長是增強的細胞生長。贅生性細胞可以是增生性細胞、顯示缺少體外生長的接觸性抑制的細胞、不能體內轉移的良性胂瘤細胞，或能體內轉移以及可能在試圖去除之后重生的癌細胞。術語"肺瘤發生，，用于指對能導致腫瘤生長的發展的細胞增殖的誘導。在某些實施方式中，式(l)的化合物誘導接觸細胞中的細胞分化。因此，當與組蛋白脫乙酰酶抑制劑接觸時，贅生性細胞可被誘導分化，導致非腫瘤子細胞的產生，所述子細胞在系統發育上比接觸細胞更為高級。在某些優選實施方式中，所述接觸細胞位于動物中。因此，本發明提供了治療動物的真菌感染或細胞增殖性疾病或不良狀態的方法，包括對需要這類治療的動物施用治療有效量的式(l)化合物或其組合物。優選地，所述動物是哺乳動物，更優選家養哺乳動物。最優選地，所述動物是人。術語"細胞增殖性疾病或不良狀態"意指任何特征為異常細胞生長(優選異常提升的細胞增殖)的不良狀態。這類細胞增殖性疾病或不良狀態的例子包括但不限于癌癥、再狹窄(restenosis)和牛皮褲。在特別優選的實施方式中，本發明提供了抑制動物的贅生性細胞增殖的方法，包括對體內存在至少一種贅生性細胞的動物施用治療有效量的式(l)化合物或其組合物。可以預期，本發明的某些化合物對原生動物來源的組蛋白脫乙酰酶具有抑制活性。因而，本發明還提供了治療或預防原生動物疾病或感染的方法，該方法包括對需要這種治療的動物施用治療有效量的式(l)化合物。優選地，所述動物是哺乳動物，更優選為人。優選地，根據本發明這一實施方式所用的化合物對原生動物組蛋白脫乙酰酶的抑制程度高于其對哺乳動物組蛋白脫乙酰酶(特別是人組蛋白脫乙酰酶)的抑制。本發明還提供了治療真菌性疾病或感染的方法，該方法包括對需要這種治療的動物施用治療有效量的式(l)化合物。優選地，所述動物是哺乳動物，更優選人。優選地，根據本發明這一實施方式所用的化合物對真菌組蛋白脫乙酰酶的抑制程度高于其對哺乳動物組蛋白脫乙酰酶(特別是人組蛋白脫乙酰酶)的抑制。在本文中，術語"治療有效量"指產生所需治療作用的劑量。治療作用取決于所治療的疾病和所需的結果。因此，所述治療作用可以是所述疾病相關癥狀嚴重性的減輕、和/或所述疾病進程的抑制(部分或完全)或所述疾病狀態的逆轉(reversal)或退4亍(regression)，優選消除或治愈所述疾病。在其它實施方式中，所述治療作用可以是預防所述疾病狀態的發生，特別是當動物傾向于產生該疾病狀態但是還未診斷出患有該疾病。此外，所述治療作用可以是抑制細胞中的組蛋白脫乙酰酶活性，該細胞優選位于多細胞生物體中。所述多細胞生物體可以是植物、真菌或動物，優選哺乳動物，更優選人。產生所述治療作用所需的劑量可根據患者的年齡、體質、尺寸和性別來確定。最佳劑量也可根據對患者對治療的響應的監測來確定。施用可通過任何途徑，包括但不限于腸胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內。在某些特別優選的實施方式中，本發明化合物在醫院場所中通過靜脈內施用。在某些其它優選實施方式中，施用可優選通過口月艮進4亍。當全身施用時，所述化合物優選以足夠獲得約0.01jaM到約100pM的抑制劑血液水平的劑量施用，更優選約0.05pM到約50|iM，進一步優選約0.1|iM到約25更進一步優選約0.5|iM到約25^M。對于局部施用，比此低得多的濃度也可能有效，而高得多的濃度也可能被耐受。本領域技術人員可以理解，產生治療作用所需的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的劑量根據待治療的疾病、組織、器官或具體的動物或患者可能有很大變化。方法還包括對需要治療的生物體施用額外的治療劑。多種獨立試劑的組合使用產生了增強的治療作用，從而與在任一者單獨使用時所需的劑量相比降低了獲得指定治療作用所需的各抑制劑的量。這種多種獨立試劑的施用可以先后或同時進行。當聯合施用時，所述多種獨立試劑優選協同作用產生治療作用。在本發明這一方面的某些優選實施方式中，所述額外的治療劑是能抑制組蛋白脫乙酰酶表達的反義寡核苷酸。核酸水平的抑制劑(如反義寡核苦酸)和蛋白水平的抑制劑(即組蛋白脫乙酰酶酶活性的抑制劑)的組合使用產生了增強的抑制作用，從而與在任一者單獨使用時所需的劑量相比降低了獲得指定抑制作用所需的抑制劑量。根據本發明這一方面的反義寡核苷酸與編碼HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC畫6、HDAC畫7、HDAC-8、HDAC畫9、HDAC-IO、HDAC畫ll、SirTl、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6和/或SirT7(參見例如GenBank登記號U50079的HDAC-1、GenBank登記號U31814的HDAC-2和GenBank登記號U75697的HDAC-3)的RNA或雙鏈DNA區域互補。為本發明的目的，術語"寡核苷酸"包括兩個或更多個脫氧核糖核苷、核糖核苷或2，-取代的核糖核苷殘基或其任意組合的聚合物。優選地，這類寡核苷酸具有約6到約100個核苷殘基，更優選約8到約50個核普殘基，最優選約12到約30個核苷殘基。所述核苦殘基可通過眾多公知的核苷間4定中的任意方式4皮此連接。這類核芬間4建(internucleosidelinkage)包括但不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧曱基酯、亞氨逐乙酸酯(acetamidate)、氨基曱酸酯、硫醚、橋接氨基磷酸酯、橋接亞曱基膦酸酯、橋接硫代磷酸酯和砜核香間鍵。在某些優選實施方式中，這些核苦間鍵可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或氨基磷酸酯鍵或其組合。術語寡核苷酸還涵蓋了例如具有化學修飾的堿基或糖和/或具有包括但不限于親脂基團、插入劑(intercalatingagent)、二胺類和金剛烷的其它取代基的聚合物。為本發明的目的，術語"2，-取代的核糖核苷"包括戊糖部分2，位的羥基基團被取代形成2'-0-取代核糖核苷的核糖核苷。優選地，這種取代是被包含1-6個飽和或不飽和碳原子的低級烷基基團或具有2-6個碳原子的芳基或烯丙基所取代，其中這類烷基、芳基或烯丙基基團可以是未取代的或可以是取代的，例如被鹵素、羥基、三氟曱基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基(carbalkoxyl)或氨基基團所取代。術語"2，-取代的核糖核苦"還包括2，-羥基基團被氨基或卣素(優選氟)替代的核糖核苷。本發明這一方面采用的特別優選的反義核苷酸包括嵌合(chimeric)寡核香酸和雜合(hybrid)寡核苷酸。為本發明的目的，"嵌合寡核苷酸"指具有一種以上類型的核苷間鍵的寡核苦酸。這種嵌合寡核苷酸的一個優選的例子是包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二疏代磷酸酯區域的嵌合寡核苦酸，優選包含約2到約12個核香和烷基膦酸酯或烷基硫代膦酸酯區域(參見例如Pederson等的美國專利5,635,377和5,366,878)。優選地，這類嵌合寡核普酸包含至少三個選自磷酸二酯和硫代磷酸酯鍵或其組合的連續的核苷間鍵。為本發明的目的，"雜合寡核苷酸，，指具有一種以上類型的核苷的寡核苦酸。這種雜合寡核苷酸的一個優選例子包括核糖核酸或2，-取代的核糖核酸區域，優選包含約2到約12個2，-取代的核苦和脫氧核糖核酸區域。優選地，這種雜合寡核苦酸包含至少三個連續的脫氧核糖核苦，并且還包含核糖核苷、2，-取代的核糖核香(優選2'-0-取代的核糖核香)或其組合(參見例如Metelev和Agrawal，美國專利5,652,355)。本發明中采用的反義寡核苷酸的具體核苷序列和化學結構可以不同，只要該寡核苷酸保留其抑制所關注基因的表達的能力。這可通過測試具體的反義寡核苷酸是否具有活性而容易地確定。用于這一目的的可用分析方法包括對編碼所述基因產物的mRNA進行定量、對所述基因產物的蛋白質印跡法分析試-驗(Westernblottinganalysisassay)、對酶活性基因產物的活性分析、或軟瓊脂生長試驗、或報道基因(reportergene)構造分析、或體內肺瘤生長試驗，所有上述方法均在本說明書中或由Ramchandani等在(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:684-689中具體描述。本發明中采用的反義寡核苷酸可便利地在適合的固體載體上使用公知的化學方法合成，所述方法包括H-膦酸酯化學、亞磷酰胺化學或H-膦酸酯化學與亞磷酰胺化學的組合(即對某些周期為H-膦酸酯化學，且對其它周期為亞磷酰胺化學)。適合的固體載體包括用于固相寡核苷酸合成任何標準固體載體，例如具有受控孔隙的玻璃(controlled-poreglass,CPG)(參見例如Pon,R.T.(1993)MethodsinMolec.Biol.20:465-496)。特別優選的寡核苷酸具有約13到約35個核苷的核苷序列，其中包括在例如US2003/0078216和US2002/0061860中描述的核苦序列，本文將這兩篇文獻引入作為參考。更進一步特別優選的寡核苷酸具有約15到約26個核苷的核芬序列。前述僅僅對本發明的各個方面及其例子進行了概述，并且不是限制性述。實施例合成實施例方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實施例1(5>1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)-苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸2-(二曱基氨基、n"iq、起始材料(5>4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯曱酸^k丁酯(17)將4-氟苯曱酸叔丁酯(1,1.00g，5.1mmol)、(5)-3-氨基吡咯烷(1,5當量)和K2C03(0.84g,6.1mmol，1.2當量)的混合物懸浮在4mL無水DMSO中。在N2氣氛中，在密閉的燒瓶中將該懸浮液于135。C攪拌16小時，冷卻至室溫，用二氯曱烷(300mL)稀釋，并依次用飽和NaHC03水溶液和水洗滌，經MgS04干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物17(1.22g，91%收率)。'H畫R:(DMSO-d6)S(ppm):7.65(d,J=8.8Hz,2H),6.47(d，J=9.0Hz，2H)，3.65(quint，J=5.3Hz,1H),3.40(t，J=9.8Hz，1H),3.38(t，JN9.8Hz，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2,91(dd，J=9.8,4.7Hz，1H)，2.03(sext,J=5.9Hz,1H)，1.74-1.63(m,3H)，1.48(s,9H)。m/z:263.1(MlT)。歩驟1:(^)-4-(3-(芐氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(115)將化合物17(4.37g，16.72mmol)在THF(30mL)中的溶液冷卻至0°C，并依次用Et3N(4.6mL,3.38g,33mmol)和氯曱酸千酯(2.8mL,3.42g，20mmol)處理。