作為快速解離性多巴胺2受體拮抗劑的噻(二)唑類化合物的制作方法

專利名稱：作為快速解離性多巴胺2受體拮抗劑的噻(二)唑類化合物的制作方法
專利說明作為快速解離性多巴胺2受體拮抗劑的噻(二)唑類化合物 發明領域 本發明涉及作為快速解離性(fast dissociating)多巴胺2受體拮抗劑的[1-(苯甲基)-哌啶-4-基]-([1，3，4]噻二唑-2-基)-胺和[1-(苯甲基)-哌啶-4-基]-(噻唑-2-基)-胺衍生物、這些化合物的制備方法、包含這些化合物作為活性成分的藥物組合物，這些化合物因其表現出抗精神病效果而無運動原副作用而用作治療或預防中樞神經系統疾病例如精神分裂癥的藥物。

發明內容
精神分裂癥是一種嚴重的慢性精神疾病，大約影響1％的人口。臨床癥狀在生命的較早期就顯現出來，起病一般在青春期或成年早期。精神分裂癥的癥狀通常被劃分成那些被描述為陽性的癥狀和被稱為陰性的癥狀，其中陽性癥狀包括幻覺、錯覺和思維混亂，陰性癥狀包括社交退縮、遞減效應、言語貧乏和體驗快感的能力缺乏。此外，精神分裂癥患者也遭遇認知能力缺損等問題，例如注意力和記憶力受損。此病的病因至今未明，但異常的神經遞質作用已被假設為造成精神分裂癥狀的原因。最常被認定的是多巴胺能假說(dopaminergic hypothesis)，此假說認為，多巴胺傳遞的過度活躍是精神分裂患者身上觀察到的陽性癥狀之原因，該假說是基于增強多巴胺的藥物(例如安非他明(amphetamine)或可卡因)可以誘發精神病的觀察結果，以及在介于抗精神病藥物的臨床劑量與其阻斷多巴胺D2受體的功效之間存在的相關性。所有市場上銷售的抗精神病藥物都是通過阻斷多巴胺D2受體來介導其針對陽性癥狀的治療功效。除了臨床功效之外，似乎抗精神病藥物的主要副作用，例如錐體外系癥狀(extrapyramidal symptom，EPS)和遲發性運動障礙(tardivedyskinesia)，也與多巴胺的拮抗作用有關。那些使人衰弱的副作用最常出現于使用典型的抗精神病藥物即第一代抗精神病藥物[例如氟哌啶醇(haloperidol)]。而使用非典型的抗精神病藥物即第二代抗精神病藥物[例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)]則較少報道有此副作用，甚至實際上在使用氯氮平(clozapine)的情況下未出現此副作用，氯氮平被認為是最早出現的非典型抗精神病藥。在各種各樣提出的用于解釋使用非典型抗精神病藥所觀察到的較低EPS發生率的不同理論中，近15年來最引人注意的是多受體假說(multireceptorhypothesis)。該假說自受體結合研究之后提出，表明許多非典型的抗精神病藥除了與多巴胺D2受體相互作用外，還與各種其它神經遞質受體相互作用，特別是與5-羥色胺5-HT2受體相互作用；而典型的抗精神病藥，像氟哌啶醇，則更具選擇性地結合至D2受體。該理論近年來受到了挑戰，由于所有主要的非典型抗精神病藥以臨床有關的劑量都完全占據了5-羥色胺5-HT2受體，但在誘發運動原副作用上卻仍然不同。多受體假說以外，Kapur與Seeman[“Does fast dissociationfrom the dopamine D2 receptor explain the action of atypicalantipsychotics？A new hypothesis(一個新假說從多巴胺D2受體上快速解離可解釋非典型抗精神病藥物的作用嗎？)”，Am.J.Psychiatry 2001，1583 p.360-369]提出了非典型的抗精神病藥與典型的抗精神病藥的區別可能在于它們從多巴胺D2受體上解離的速率。從D2受體上快速解離將使抗精神病藥更適應于生理性多巴胺傳遞，允許產生抗精神病效果而沒有運動原副作用。當人們考慮到氯氮平和喹硫平(quetiapine)時，該假說特別具有說服力。這兩種藥物具有從多巴胺D2受體上解離的速率最快，因此它們在人類中誘發EPS的風險也最低。相反地，與EPS的高發生率相關的典型抗精神病藥物是最慢的解離性多巴胺D2受體拮抗劑。因此，根據從D2受體上解離的速率鑒定出新的藥物，似乎已成為一種提供新的非典型抗精神病藥物的有效策略。另一目的是將快速解離性質與對多巴胺D2受體的選擇性相結合。目前非典型的抗精神病藥物的此種多受體概況被認為是其它副作用的原因，例如體重增加和糖尿病。尋找選擇性D2受體拮抗劑作為一種方法已被忽視了一段時間，但我們相信，把選擇性更高的化合物用于臨床，可以減少與目前非典型抗精神病藥物相關的代謝疾病的發生。
本發明的目的是提供可作為快速解離性多巴胺D2受體拮抗劑的新的化合物，該新化合物具有如上文所解釋的有利的藥理學特征(pharmacological profile)，特別是運動原副作用減少，以及與其它受體的相互作用適度或可忽略不計，導致發生代謝疾病的風險降低。
這一目的因本發明的新的下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和溶劑化物以及它們的立體異構體形式而實現
其中 R為氫或C1-6烷基； R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和全氟C1-4烷氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基； R2為氫或C1-6烷基； R3為氫、三氟甲基或氰基；且 X為N或CR4，其中R4為氫、三氟甲基或氰基。
本發明的化合物是快速解離性D2受體拮抗劑。這種性質使得本發明的化合物尤其適合作為一種用于治療和/或預防以下疾病的藥物使用精神分裂癥(schizophrenia)、精神分裂癥樣精神障礙(schizophreniform disorder)、分裂情感性精神障礙(schizoaffective disorder)、妄想癥(delusional disorder)、暫時性精神病(brief psychotic disorder)、共享型精神病(sharedpsychotic disorder)、一般健康狀況所引起的精神障礙(psychotic disorder due to a general medical condition)、物質誘發的精神病(substance-induced psychotic disorder)、未被明確說明的精神病(psychotic disorder not otherwise specified)、與癡呆相關的精神病(psychosis associated with dementia)、重性抑郁癥(major depressive disorder)、心境惡劣障礙(dysthymic disorder)、經前期焦慮癥(premenstrual dysphoricdisorder)、未被明確說明的抑郁癥、I型雙相性精神障礙(Bipolar I disorder)、II型雙相性精神障礙(bipolar II disorder)、循環情感性精神障礙(cyclothymic disorder)、未被明確說明的雙相性精神障礙(bipolar disorder not otherwise specified)、一般健康狀況所引起的心境障礙(mood disorder due to a generalmedical condition)、物質誘發的心境障礙、未被明確說明的心境障礙、廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder)、強迫癥(obsessive-compulsive disorder)、驚恐障礙(panic disorder)、急性應激性障礙(acute stress disorder)、創傷后應激性障礙(post-traumatic stress disorder)、精神遲鈍(mental retardation)、全身性發育遲緩(pervasive developmental disorders)、注意力不集中(attenti on deficit disorders)、注意力不集中/多動癥、破壞性行為障礙(disruptive behaviour disorders)、妄想型人格障礙(personality disorder of the paranoid type)、分裂性人格障礙(personality disorder of the schizoid type)、類分裂性人格障礙(personality disorder of the schizotypical type)、抽搐性疾病(tic disorders)、圖雷特綜合征(Tourette′s syndrome)、物質依賴性(substance dependence)、物質濫用(substance abuse)、物質戒斷(substance withdrawal)、拔毛癖(trichotillomania)。
本領域技術人員可根據后面的實驗部分所提供的實驗數據選用適當的化合物。對化合物的任何選擇都包括在本發明的范圍內。
第一組化合物涉及式(I)化合物及其立體異構體形式，其中 R為氫； R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和三氟甲氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基； R2為氫或甲基； X為氮；且 R3為三氟甲基。
第二組化合物涉及式(I)化合物及其立體異構體形式，其中 R為氫； R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和三氟甲氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基； R2為氫或甲基； X為氮；且 R3為氰基。
