用作硬脂酰輔酶Aδ-9去飽和酶抑制劑的氮雜環烷衍生物的制作方法

專利名稱：用作硬脂酰輔酶Aδ-9去飽和酶抑制劑的氮雜環烷衍生物的制作方法
用作硬脂酰輔酶A 8-9去飽和酶抑制劑的氮雜環烷衍生物 發明領域
本發明涉及為硬脂酰輔酶A 5-9去飽和酶(SCD)抑制劑的氮雜環 烷衍生物，以及這類化合物在控制、預防和/或治療由SCD活性介導 的病癥或疾病中的用途。本發明的化合物可用于控制、預防和治療涉 及脂質合成和代謝異常的病癥和疾病，包括動脈粥樣硬化等心血管疾 病、肥胖癥、糖尿病、神經病、代謝綜合征、胰島素抵抗、癌癥和肝 脂肪變性。
背景技術：
至少有三類脂酰輔酶A (CoA)去飽和酶(S-5去飽和酶、S-6去飽和 酶和5-9去飽和酶)負責由膳食來源或哺乳動物體內從頭合成得到的單 不飽和酯酰輔酶A和多不飽和酯酰輔酶A中雙4定的形成。5-9特異性 硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)催化在單不飽和脂酰輔酶A的C9-C10 位置上限速性地形成順式雙鍵。優選的底物為硬脂酰輔酶A和棕櫚酰 輔酶A,其中所得到的油酰輔酶A和棕櫚油酰輔酶A是磷脂、甘油三 酯、膽固醇酯和蠟酯生物合成中的主要組分(Dobrzyn和Natami, Obesity Reviews, 6: 169-174 (2005》。
在1974年首次分離出大鼠肝微粒體SCD蛋白并進行了表征 (Strittmatter等，PNAS， 71: 4565-4569 (1974))。此后從不同物種中克 隆出多個哺乳動物SCD基因并進行了研究。例如，從大鼠中鑒定出2 個基因(SCD1和SCD2， Thiede等，J. Biol. Chem., 261, 13230-13235 (1986); Mihara， K., J. Biochem. (Tokyo), 108:1022國1029(1990));從 小鼠鑒定出4個基因(SCD1、 SCD2、 SCD3和SCD4)(Miyazaki等，L Biol. Chem.， 2": 33904-33911 (2003));以及從人中鑒定出2個基因(SCD1和ACOD4 (SCD2)) (Zhang等，Biochem. J.,340: 255-264 (1991); Beiraghi等，Gene, 309: 11-21 (2003); Zhang等，Biochem. J.， 388: 135-142 (2005))。自1970年代以來就了解到SCD在大鼠和小鼠中參 與脂肪酸代謝(Oshino， N., Arch. Biochem. Biophvs.， 149: 378-387 (1972))。這得到下列生物學研究的進一步支持a)攜帶SCDl基因的 自然突變的Asebia小鼠(Zheng等，Nature Genetics, 23: 268-270 (1999)), b)得自靶定基因缺失的SCD1失效小鼠(Ntambi等，PNAS， 99: 11482-11486 (2002)，以及c)在瘦蛋白誘導的體重減輕期間抑制 SCD1表達(Cohen等,Science, 297:240-243 (2002))。小鼠中使用反 義寡核苷酸抑制劑(ASO)證實了藥物抑制SCD活性的潛在益處(Jiang 等，J. Clin. Invest, 115: 1030-1038 (2005))。在小鼠原代肝細胞中， ASO抑制SCD活性減少脂肪酸合成并增加脂肪酸氧化。用SCD-ASO 治療小鼠可預防飲食誘發的肥胖癥、減肥、減輕肝腫大、脂肪變性、 降低餐后血漿胰島素水平和葡萄糖水平、減少脂肪酸從頭合成、降低 脂肪生成基因的表達以及增加在肝和脂肪組織內促進能量消耗的基 因的表達。因此，SCD抑制表示治療肥胖癥及其相關代謝紊亂的新的 治療策略。
存在非常有說服力的證據支持人體內SCD活性升高直接參與若 干普通疾病的進程。例如，在非酒精性脂肪肝病患者中存在肝脂肪生 成升高到分泌出甘油三酯(Diraison等，Diabetes Metabolism. 29: 478-485 (2003)); Donnelly等，J. Clin, Invest, 115:1343-1351 (2005))。 在肥胖受治療者中，餐后從頭開始的脂肪生成顯著升高 (Marques-Lopes等，American Journal of Clinical Nutrition, 73:252-261 (2001))。高SCD活性與心血管風險范圍加大之間存在顯著相關性，包 括血漿甘油三酯升高、體重指數過高和血漿HDL降低(Attie等，J. Lipid Res., 43: 1899-1907 (2002))。 SCD活性在控制人轉化細胞的增殖和存 活中起著重要作用(Scaglia和Igal， J. Biol. Chem.. (2005))。
