專利名稱：由胺和氧化胺引發的合成烷基次膦酸的方法
技術領域：
本發明涉及從烷基卣合成烷基次膦酸的新方法。
背景技術：
先前，由下述文獻已^口步克基卣禾口)欠石粦酉交(hypophosphorous acid)書1" 生物，雙(三曱基曱硅烷基)次磷酸酯(hypophosphite)，之間的反應 K. Issleib et al., Z. anorg. AUg. Chem. 530 (1985), pp. 16-28。
在次磷酸和烯烴之間的自由基引發反應公開在下述文獻中 Deprde, S., et al, J. Org. Chem,, 2001, 66, 6745-6755。該反應是將次磷 酸酯自由基添加到烯烴并且自由基反應由三烷基硼烷和氧氣來引發。
Winqvist A.， et al., Eur. J. Org. Chem.， 2002， 1509-1515，尤其描述 了從烷基卣和雙(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯合成次膦酸(phosphonic acid)。該出版物描述了在反應期間溫度的影響。
WO 01/41743公開了(氨丙基)曱基次膦酸和其由受保護的氨基丙 基卣和次磷酸衍生物開始的合成方法。
US 2,724,718和US 4,632,741公開了在光引發劑的存在下借助于 用UV光的輻照通過次磷酸鹽(hypophosphite salt)自由基添加到烯烴 來合成次磷酸鹽(phosphinate salt)。
EP 1055676公開了使用烯烴通過自由基引發的反應制備二烷基 次膦酸的方法。
在合適的自由基引發劑的集合中的許多引發劑需要用于引發反 應的熱量添加。此外，氧氣可被用作自由基反應的引發劑。然而，一 些次磷酸衍生物是自燃的并且因此在大規模生產中氧氣不是合適的 引發劑。 一種這樣的實例是次磷酸衍生物雙(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯。
化學自由基引發劑將可能引發烷基卣和次磷酸衍生物之間的反 應。最通常地，當使用這樣的引發劑時，通過提高反應混合物的溫度 來開始反應。然而，對于減少副產物的量來說，溫度也是關鍵參數， 溫度越低，副產物的數量越少。降低溫度的缺點是在低溫下還降低了 反應速率，這對于期望產物的結果和收率來說有影響。因此，需要一種方法，其中保持了低的所獲得的副產物的量，同時具有快速的且有 效率的反應速率。
WO 2006/038870公開了在烷基次膦酸的形成中UV-光能夠催化 烷基碘和BTHP之間的反應。UV-光的使用在實驗室規模上是適宜的， 但是已經證明難于發現在較大規模上的可行的技術解決方案。
發明內容
本發明涉及在胺和氧化胺的存在下從烷基卣和次磷酸衍生物開 始合成烷基次膦酸的新方法。
更具體地說，本發明涉及一種用于合成下式I的化合物的方法
H R2 O
R'選自氫；C廣d。-烷基；C,-C『烷氧基；氟；和氯；
R"選自羥基；氟；氯；氧代；和C廣C,烷氧基；
R 選自氫和C,-C6-烷基；
R4選自氫和C(0)R5;
Rs選自C,-do烷基和d-C,o烷氧基；
其包括在胺和氧化胺的存在下使以下物質反應下式II的化合物 H R7
R6選自氫；C,-do-烷基；C,-d。-烷氧基；氟；和氯; R^選自羥基；氟；氯；氧代；和C廣C,o-烷氧基； Rs選自氬和C,-CV烷基； 119選自氫和C(0)R1Q;
R'o選自d-do烷基和Crd。烷氧基；和 X是碘或溴；
其中與下式III的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
R11和R12各自獨立地選自C,-C,o烷基和Si(R13)3;
和
R3是C，-C6烷基。
當取代基112和/或W是氧代時，那么這種取代基通過雙鍵結合到 碳原子。在這種情況下，沒有氫原子結合到所述碳原子。
在另一實施方案中，式II的化合物是通過使另一式II的化合物, 其中X是甲磺酰氧基，與一種或多種鹵化物反應來制備。
在另一實施方案中，卣化物選自碘化鈉和碘化四丁銨。
在另一實施方案中，式I的化合物是
<formula>formula see original document page 6</formula>
在另一實施方案中，式II的化合物是<formula>formula see original document page 6</formula>
在另 一 實施方案中，式III的化合物是雙(三曱基曱硅烷基)次磷酸 酉旨(bis(trimethylsilyl)hypophosphite )。