第三組化合物涉及式(I)化合物及其立體異構體形式，其中 R為氫； R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和三氟甲氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基； R2為氫或甲基； R3為氫；且 X為CR4，其中R4為三氟甲基。
式(I)化合物及其立體異構體形式中，最有價值的是例如下列化合物 1-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E1)， [1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E2)， [1-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E4)， [1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E5)， [1-(3-氟-4-甲基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E9)， 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E10)， [1-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E13)， 5-[1-(3-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E17)， 5-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E18)， 5-[1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E19)， 5-[1-(3，4，5-三氟-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E21)， [1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-胺(E22)， (1-苯甲基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D3)，和 (1-苯甲基-哌啶-4-基)-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-胺(D8)。
貫穿于本申請中，術語“C1-4烷基”當單獨使用或與其它基團合用(例如“C1-4烷氧基”、“全氟C1-4烷基”、“二C1-4烷基氨基”)時，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基；術語“全氟C1-4烷基”包括例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基；“C3-8環烷基”包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基；“C5-7環烯基”包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基；術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
藥學上可接受的鹽被定義為包含由式(I)化合物能夠形成的、具有治療活性的、無毒的酸加成鹽形式。所述鹽可通過用以下適當的酸處理式(I)化合物的堿形式而獲得例如無機酸，例如氫鹵酸(特別是氫氯酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、扁桃酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸(pamoic acid)和扁桃酸；反過來說，所述的鹽形式可用適當的堿處理而轉化成游離形式。
術語“溶劑化物”是指式(I)化合物可形成的水合物和醇化物。
前面使用的術語“立體化學異構體形式”定義了式(I)化合物可擁有的所有可能的異構體形式。除非另有提及或說明，否則化合物的化學標示代表所有可能的立體化學異構體形式的混合物，所述混合物包含基本分子結構的所有非對映體和對映體。更具體地說，手性中心(stereogenic centers)可具有R-構型或S-構型；位于雙價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式(cis-)或反式(trans-)構型。含雙鍵化合物在所述雙鍵位置上可具有E或Z立體化學構象。式(I)化合物的立體化學異構形式包括在本發明的范圍內。
按下文所述方法制備的式(I)化合物可以以對映體的外消旋混合物形式合成，可再通過本領域已知的拆分方法將其彼此分開。通過與適當的手性酸反應，式(I)的外消旋化合物可轉化成相應的非對映體鹽形式。接著將所述非對映鹽形式分開，例如利用選擇性或分級結晶法，再利用堿由其釋放出對映體。分離式(I)化合物的對映體形式的另一種替代方法，包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學異構體形式也可衍生自適當的原料的相應純的立體化學異構體形式，只要進行立體專一性反應即可。優選如果需要專一的立體異構體，則所述化合物將通過立體專一性的制備方法合成。這些方法將有利于應用對映異構體純的原料。
藥理學 為了尋找對抗陽性癥狀(positive symptom)具有活性并且具有改進的安全特性(低EPS發生率和無代謝性疾病)的抗精神病化合物，我們已篩選出可選擇性地與多巴胺D2受體進行相互作用并從該受體上快速解離的化合物。首先，我們在結合測定中，使用[3H]螺哌隆(spiperone)和人D2L受體細胞膜來篩選化合物的D2親和力。然后，在間接測定中，按照Josee E.Leysen和Walter Gommeren發表在Journal of Receptor Research，1984，4(7)，817-845上的方法加以改進，對顯示IC50小于10μM的化合物進行了測試以評估其解離的速率。
在一組超過50種普通G-蛋白偶聯受體(CEREP)中進一步篩選化合物并發現其具有鮮明的特征，即化合物對被測受體都具有低親和力。
對其中一些化合物在體內(in vivo)模型例如“阿撲嗎啡的拮抗作用誘發大鼠的不安試驗(Antagonism of apomorphineinduced agitation test in rats)”中做了進一步測試，并且發現所測化合物都具有口服活性和良好的生物利用度。
回顧前面提到的式(I)化合物的藥理學特性，可知其適合作為一種藥物使用，特別是作為一種抗精神病藥使用。更準確地說，該化合物適合作為一種用于治療或預防以下疾病的藥物使用精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想癥、暫時性精神病、共享型精神病、一般健康狀況所引起的精神障礙、物質誘發的精神病、未被明確說明的精神病、與癡呆相關的精神病、重性抑郁癥、心境惡劣障礙、經前期焦慮癥、未被明確說明的抑郁癥、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性精神障礙、未被明確說明的雙相性精神障礙、一般健康狀況所引起的心境障礙、物質誘發的心境障礙、未被明確說明的心境障礙、廣泛性焦慮癥、強迫癥、驚恐障礙、急性應激性障礙、創傷后應激性障礙、精神遲鈍、全身性發育遲緩、注意力不集中、注意力不集中/多動癥、破壞性行為障礙、妄想型人格障礙、分裂性人格障礙、類分裂性人格障礙、抽搐性疾病、圖雷特綜合征、物質依賴性、物質濫用、物質戒斷、拔毛癖。
為了最有效地治療患有上面所提及的疾病的患者，式(I)化合物可連同其它的精神活性化合物(psychotropiccompounds)一起給藥。因此，就精神分裂癥而論，消極和認知癥狀可作為靶標。
本發明也提供一種用于治療罹患這類疾病的溫血動物的方法，該方法包含按治療上述疾病有效的式(I)化合物治療量進行全身性給藥。
本發明也涉及如上文所定義的式(I)化合物在制備藥物(特別是抗精神病藥物)、更準確地說是在制備用于治療或預防下述疾病的藥物中的用途精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想癥、暫時性精神病、共享型精神病、一般健康狀況所引起的精神障礙、物質誘發的精神病、未被明確說明的精神病、與癡呆相關的精神病、重性抑郁癥、心境惡劣障礙、經前期焦慮癥、未被明確說明的抑郁癥、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性精神障礙、未被明確說明的雙相性精神障礙、一般健康狀況所引起的心境障礙、物質誘發的心境障礙、未被明確說明的心境障礙、廣泛性焦慮癥、強迫癥、驚恐障礙、急性應激性障礙、創傷后應激性障礙、精神遲鈍、全身性發育遲緩、注意力不集中、注意力不集中/多動癥、破壞性行為障礙、妄想型人格障礙、分裂性人格障礙、類分裂性人格障礙、抽搐性疾病、圖雷特綜合征、物質依賴性、物質濫用、物質戒斷、拔毛癖。
治療這類疾病的本領域技術人員可根據下文給出的試驗結果來確定治療有效的每日劑量。治療有效的每日劑量為約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，更優選為約0.05毫克/千克至約1毫克/千克體重。
本發明還涉及一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和治療有效量的作為活性成分的式(I)化合物。