除了上面提及的反義寡核苷酸外，SCD活性的抑制劑包括非選擇性石克雜脂肪酸底物類似物[B. Behrouzian和P. H. Buist， Prostaglandins. Leukotrienes, and Essential Fattv Acids, 68: 107-112 (2003)1;環丙烯脂 肪酸(cyclopropenoid fatty acid) (Raju和Reiser, J. Biol. Chem.， 242: 379-384 (1967));某些共軛長鏈脂肪酸異構體(Park等，Biochim. Biophvs. Acta, 1486: 285-292 (2000));已公布的國際專利申請公布號 WO 2005/011653 、 WO 2005/011654 、 WO 2005/011656 、 WO 2005/011656 和 WO 2005/011657 (所有均轉讓給Xenon Pharmaceuticals ， Inc.)中所公開的 一 系列峻溱衍生物以及國際專利申請 公布號WO 2006/014168、 WO 2006/034279、 WO 2006/034312、 WO 2006/034315、 WO 2006/034338、 WO 2006/034341 、 WO 2006/034440、 WO 2006/034441和WO 2006/034446 (所有均轉讓給Xenon Pharmaceuticals ， Inc.)中所公開的一 系列雜環衍生物。
本發明涉及作為硬脂酰輔酶A 5-9去飽和酶抑制劑的新的氮雜環 烷衍生物，它可用于治療和/或預防由SCO活性介導的各種病癥和疾 病，包括但不限于脂質水平升高(以非酒精性脂肪肝病為例)、心血管 疾病、肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征和胰島素抵抗。
硬脂酰輔酶A去飽和酶在脂質代謝中的作用可參見M. Miyazaki 和J. M. Ntambi, Prostaglandins, Leukotrienes. and Essential Fattv Acids. 68: 113-121 (2003)。用藥物控制SCD活性的治療潛力可參見A, Dobryzn和J. M. Ntambi, "Stearoyl國CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment (用作治療肥胖癥的新藥物靶標的硬脂酰輔酶A去 飽和酶)"，Obesity Reviews. 6: 169-174 (2005)。
發明概述
本發明涉及下列結構式I的氮雜環烷衍生物<formula>formula see original document page 16</formula>
這些氮雜環烷衍生物可有效地作為SCD的抑制劑。因此，它們 可用于治療、控制或預防響應SCD抑制的疾病，例如糖尿病、胰島素 抵抗、脂質紊亂(lipid disorder),肥胖癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征。
本發明還涉及包含本發明化合物和藥學上可接受的載體的藥物 組合物。
本發明還涉及通過給予本發明的化合物和藥物組合物用于治療、 控制或預防有需要的受治療者的響應SCD抑制的障礙、疾病或病癥的 方法。
本發明還涉及通過給予本發明的化合物和藥物組合物用于治療、 控制或預防以下疾病的方法2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖癥、脂 質紊亂、動脈粥樣硬化和代謝綜合征。
本發明還涉及通過給予本發明的化合物以及治療有效量的已知 可用于治療肥胖癥的另 一類藥物以用于治療、控制或預防肥胖癥的方 法。
本發明還涉及通過給予本發明的化合物以及治療有效量的已知 可用于治療2型糖尿病的另一類藥物以用于治療、控制或預防2型糖 尿病的方法。
本發明還涉及通過給予本發明的化合物以及治療有效量的已知 可用于治療動脈粥樣硬化的另 一類藥物以用于治療、控制或預防動脈 粥樣硬化的方法。
可用于治療脂質紊亂的另一類藥物以用于治療、控制或預防脂質紊亂 的方法。本發明還涉及通過給予本發明的化合物以及治療有效量的已知 可用于治療代謝綜合征的另 一類藥物以用于治療代謝綜合征的方法。
發明詳述
本發明涉及可用作SCD抑制劑的氮雜環烷衍生物或其藥學上可 接受的鹽。本發明的化合物如下列結構式I所示
每個m獨立地為0-4的整數；
每個n獨立地為0-2的整數；
每個s獨立地為1-3的整數；
每個t獨立地為1-3的整數；
q為0或1;
r為0或1;
Z為O、 S或NR4;