將反應混合物在0°C攪拌2小時，加入飽和NH4C1水溶液(30mL)淬滅，并用EtOAc萃取。萃取物用Na2S04干燥、過濾并濃縮。使用在己烷中的30Q/oEtOAc為洗脫劑，通過快速色譜對粗產物進行純化，得到標題化合物115(3g,45%收率)。LRMS(ESI):(計算值(calc))396.20(檢測值(found))397.2(MH)+。歩驟2:(5V2-(2-(4-〖3-(芐氣基羰基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰氨基)苯基)氨基甲酸dL丁酯(U6)向化合物115(3g，7.57mmol)在二氯曱烷(100mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(30mL)。溶液于室溫攪拌1.5小時并真空濃縮。殘余物溶解在吡咬(20mL)中，并加入BOP(3.67g，8.32mmol)。混合物攪拌10分鐘，用(2-氨基-苯基)-氨基曱酸叔丁酯(22)(Seto,C.T.;Mathias,J.P.;Whitesides,G.M,;/力mer.Soc.,(1993),7"，1321-1329.)(1.73g,8.38mmol)處理，并于室溫攪拌過夜。減壓除去吡啶，以在己烷內的50-100%的梯度EtOAc作為洗脫劑，通過快速色譜純化所述粗產物，得到標題化合物116(2.2g,55%收率)。LRMS(ESI):(計算值)530.25(才企測值)531.4(MH)+。步驟3:(5V2-(4-(3-氨基吡咯烷-l-基)苯曱酰氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯(117)將116(2.2g，4.15mmol)和Pd/C(300mg,10%負載在碳上)在MeOH(10mL)中的溶液在氫氣氛中攪拌5小時。將反應混合物通過Celite⑧墊過濾并濃縮，得到標題化合物117(1.5g,91%收率)，其直接用于下一步而無需進一步純化。畫R(MeOH,S(ppm):7.82(d，2H，J=8.8Hz)，7.55(m,1H),7.40(m,1H),7.18(m，2H,),6.56(d,2H，J=9.0Hz)，3.63(m，1H)，3.50(m,2H)，3.08(dd,1H，J=4.8Hz，J=10.0Hz),2.21(m,1H)，1.85(m,1H)，1.48(s,9H),(因為與溶劑的信號相交疊，對應于1H的信號缺失)。LRMS(ESI)(計算值)396.22(檢測值)397.2(MH)+。歩驟4:S-2-(2-(4-(3-(Y2-(二曱基氨基)乙氧基)羰基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰氨基)苯基)氨基曱酸叔丁酯(118)將2-(二曱基氨基)乙醇(57pL，55mg，0.52匪ol)在THF(1.5mL)中的溶液冷卻至0。C，用羰基二咪唑(84mg,0.52mmol)處理，并在0°C攪拌1小時。隨后向反應混合物中加入化合物117(50mg，0.13mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜、濃縮，殘余物通過快速色譜(在二氯曱烷中的5-10%MeOH)純化，得到標題化合物118(52mg,76%收率)。LRMS(ESI):(計算值)511.28(檢測值)512.3(MH)+。可選擇地，在化合物118類似物的合成中，使用市售的氯曱酸酯或石克羰基二咪唑，最終得到表2中所示的目標化合物。步驟5:(SVl-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-(二曱基氨基)乙酯(119)將化合物118(92mg,0.18mmol)在二氯曱烷(5mL)和TFA(2mL)中的溶液于室溫攪拌1小時并濃縮。殘余物用EtOAc(5mL)稀釋，用飽和NaHC03溶液(5mL)洗滌，經Na2S04干燥、過濾并濃縮。粗產物以在二氯甲烷中的30%MeOH為洗脫劑通過快速色譜純化，得到標題化合物119(44mg，59%收率)。lH薩R(MeOH曙^4)5(ppm):7.86(d，2H,JN8.8Hz),7.68(s,1H)，7.15(d，1H,J=7.8Hz)，7.05(m，2H,),6.89(d,1H,J=8.0Hz)，6.75(t，1H，J=7,6Hz)，6.60(d,2H,J=9.0Hz)，4.29(m，1H)，4.17(m,2H)，3.61(m,1H)，3.41(m,1H)，3.23(dd，1H,J=4.3Hz，J=10.2Hz)，2.62(m,2H)，2.32(m，7H),2.01(m,1H),(因為與溶劑的信號相交疊，對應于1H的信號缺失)。LRMS(ESI):(計算值)411.23(檢測值)412.2(MH)+。使用與以上對化合物119所述的方法類似的方法制備表2中的化合物，74<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>丁酯(139)在隱60。C,將化合物17(400mg，1.52mmol)和Et3N(850ml,6.10mmol)加入到攪拌中的三光氣(181mg,0.61mmol)在二氯曱烷(8mL)中的溶液中。使反應混合物升溫至室溫，并額外攪拌2小時。加入2，2,2-三氟乙醇(133^1，1.82mmo1)，并將反應混合物攪拌16小時，用二氯曱烷稀釋，用飽和的NH4C1溶液、NaHC03溶液和鹽水洗滌，經MgS04干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜(洗脫劑0.5-1°/。MeOH-二氯曱烷)對固體殘余物進行純化，得到白色固體狀的標題化合物139(375mg，64%收率)。'HNMR:(DMSO)S(ppm):8.09(d，J=6.8Hz,1H)，7.70(d，J=8.8Hz,2H)，6.52(d,J=8.8，2H)，4.66(q,J=9.1Hz,2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.57-3.53(m，1H),3.47-3.41(m,1H),3.36-3.30(m，1H，與水交疊)，3,19-3.16(m,1H),2.21-2.16(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.50(s，9H).LRMS(ESI):(計算值)388.2;(實際獲得值)389.2(M+H)+。歩驟2和3:(SVl-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2,2,2-三氟乙酯(140)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>140:實施例14實施例14:5)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基曱酸2，2，2-三氟乙酯(140)歩驟1:(SV4-(3-(Y2,2,2-三氟乙氣基)羰基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酸叔將139(0.404g,0.95mmol)在二氯曱烷-三氟乙酸混合物中的溶液(每0.95mmol139使用5mL)于室溫攪拌16小時，濃縮以得到相應的中間體^_酸(作為其三氟乙酸鹽)(結構未在方案2中示出),將該中間體羧酸真空儲存并且直接使用無需進一步純化(假設定量收率)。將該羧酸在吡啶(4mL)、1,2-苯二胺(1.7當量)和BOP試劑(1.4當量)中的的溶液于室溫攪拌24小時，用水處理(lmL)并繼續攪拌20分鐘。所得混合物用乙酸乙酯稀釋、用碳酸氫鈉水溶液洗滌、經MgS04干燥并濃縮。殘余物通過在硅膠上進行快速柱層析(洗脫劑在二氯曱烷中的3%-7%的異丙醇梯度溶液)，隨后進行反相制備HPLC(AquasilC18柱，以在水中的15%-95%的MeOH梯度溶液洗脫)來純化，以61%的收率得到灰白色固體狀的標題化合物140。畫R:(DMSO)S(ppm):9.37(s,1H)，8.11(d,J=6.8Hz,1H)，7.86(d,J=8.8，2H),7.14(dd,J=7.6，1.4Hz,1H)，6.94(td，J=7.6,1.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.0，1.4Hz，1H),6.61-6.56(m，3H),4.83(s,2H)，4.67(q，J=9.1Hz，2H),4.23(m，1H),3,56(q，J=5.4Hz，1H),3.46-3.42(m，1H)，3.39(m，1H，與水交疊)，3.19(q，J=5.0Hz,1H)，2.24-2.20(m，1H),1.99-1.96(m，1H)。LRMS(ESI):(計算值)422.2;(實際獲得值)423.0(M+H)+。本領域4支術人員可以理解，如果加入了適合的i威(如三乙胺)，則可以用其它溶劑如DMF來替代吡啶。使用與以上對化合物140所述的方法類似的方法制備表3的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>151:實施例21nCPBAMeZ丫N、》DCM1a.三光氣Et3N,DCM-60°(:至室溫1b.2-甲氧基乙醇2.LiOH.H20,THF,H203.1,2-^胺BOP,Et3N,DMF149H2N,,150實施例21:(S)-l-(5-(2-絲苯基絲曱酰基)嘧咬-2-基)吡咯烷-3-基絲曱酸-2-甲氧基乙酯(151)步驟l:2-(曱硫基)嗜啶-5-曱酸乙酯(148)將147(3.00g，12.9mmol)和NaHC03(1.08g，12.9mmol)在EtOH(60ml)中的溶液在Pd/C10%(2.3g,11.6mmol)上氪化2天。將懸浮液通過Celite⑧墊過濾(過濾后用MeOH漂洗)。收集濾液和洗涂液、蒸發，粗產物通過快速色譜(洗脫劑5-85(AcOEt/己烷))純化，得到透明油狀的標題化合物148(1.79g,70%收率)。LRMS(ESI):(計算值)198.1;(實際獲得值)199.1(M+H)+。步驟2:2-(曱基磺酰基)嗜啶-5-曱酸乙酯(149)于0。C，向mCPBA(5.47g，31.68mmol)在二氯曱烷(30ml)中的懸浮液中加入148(1.57g，7.92mmol)在二氯曱烷(20ml)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫，繼續攪拌3小時，并用Na2S203水溶液淬滅。混合物用二氯曱烷萃取，萃取液用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經MgS04干燥、過濾并真空濃縮。固體殘余物通過快速色譜(洗脫劑0.5-l。/。MeOH/二氯曱烷)純化，得到白色固體狀的標題化合物149(1.23g，67%收率)。'H畫R:(DMSO)S(ppm):9.48(s，2H)，4.42(q，J=7.1Hz，2H)，3.47(s，3H)，1.36(t,J=7.0Hz,3H)。LRMS(ESI):(計算值)230.0;(實際獲得值)231.0(M+H)+。