為了方便給藥，本發明化合物可配制成適于給藥目的的各種各樣的藥物形式。本發明的化合物、特別是式(I)化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其N-氧化物形式及其前藥、或其任一亞組化合物或組合，都可以根據給藥目的而配制成各種各樣的藥物形式。作為適當的組合物，我們可引用所有常被采用以供全身施用藥物的組合物。為了制備本發明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的特定化合物、任選以其加成鹽形式與藥學上可接受的載體混合成均勻混合物，其中所述載體可選用各種各樣的形式，取決于所需要給藥的制劑類型。這些藥物組合物最好做成適于給藥的單位劑型，特別是適于經口服給藥、直腸給藥、經皮給藥、胃腸外注射給藥或者通過吸入方式給藥的單位劑型。例如，在制備組合物的口服劑型時，可采用任何常用的藥用介質，舉例來說，在例如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑等口服液體制劑的情況下，可采用水、甘醇類、油類、醇類等等；或者在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，可采用例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等固體載體。由于易于給藥，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服劑型，在這種情況下，顯然要使用固體藥用載體。對于胃腸外組合物，該載體通常包括無菌水，至少占大部分，也會包括其它的成分，例如包括有助于溶解的成分。例如，可以制備注射用溶液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液；含式(I)化合物的注射用溶液劑可配制在油中供延長起效。為此，合適的油為例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯及其混合物以及其它的油。也可以制備注射用混懸液，在這種情況下，可以采用合適的液體載體，例如懸浮劑；也包括固體形式的制劑，該制劑將在臨用前配制成液體形式的制劑。適于透皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強劑和/或適當的潤濕劑，任選混有微量比例的任何適當的天然添加劑，該添加劑不會在皮膚上造成明顯的有害影響。所述添加物可促進皮膚給藥和/或有助于制備所需要的組合物。這些組合物可以各種方式給予，例如做成經皮貼劑(patch)，例如做成透氣型(spot-on)貼劑、油膏型貼劑等；式(I)化合物的酸或堿加成鹽由于它們比其相應的堿或酸形式的水溶性增加，故更適于制備含水組合物。
為了易于給藥和用量均一性，尤其有利的是將將上述藥物組合物配制成單位劑型。本文所用的單位劑型是指物理上適于作為作為單一劑量的分離的單位形式，每個單位都含有預定量的、經計算產生所要的治療效果的活性成分，以及所需要的藥用載體。這樣的單位劑型的實例為片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉劑包裝、扁囊劑(wafers)、栓劑、注射用溶液劑或混懸劑等等，以及其分隔的多劑量包裝。
由于本發明的化合物是有效的口服化合物，因此供口服給藥的包含本發明化合物的藥物組合物尤其有利。
為了增加式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩定性，可有利地應用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-β-環糊精。同樣，助溶劑(co-solvent)(例如醇類)可改善本發明化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩定性。
制備法(Preparation) 式(I)化合物(其中R、R1、R2和R3如上定義，X為氮)可以按如下方法制備使下式(II)化合物與式R1-CHY-R(III-a)試劑反應，
式(II)中，R2和R3如上定義，X為氮；式(III-a)中，R和R1如上定義，Y代表離去基團例如鹵素(例如氯、溴或碘)或磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基)；反應條件是在堿例如二異丙基乙胺或聚合物支撐的1，5，7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯存在下，在適當的溶劑(例如乙腈)中，在適當的反應條件下例如合宜的溫度下，或者通過傳統的加熱法或者在微波照射下保持一段時間以確保反應完全。
或者，式(I)化合物(其中R、R1、R2和R3如上定義，X為氮)可以按如下方法制備使式(II)化合物(其中R2和R3如上定義，X為氮)與式R1-C(＝O)-R(III-b)試劑(其中R和R1如上定義)進行還原性N-烷基化反應，反應條件是在適當的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉或聚合物支撐的三乙酰氧基硼氫化物)、適當的酸催化劑(例如乙酸)存在下，在適當的反應惰性溶劑(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺)中。
式(II)化合物(其中R2和R3如上定義，X為氮)可以按如下方法制備使下式(IV)中間體中的保護基在適當的條件下進行脫保護，
式(IV)中，L代表適當的保護基例如芐氧基羰基、芐基或叔丁氧基羰基，R2和R3如上定義，X為氮，所述的在適當的條件下例如當L代表芐氧基羰基時，使用鹽酸，當L代表叔丁氧基羰基時，使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液，或當L代表芐基時，在適當的堿(例如二異丙基乙胺)存在下、在二氯甲烷中，與氯甲酸1-氯乙酯進行反應。
式(IV)化合物(其中R2和R3如上定義，X為氮，L代表適當的保護基)可以按如下方法制備使下式(V)化合物
式(V)中，R2如上定義，L代表適當的保護基例如芐氧基羰基、芐基或叔丁氧基羰基，與下式(VI)的5-氯-[1，3，4]噻二唑反應，
式(VI)中，R3如上定義，X為氮，反應條件是在堿(例如二異丙基乙胺)存在下，在適當的溶劑(例如乙腈)中，在適當的反應條件下例如合宜的溫度下，或者通過傳統的加熱法或者在微波照射下保持一段時間以確保反應完全。
式(VI)的5-氯-[1，3，4]噻二唑(其中R3為三氟甲基，X為氮)可以按照類似于DE 82/3218482中描述的方法制備。
式(VI)的5-氯-[1，3，4]噻二唑(其中R3為氰基，X為氮)可以按照類似于US 5736545中描述的方法制備。
式(I)化合物(其中R、R1、R2和R3如上定義，X為氮)也可以按如下方法制備使式(VI)的5-氯-[1，3，4]噻二唑(其中R3為三氟甲基或氰基，X為氮)與下式(VII)的哌啶衍生物反應，
式(VII)中，R、R1和R2如上定義，反應條件是在適當的堿(例如二異丙基乙胺)存在下，在適當的溶劑(例如乙腈)中，在適當的反應條件下例如合宜的溫度下，或者通過傳統的加熱法或者在微波照射下保持一段時間以確保反應完全。
式(VII)化合物(其中R和R1如上定義，R2＝H)可以按如下方法制備使哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(VIII)與式R1-CHY-R(III-a)試劑在堿(例如二異丙基乙胺)存在下、在適當的溶劑(例如二氯甲烷)中反應，
式(III-a)中，R和R1如上定義，Y代表離去基團例如鹵素(例如氯、溴或碘)或磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基)，接著用酸(例如三氟乙酸)處理，使式(IX)中間體中的叔丁氧基羰基脫保護，得到式(VII)化合物(其中R2＝H)。
或者，式(VII)化合物(其中R和R1如上定義)也可以按如下方法制備使哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯與式R1-C(＝O)-R(III-b)試劑(其中R和R1如上定義)進行還原性N-烷基化反應，反應條件是在適當的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)、適當的酸催化劑(例如乙酸)存在下，在適當的反應惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷)中，接著用酸(例如三氟乙酸)處理，使下式(IX)中間體中的叔丁氧基羰基脫保護，得到式(VII)化合物(其中R2＝H)。

式(VII)化合物(其中R2為C1-4烷基)可以按如下方法制備使下式(X)化合物與式R2-NH2(XI)的C1-4烷胺反應，
式(X)中，R和R1如上定義，反應條件是在適當的還原劑(例如氫氣)、適當的催化劑(例如鈀/碳)存在下，在適當的惰性反應溶劑(例如乙醇)中。
式(X)化合物(其中R和R1如上定義)可以按如下方法制備使4，4-乙二氧基哌啶(XII)與式R1-C(＝O)-R(III-b)試劑(其中R和R1如上定義)反應，
反應條件是在適當的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)、適當的酸催化劑(例如乙酸)存在下，在適當的反應惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷)中，接著用酸(例如鹽酸)處理，使下式(XIII)中間體脫保護，