X-Y為N-CRaRb、 CRl4-0、 CRl4誦S(O)0-2或CRl3-CRaRb; W為選自以下的雜芳基
R7 R6
X一Y-Ar
其中:<formula>formula see original document page 18</formula>
Ar為任選被l-5個R3取代基取代的苯基、萘基或雜芳基； Ra和Rb各自獨立地為氫或Cl-3烷基，其中烷基任選被1-3個 獨立選自氟和羥基的取代基取代； Rl為選自以下的雜芳基其中Rc 為-(CH2)mC02H 、-(CH2)mC02Cl-3 烷基、 -(CH2)m畫Z-(CH2)pC02H或-(CH2)m-Z-(CH2)pC02Cl-3烷基，其中每 個(CH2)亞甲基任選被一個或兩個選自以下的取代基取代Cl-4烷基、 氟、氧代和羥基；且其中所述Rl雜芳環任選被一個獨立選自以下的 取代基取代氰基、鹵素、Cl-4烷基、Cl-4烷緣、Cl-4烷石克基、 Cl-4烷基磺酰基和三氟曱基； 每個R2獨立選自 氫， 鹵素， 羥基，
氨基， 硝基，
任選被1-5個氟取代的Cl-4烷基， 任選被1-5個氟取代的Cl-4烷氧基， 任選被1-5個氟取代的Cl-4烷硫基， Cl誦4烷基磺酰基，羧基，
Cl-4烷氧基羰基，和
Ci-4烷基羰基；
每個R3獨立選自 Cl-6烷基， C2-6烯基， (CH2)n誦苯基， (CH2)n-萘基， (CH2)n-雜芳基， (CH2)n-雜環基， (CH2)nC3-7環烷基，
卣素， 硝基，
(CH2)nOR4，
(CH2)nN(R勺2，
(CH2)nC三N,
(卿nC02R4，
(CH2)nNR4s02R4，
(卿nS02N(R勺2，
(CH2)nS(O)0-2R4，
CCH2)nNR4C(0)N(R勺2 ，
(卿nC(0)N(R勺2， CCH2)nNR4C(0)R4，
(CH2)nNR4C02R4， (CH2)nC律4，
0(CH2)nC(0)N(R勺2， (CH2)s-Z-(CH2)t-苯基，Z-(CH2)t-萘基， Z-(CH2)t-雜芳基， Z-(CH2)t-雜環基， Z-(CH2)t-C3-7環烷基， Z-(CH2)t-OR4，
Z畫(CH2)t-N(R勺2， Z國(CH2)t-NR4s02R4，
Z國(CH2)t-C三N， Z-(CH2)t-C02R4， Z隱(CH2)t-S02N(R勺2， Z-(CH2)t鄰)0-2R4， Z-(CH2)t祖4c(0)N(R勺2 ，
Z畫(CH2)t陽C(0)N(R勺2， Z陽(CH2)t畫NR4c(0)R4， Z-(CH2)t息4C02R4， Z隱(CH2)t-C(0)R4，
(CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 (CH2 CF3， CH2CF3, OCF3，和 OCH2CF3;
其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環基任選被1-3個獨立選自以 下的取代基取代卣素、羥基、Cl-4烷基、三氟曱基和Cl-4烷氧基; 且其中R3中的任何亞曱基(CH2)的碳原子任選被l-2個獨立選自以下 的基團取代氟、羥基和Cl-4烷基；或者兩個取代基當位于同一亞 甲基(CH2)上時，其與它們所連接的碳原子結合在一起時形成環丙基;
每個114獨立選自
氫，Cl-6烷基，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-雜芳基，
(CH2)n-萘基，和
(CH2)nC3-7環烷基； 其中烷基、苯基、雜芳基和環烷基任選被1-3個獨立選自以下的基團 取代由素、三氟甲基、Cl-4烷基和Cl-4烷氧基；或者兩個R4基團 與它們所連接的原子一起形成4-8元任選含有選自0、S、NH和NCl-4 烷基的其他雜原子的單環環系或二環環系；
R5、 R6、 r7、 r8、 r9、 r10、 r11和Rl2各自獨立地為氬、氟
或Ci-3烷基，其中烷基任選被1-3個獨立選自氟和羥基的取代基取代； Rl3為氫、Cl-3烷基、氟或羥基；和 每個Rl4為氫或Cl-3烷基。
在本發明化合物的一個實施方案中，m為l或2。在這個實施方 案的一類中，m為1。
在本發明化合物的第二個實施方案中，q和r同時為1，得到6 元咪咬環。
在本發明化合物的第三個實施方案中，q為l, r為0，得到5元 p比咯烷環。
在本發明化合物的第四個實施方案中，q和r同時為0，得到4 元氮雜環丁烷環。
在本發明化合物的第五個實施方案中，X-Y為CH-O。在這個實 施方案的一類中，Ar是被1-3個如上定義的R3取代基取代的苯基。
在本發明化合物的第六個實施方案中，X-Y為CH-S(O)p。在這 個實施方案的一類中，Ar是被1-3個如上定義的R3取代基取代的苯 基。