步驟3:(S、卜2-(3-氨基吡咯烷-l-基)嘧啶-5-曱酸乙酯a50)將曱基砜149(450mg，1.95mmol)加入到3-(S)(-)氨基吡咯烷(253mg，2.93mmol)在DME(10ml)的溶液中。反應混合物于室溫攪拌10分鐘，并蒸發溶劑。將殘余固體溶解在二氯曱烷中，溶液用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經MgS04干燥、過濾并真空濃縮，得到黃色固體狀的標題化合物150(416mg，90%收率)。iH畫R:(DMSO)S(ppm):8.76(s，2H)，4.26(q，J=7.1Hz,2H)，3,70-3.53(m，4H)，3.26(dd,J=11.3,3.9Hz,1H)，2.07-1.98(m，1H),1.75-1.67(m，3H)，1.29(t,J=7,0Hz,3H)。LRMS(ESI):(計算值)236.1;(實際獲得值)237.2(M+H)+。歩驟4-6:(S)-l-(5-(2-氨基苯基氨基曱酰基)嘧啶-2-基〗吡咯烷-3-基氨基曱酸2-甲氧基乙酯(151)遵循以上對化合物140的合成(實施例14，方案2)所述的方法，但是以化合物150替代化合物17并以2-曱氧基乙醇替代2,2,2-三氟乙醇，得到標題化合物151。JHNMR:(DMSO)S(ppm):9.49(s，1H)，8.88(s,2H),7.67(d,J=6.5Hz,1H)，7.13(d,J=7.8Hz,1H)，6.96(td,J=7.5,1.4Hz，1H)，6.76(d，J=8.0Hz，1H)，6.57(td，J=7.4,1.2Hz，1H),4.930，2H)，4.16(q,J=5.7Hz，1H)，4.07(t，J=4.5Hz，2H),3.76-3.72(m，1H),3.69-3.64(m，1H),3.62-3.55(m,1H).3.50-3.44(m,3H),3.24(s,3H)，2.212-2.134(m,1H),1.95-1.89(m，1H)。LRMS(ESI):(計算值)400,2;(實際獲得值)401.2(M+H)+。使用與以上對化合物151所述的方法類似的方法制備表4的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>1.氯甲酸2-甲氧基乙酯，Et3N,THF2.4MHCI,二氧六環Me1NH2NHBoc22154:實施例23實施例23:(S)-l-(S-p-M苯基M曱酰基)吡咬-:2-基)吡咯烷-;3-基氨基曱酸2-甲氧基乙酯(154)步驟l:2-(6-氯代煙酰胺)苯基氨基曱酸叔丁酯(94)向(2-氨基-苯基)-氨基曱酸叔丁酯(22)(Seto，C.T.;Mathias，J.P.;Whitesides,G.M.;/5"oc.,(1993),7",l:321-1329.;Kl'^g,7.49mmol)在MeCN(40mL)的溶液中加入三乙胺(2.60mL,18.7mmol)和6-氯代煙酸(1.42g，8.99mmo1)。混合物于室溫攪拌18小時。反應完成后，真空除去溶劑，所得殘余物在EtOAc和NH4Cl溶液之間分配。收集有機相，水層隨后用EtOAc萃取；合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥并蒸發。殘余物以EtOAc/己烷(20:80到50:50梯度)作為洗脫劑通過快速色i普進行純化，得到標題化合物94(2.39g，92%收率)。*HNMR(DMSO-d6)5(ppm):10.01(s,1H)，8.96(d,J=2.0Hz，1H)，8.71(s，1H),8.35(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.73(d,J=8.0Hz,1H)，7.62(d,J=8.0Hz，1H)，7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.22(td,J=7.8，1,4Hz,1H),7.13(t，J=7.6Hz,IH)，1.44(s，9H)。LRMS(ESI):(計算值)347.10(纟僉測值)370,1(M+Na+)。歩驟2:〖SV2-(6-(3-氨基吡咯烷-l-基)煙酰胺基)苯基氨基曱酸叔丁酯(153)將化合物94(1.00g，2.88mmol)和3-(S)(-)氨基吡咯烷(495mg，5.75mmol)在DMSO(5ml)中的溶液加熱至80。C并保持3小時。反應混合物冷卻至室溫，并繼續攪拌16小時，用水稀釋。水溶液用AcOEt/二氯曱烷混合物萃取，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經MgS04干燥、過濾并真空濃縮，得到橙色固體狀的標題化合物153(981mg，86%收率)。JH畫R:(DMSO)S(ppm):8.76(s，2H),4.26(q，J=7.1Hz，2H)，3.70-3.53(m，4H),3.26(dd，J=11.3，3.9Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.75-1.67(m，3H),1.29(t，J=7.0Hz，3H)。LRMS(ESI):(計算值)397.2;(實際獲得值)398.3(M+H)+。歩驟3和4:〖SVl-(5-〖2-氨基苯基氨基曱酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-曱氧基乙酯〖154)遵循以上對化合物119的合成所述的方法(方案1，實施例1，步驟4和5)，^f旦是以化合物153替代化合物117，并以HCl/二氧六環替代TFA,得到淺褐色固體狀的標題化合物154。&麗R:(DMSO)S(ppm):9.42(s，1H),8.72(d,J=2.3Hz，1H)，8.05(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.65(d，J=6.5Hz,1H),7.13(d，J=7.8Hz，1H)，6.95(td，J=7.6，1.4Hz，1H),6.77(dd，J=8.0，1.2Hz，1H),6.58(td,J=7.5，1.4Hz,1H),6.49(d，J=8.8Hz，1H),4.87(s，2H),4.17(q，J=5.7Hz，1H),4.08(t，J=4.6Hz，2H)，3.67(q，J=5.7Hz，1H)，3.57-3.55(m，1H),3.50-3.47(m，3H).3.3(m，與水交疊，1H),3.25(s，3H),2.22-2.14(m,1H),1.96-1.88(m,1H)。LRMS(ESI):(計算值)399.2;(實際獲得值)400.3(M+H)+。使用與以上對化合物154所述的方法類似的方法制備表5的化合物。表5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>實施例26:(S)-乙酸-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-酯(159)實施例27:(S)-N-p-^J^苯基)斗(3-羥基吡咯烷-l-基)苯曱酰胺(160)實施例28:(S)-J^曱酸-l-(4-(2-嚴J^^基M甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基乙酯(162)歩驟1:(SV4-(3-羥基吡咯烷-l-基〗苯曱酸叔丁酯(157)向4-氟苯曱酸叔丁酯(1g，5.1mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(462mg，5.3mmol)在DMSO(10mL)的溶液中加入碳酸鉀粉末(705mg，5.1mmol)。混合物在130。C攪拌4小時，并使其冷卻至室溫。混合物用EtOAc(300mL)稀釋，溶液用水(2x100mL)洗滌，經Na2S04干燥、過濾并濃縮，得到標題化合物157(1.23g，88%收率)，其直接用于下一步無需進一步純化。LRMS(ESI):(計算值)263.15(檢測值)264.1(MH^。步驟2:(SV4-(3-羥基吡咯烷-l-基)苯曱酸叔丁酯(158)向157(1.23g,4.67mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入乙酸肝(IOmL),反應混合物于室溫攪拌2.5小時。混合物隨后真空濃縮，殘余物再次溶解在曱苯中。曱苯溶液真空蒸發，得到標題化合物158(1.47g，定量收率)，其直接用于下一步而無需進一步純化。LRMS(ESI):(計算值)305.16(檢觀'〗值)306.1(NfflT)。歩驟3:(SV乙酸-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-酯a59)遵循以上對化合物116的合成所述的方法(方案1,實施例1，步驟2)，但是以化合物158替代化合物115,并以苯-1,2-二胺替代化合物22,得到標題化合物159。&麗R:(CDC13)S(ppm):7.81(d,2H，J=8.8Hz),7.74(s，1H)，7.25(d，1H,J=8.2Hz),7.05(t，1H,J=8.0Hz)，6.84(d,2H，J=7.4Hz)，6.56(d，2H,J=9.0Hz)，5.43(m,1H),3.65(m，1H),3.4-3.6(m,4H)，2.23(m，2H),2.06(s,3H)。L謹S(ESI):(計算值)339.16(檢測值)340.1(Mf)。步驟4:(SWV-(2-氨基苯基V4-(3-羥基吡咯烷-l-基)苯曱酰胺(160)于0°C，將氨氣鼓泡入化合物159(300mg，0.88mmol)在曱醇(IOmL)中的溶液中，持續5分鐘。隨后將反應混合物于室溫攪拌3小時并濃縮。殘余物以在己烷中的75-100%梯度EtOAc作為洗脫劑通過快速色譜進行純化，得到標題化合物160(135mg，51%收率)。&畫R:(MeOH-d4)5(ppm):7.91(s，1H),7.86(d,2H，J=7.0Hz),7.16(d，1H，J=7,8Hz),7.05(t，1H,J=7.2Hz)，6.89(d,1H，J=8.0Hz)，6.76(t,1H,J=7.6Hz)，6.62(d，2H，J=9.0Hz)，4.56(m，1H)，3.54(m,2H)，3.46(m,1H),2.98(s，1H),2.85(s，1H)，2.17(m,1H),2.05(m，1H)。LRMS(ESI):(計算值)297.15(檢測值)298.1(MHT)。步驟5:(S)-2-(4-(3-羥基吡咯烷-l-基〗苯曱酰氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯(161):室溫下將159(3.7g,10.9mmol)和Boc酸酐(3.6g,16.4mmol)在THF(20mL)中的溶液攪拌1小時。將反應混合物濃縮，粗產物以在己烷中的60%EtOAc為洗脫劑通過快速色譜來純化。將所得材料溶解在MeOH(20mL)中，并向其中鼓入氨氣。將反應化合物攪拌過夜，濃縮得到標題化合物161(2.5g,57%收率)，其直接用于下一步而無需進一步純化。LRMS(ESI):(計算值)397.20(檢測值)398.1(MH^)。