式(XIII)中，R和R1如上定義。
式(I)化合物(其中R、R1、R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳，R4為三氟甲基)可以按如下方法制備在堿(例如二異丙基乙胺)存在下，在適當的溶劑(例如乙腈)中，使下式(II)化合物與式R1-CHY-R(III-a)試劑反應，
式(II)中，R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳；式(III-a)中，R和R1如上定義，Y代表離去基團例如鹵素(例如氯、溴或碘)或磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基)，在適當的反應條件下例如合宜的溫度下，或者通過傳統的加熱法或者在微波照射下保持一段時間以確保反應完全。
或者，式(I)化合物(其中R、R1、R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳)可以按如下方法制備使式(II)化合物(其中R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳)與式R1-C(＝O)-R(III-b)試劑(其中R和R1如上定義)進行還原性N-烷基化反應，反應條件是在適當的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)、適當的酸催化劑(例如乙酸)存在下，在適當的反應惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷)中。
式(II)化合物(其中R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳)可通過使下式(IV)中間體中的保護基脫保護而制備，
其中R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳，L代表適當的保護基例如芐基，反應條件是在適當的條件下，與氯甲酸1-氯乙酯反應，在適當的堿(例如二異丙基乙胺)存在下，在二氯甲烷中。
式(IV)化合物(其中R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳，L代表適當的保護基)可以按如下方法制備使下式(XIV)的(哌啶-4-基)-硫脲與式Br-CH2-C(＝O)-CH2-R4(XV)的3-溴-丙酮衍生物反應，
式(XIV)中，R2如上定義，L代表適當的保護基，反應條件是在適當的溶劑(例如乙醇)中和適當的反應條件下例如合宜的溫度下，或者通過傳統的加熱法或在微波照射下保持一段時間以確保反應完全。
式(XIV)的(哌啶-4-基)-硫脲(其中R2如上定義，L代表適當的保護基)可以按照類似于WO 03/062215中描述的方法制備。
或者，式(I)化合物(其中R、R1、R2和R4如上定義，R3為氫，X為碳)可以按如下方法制備使下式(XVI)化合物與式Br-CH2-C(＝O)-CH2-R4(XV)的3-溴-丙酮衍生物反應，
式(XVI)中，R、R1和R2如上定義，反應條件是在適當的溶劑(例如乙醇)中，通過傳統的加熱法或者在微波照射下保持一段時間以確保反應完全。
式(XVI)化合物(其中R、R1和R2如上定義)可以按照類似于WO 03/062215中描述的方法，由式(VII)的哌啶制備。
具體實施方式

實驗部分 化學法 微波輔助的反應是在單模式(single-mode)反應器EmrysTM Optimizer microwave reactor(Personal ChemistryA.B.，currently Biotage)中進行。儀器的說明可參見www.personalchemistry.com。
1H光譜是記錄在Bruker，DPX 400或Bruker AV-500分光計上；化學位移是對照四甲基硅烷，用ppm表示。
熔點的測定是在Mettler FP62裝置上進行。
HPLC梯度由HP 1100供應，來自Agilent Technologies，包含附帶脫氣裝置的四元泵(quaternary pump with degasser)、自動取樣器、柱加熱爐(設定在40℃，方法4除外，其溫度設定在60℃)、二極管陣列檢測器(diode-array detector，DAD)及柱在下面相應的方法中說明。從柱分流至MS檢測器。將該MS檢測器與電噴霧電離源(electrospray ionization source)裝配在一起。使用氮氣作為霧化氣體(nebulizer gas)。使源溫度維持在140℃。使用MassLynx-Openlynx軟件進行數據獲取。
方法1 除了普通程序外反相HPLC是在AdvancedChromatography Technologies的ACE-C18柱(3.0微米，4.6×30毫米)上進行，在40℃下流速為1.5毫升/分鐘。所使用的梯度條件為在6.5分鐘內，由80％A(0.5克/升的乙酸銨溶液)，10％B(乙腈)，10％C(甲醇)至50％B和50％C，至7分鐘時為100％B，在7.5分鐘時，平衡至最初的條件，直到9.0分鐘；注射體積為5微升；高分辨質譜(飛行時間，TOF)僅在正電離模式下，使用停留時間(dwell time)為0.1秒，在0.5秒內從100掃描至750獲得。正電離模式下毛細管針的電壓為2.5kV，錐電壓為20V。亮氨酸-腦啡肽(Leucine-Enkephaline)作為標準物質用于鎖定質量的校準。
方法2 除了普通程序外反相HPLC是在AdvancedChromatography Technologies的ACE-C18柱(3.0微米，4.6×30毫米)上進行，在40℃下流速為1.5毫升/分鐘。所使用的梯度條件為在6.5分鐘內，由80％A(0.5克/升乙酸銨溶液)，10％B(乙腈)，10％C(甲醇)至50％B和50％C，至第7分鐘時為100％B，在7.5分鐘時，平衡至最初的條件，直到9.0分鐘；注射體積為5微升；低分辨質譜(ZQ檢測器；四極)是通過使用停留時間(dwell time)為0.3秒，在0.1秒內從100掃描至1000獲得。毛細管針的電壓為3kV。正電離模式下錐電壓為20V和50V，而負電離模式下錐電壓為20V。
方法3 除了普通程序外反相HPLC是在Agilent的XDB-C18筒上(1.8微米，2.1×30毫米)進行，在60℃下流速為1毫升/分鐘。所使用的梯度條件為在6.5分鐘內，由90％A(0.5克/升乙酸銨溶液)，5％B(乙腈)，5％C(甲醇)至50％B和50％C，在7分鐘時至100％B，并在7.5分鐘時平衡至最初的條件，直到9.0分鐘。注射體積為2微升；高分辨質譜(飛行時間，TOF)僅在正電離模式下，使用停留時間(dwell time)為0.1秒，在0.5秒內從100掃描至750獲得。毛細管針電壓為2.5kV，錐電壓為20V，亮氨酸-腦啡肽(Leucine-Enkephaline)作為標準物質用于鎖定質量的校準。
方法4 與方法1相同，只是使用注射體積為10微升。
說明例1 4-[甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯(D1)
將2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(0.70g，3.72mmol)(按照類似于DE 82/3218482中描述的方法制備)、4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1.06g，3.72mmol)和二異丙基乙胺(1.60ml，9.30mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在微波照射下于120℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用10％的氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用短的開柱色譜法純化(硅膠；0-0.5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所要的流分并真空蒸發，得到D1(0.91g，62％)，為固體。C17H19F3N4O2S計算值400；實測值401(MH+)。
說明例2 甲基-哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D2)
將4-[甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯(D1)(0.91g，2.27mmol)與6N的鹽酸溶液(15ml)的溶液在微波照射下于150℃攪拌10分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用水稀釋并用二氯甲烷(25ml)萃取。水層用飽和碳酸鈉溶液堿化并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。干燥(用Na2SO4)合并的有機萃取物，并真空蒸發溶劑，得到D2(0.56g，93％)，為固體。C9H13F3N4S計算值266；實測值266(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d))δppm 1.67-1.80(m，2H)1.86(s，2H)2.74(td，J＝12.13，2.28Hz，2H)3.08(s，3H)3.16-3.26(m，2H)4.01-4.15(m，1H)。