在另 一實施方案中，胺選自六曱基二硅氮烷(hexamethyldisilazan), N-曱基嗎啉，三曱胺，三乙胺，二異丙基乙胺，和2,2,6,6-四曱基哌啶。
在另一實施方案中，氧化胺選自氧化三曱胺，N-曱基嗎啉氧化物 (NMM-氧化物)和2,2，6,6-四曱基哌啶氧基基團(TEMPO)。
在另一實施方案中，反應在甲苯，四氬呋喃，乙腈，乙酸乙酯的 存在下或在其混合物中進行。在另一實施方案中，反應在-70。C至20°C的溫度下進行。
在另一實施方案中，反應在-70。C至0。C的溫度下進行。
如本文中使用的
ACN是指乙腈；
BTHP是指雙(三曱基甲硅烷基)次磷酸酯；
DIPEA是指二異丙基乙胺；
EtOAc是指乙酸乙酯；
HPLC是指高效液相色譜法；
IPC是指過程中控制；
MEK是指曱基乙基酮；
NMM是指N-曱基嗎啉；
PEG是指聚乙二醇；
QI是指》典化四丁4妄；
TEMPO是指2，2，6,6-四曱基哌啶氧基基團； THF是指四氫呋喃； TLC是指薄層色語法。
根據本發明，NMM用于上述反應中，作為形成在反應中產生的 與碘化氫的沉淀物的堿(base)。 NMM-氧化物用作催化劑。基于這些發 現的方法開發得到了這樣的方法，其在1000-L規模上產生可重復的 結果，這導致了較短的反應時間和略微較高的收率。
除非另有說明，如本說明書中使用的術語"CVC,o烷基"包括直鏈 或支鏈d-do烷基。d-do烷基的實例包括但不局限于C,-C6烷基如 曱基，乙基，丙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁 基，戊基和己基。
除非另有說明，術語"烷氧基"表示O-烷基，其中烷基是如上所定 義的。如本說明書中使用的術語"C ， - C ， o烷氧基"包括直鏈或支鏈 C廣C,o烷氧基。C廣d()烷氧基的實例包括但不局限于C,-C6烷氧基如曱 氧基，乙氧基，丙氧基，正丙氧基，和叔丁氧基。
根據本發明的次膦酸的合成可以在等于或低于大約室溫的溫度 (即在等于或低于20°C的溫度下)下進行。降溫效果在于可以降低 限制反應收率的各種的副反應和副產物的數量。根據本發明的 一個實 施方案，反應混合物被保持在大約0°C的溫度下。通過降低反應溫度至大約-70。C,可以獲得提高的收率。脫卣是一種出現的副反應。然而， 通過降溫抑制了脫卣，并且因此，抑制了副產物的產生。
在惰性環境(即，通過使用氮氣或氬氣獲得的沒有氧氣的環境)中， 通過將溶于溶劑(其可以是有機物)的烷基卣添加到被冷卻的溶液(其 包括次磷酸衍生物)中，根據本發明生產了烷基次膦酸。
用于形成次磷酸衍生物，即，次磷酸酯基團，的組分，例如，是
次磷酸銨和六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazan),次磷酸銨，DIPEA 和氯化三曱基硅烷。它們在容器中混合直到反應完成，然后冷卻反應 混合物并且將其保持在沒有氧氣的環境中。
例如，當BTHP用作次磷酸衍生物時，用于獲得烷基次膦酸的合 成的第一步是BTHP的形成。剛好在添加烷基卣之前形成次磷酸衍生 物是一種優點，因為次磷酸衍生物是高度自燃的。然后添加烷基鹵并 且其后通過NMM和NMM-氧化物引發反應。通過例如HPLC或TLC 來測量反應的完成。
在本發明的方法期間，在反應期間形成的卣化氫的中和可以通過 在次膦酸的合成期間使堿存在來進行。堿合適地是胺如六甲基二硅氮 烷(hexamethyldisilazan), N-曱基嗎啉，三甲胺，三乙胺，或DIPEA。
反應在質子惰性的有機溶劑例如，曱苯，THF, EtOAc,乙腈， MEK中，或在其混合物中進行。
形成的化合物通過在極性溶劑如乙酸乙酯，異丙醇，正丁醇或其 混合物中萃取來回收。
其混合物是指兩種或更多種所述溶劑的混合物。
根據所要求保護的本發明的方法合成的化合物可以與堿形成鹽。 與堿的鹽例如是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或者與氨或有機胺的那些。
根據本發明的方法是一種用于制備烷基次膦酸的高效且經濟的 方法。以下實施例將進一步舉例說明本發明，但不意圖限制如本文中 所述的或者如下文所要求保護的本發明的范圍。
實施例
用于合成(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟丙基次磷酸銨鹽(化合物 2)的大規模方法
所討論的化合物以下列方式合成<formula>formula see original document page 9</formula>
化合物1a:X = MsO 化合物1b: X = l