步驟6:(SV氨基曱酸-H4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基乙酯(162)用2-乙基己酸錫(11)(44|iL，55mg，0.135mmol)處理161(100mg,0.25mmol)和異氰酸乙酯(29^L，28mg,0.375mmol)在二氯曱烷(5mL)中的溶液。在氮氣氛中，將反應混合物于室溫攪拌過夜、濃縮，殘余物以溶于己烷的70-90%的梯度EtOAc為洗脫劑通過快速色譜進行純化。隨后將所得材料溶解在二氯曱烷和TFA(3mL)的2:1混合物中，攪拌30分鐘并濃縮。隨后將殘余物溶解在EtOAc(SmL)中，并用飽和NaHC03溶液(5mL)洗滌，Na2S04干燥、過濾并濃縮，得到標題化合物162(39mg,42%收率)。'H畫R:CDC13S(ppm):7.7(dJ=8.8Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.2(d，J=7.6Hz,1H)，7.0(t,J=8.8Hz，1H),6.8(t，J=7.8Hz，2H)，6.5(d，J=8.8Hz，2H)，5.3(s，1H)，4.6(s，1H)，3.9(s，2H)，3.6(m，1H),3.4(m,3H)，3.1(m,2H),2.2(m,2H)，1.2(s,1H)，1.1(m,3H)。LRMS(ESI):(計算值)368.18(檢測值)369.1(MPf)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>165:實施例30實施例30:(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(二曱基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰胺(165)歩驟1:(SV2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰氨基)苯基氨基曱酸^又丁酯(164)用NaBH(OAc)3(82mg,0.39mmol)處理117(方案1)(50mg，0.13mmol)和甲醛(40(iL37%的水溶液，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液進行處理，并于室溫攪拌1小時。加入飽和NaHC03溶液(5mL)對反應混合物進行淬滅，隨后用二氯曱烷(2x5mL)萃取。有機萃取液用Na2S04干燥、過濾并濃縮。殘余物以在二氯曱烷中的5。/。MeOH為洗脫劑通過快速色譜進行純化，得到標題化合物164(40mg,75%收率)。LRMS(ESI):(計算值)424.25(檢測值)425.2(MlT)。歩驟2:(SVN-(2-氨基苯基V4-(3-(二曱基氨基V比咯烷-l-基)苯曱酰胺遵循以上對化合物119的合成所述的同一方法(方案1，實施例1，步驟5)以46%的收率得到標題化合物165。粗產物以在二氯曱烷中的5%MeOH為洗脫劑通過快速色譜進4亍純化。&麗R:(MeOH-d4)S(ppm):7.87(d，2H，J=8.6Hz),7.15(d，1H，J=7.5Hz),7,05(t,1H,J=8.0Hz)，6.89(d,1H,J=8.0Hz),6.76(t，1H，J=7.4Hz)，6.63(d，2H,J=8.8Hz),3.62(t，1H，J=7.6Hz),3.54(t,1H，J=7.4Hz)，3.36(m,1H),3.20(t，1H，J=8.4Hz)，2.96(m，1H)，2.35(m，7H),2.17(m，1H)，1.95(m，1H)。LRMS(ESI):(計算值)324.2(檢測值)325.1(MH")。使用與上述方法類似的方法還制備了表7的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基曱酸環丙基曱酯LH麗R:(DMS0-d6)S(ppm):9.36(s，1H),7.86(d，J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=6.8Hz,1H)，7.14(dd,J=8.0,1.6Hz,IH),6.94(td,J=7.6，1.3Hz,IH)，6.77(dd，J=8.0,1.6Hz,IH),6.60(dd,J=7.8，1.2Hz,IH),6.56(d,J=8.8Hz,2H),4.82(s,2H),4.20(sext,J=6.0Hz,IH),3.79(d,J=7.2Hz,2H),3.45(dd,J=10.0,6.4Hz,IH),3.44(m，IH),3.30(m,IH),3.16(dd,J=10.0,5.2Hz,IH)，2.19(sext，J=6.5Hz,IH),1.93(sext,J=6.4Hz,IH),1.05(m,IH)，0.49(m,2H)，0.25(m，2H).MS.(計算值)394.20(檢測值)395.3(MH)+200880015207.9勢溢也被80/89:a;<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>實施例40(5)-iV-(2-^J^苯基)-4-(3-(吡咬-2-基^J0吡咯烷-l-基)苯曱酰胺(14)步驟la:0V4-(3-羥基吡咯烷-l-基)苯曱酸叔丁酯ai)遵循以上對化合物157的合成所述的方法(方案5，步驟l)，但是以(i)-3-羥基吡咯烷替代(S)-羥基吡咯烷，以91%收率獲得了標題化合物11。&NMR(DMSO-d6)S(ppm):7.69(d，J=8.8Hz,2H)，6.51(d,J=8.8Hz,2H),5.02(d,J=2.4Hz,1H),4.40(bs,1H),3.43(dd,J=10.6,4.6Hz,1H),3.37(m,IH)，3.32(m,IH)，3.14(d,J=10.8，IH)，2.03(m，IH)，1.91(m,IH)，1.50(s，9H)。LRMS(ESI):(計算值)263.15(檢測值)264.1(MlT)。.si.F-HpDT歩驟1:4-硝基-7V-(吡啶-2-基)苯磺酰胺gO)向攪拌中的2-氨基他咬9(2.00g,21.3mmol)在THF(45mL)中的溶液中依次加入二氯曱烷(88mL)、4-硝基苯磺酰氯(9.89g，44.6mmol)和三乙胺(6.51mL，46.75mmo1)。所述溶液加熱回流2小時，通過過濾收集所得淺黃色固體。將該材料懸浮在200mL曱醇中，并加入大大過量(>10當量)的曱醇鈉。混合物于室溫攪拌6小時，用HC11N(2mL)處理，并在80。C真空濃縮至50mL體積。將該溶液轉移到Erlenmeyer燒瓶中，并用1NHC1進一步中和。通過過濾收集所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到標題化合物10(2.8g,47%收率)。'H畫R(DMSO-d6)5(ppm):8.32(d，J=6.8Hz,2H),8.07(d，J=7.0Hz,2H)，7.92(bs，1H)，7.80(bs，1H)，7.26(bs，1H)，6.85(bs，1H)。LRMS(ESI):(計算值)279.03(檢測值)280.0(MK)。歩驟2:CSV4-(3-(4-硝基-7V-"比啶-2-基)苯基磺胺基)p比咯烷-l-基)苯曱酸叔丁酯(12)向化合物10(2.54g，9.11mmol)在THF(45mL)中的懸浮液中依次加入化合物11(2.64g，10.03mmol)、三苯基膦(3.11g,11.84mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(1.72mL,10.93mmol)。混合物在0。C攪拌2小時，并于室溫繼續攪拌2小時，隨后用過量的三苯基膦(3.11g，11.84mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(1.72mL,10.93mmol)處理。攪拌16小時后，加入另一部分的偶氮二曱酸二乙酯(1.72mL，10.93mmol)，所得溶液于室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，殘余物在EtOAc和H20之間分配。收集有機層，經MgS04干燥并真空濃縮。殘余物以EtOAc/己烷(30:70)洗脫通過快速色譜進行純化，得到標題化合物12(1.60g，33%收率)。&NMR(DMSO-d6)^(ppm):8.50(d，J=9.0Hz，2H)，8.46(dd，J=3.5，1.2Hz，1H)，8.21(d,J=9.0Hz，2H)，7.98(dd,J=7.6,2.0Hz，1H)，7.69(d，J=9.0Hz,2H)，7.54(d，J=8.0Hz，1H),7.50(ddd，J=7.4，4.9,1.0Hz，1H),6.41(d,J=9.0Hz,2H),4.95(quint，J=5.7Hz，1H),3.63(dd,J=10.6,7.2Hz，1H),3.49(dd，J=10.6，5.9Hz，1H),3.18(q,J=8.0Hz，1H)，2.96(sext,Hz，1H)，2.25(sext,J=7.0Hz,1H)，2.02-1.96(m,1H),1.63(s,9H)。LRMS(ESI):(計算值)524.17(檢測值)525.0(MJT)。歩驟3:CSV4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酸叔丁酯(13)向化合物12(1.41g，2.68mmol)在DMF(13mL)中的溶液中依次加入氫氧化鋰(382mg,9.09mmol)和巰基乙酸(274^L,3.94mmol)。混合物于室溫攪拌18小時，在80。C真空除去溶劑，殘余物在EtOAc和H20之間分配。收集有機層，用鹽水洗滌，經MgS04干燥并真空濃縮。殘余物以EtOAc/己烷(40:60)為洗脫劑通過快速色譜進行純化，得到淺黃色油狀的標題化合物13(511mg,47%收率)。&畫R:(DMSO-d6)d(ppm):7.98(dd，J=5.5,1.6Hz，1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H)，7.35(td，J=7.0，2.0Hz，1H)，6.80(d,J=6.3Hz，1H),6.52(d，J=9.0Hz,2H)，6.49-6.46(m,2H),4.52-4.49(m，1H)，3.64(dd，J=10.5，6.5Hz,1H),3.48-3.44(m，1H),3,39-3.33(m，1H)，3.16(dd,J=10.0,4.5Hz,1H),2.30-2.24(m，1H),2.00-2.19(m,1H)，1.48(s，9H)。L腿S(ESI):(計算值)339.19;(4企測值)340.1(MH)+。步驟4和5:(5V7V-(2-氨基苯基V4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰胺(14)遵循與方案2實施例14(步驟2和3)中描述的方法，但是以化合物13替代化合物139，以36%的收率得到標題化合物14。