在本發明化合物的第七個實施方案中，X-Y為N-CRaRb。在這個實施方案的一類中，Ar是被1-3個如上定義的R3取代基取代的苯基。 在本實施方案的又一類中，Ra和Rb為氫，Ar是被l-3個R3取代基 取代的苯基。
在本發明化合物的第八個實施方案中，X-Y為CRl3-CRaRb。在 這個實施方案的一類中，Ar是被1-3個如上定義的R3取代基取代的 苯基。在本實施方案的又一類中，Ra、 Rb和Rl3為氫，Ar是被l-3 個R3取代基取代的苯基。
在本發明化合物的另一個實施方案中，R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 RlO、 Rll和R12各自為氫。
在又一個實施方案中，W為選自以下的雜芳基
其中Rl和R2如上定義。在這個實施方案的一類中，每個R2為氫。 在本實施方案的另一類中，W為<formula>formula see original document page 23</formula>
其中Rl和R2如上定義。在這一類的一個亞類中，每個R2為氫。 在本發明化合物的又一個實施方案中，Rl為選自以下的雜芳基:
其中Rc為-CH2C02H或-CH2C02Cl-3烷基。在這個實施方案的一類 中，Rl為<formula>formula see original document page 24</formula>
在本發明化合物的又一個實施方案中，q和r同時為l; X-Y為 CH-O; W為選自以下的雜芳基<formula>formula see original document page 24</formula>和
<formula>formula see original document page 24</formula>
Rl為選自以下的雜芳基:
<formula>formula see original document page 24</formula> 和
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中Rc為-CH2C02H或-CH2C02Cl-3烷基，R2如上定義。 在這個實施方案的一類中，W為
<formula>formula see original document page 24</formula>在本實施方案的另一類中，R2、 R5、 R6、 r7、 r8、 r9、 RlO、 Rll和R12各自為氫。
可用作SCD抑制劑的本發明化合物及其藥學上可接受的鹽的示 例性但非限制性的實例如下<formula>formula see original document page 25</formula>本文所用的下列術語如下定義。
"烷基"以及具有前綴"烷"的其他基團，例如烷氧基和烷酰基，是指可以是直鏈或支鏈及其組合的碳鏈，除非碳鏈另有定義。烷基的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、
己基、庚基、辛基、壬基等等。如果未規定碳原子數目，則是指Cl-6。"環烷基"是指具有規定碳原子數的飽和碳環。環烷基的實例包括
環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等等。環烷基一
般為單環的，除非另有說明。環烷基是飽和的，除非另有說明。
術語"烯基"可指具有規定碳原子數的直鏈或支鏈烯烴。烯基的實
例包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等等。
F
(術語"烷氧基"是指規定碳原子數(例如Ci-6烷氧基)或該范圍內任何數目的直鏈或支鏈烴氧化物殘基(alkoxide)[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]。
術語"烷硫基"是指規定碳原子數(例如Ci-6烷石危基)或該范圍內任何數目的直鏈或支鏈烷基硫化物殘基(alkylsulfide)[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]。
術語"烷基氨基"是指規定碳原子數C例如C1 -6烷基氨基)或該范圍內任何數目的直鏈或支鏈烷基胺殘基(alkylamine)[即甲基M、乙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基等]。
術語"烷基磺酰基"是指規定碳原子數(例如Cl-6烷基磺酰基)或該范圍內任何數目的直鏈或支鏈烷基砜殘基(alkylsulfone)[即甲基磺酰基(MeS02-)、乙基磺酰基、異丙基磺酰基等]。