<formula>formula see original document page 9</formula>催化量 NMM-氧化物
<formula>formula see original document page 9</formula>
化合物2
<formula>formula see original document page 9</formula>
NMM珙化物
主要的副產物
作為原材料，使用(2R)-2-氟-3-甲磺酰基氧丙基氨基曱酸叔丁基酯 (化合物la)或(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物lb)。如果 化合物la用作原材料，其必須首先被轉化為化合物lb(實施例1)。化 合物lb的制備還7>開在WO 01/41743的實施例19中。
從化合物lb和BTHP開始的化合物2的合成已經公開在WO 2006/038870的實施例7中。
化合物la可以如下合成(總收率52%):
<formula>formula see original document page 9</formula>收率 =102.2%<formula>formula see original document page 10</formula>甲苯/PEG
收率=98.6%
Bn2N
H, / Pd/C / H2S04
AcOH / EtOH
收率- 84.3%
收率=85.6%
Boc20 / Et3N 曱苯/MeOH
MsCI / Et3N
化合物1a
收車=77.2%
—在環己烷中結晶
收率=96.0%
實施例1-化合物la轉化為化合物lb(Nal)
添加化合物la(1.0eq, 80kg)、碘化鈉(NaI， 2.0叫，88.4kg)和曱基乙 基酮(MEK， 8體積，640L)并且在60°C攪拌所形成的漿料。在完成反應 ( 20小時)時，將漿料冷卻至20。C并且添加水(1.4體積，112L)以便溶 解沉淀物。進行相分離并且拋棄水相。隨后，添加Na2SO3(0.33q， 11.9kg)/水(1.3體積，100L)的溶液以Y更將所形成的石典還原成^典化物，其 產生脫色的有機相。進行相分離并且拋棄水相。有才幾相在減壓下濃縮 至大約25%的總體積。添加曱苯(6.5體積，520L)并且重復在減壓下濃 縮至大約50%的總體積。向溶液中添加水(0.6體積，48L)以便溶解在濃 縮期間可能已經沉淀的鹽。進行相分離并且拋棄水相。添加曱苯(2.2 體積，176L)并且將剩余的溶液濃縮至大約65%的總體積。將化合物lb/ 甲苯溶液原樣地添加到BTHP的溶液(下文)。以1000-L^L模的典型的 收率=卯％。分析 30。/。w/w。
實施例2-從化合物lb開始的化合物2的合成(曱苯-乙腈) 在形成BTHP的惰性氣氛下在8-10小時期間在100。C在甲苯(2體積，156L)中使次磷酸銨(2.0eq， 43.1kg)與六甲基二硅氮烷(4.0叫， 167.5kg)反應。在-10。C將溶于曱苯(2.3體積，179L)中的化合物lb(由 實施例l)添加到BTHP-溶液，隨后受控添加溶于乙腈(0.13體積，10L) 的NMM-氧化物(0.01叫，301g)并隨后NMM(1.0叫，26.0kg)。使混合物 反應直到IPC顯示出原材料的完全轉化(通常1小時)。通過添加氫氧 化銨25%w/w(4.(kq， 70.0kg)和水(3.0體積，236L),猝滅反應混合物。 分離所獲得的相并且拋棄有機層。通過添加4.5M好^酸( 1.2eq, 67.7L) 使混合物變酸性(pH 4.5)并且添加硫酸銨的水溶液(4.1叫，140,0kg, 2.7體積，208L)。用正丁醇(2X4.1體積，319L)萃取溶液兩次。通過添 加氫氧化銨25。/。w/w(0.5叫，8.7kg)使合并的正丁醇層堿化并且部分濃 縮(至一半體積)。在65。C慢慢地添加乙腈(4.2體積，327L),由此產物 沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.2體積，327L)洗滌 并且在40。C干燥。以1000丄規模的典型的收率=53-57%。(自化合物 la的收率=50-53%)分析90-93%w/w。
H NMR (D20, 5 in ppm) 6.97 (m, 1H， 'JPH=512 Hz, H-P), 4.80 (m， 1H， 2JOT=43.4 Hz， H-2), 3.30 (m, 1H, H-3a)， 3.20 (m， 1H, H-3b), 1.96 (m, 1H, H-la), 1.68 (m, 1H, H-lb), .3〗(s' 9H, t-Bu).