&NMR:(DMSO-d6)5(ppm):9.33(s，1H)，7.99(dd，J=4.3,0.4Hz，1H),7.84(d，J=8.8Hz，2H),7.37(td，J=7.6,2.2Hz，1H)，7.13(d，J=6.8Hz,1H)，6.92(t，J=6.8Hz，1H)，6.81(bs，1H)，6.75(d，J=8.0Hz,1H)，6.58(d，J=5.5Hz,1H)，6.57(d，J=8.8Hz,2H)，6.49(d，J=7.6Hz，2H),4.81(bs，2H),4.51(sext，J=4.7Hz，1H)，3.66(dd，J=10.2，6.3Hz,1H)，3.49(q,J=8.8Hz,1H),3.39-3.32(m，IH)，3.18(dd,J=10.0,4.1Hz，1H),2.31-2.26(m，IH)，2.00-1.97(m，1H)。L固S(ESI):(計算值)373.19(檢測值)374.1(MET)。19:實施例41實施例41(S)-N-(2-^&苯基)-4"3-(吡咬-4-基^J^吡咯烷-l-基)苯甲酰胺步驟1:(5VH3-(吡啶-4-基氨基V比咯烷-l-基)苯曱酸叔丁酯a8)以4-溴吡咬鹽酸鹽(16)(356mg，1.83mmol)和化合物17(400mg,1.52mmol)為原料，根據已知方法(Harris,M.C.;Geis,O.;Buchwald，S丄."JOg.C72ew.，1999，"，6019隱6022)得到標題化合物18(398mg，77%收率)。^NMR:(DMSO-d6)5(ppm):8.58(d,J=6.5Hz，1H)，8.18(d,J=6.5Hz，2H)，7.72(d，J=8.8Hz,2H)，6.91(d，J=6.8Hz,2H)，6.58(d，J=9.0Hz,2H),4.46-4.40(m,1H),3.71(dd，J=10.6,6.3Hz,1H)，3.48(dt，J=9.6，7.6Hz，1H)，4.42(td，J=9.8，4.9Hz,1H)，3.27(dd，J=10.4,3.3Hz,1H),2.35(sext,J=7.2Hz,IH)，2.05-1.98(m，1H),1.50(s，9H)。L腿S(ESI):(計算值)339.19(檢測值)340.2(MH^)。歩驟2和3:CyWV-(2-氨基苯基V4-(3-(吡啶-4-基氨基)吡咯烷-l-基)苯甲酰胺(19)遵循在方案7實施例40(步驟4和5)中所述的方法，但是以化合物18替代化合物13得到標題化合物19。&麗R:(DMSO-d6)d(ppm):9.36(s，lH)，8.04(d，J=6.3Hz，2H)，7.86(d，J=8.6Hz,2H),7.14(d，J=8.2Hz，1H)，6.93(t，J=7.4Hz，1H),6.81(d,J=6.8Hz，1H)，6.76(d，J=8.2Hz,1H),6.61-6.55(m,5H)，4.82(s，2H)，4.24-4.18(m，1H),3.68(dd，J=10.2，5.3Hz,1H)，3.52-3.36(m，2H),3.19(d，J=6.3Hz,1H),2.35-2.28(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)。LRMS(ESI):(計算值)373.19(檢測值)374.1(MPf)。根據方案8與化合物19(實施例41)類似，還可以得到化合物14(實施例40)。分析實施例分析實施例I組蛋白脫乙酰酶酶活性的抑制組蛋白脫乙酰酶酶(HDAC-1)活性的抑制使用以下方案來分析本發明的化合物。在該分析中，所用的緩沖液是25mMHEPES，pH8.0，137mMNaCl,2.7mMKC1，1mMMgCl2,且底物是在DMSO中的在50mM儲備溶液中的Boc-Lys(Ac)-AMC。酶儲備溶液在緩沖液中為4.08pg/mL。所述化合物于室溫用酶(20pl，4.08(^g/ml)預溫育(pre-incubated)(在DMSO中的2pi溶液稀釋至在緩沖液中的13[il，以轉移至分析板)IO分鐘(35pl預溫育體積)。混合物于室溫預溫育5分鐘。通過將溫度升至37。C并加入15pl底物來啟動反應。總反應體積為50|il。20分鐘后通過加入50pl展開劑(developer)來終止反應，該展開劑按照Biomol(Fluor-de-Lys展開劑，Cat.#KI-105)的指導制得。將板于室溫在黑暗中溫育10分鐘，隨后進行讀數(入E^360nm，XEm=470nm,截止濾片為435nm)。進行類似的分析來沖全測HDAC-2抑制活性。分析實施例IIMTT分析在化合物處理前1天將HCT116細胞(2000/孔)鋪板到96-孔組織培養板上。向細胞中加入各種濃度的代表性化合物。細胞在37。C在50/()C02溫育器中溫育72小時。以0.5mg/ml的最終濃度加入MTT(3-[4,5-一T芬'在^-么-丞j國z，〕一個&q17尺Tu;"py，oigma)，tt二j^j/力o一i口j/亞g4小時，隨后向培養的細胞上加入1體積的增溶緩沖劑(50。/。N,N-二曱基甲酰胺，20%SDS，pH4.7)。溫育過夜后，以630nM為參照通過570nM處的色度讀數來對溶解染料定量。根據相關細胞系的標準生長曲線來將OD值轉化為細胞數量。能夠將細胞數量降至溶劑處理細胞的50%的濃度確定為MTTIC5q。在HEMC細胞上進行類似的分析。這些分析的IC5o值如表8所示。在表8中，"a"表示活性)iM，"b"表示活性S0.5pM，"c，，表示活性SlnM,"d，，表示活性￡5pM,"e"表示活性^10^M,"f，表示活性^50^tM，且"g"表示活性>50pM。實施例化合物ic50ic50IC50MTTIC50MTTHDAC-1HDAC-2HCT116畫EC1119bbcg2120bb-g3121bbcf4122bbcf123bdbf6124b-d7126bccg8127cddg9128dcdf10129--cf11130ddd-12131bdc-13135bb14140bbc15141bddg16142bcf17143bbcf18144bbc-<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>盡管已結合具體實施方式對本發明進行了描述，但是應理解可對其進行進一步的改變，且本發明意圖涵蓋大體上遵循本發明原則并包含從本發明公開出發落入本發明所屬領域的公知或慣用實踐和可應用于前文給出的本質特征和以下所附權利要求范圍內的本發明的任何變型、z使用或改編。權利要求1.式(1)的化合物或其N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋或非消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，其中T為NH2或OH；A選自亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基和亞雜環基，它們中的每一個均為任選取代的；且X為(a)id="icf0002"file="A2008800152070002C2.tif"wi="30"he="17"top="130"left="53"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Y＝N或CH，n1＝0-4，且Z1選自R9-、R13-C(O)-、R13-C(S)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2、R5-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R5-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-NH-C(N(R2))-NH-、R5-S(O)0-2-N(R2)-、R5-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；條件是如果n1為1或2且Z1為R9-、R13-C(O)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-S(O)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(O)2-，則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(b)id="icf0003"file="A2008800152070003C1.tif"wi="30"he="16"top="103"left="50"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Y＝N或CH，n2＝0或2-4，且Z2選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；條件是如果n2為2且Z2為R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(c)id="icf0004"file="A2008800152070004C1.tif"wi="30"he="17"top="55"left="52"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中n3＝0-4，且Z3選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，條件是如果n3為2且Z3為R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(d)id="icf0005"file="A2008800152070004C2.tif"wi="30"he="16"top="245"left="51"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中n4＝0、2、3或4，且Z4選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，條件是如果n4為2且Z4為R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(e)id="icf0006"file="A2008800152070005C1.tif"wi="107"he="20"top="183"left="52"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中n5＝1-4，n6＝1-4，n7＝1-4，Z5選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；Z6選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；且Z7選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；或(f)id="icf0007"file="A2008800152070007C1.tif"wi="34"he="14"top="70"left="52"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Z8選自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，條件是如果Z8為R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基，其中每個R2獨立地選自氫、(C1-C5烷基)-、Ar-(C0-C4烷基)-、Het-(C0-C4烷基)-、Hca-(