術語"烷基亞磺酰基"是指規定碳原子數(例如Cl-6烷基亞磺酰基)或該范圍內任何數目的直鏈或支鏈烷基亞砜殘基(alkylsulfoxide)[即曱基亞磺酰基(MeSO-)、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基等]。
術語"烷氧基羰基"是指規定碳原子數(例如C1 -6烷氧基羰基)或該范圍內任何數目的直鏈或支鏈的本發明羧酸衍生物的酯殘基[即曱基氧基羰基(MeOCO-)、乙基氧基羰基或丁基氧基羰基]。
"芳基"是指含有碳環原子的芳族單環環系或芳族多環環系。優選的芳基為6-10元芳族單環環系或芳族多環環系。苯基和萘基為優選的芳基。最優選的芳基為苯基。
"雜環基"是指飽和或不飽和的非芳族環或環系，所述環或環系含有至少一個選自O、 S和N的雜原子，還包括硫的氧化形式，即SO和S02。雜環的實例包括四氫呋喃(THF)、 二氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑烷、咪唑淋、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫他喃、氧石危雜環戊烷、二石危雜環戊烷、1,3-二氧雜環己烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、疏代嗎啉、2-氧代哌啶-l-基、2-氧代吡咯烷-l-基和2-氧代氮雜環丁烷-l-基等等。"雜芳基"是指含有至少一個選自O、 S和N的環雜原子的芳族雜 環或部分芳族雜環。因此雜芳基包括與其他種類的環(例如芳環、不是 芳族的環烷基環和雜環)稠合的雜芳基。雜芳基的實例包括吡咯基、 異嗯唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、嗨唑基、囉二唑基(特別是 1,3,4-瞎二唑-2-基和1，2,4-噁二唑-3-基)、漆二哇基、噻喳基、咪唑基、 三唑基、四唑基、呋喃基、三溱基、噻汾基、嘧啶基、苯并異蝶哇基、 苯并嚤唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲 哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、。引。秦基、噌啉 基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧雜環戊烯基、喹 喔啉基、嘌啉基、吹咱基、異苯并呋喃基(isobenzylfuranyl)、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并 呋喃基等等。對于雜環基和雜芳基，包括含有3-15個原子的環或環系， 形成1-3個環。
"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。 一般優選氯和氟。當鹵素取代于烷 基或烷氧基上時(例如CF30和CF3CH20)，最優選為氟。
結構式I的化合物可^^有一個或多個不對稱中心，因此可產生外 消旋體和外消旋混合物、單獨的對映異構體、非對映異構體混合物和 各自的非對映異構體。本發明包括結構式I化合物的所有這類異構形 式。
可通過例如從合適的溶劑(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分 級結晶，或者通過采用旋光固定相的手性色譜法，將結構式I的化合 物分離成其各個非對映異構體。可通過結晶產物或結晶中間體(必要 時，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化)的X射線晶體 學測定法來確定絕對立體化學結構。
或者，可采用已知絕對構型的旋光純原料或試劑，通過立體有擇 合成，獲得通用結構式I的化合物的任何立體異構體。
如有需要，可以對化合物的外消旋混合物進行分離，以便分離出
各自的對映異構體。可采用本領域眾所周知的方法進行分離，例如使化合物的外消旋混合物與對映異構純的化合物偶合形成非對映異構
體混合物，接著通過標準方法(例如分級結晶或色i普法)分離各自的非 對映異構體。偶合反應通常釆用對映異構純的酸或^ 威以形成鹽。然后 可通過解離附加的手性殘基，將非對映體衍生物轉化成純的對映異構 體。還可通過采用本領域眾所周知的手性固定相的色譜方法，直接分 離化合物的外消旋混合物。
本文所述的某些化合物含有烯屬雙鍵，除非另有說明，否則是指 包括E和Z幾何異構體。
本文所述的某些化合物可以互變異構體存在，它具有不同的氬連 接點，并伴以一個或多個雙鍵的移動。例如，酮及其烯醇形式為酮-烯醇互變異構體。各個互變異構體及其混合物均包括在本發明的化合 物內。
應當了解的是，本文所提及的結構式I的化合物是指還包括藥學 上可接受的鹽，且同樣包括當它們用作游離化合物或其藥學上可接受 的鹽或其他合成操縱形式的前體時的非藥學上可接受的鹽。