實施例3-從化合物la開始的化合物2的合成(THF-乙腈) 添加化合物la(1.0叫，100kg)、碘化鈉(NaI, 1.5eq, 82.9kg)和四氫呋 喃(THF， 6.0體積，600L)并且使混合物在65-68。C反應。在完成反應 ( 24小時)時，將漿料冷卻至0°C并且濾出鹽。將沉淀物用THF(2體 積，200L)洗滌。將濾液濃縮至大約3體積(化合物la的相對重量)。將 化合物lb/THF溶液原樣地添加到BTHP的溶液(下文)。在形成BTHP 的惰性氣氛下在15小時期間在68。C在THF(1.5體積，150L)中使次磷 酸銨(1.5eq, 45.9kg)與六曱基二硅氮烷(3.0叫，178.5kg)反應。
在-10°C將溶于THF(3體積，300L)的化合物lb(自上)添加到 BTHP-溶液，隨后受控添加溶于乙腈(0.2體積，20L)的NMM-氧化物 (0,05eq, 2.2kg)并隨后添加NMM(1.0eq， 37.3kg)。使混合物反應直到 IPC顯示出原材料的完全轉化(通常0.5小時)。通過添加氫氧化銨 25。/ow/w(1.0叫，25.1kg)和水(2,0體積，200L)，猝滅反應混合物。分離 所獲得的相并且拋棄有4幾層。通過添加4.5M ;克酸( 0.4eq, 32.7L)使混 合物變酸性(pH 4.5)并且添加石克酸4妄的水溶液(2.5叫，122kg， 2.0體積，200L)。用正丁醇(2X4.0體積，400L)萃耳又溶液兩次。通過添加氫氧化 銨25%w/w( 1叫，25.1 kg)使合并的正丁醇層堿化并且部分濃縮至4體積 (化合物la的相對重量)。在65。C慢慢地添加乙腈(4.0體積，400L), 由此產物沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2，用乙腈(4.0體積， 400L)洗滌并且在40°C干燥。自化合物la的以IOOO-L規模的典型的 收率=44-47%。分析85-87%w/w。
實施例4-從化合物la開始的化合物2的合成(曱苯-QI) 添加化合物la(1.0叫，600 g)、碘化鈉(NaI， 1.5叫，497 g)、碘化四 丁銨(QI， 0.2叫，163 g)和曱苯(6.0體積，3600mL)并且使混合物在 65-68。C反應。在完成反應( 24小時)時，將漿料冷卻至20°C并且添 加水(2.0體積，1200mL)。分離各相并且將有機層濃縮至大約3體積(化 合物la的相對重量)。將化合物lb/曱苯溶液原樣地添加到BTHP的溶 液(下文)。
在形成BTHP的惰性氣氛下在12小時期間在100°C在甲苯(1.5 體積，900mL)中使次磷酸銨(1.5叫，275 g)與六曱基二硅氮烷(3.0叫， 1071 g)反應。
在-10。C將溶于曱苯(3體積，1800mL)的化合物lb(自上)添加到 BTHP-溶液，隨后受控添加溶于乙腈(0.2體積，120mL)的NMM-氧化 物(0.05叫，13 g)并隨后添加NMM(1.0叫，224 g)。使混合物反應直到 IPC顯示出原材料的完全轉化(通常0.5小時)。通過添加氫氧化銨 25%w/w(l.(kq, 151 g)和水(2.0體積，120mL)，猝滅反應混合物。分離 所獲得的相并且拋棄有機層。通過添加4.5M硫酸( 0.4eq, 196mL)使混 合物變酸性(pH 4.5)并且添加碌l酸4妄的水溶液(2.5叫，731g, 2.0體積， 1200mL)。用正丁醇(2X4.0體積，2400mL)萃取溶液兩次。通過添加氫 氧化銨25。/。w/w(l叫，151 g)使合并的正丁醇層堿化并且部分濃縮至4 體積(化合物la的相對重量)。在65°C慢慢地添加乙腈(4.0體積， 2400mL),由此產物沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.0 體積，2400mL)洗滌并且在40。C干燥。自化合物la的以5-L規模的典 型的收率=48%。分析86%w/w。