C0-C4烷基)-、Cak-(C0-C4烷基)-、R14-CO-、R14-SO2-、R14-CO-NH-和R14-CO-O-，其中每個烷基均為任選取代的；每個R5獨立地選自H-、任選取代的(C1-C6烴基)-、Ar-(C1-C6烴基)-、Het-(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R6獨立地選自H-；取代的(C1-C6烴基)-，條件是如果所述(C1-C6烴基)僅具有一個取代基，則該取代基不是鹵素或氨基；Hca-(C0-C1或C3-C6烴基)-；以及Cak-(C0-C6烴基)-；每個R7獨立地選自H、任選取代的(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C1或C3-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R8獨立地選自任選取代的(C1-C6烴基)-、Ar-(C1-C6烴基)-、Het-(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-，條件是R8不能是2-(嗎啉-4-基)乙基；每個R9獨立地選自Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R10獨立地選自H-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R11獨立地選自H-、(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R12獨立地選自任選取代的(C1-C6烴基)-、Ar-(C1-C6烴基)-、Het-(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R13獨立地選自H-、任選取代的(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；每個R14獨立地選自Ar-和任選取代的(C1-C6烴基)-；且每個R15獨立地選自H-、任選取代的(C1-C6烴基)-、Ar-(C0-C6烴基)-、Het-(C0-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-和Cak-(C0-C6烴基)-；其中任一(C1-C6烴基)-部分為任選取代的，且每一Ar獨立地為任選取代的芳基，每一Het獨立地為任選取代的雜芳基，每一Hca獨立地為任選取代的雜環烷基，且每一Cak獨立地為任選取代的環烷基。2.根據權利要求1所述的化合物，其中t為nh2。3.根據權利要求1所述的化合物，其中A未被取代或為任選取代的苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡溱基、噠。秦基、三n秦基或四口秦基。4.根據權利要求1所述的化合物，其中A為6元環，且X-和羰基部分在環上相對于^:此以1,4-的方式分布。5.根據權利要求1所述的化合物，其中A為未取代或任選取代的亞芳基。6.根據權利要求1所述的化合物，其中A為未取代的亞苯基。7.根據權利要求1所述的化合物，其中X為n、0國4;且z選自r9國、r13-c(o)-、r"國c(s)國、r7-n(r2)-、r6畫o-、r10-s-、R"鄰;h-2、R5-C(0)-0-、R"畫0曙C(0)國、R15-C(0)-S-、r15-s-C(o)-、rU-C(0)-N(r2)國、r13-N(r2)-C(0)-、r15-C(s)-0-、r"畫0畫c(s)畫、r15-c(s)-s-、r15-s-c(s)-、r15-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-、r5-0-c(0)-0-、r15-0-c(o)隱s-、r15-s-c(0)-0-、r12-0-c(0)-n(r2)-、r8-n(r2)-c(0)-0-、r5-0-c(s)-0-、r15-0-c(s)-s-、r15-s-c(s)-0-、r15-0-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-0-、r15-s-c(0)-s-、r15-s-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-s-、r15-s-c(s)-s-、R5-n(R2)-c(0)-n(R2)-、R5-n(R2)-c(s)-n(R2)-、r15-n(r2)-c(s)-s-、r15-s-c(s)-n(r2)-、r5-nh-c(n(r2))-nh-、其中R5-S(O)0-2-N(R2)-、R5-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-;條件是如果n1為1或2且Z1為R9-、R13-C(0)-、R7-N(R2)-、R6-0-、R10-S-、R"-S(0)L2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、RU-CCCO-NfR2)-、R13-N(R2)-C(0)-、R12-0-C(0)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(0)-0-、R5畫S(0)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(0)2-，則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧咬基、吡溱基、歧嗪基、吡口定基、三n秦基或四。秦基。8.根據權利要求7所述的化合物，其中Z1為R5-C(0)-0-、r12-0-C(0)-N(r2)-、rU畫C(0)誦N(R2)-、r15-C(S)-N(r2)-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(0)-N(R2)、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(0)-0、R15-OC(S)-N(R2)-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-0-、R5-OC(S)-N(R2)-、R5-S(OV2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(O)0-2-。9.根據權利要求7所述的化合物，其中Z1為R5-C(0)-0-、r12-0-c(0)-n(r2>、r"國c(0)-n(r2)-、r5-n(r2)-c(0)-n(r2)、r5-n(r2)-c(s)-n(r2)-、r8-n(r2)-c(0)-0-、r5-n(r2)-c(s)-0-、r5曙o-c(s)畫n(r2)誦、r6-o-或r7畫n(r2)國。10.根據權利要求7所述的化合物，其中Z1為R12-0-C(0)-N(R2)-。11.根據權利要求7所述的化合物，其中Z1為(d-Q烴基)-0-C(0)-N(R2》，且所述(CrQ烴基)為任選取代的。12.根據權利要求14所述的化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、可藥用鹽、絡合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，其中Zi為R16-0-C(0)-N(R2)-，其中R"為任選取代的(d-C6烴基)-、任選取代的Ar-(d-C2烴基)-、任選取代的Het-(CrC2烴基)-、任選取代的Hca-(QrC2烴基)-或任選取代的Cak-(C。-C2烴基)。13.根據權利要求7所述的化合物，其中n^1。14.根據權利要求13所述的化合物，其中所述化合物在與Z1相連的碳上具有(S)-立體化學構型。15.根據權利要求1所述的化合物，其中X為其中0或2-4,且Z2選自R15-、R15-C(0)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R"-S(0)L2、R15-C(0)-0-、R15-0-C(0)-、R15-C(0)-S-、R15-S-C(0)-、R15-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-、R15-C(S)-0-、R15-0-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-0-C(0)-0、R15-0-C(0)-S-、R15-S-C(0)-O-、R15-OC(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R15-0-C(S)-0-、R15-0-C(S)-S-、R15-S-C(S)-0-、R15-0-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)隱O-、R15-S-C(0)-S-、R15-S-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(0)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-;條件是如果112為2且Z2為R15-、R15-C(0>、R15-N(R2)-、R15-0-、r"畫S畫、R"畫s(o;h國2、r15-c(o)-o-、r"畫o畫c(o)畫、r15-C(0)-N(r2)-、R"畫N(r2)畫C(0)曙、r15-0-C(0)-N(r2)-、r15-N(r2)-C(0)-0-、R"-S(0)2-N(r2)-或r15-N(r2)-s(0)2-，則A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咬基、三嗪基或四嗪基。16.根據權利要求1所述的化合物，其中X為其中n3=0-4,且z3選自r"-、r15-c(0)-、r13-c(s)-、r15-n(r2)-、r15-0-、r15-s-、r"-s(0)l2、r15-c(0)-0-、r15-0-c(0)-、r15-c(0)-s-、r15-s-c(o)-、r5畫c(o)-n(r2)曙、r15-n(r2)-c(o)-、r15-c(s)-o-、r15-0-c(s)-、r15-c(s)-s-、r15-s-c(s)-、r15-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-、r15-0-c(0)-0-、r15-0-c(0)-s-、r15-s-c(0)-0-、r15-0-c(0)國n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-0-、r15-0-c(s)-0、r15-0-c(s)-s-、r15-s-c(s)-0-、r15-0-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-0-、r15-s-c(0)-s-、r15-s-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-s-、r15-s-c(s)-s-、r15-n(r2)-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-s-、r15-s-c(s)-n(r2)-、r15-nh-c(n(r2))-nh-、r15-s(o)0-2-n(r2)-、r15-n(r2)-s(o)0_2-和r15-n(r2)-s(ov2-n(r2)-，條件是如果n3為2且Z3為r15-、r15-C(0)-、r15-N(r2)-、r15-0-、r15-s-、r15-s(0).2、r15-c(0)-0、r15-0-c(0)-、r15-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-、r15-0-c(0)-n(r2)-、R15-N(R2)-C(0)-0-、R"國S(0)2陽N(r2)畫或R15-N(R2)-S(0)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、P達。