說明例3 (1-苯甲基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D3)
將2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(0.42g，2.24mmol)(按照類似于DE 82/3218482中描述的方法制備)、4-氨基甲基-1-苯甲基哌啶(0.4ml，1.95mmol)和二異丙基乙胺(0.5ml，2.90mmol)在乙腈(6ml)中的混合物在微波照射下于120℃攪拌15分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用10％的氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑，粗產物用短的開柱色譜法純化(硅膠；0-0.5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所要的流分并真空蒸發，得到D3(0.368g，48％)，為固體。C15H17F3N4S計算值342；實測值343(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.62-1.71(m，2H)2.05-2.24(m，4H)2.85(s，2H)3.40-3.51(m，1H)3.53(s，2H)5.83(d，J＝6.63Hz，1H)7.22-7.36(m，5H)。
說明例4 哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D4)
在0℃，向(1-苯甲基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D3)(0.50g，1.46mmol)和二異丙基乙胺(0.76ml，4.38mmol)與二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中，加入氯甲酸1-氯乙酯(0.47ml，4.38mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，之后，真空蒸發溶劑。將粗產物溶解于甲醇(30ml)并將反應混合物攪拌回流1.5小時。蒸發溶劑后，將粗產物溶解于水中并用乙醚(2×25ml)和二氯甲烷(3×25ml)萃取。分離出水層，進行真空蒸發，粗產物用反相HPLC純化。收集所要的流分并真空蒸發，得到D4(0.29g，79％)，為固體。C8H11F3N4S計算值252；實測值253(MH+)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59-1.73(m，2H)2.04-2.14(m，2H)2.54(s，1H)2.88-2.97(m，2H)3.17-3.25(m，2H)3.88-3.96(m，1H)8.91(br.s.，1H)。
說明例5 4-(5-氰基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D5)
將5-氯-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(0.5g，3.44mmol)(按照類似于US 5736545中描述的方法制備)、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.69g，3.44mmol)和二異丙基乙胺(0.72ml，4.13mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在微波照射下于130℃攪拌30分鐘，之后，真空蒸發溶劑。將粗產物溶解于二氯甲烷中并用飽和氯化銨溶液萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用短的開柱色譜法純化(硅膠；3-5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所要的流分并真空蒸發，得到D5(0.97g，63％)，為白色固體。C13H19N5O2S計算值309；實測值308(MH-)。
說明例6 5-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(D6)
在0℃，向4-(5-氰基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D5)(0.973g，3.12mmol)與二氯甲烷(55ml)的攪拌溶液中，加入三氟乙酸(3ml)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時后，在室溫下多攪拌18小時。然后，反應混合物用飽和碳酸鈉溶液萃取，水層用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑，得到D6(0.60g，92％)，為固體。C8H11N3S計算值209；實測值210(MH+)。
說明例7 1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基胺(D7)
將哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5g，25.0mmol)、3，4-二氟苯甲基溴(4.7g，22.7mmol)和二異丙基乙胺(5.9ml，34.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然后加入三氟乙酸(31ml)，將反應物再攪拌2小時。真空蒸發溶劑并加入飽和碳酸鈉溶液。混合物用二氯甲烷萃取后，將分離出的有機層干燥(Na2SO4)并過濾后，真空蒸發溶劑，得到D7(5.2g，93％)，為固體。C12H16F2N2計算值226；實測值227(MH+)。
說明例8 (1-苯甲基-哌啶-4-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺(D8)
向(1-苯甲基-哌啶-4-基)-硫脲(0.5g，2.0mmol)(按照類似于WO 03/062215中描述的方法制備)與乙醇(15ml)的攪拌溶液中加入3-溴-1，1，1-三氟丙酮(0.22ml，2.1mmol)，將反應混合物加熱回流1小時。蒸發溶劑后，粗產物自乙腈析出結晶，得到D8(0.61g，88％)，為白色固體。C16H18F3N3S·HBr游離堿計算值341；實測值342(MH+)。
熔點(乙腈)247.9℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.75(m，1.5H)1.92-2.10(m，1H)2.18(d，J＝12.85Hz，1.5H)3.03-3.22(m，2H)3.23-3.47(m，2H)3.70-3.86(m，0.75H)3.95(br.s.，0.25H)4.29(d，J＝4.98Hz，1.5H)4.34(d，J＝4.98Hz，0.5H)7.35-7.57(m，5H)8.20(d，J＝7.26Hz，0.75H)8.26(d，J＝5.80Hz，0.25H)9.43(br.s.，0.75H)9.51(br.s.，0.25H). 說明例9 哌啶-4-基-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺(D9)
在0℃，向(1-苯甲基-哌啶-4-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺(D8)(0.57g，1.68mmol)和二異丙基乙胺(1.04ml，5.88mmol)與二氯甲烷(15ml)的攪拌溶液中，加入氯甲酸1-氯乙酯(0.45ml，4.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，真空蒸發溶劑。將粗產物溶解于甲醇(5ml)中并將反應混合物攪拌回流3小時。蒸發溶劑后，粗產物用柱色譜法純化(硅膠；5-8％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所要的流分并真空蒸發，粗產物自乙腈中析出結晶，得到D9(0.34g，81％)，為白色固體。C9H12F3N3S計算值251；實測值252(MH+)。
熔點(乙腈)133.0℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38-1.48(m，2H)2.07-2.14(m，2H)2.69-2.76(m，2H)3.11(dt，J＝13.01，3.65Hz，2H)3.42-3.51(m，J＝14.36，6.27，4.15，4.04Hz，1H)5.28(d，J＝7.26Hz，1H)6.92(s，1H)。
實施例1 [1-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E1)
將甲基-哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D2)(0.050g，0.19mmol)、4-氟苯甲基氯(0.029ml，0.24mmol)和二異丙基乙胺(0.050ml，0.28mmol)在乙腈(3ml)中的混合物在微波照射下于120℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用10％的氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；0-1.5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E1(0.061g，87％)，為固體。C16H18F4N4S計算值374；實測值375(MH+)。