實施例5-從化合物la開始的化合物2的合成(EtOAc-曱苯) 添加化合物la(1.0叫，600 g)、碘化鈉(NaI, 1.5eq， 497 g)和 EtOAc(4.0體積，2400mL)并且使混合物在65-68。C反應。在完成反應( 24小時)時，將漿料冷卻至20°C并且添加水(1.5體積，900mL)和曱苯(2.0體積，1200mL)。分離各相并且將有機層濃縮至大約3體積(化合物la的相對重量)。將化合物lb/(EtOAc/曱笨)溶液原樣地添加到BTHP的溶液(下文)。在形成BTHP的惰性氣氛下在12小時期間在100。C在甲苯(1.5體積，卯0mL)中使次磷酸銨(1.5叫，275 g)與六曱基二硅氮烷(3.0eq, 1071 g)反應。
在-10。C將溶于曱苯(3體積，1800mL)的化合物lb(自上)添加到BTHP-溶液，隨后受控添加溶于乙腈(0.2體積，120mL)的NMM-氧化物(0.05叫，13 g)并隨后添加NMM(LO叫，224 g)。使混合物反應直到IPC顯示出原材料的完全轉化(通常0.5小時)。通過添加氫氧化銨25%w/w(l.(kq, 151 g)和水(2.0體積，120mL)，猝滅反應混合物。分離所獲得的相并且拋棄有機層。通過添加4.5M硫酸( 0.4eq， 196mL)使混合物變酸性(pH 4.5)并且添加硫酸銨的水溶液(2.5eq， 731g, 2.0體積，1200mL)。用正丁醇(2X4.0體積，2400mL)萃取溶液兩次。通過添加氬氧化銨25%w/w(kq， 151 g)使合并的正丁醇層》威化并且部分濃縮至4體積(化合物la的相對重量)。在65。C慢慢地添加乙腈(4.0體積，2400mL)，由此產物沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.0體積，2400mL)洗滌并且在40。C干燥。自化合物la的以5-L規4莫的典型的收率=48%。分析95%w/w。
1權利要求
1.一種用于合成下式I的化合物的方法其中R1選自氫；C1-C10-烷基；C1-C10-烷氧基；氟；和氯；R2選自羥基；氟；氯；氧代；和C1-C10-烷氧基；R3選自氫和C1-C6-烷基；R4選自氫和C(O)R5；R5選自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基；其包括在胺和氧化胺的存在下使以下物質反應下式II的化合物R6選自氫；C1-C10-烷基；C1-C10-烷氧基；氟；和氯；R7選自羥基；氟；氯；氧代；和C1-C10-烷氧基；R8選自氫和C1-C6-烷基；R9選自氫和C(O)R10；R10選自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基；和X是碘或溴；與下式III的化合物其中R11和R12各自獨立地選自C1-C10烷基和Si(R13)3；和R13是C1-C6烷基。
2. 根據權利要求1的方法，其中式II的化合物是通過使另一式 II的化合物，其中X是甲磺酰氧基，與一種或多種卣化物反應來制備。
3. 根據權利要求2的方法，其中卣化物選自碘化鈉和碘化四丁銨。
4. 根據權利要求1-3中任一項的方法，其中式I的化合物是
5 根據權利要求1-4中任一項的方法，其中式II的化合物是
6. 根據權利要求1-5中任一項的方法，其中式III的化合物是雙 (三甲基曱硅烷基)次磷酸酯。
7. 根據權利要求1-6中任一項的方法，其中胺選自六曱基二硅 氮烷，N-甲基嗎啉，三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，和2，2,6，6-四曱基哌啶。
8. 根據權利要求1-7中任一項的方法，其中氧化胺選自氧化三 曱胺，N-曱基嗎啉氧化物和2,2,6,6-四甲基哌啶氧基基團。
9. 根據權利要求1-8中任一項的方法，其中反應在曱苯，四氬 呋喃，乙腈，乙酸乙酯的存在下或在其混合物中進行。
10. 根據權利要求1-9中任一項的方法，其中反應在-70。C至20°C 的溫度下進行。
11. 根據權利要求10的方法，其中反應在-70。C至0。C的溫度下進行。
全文摘要
本發明涉及合成烷基次膦酸的的新方法，更具體地說，在胺和氧化胺的存在下烷基鹵和次磷酸衍生物之間的偶聯反應。
文檔編號C07F9/30GK101675064SQ200880014795
公開日2010年3月17日 申請日期2008年4月30日 優先權日2007年5月4日
發明者C·斯文森, D·芬休爾特, F·斯塔爾福斯, J·瓦克特梅斯特, R·索爾伯格, T·萬曼 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司