秦基、P比P定基、三噪基或四溱基。17.根據權利要求1所述的化合物，其中X為其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>n"0或2-4，且Z4選自r15-、r15-c(0)-、r13-c(s)-、r15-n(r2)-、r15-0-、r"畫s畫、^s(0)L2、r15-c(0)-0-、r15-0-c(0)-、r15-c(0)-s-、;-s-c(o)-、r15-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-、r15-c(s)-0-、;-o隱c(s)-、r15-c(s)-s-、r15-s-c(s)-、r15-c(s)-n(r2)-、;-n(r2)-c(s)-、r15-0-c(0)-0、r15-0-c(0)-s-、;-s-c(o)-o-、r15-0-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-0、;-o-c(s)-o-、r15-oc(s)-s-、r15-s-c(s)-o-、i-o-cxs^ncr2)-、r15-n(r2)-c(s)-0-、r15-s-c(0)-s-、;-s-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-s-、r15-s-c(s)-s-、;-n(r2)-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-n(r2)-、;-n(r2)-c(s)-s-、r15-s-c(s)-n(r2)-、r15-nh-c(n(r2))-nh-、rrrrrrrrrrrr-s(o)0-2-n(r2)-r15-n(r2)-s(o)0-2-禾「口)-単"鄰)0-2畫攀)-，條件是如果114為2且Z4為r15-、r15-c(0)-、r15-n(r2)-、r15-0-、r15-s-、r"國s(ov2、r"畫c(0)-0誦、r15-0-c(0)-、r15-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-、r15-0-c(0)-n(r2)-、r"-n(r2)-c(o)-o-、r"-s(o)2-n(r2)畫或r15-n(r2)-s(o)2-，則A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠喚基、吡咬基、三。秦基或四噢基。18.根據權利要求1所述的化合物，其中X為或Z7其中n5=1-4，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>n61-4，n7=1-4，z。選自RM一、R15-C(O)一、R13-C(S)一、R15-N(R2、)．、R15_0一、R”．S一、R15-S(O)1．2、R15-C(O)一O一、R15_O—C(0)．、R15_c(o)一S．、RM—S—C(0)一、R15-C(O)一N(R2)一、R"一N(R2)一C(O)一、R15-C(S)一O一、R15_0一C(S)．、R15-C(S)一S．、R¨．S．C(S)一、R15-c(s)．N(k2)一、RM—N(R2)一C(S)一、R15_0一C(O)一O．、R15_0一C(O)一S．、Rb．S．C(O)一O一、R150．C(O)一N(k2)一、R15_N(R2)一C(O)．O．、R15_O—C(S)一O一、R15_O—C(S)一S．、R"一S—C(S)一O一、R15_0．C(S)一N(R2)一、Rl5-N(R2)一C(S)一O．、RM—S—C(O)．S一、RM—S．C(O)一N(R2)一、RZ5_N(R2)一C(O)一S．、R"一S—C(S)．S一、R巧一N(R2)一C(O)-N(R~)．、R15-N(R2)．C(S)一N(R。)一、R巧一N(R2)一C(S)一S．、RM—S—C(S)一N(I乎)一、R15_NH．C(N(R2))一NH一、R15-S(O)0丁N(R2)．、R"．N(R2)一S(O)0礦和R15_N(R2)．S(0)0礦N(R2)一；z6選自R"一、R15_c(o)一、R13-C(S)一、R巧．N(R2)一、R15_0一、R15_S一、R15_s(o)1．2、R15-C(O)一O一、R15_O—C(O)一、R15-C(O)一S一、RM．S—C(O)一、R15-C(O)一N(I乎)一、R"．N(R2)一C(0)一、R15-C(S)一O一、R15_0一C(S)一、RM—C(S)一S一、Rb．S．C(S)一、R15-C(S)一N(R2)．、R'5-N(R()一c(s)一、R15_O—c(0)．O．、R15_O—c(o)一s一、Rb—S—C(0)一O．、R15_O—C(0)一N(R2)一、R”一N(R2)一C(0)一O．、R15_O．C(S)一O一、R15_O．C(S)一S一、R"一S—C(S)．O．、R15_0一C(S)一N(R2)．、R"一N(R2)一C(S)．O一、R"一S—C(0)一S．、RM．S—C(0)一N(Ir)．、R"．N(R2)一C(O)一S．、R"一S—C(S)一S．、RM—N(I乎)一C(O)．N(R2)一、Rl5-N(R2)一C(S)一N(R2)一、R15_N(R2)．C(S)．S．、R"一S—C(S)一N(R2)．、R15_NH—C(N(R2))。NH一、R15-S(O)0口N(疋)一、R”一N(R2)．S(0)0礦和R¨．N(R2)一S(0)o．2-N(rt~)一；且Z7選自R"一、R15_c(o)．、R13-C(S)一、R"一N(R2)．、R15_O一、R¨一S一、R15_s(o)1．2、R15-C(O)一O一、R15_O．C(O)一、R15-c(o)．S一、RM—S—C(0)．、R15-c(o)一N(R2)一、R15_N(R2)一C(0)．、R15_c(s)一O一、;-o-c(s)-、r15-c(s)-s-、r15-s-c(s)-、r15-c(s)-n(r2)-、;-N(r2)畫C(S)-、r15-0-C(0)-0、r15-0-C(0)-S-、;-s畫c(o)-o-、r15-0-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-0-、;-o-c(s)-o-、r15-o國c(s)-s畫、r15-s-c(s)-0-、;-0畫c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-0-、r15-s-c(0)-s-、;曙s-c(0)畫n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-s-、r15-s-c(s)-s-、;-n(r2)-c(0)-n(r2)-、、r"-n(r"畫c(s)-n(r,曙、陽n(r2)畫c(s)畫s畫、r15-s-c(s)-n(r2)-、r15-nh-c(n(r2))-nh-、>-s(o)0-2-n(r2)-;-n(r2)-s(o)0_2-n(r2)-R"-N(r2)國S(OV2-和19.根據權利要求1所述的化合物，其中x為其中Z8—7.N十Z8選自r15-、r15-c(0)-、r13-c(s)-、r15-n(r2)-、r15-0-、r15-s-、.s(0)l2、r15-c(0)-0-、r15-0-c(0)-、r15-c(0)-s-、-s畫c(o)-、r15-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-、r15-c(s)-0-、-o-c(s)-、r15-c(s)-s-、r15-s-c(s)-、r"曙c(s)畫n(r2)-、-n(r2)-c(s)-、r15-0-c(0)-0-、r15-0-c(0)-s-、-s-c(o)-o-、r15-0-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-0-、rrrrrrrrrrrr-O畫C(S)畫O-、R15-OC(S)-S-、R15-S-C(S)-0-5-0-c(s)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-0、r15-s-c(0)-s-、5-s-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-s-、r15-s-c(s)-s-、5-n(r2)-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(s)-n(r2)-、5-n(r2)-c(s)-s-、r15-s-c(s)-n(r2)-、r15-nh-c(n(r2))-nh-、5-s(o)0-2-n(r2)-、r15-n(r2)-s(o)0-2-和5-n(r2)-s(o)0-2-n(r2)-,條件是如果Z8為r15-、r15-c(0)-、r15-n(R2)畫、r"-0國、r15-s-、R"畫S(0)l2、R15-c(0)-0-、R15-0-c(0)-、R15-c(0)-n(R2)-、r15-n(r2)-c(0)-、r15-0-c(0)-n(r2)-、r15-n(r2)-c(0)-0-、r"-s(o)2-n(r2)-或r15-n(r2)-s(o)2-，則a不是苯基、噻吩基、p塞二唑基、p塞唑基、嘧咬基、他。秦基、喊。秦基、p比咬基、三。秦基或四。秦基。20.根據權利要求1所述的化合物，其中，t為-NH2;a為苯基；且X為21.根據權利要求1所述的化合物，其中，t為-NH2;a為苯基；且71X為\、1;其中n、1,且z!選自r7-n(r2)-、r6-o-、ru國c(o)-n(r2)畫、R15-c(S)-N(R2)-r12-0-C(0)-N(r2)-、r8國N(r2)陽C(0)畫0國、r15-N(r2)-C(s)-0-r5-n(r2)-c(0)-n(r2)-、r5-N(r2)-C(s)-N(r2)-r"-o-c(s)-n(r2)-和R5-S(0)o.2-N(R2)-。22.