熔點85.8℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.75-1.93(m，4H)2.11(dt，J＝11.45，3.21Hz，2H)2.98(s，2H)3.07(s，3H)3.49(s，2H)3.91-4.08(m，1H)6.95-7.06(m，2H)7.22-7.33(m，3H)。
實施例2 [1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E2)
將甲基-哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D2)(0.050g，0.19mmol)、3-氟苯甲基溴(0.030ml，0.24mmol)和二異丙基乙胺(0.050ml，0.28mmol)在乙腈(3ml)中的混合物在微波照射下于100℃攪拌5分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用10％的氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；0-1.5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E2(0.062g，88％)，為固體。C16H18F4N4S計算值374；實測值375(MH+)。
熔點80.5℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.73(s，2H)1.86(dq，J＝12.02，3.73Hz，2H)2.09(td，J＝11.71，2.07Hz，2H)2.84-2.96(m，2H)3.07(s，3H)3.52(s，2H)3.81-3.94(m，1H)7.04-7.11(m，1H)7.11-7.18(m，2H)7.32-7.42(m，1H)。
實施例4 [1-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基]-胺(E4)
將哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D4)(0.040g，0.16mmol)、4-氟苯甲基氯(0.023ml，0.19mmol)和二異丙基乙胺(0.042ml，0.24mmol)在乙腈(3ml)中的混合物在微波照射下于120℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用10％的氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；0-3％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E4(0.042g，73％)，為固體。C15H16F4N4S計算值360；實測值361(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.61-1.74(m，2H)2.05-2.14(m，2H)2.19(s，2H)2.80-2.89(m，2H)3.38-3.48(m，1H)3.50(s，2H)6.39(br.s.，1H)6.97-7.05(m，2H)7.24-7.31(m，2H)。
實施例5 [1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E5)
將哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D4)(0.040g，0.16mmol)、3，4-二氟苯甲基溴(0.024ml，0.19mmol)和二異丙基乙胺(0.042ml，0.24mmol)在乙腈(3ml)中的混合物在微波照射下于100℃攪拌5分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用10％的氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；0-3％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E5(0.048g，80％)，為固體。C15H15F5N4S計算值378；實測值379(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.61-1.76(m，2H)2.06-2.14(m，2H)2.19(t，J＝11.09Hz，2H)2.78-2.87(m，2H)3.37-3.46(m，1H)3.47(s，2H)6.66(d，J＝5.18Hz，1H)6.98-7.04(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.17(ddd，J＝11.20，7.88，2.07Hz，1H)。
實施例9 [1-(3-氟-4-甲基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E9)
將哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D4)(0.025g，0.1mmol)、3-氟-4-甲基苯甲基溴(0.012ml，0.11mmol)和聚合物支撐的1，5，7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(2.9mmol/g)(0.102g，0.30mmol)在乙腈(3ml)中的混合物于80℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物通過Isolute SCX-2筒過濾。筒子再經甲醇洗滌。粗產物用氨/甲醇溶液(7M)洗脫。真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E9(0.017g，45％)，為固體。C16H18F4N4S計算值374；實測值375(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.59-1.74(m，2H)2.05-2.22(m，4H)2.26(d，J＝1.45Hz，3H)2.75-2.89(m，2H)3.38-3.49(m，1H)3.48(s，2H)6.17(d，J＝5.60Hz，1H)6.93-7.02(m，2H)7.11(t，J＝7.77Hz，1H)。
實施例10 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E10)
將哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D4)(0.040g，0.16mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.038ml，0.32mmol)、聚合物支撐的三乙酰氧基硼氫化物(2.07mmol/g)(0.197g，0.95mmol)和乙酸(0.050ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室溫下振搖16小時。然后將反應混合物通過IsoluteSCX-2筒過濾。用甲醇洗滌筒子。粗產物用氨的甲醇溶液(7M)洗脫。真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E10(0.029g，43％)，為白色固體。C16H15F7N4S計算值428；實測值429(MH+)。
熔點130.2℃。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.64-1.76(m，2H)2.07-2.17(m，2H)2.23(t，J＝10.55Hz，2H)2.74-2.89(m，2H)3.41-3.53(m，1H)3.56(s，2H)6.40(br.s.，1H)7.16-7.25(m，2H)7.54(t，J＝7.66Hz，1H)。
實施例13 [1-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(E13)
將哌啶-4-基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺(D4)(0.025g，0.10mmol)、3-三氟甲氧基-苯甲醛(0.034ml，0.29mmol)和聚合物支撐的三乙酰氧基硼氫化物(2.07mmol/g)(0.165g，0.29mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在室溫下振搖16小時。然后將反應混合物通過Isolute SCX-2筒過濾。用甲醇洗滌筒子。粗產物用氨的甲醇溶液(7M)洗脫。真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E13(0.029g，68％)，為白色固體。C16H16F6N4OS計算值426；實測值427(MH+)。
熔點116.3℃ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.61-1.70(m，2H)2.09-2.16(m，2H)2.21(t，J＝10.98Hz，2H)2.81-2.87(m，2H)3.46-3.57(m，1H)3.54(s，2H)5.75(d，J＝5.78Hz，1H)7.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.23(dd，2H)7.34(t，J＝7.80Hz，1H)。