可以藥學上可接受的鹽的形式給予本發明的化合物。術語"藥學 上可接受的鹽"是指由藥學上可接受的無毒堿或酸(包括無機堿或有機 堿以及無機酸或有機酸)制備的鹽。包括在術語"藥學上可接受的鹽" 內的堿性化合物的鹽是指本發明化合物的無毒鹽， 一般通過使游離堿 與合適的有機酸或無機酸反應來制備。本發明堿性化合物的代表性鹽 包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、疏酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉 維酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺 酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、己基間苯二酚 鹽(hexylresorcinate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、鞋萘酸鹽、碘化物、異硫代 硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃 酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、 萘石黃酸鹽、硝酸鹽、N-葡甲胺銨鹽(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙 酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、
triethiodide和戊酸鹽。此外，當本發明的化合物帶有酸性部分時，其 合適的藥學上可接受的鹽包括但不限于由有機堿衍生的鹽，包括鋁 鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、 鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優選的是銨鹽、釣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉 鹽。由藥學上可接受的有機無毒堿衍生的鹽包括伯胺、仲胺、叔胺、 環狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、 N,N-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙絲乙醇、2-二曱絲乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組 氨酸、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、 普魯卡因、噪呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。
同樣，在本發明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情況下，可 以采用羧酸衍生物的藥學上可接受的酯，例如甲酯、乙酯或新戊酰氧 基甲酯，或者醇的酰基衍生物，例如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基和 氨酰基的衍生物。本領域已知的用于改進溶解或水解特性的酯類和酰 基類也包括在內，以用作緩釋劑型或前藥劑型。
結構式I化合物的溶劑合物，特別是水合物，也包括在本發明內。
主題化合物可用于在需要這種抑制的患者(例如哺乳動物)體內抑 制硬脂酰輔酶A 5-9去飽和酶(SCD)的方法，該方法包括予有效量的所 述化合物。因此，本發明的化合物可用于控制、預防和/或治療由SCD 酶活性過高或異常介導的病癥和疾病。
因此，本發明的一個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者 的高血糖癥、糖尿病或胰島素抵抗的方法，該方法包括給予所述患者 有效量的結構式I的化合物或其藥用鹽或溶劑合物。
本發明的第二個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)的方法，該方法包括給予患者對抗
糖尿病是有效量的結構式I的化合物。
本發明的第三個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的 肥胖癥的方法，該方法包括給予所述患者對治療肥胖癥是有效量的結 構式I的化合物。