根據權利要求1所述的化合物，其中，t為-NH2;a為苯基；且X為、yn1;其中n"1，且z選自r7-n(r2)-、r6-o-、ru畫c(o)-n(r2)-、r15-c(s)-n(r2)-r12-0-C(0)-N(r2)-、r8-N(r2)畫C(0)-0畫、r15-N(r2)-C(s)-0-R5-N(R2)-C(0)-N(R2)-、R5-N(R,-C(S)-N(R')-、R"-0-C(S)-N(r2)畫和r5-s(o)0.2-N(r2)-;其中R"為H、任選取代的(CrC5烷基)-或任選取代的Het-(QrC4烷基)-,優選H;R"為任選取代的Het-(C,-C6烴基)-;R6為H;117為H或任選取代的(d-C6烴基)-;R8為任選取代的(c,-C6烴基)-;R11為任選取代的Hca-(QrC6烴基)-或任選取代的(d-C6烴基)-;R12為烴基)-、Ar-(CrC6烴基)畫、Het-(CrC6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(C。-C6烴基)-,其中每一個均為任選取代的；且R15為任選取代的(d-C6烴基)-或任選取代的Hca-(Co-C6烴基)-。23.根據權利要求1所述的化合物，其中，T為國麗2;A為苯基；且n"l,且zi選自r7畫n(r2)畫、rU-c(o)-n(r2)-和r!2-o國c(o)-n(r2)國。24.根據權利要求1所述的化合物，其中，T為-跳；A為苯基；且n'=1,且Z!選自r7-N(r2)-、R"-C(0)國N(r2)畫和R'2-0畫C(0)-N(r2)-;其中112為H、任選取代的(CrC5烷基)-或任選取代的Het-(Co-C4烷基)-，優選H;R"為H或任選取代的(d-C6烴基)-;R11為任選取代的Hca-(CVC6烴基)-或任選取代的(C!-C6烴基)-;且R12為(Ci-C6烴基)-、Ar-(Ci-C6烴基)-、Het-(d-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(QrQ烴基)-，其中每一個均為任選取代的。25.根據權利要求1所述的化合物，其中丁為-麗2;A為苯基；且n1=1,且Z1為R12-0-C(0)-N(R2)-;其中R2為H或任選取代的Het-(QrC4烷基)-，優選H;且R12為(d-C6烴基)-、Ar-(CrC6烴基)-、Het-(CrC6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(QrC6烴基)-,優選(C廣C6烴基)-，其中每一個均為任選取代的。26.根據權利要求1所述的化合物，其中T為-腿2;A為苯基；且n1=1,且Z1為R12-0-C(0)-N(R2)-;其中R"為H或任選取代的Het-(Co-C4烷基)-，優選H;且R12為(d-C6烴基)隱、Ar-(C廣C6烴基)-、Het-烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(Co-C6烴基)-，優選為(C!-C6烴基)-，其中每一個均被選自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-CF3和卣素的取代基任選取代。27.根據權利要求1所述的化合物，其中T為-NH2;A為苯基-;且X為、、1;其中n"l,且Z1為R12-0-C(0)-N(R2)-;其中112為H或任選取代的Het-(Co-C4烷基)-,優選H;且R"為被選自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-CF:和鹵素的取代基任選取代的(CpQ烴基)-。28.根據權利要求1所述的化合物，其中T為-NH2;A為苯基；且X為\、1;其中n"l,且Z'為R7-N(R2)-;其中R2為任選取代的Het-(C。-C4烷基)-;且R"為H或任選取代的(d-C6烴基)-。29.根據權利要求1所述的化合物，其選自下組(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)-苯基)p比咯烷-3-基氨基甲酸2-(二曱基氨基)乙酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸曱酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸叔丁酯；(S》i-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸異丁酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基戶比咯烷-3-基氨基曱酸千酯；(S)-N-(l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基)嗎啉-4-酰胺；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸吡啶-3-基曱酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基曱基)脲基)p比咯烷-l-基)苯甲酰胺；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸2-曱氧基乙酯；(R)-l-(5-(2-氨基苯基氨基曱酰基)p比啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-甲氧基乙酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基曱基)硫脲基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基戶比咯烷-3-基硫代氨基曱酸O-曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)-他咯烷-3-基氨基曱酸2,2，2-三氟乙酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(2-(二曱基氨基)乙酰胺基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基戶比咯烷-3-基氨基曱酸吡啶一4一基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸他啶-2-基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基戶比咯烷-3-基氨基曱酸3-(二曱基氨基)丙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸呋喃-3-基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸-(R)-l-甲基吡咯烷-3-酯；(S)-乙酸-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-酯；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-輕基吡咯烷-1-基)苯曱酰胺；(S)-乙基氨基甲酸-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-酯；(S)-2-嗎啉基乙基疏代氨基曱酸-0小(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-酯；(S)-N-P-氨基苯基)4-(3-(二曱基氨基)吡咯烷-1-基)苯曱酰胺；(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基曱基磺胺基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸2-嗎啉基乙酯；(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)他咯烷-3-基(p比啶-3-基曱基)氨基曱酸曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)他咯烷-3-基(3,4，5-三曱氧基芐基)氨基曱酸芐酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)他咯烷-3-基氨基曱酸異丙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基"比咯烷-3-基氨基曱酸環丙基曱酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸四氫-2H-吡喃-4-酯；(R)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羥基吡咯烷-l-基)苯曱酰胺；(5)-AK2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)p比咯烷-l-基)苯曱酰胺；和(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰胺。30.根據權利要求1所述的化合物，其選自(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基曱酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基曱酸乙酯；(S)-l-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)p比咯烷-3-基氨基曱酸2-曱氧基乙酯；和(5)-iV-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-l-基)苯曱酰胺。31.—種組合物，其包含根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物以至少約30%對映異構體或非對映異構體過量而存在。32.根據權利要求30所述的組合物，其中所述化合物以至少約50%對映異構體或非對映異構體過量而存在。33.根據權利要求30所述的組合物，其中所述化合物以至少約80%對映異構體或非對映異構體過量而存在。34.根據權利要求30所述的組合物，其中所述化合物以至少約90°/。對映異構體或非對映異構體過量而存在。35.—種組合物，其包含根據權利要求1所述化合物，其中所述化合物作為基本外消旋的混合物而存在。36.—種藥物組合物，其包含根據權利要求1所述的化合物及可藥用稀釋劑、載體或賦形劑。37.—種抑制細胞中組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使所述細胞與一種或多種根據權利要求1所述的化合物或其組合物相接觸。38.—種治療有此需要的動物的細胞增殖性疾病或不良狀態的方法，所述方法包括對所述動物施用治療有效量的一種或多種根據權利要求1所述的化合物或其組合物。39.根據權利要求38所述的方法，其中所述動物是人。全文摘要本發明涉及組蛋白脫乙酰酶的抑制。本發明提供了用于抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性的化合物和方法。本發明還提供了用于治療細胞增殖性疾病和不良狀態的組合物和方法。本發明的一個方面提供了下式(1)的化合物，其中T、A和X的定義如文中所述。文檔編號C07D413/12GK101679239SQ200880015207公開日2010年3月24日申請日期2008年3月12日優先權日2007年3月13日發明者伊莎貝爾·帕奎因,盧伯·伊薩科維克,奧斯卡·莫拉戴,西爾維·弗雷切特,西蒙·羅伊,阿卡迪·韋斯伯格申請人:梅特希爾基因公司