實施例17 5-[1-(3-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E17)
將5-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(D6)(0.16g，0.76mmol)、3-(三氟甲基)苯甲醛(0.152ml，1.14mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g，0.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時。其后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸鈉溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；1-4％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E17(0.025g，9％)，為白色固體。C16H16F3N5S計算值367；實測值368(MH+)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.68-1.80(m，2H)2.06-2.15(m，2H)2.22(t，J＝10.69Hz，2H)2.82-2.92(m，2H)3.32-3.45(m，1H)3.58(s，2H)7.45(t，J＝7.66Hz，1H)7.49-7.55(m，2H)7.59(s，1H)7.61-7.68(m，1H)。
實施例18 5-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E18)
將5-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(D6)(0.16g，0.76mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基溴(0.124ml，0.76mmol)和二異丙基乙胺(0.20ml，1.14mmol)在乙腈(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時。其后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和氯化銨溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用快速柱色譜法純化(硅膠；2-3％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)，得到E18(0.019g，7％)，為固體。C16H15F4N5S計算值385；實測值386(MH+)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.57-1.70(m，2H)2.07-2.15(m，2H)2.22(t，J＝11.13Hz，2H)2.81-2.93(m，2H)3.19(br.s.，1H)3.58(s，2H)3.64-3.73(m，1H)7.24(d，J＝8.09Hz，1H)7.28(d，J＝8.96Hz，1H)7.40(s，1H)。
實施例19 5-[1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E19)
在密封管中，將5-氯-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(0.3g，2.06mmol)(D6)(按照類似于US 5736545中描述的方法制備)、1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基胺(D7)(0.47g，2.06mmol)和二異丙基乙胺(0.54ml，3.09mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波照射下于80℃攪拌1小時。其后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸鈉溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物通過短的開柱色譜法純化(硅膠；0-2.5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所要的流分，進行真空蒸發。粗產物自乙腈中析出沉淀，得到E19(0.17g，25％)，為固體。C15H15F2N5S計算值335；實測值336(MH+)。
熔點(乙腈)199.4℃。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.64-1.83(m，2H)2.15(d，J＝11.85Hz，2H)2.24(t，J＝10.11Hz，2H)2.89(d，J＝10.98Hz，2H)3.46-3.58(m，3H)6.74(br.s.，1H)7.02-7.08(m，1H)7.09-7.16(m，1H)7.22(t，J＝9.25Hz，1H)。
實施例21 5-[1-(3，4，5-三氟-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(E21)
在密封管中，將5-氯-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(0.3g，2.06mmol)(D6)(按照類似于US 5736545中描述的方法制備)、1-(3，4，5-三氟苯甲基)-哌啶-4-基胺[按照類似于說明例(D7)中描述的方法制備](0.50g，2.06mmol)和二異丙基乙胺(0.54ml，3.09mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在微波照射下于80℃攪拌1小時。其后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸鈉溶液(25ml)萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物通過短的開柱色譜法純化(硅膠；0-2.5％氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所要的流分，進行真空蒸發，粗產物自乙腈/二異丙醚中析出沉淀，得到E21(0.18g，24％)，為固體。C15H14F3N5S計算值353；實測值354(MH+)。
熔點(乙腈/二異丙醚)211.3℃。
1H NMR((500MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.59(m，2H)1.98(d，J＝10.69Hz，2H)2.15(t，J＝10.55Hz，2H)2.73(d，J＝11.27Hz，2H)3.48(s，2H)3.64-3.75(m，1H)7.21-7.32(m，2H)8.81(br.s.，1H). 實施例22 [1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺(E22)
將哌啶-4-基-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺(D9)(0.050g，0.2mmol)、3，4-二氟苯甲基溴(0.028ml，0.22mmol)和二異丙基乙胺(0.053ml，0.32mmol)在乙腈(1ml)中的混合物在微波照射下于120℃攪拌5分鐘，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用水萃取。分離出有機層，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發溶劑。粗產物用柱色譜法純化(硅膠；AcOEt)。收集所要的流分并真空蒸發。將所得的產物溶解于乙腈(0.5ml)，用鹽酸的乙醚溶液(2M)處理，得到相應的鹽酸鹽E22(0.071g，85％)，為白色固體。C16H16F5N3S·HCl游離堿計算值377；實測值378(MH+)。
熔點(乙腈)238℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78-1.93(m，1.5H)1.95-2.06(m，0.5H)2.13(m，2H)2.97-3.11(m，1.5H)3.11-3.27(m，1H)3.34(m，1.5H)3.69-3.85(m，0.75H)3.90-3.98(m，0.25H)4.25(d，J＝5.18Hz，1.5H)4.30(d，J＝5.39Hz，0.5H)7.36(d，J＝1.24Hz，0.75H)7.41(d，J＝1.04Hz，0.25H)7.43-7.60(m，2H)7.82(ddd，J＝11.51，7.88，1.97Hz，1H)8.30(br.s.，0.75H)8.48(d，J＝5.60Hz，0.25H)11.03(br.s.，0.25H)11.22(br.s.，0.75H). 實施例(E3)是按照類似于實施例(E2)中描述的方法，由(D2)和相應的烷化劑制備；實施例(E6-E8)是按照類似于實施例(E5)中描述的方法，由(D4)和相應的烷化劑制備；實施例(E11-E12)是按照類似于實施例(E10)中描述的方法，由(D4)和相應的醛制備；實施例(E14-E16)是按照類似于實施例(E13)中描述的方法，由(D4)和相應的醛制備。



實施例(E20-E21)是按照類似于實施例(E19)中描述的方法，由5-氯-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈(D6)和相應的1-(苯甲基)-哌啶-4-基胺衍生物制備；相應的1-(苯甲基)-哌啶-4-基胺衍生物是按照類似于說明例(D7)中描述的方法，由哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和相應的烷化劑制備。


下面另外的實施例(E23-E25)是按照類似于實施例(E22)中描述的方法，由(D9)和相應的烷化劑制備。實施例(E22-E25)是以鹽酸鹽形式被分離出來。


藥理學實驗 對人D2L受體的體外(In vitro)結合親和性 將人多巴胺D2L受體轉染的CHO細胞的冷凍膜解凍，使用Ultra-Turrax T25勻漿器將其快速地勻漿并在含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(分別為50mM、120mM、2mM、1mM和5mM，用HCl調整至pH 7.7)的Tris-HCl測定緩沖液中稀釋，至含有最適當的蛋白質濃度供特異性和非特異性結合。然后，將放射性配體[3H]螺哌隆(Spiperone)(NEN，比活約為70Ci/mmol)以濃度為2納摩爾/升稀釋在測定緩沖液中。將所制備的放射性配體(50微升)與50微升的10％DMSO對照、布他拉莫(Butaclamol)(最終濃度為10-6摩爾/升)或目標化合物合在一起，與400微升所制備的膜溶液一同培養(30分鐘，37℃)。結合膜的活性是通過Packard Filtermate細胞收集器過濾收集到GF/B微孔濾板(Unifilterplates)上，并用冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM；pH 7.7；6×0.5ml)洗滌。將濾板干燥后，添加閃爍流體，并在Topcount閃爍計數器內計數。特異性結合的百分比和競爭性結合曲線是使用S-Plus軟件(Insightful)計算得出的。所述化合物的pIC50值＞5.0。
快速解離(Fast dissociation) 在間接測定中，按照Josee E.Leysen和Walter Gommeren發表在Journal of Receptor Research，1984，4(7)，817-845上的方法加以改進，對顯示IC50小于10μM的化合物進行了測試以評估其解離的速率。首先，將濃度為4×IC50的化合物與人D2L受體細胞膜一起按體積為2毫升于25℃孵育1小時，然后使用40孔的multividor經玻璃纖維濾器吸濾。之后立即放出真空。將0.4毫升含有1nM[3H]螺哌隆的預熱緩沖液(25℃)加入到濾器上歷時5分鐘。通過啟動抽真空并立即用2×5毫升的冰冷的緩沖液漂洗終止孵育。可以用液體閃爍光譜計測量結合濾器的放射性。此分析測定的原理是基于以下假設化合物從D2受體上解離越快，[3H]螺哌隆與D2受體結合越快。例如，當D2受體與濃度為1850nM(4×IC50)的氯氮平一起在濾板上孵育5分鐘后，[3H]螺哌隆的結合相當于其總結合容量(在不含藥物下測量)的60-70％。當與其它的抗精神病藥一起孵育時，[3H]螺哌隆的結合在20％和50％之間變動。由于在每個過濾操作(run)中都包括氯氮平，因此，如果被測化合物的解離與氯氮平的一樣快或者快于氯氮平時，則它們就被認為是快速解離性D2拮抗劑。所述化合物的解離速率比氯氮平的快，即＞50％。
權利要求
1.式(I)化合物
或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，或其立體異構體形式，
其中
R為氫或C1-6烷基；
R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和全氟C1-4烷氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基；
R2為氫或C1-6烷基；
R3為氫、三氟甲基或氰基；
X為N或CR4，其中R4為氫、三氟甲基或氰基。
2.權利要求1的化合物，其中
R為氫；
R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和三氟甲氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基；
R2為氫或甲基；
X為氮；且
R3為三氟甲基。
3.權利要求1的化合物，其中
R為氫；
R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和三氟甲氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基；
R2為氫或甲基；
X為氮；且
R3為氰基。
4.權利要求1的化合物，其中
R為氫；
R1為苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和三氟甲氧基；噻吩基；被1或2個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或被羥基、C3-8環烷基或C5-7環烯基取代的C1-4烷基；
R2為氫或甲基；
R3為氫；且
X為CR4，其中R4為三氟甲基。
5.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物
[1-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
[1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-甲基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
[1-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
[1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
[1-(3-氟-4-甲基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
1-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
[1-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，
5-[1-(3-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈，
5-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈，
5-[1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈，
5-[1-(3，4，5-三氟-苯甲基)-哌啶-4-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-甲腈，
[1-(3，4-二氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(1-苯甲基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺，和
(1-苯甲基-哌啶-4-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺。
6.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物。
7.用作藥物的權利要求1的化合物。
8.用作抗精神病藥物的權利要求7的化合物。
9.用作治療或預防以下疾病的藥物的權利要求7的化合物精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性障礙、妄想癥、暫時性精神病、共享型精神病、一般健康狀況所引起的精神障礙、物質誘發的精神病、未被明確說明的精神病、與癡呆相關的精神病、重性抑郁癥、心境惡劣障礙、經前期焦慮癥、未被明確說明的抑郁癥、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性精神障礙、未被明確說明的雙相性精神障礙、一般健康狀況所引起的心境障礙、物質誘發的心境障礙、未被明確說明的心境障礙、廣泛性焦慮癥、強迫癥、驚恐障礙、急性應激性障礙、創傷后應激性障礙、精神遲鈍、全身性發育遲緩、注意力不集中、注意力不集中/多動癥、破壞性行為障礙、妄想型人格障礙、分裂性人格障礙、類分裂性人格障礙、抽搐性疾病、圖雷特綜合征、物質依賴性、物質濫用、物質戒斷、拔毛癖。
全文摘要
本發明涉及作為快速解離性多巴胺2受體拮抗劑的式(I)化合物[1-(苯甲基)-哌啶-4-基]-([1，3，4]噻二唑-2-基)-胺和[1-(苯甲基)-哌啶-4-基]-(噻唑-2-基)-胺衍生物、這些化合物的制備方法、包含這些化合物作為活性成分的藥物組合物。所述化合物因其表現出抗精神病效果而無運動原副作用而用作治療或預防中樞神經系統疾病例如精神分裂癥的藥物。
文檔編號C07D417/12GK101663299SQ200880013094
公開日2010年3月3日 申請日期2008年4月18日 優先權日2007年4月23日
發明者G·J·麥克唐納, J·M·巴托洛姆-尼布雷達, M·L·M·范古爾 申請人:詹森藥業有限公司