本發明的第四個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的 代謝綜合征及其后遺癥的方法，該方法包括給予所述患者對治療代謝 綜合征及其后遺癥是有效量的結構式I的化合物。代謝綜合征的后遺
癥包括高血壓、血糖水平升高、高甘油三酯和低HDL膽固醇水平。 本發明的第五個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的
脂質紊亂的方法，該方法包括給予所述患者對治療所述脂質紊亂是有
效量的結構式I的化合物，所述脂質紊亂選自血脂異常(dyslipidemia)、
高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL。 本發明的第六個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的
動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予所述患者對治療動脈粥樣硬化
是有效量的結構式I的化合物。
本發明的第七個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的
癌癥的方法，該方法包括給予所述患者對治療癌癥是有效量的結構式
I的化合物。
本發明另 一 方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患者的選自 以下疾病的方法，該方法包括給予患者對治療所述疾病是有效量的結 構式I的化合物(l)高血糖癥，(2)葡萄糖耐量低(low glucose tolerance), (3)胰島素抵抗，(4)肥胖癥，(》脂質紊亂，(6)血脂異常，("高脂血癥， (8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(IO)低HDL水平，(ll)高LDL 水平，(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)胰腺炎， (15)腹部肥胖，(16)神經變性性疾病，(17)視網膜病，(18)腎病，(19) 神經病，(20)脂肪肝病，(21)多嚢性卵巢綜合征，(22)睡眠呼吸紊亂， (23)代謝綜合征，以及(24)其中胰島素抵抗是部分因素的其他病癥和障礙。
本發明又 一 方面涉及在需要這類治療的哺乳動物患者中延遲發 生選自以下疾病的方法，該方法包括給予患者對延遲所述疾病發生是
有效量的結構式I的化合物(l)高血糖癥，(2)葡萄糖耐量低減，(3) 胰島素抵抗，(4)肥胖癥,(5)脂質紊亂,(6)血脂異常，(7)高脂血癥, (8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(IO)低HDL水平，(ll)高LDL 水平，(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)胰腺炎， (15)腹部肥胖，(16)神經變性性疾病，(17)視網膜病，(18)腎病，(19) 神經病，(20)脂肪肝病，(21)多嚢性卵巢綜合征，(22)睡眠呼吸紊亂， (23)代謝綜合征，以及(24)胰島素抵抗是部分因素的其他病癥或障礙。 本發明又 一 方面涉及在需要這類治療的哺乳動物患者中降低發 生選自以下疾病的風險的方法，該方法包括給予患者對降低發生所述 疾病的風險是有效量的結構式I的化合物(l)高血糖癥，(2)葡萄糖耐 量低減，(3)胰島素抵抗，(4)月巴胖癥，(》脂質紊亂，(6)血脂異常，(7) 高脂血癥，(8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(IO)低HDL水平， (ll)高LDL水平，(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14) 胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神經變性性疾病，(17)視網膜病，(18)腎 病，(19)神經病，(20)脂肪肝病，(21)多嚢性卵巢綜合征，(22)睡眠呼 吸紊亂，(23)代謝綜合征，以及(24)胰島素抵抗是部分因素的其他病癥 或障礙。
乳動物。例如，可以治療的哺乳動物物種包括但不限于牛、綿羊、山 羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠，或者其他的牛、綿羊、馬、犬、貓、 嚙齒動物(例如小鼠)。然而，還可在其他物種(例如雛雞等禽類物種) 中實施該方法。
本發明還涉及制備用于在人和動物體內抑制硬脂酰輔酶A 5-9去 飽和酶活性的藥物的方法，該方法包括將本發明的化合物與藥學上可 接受的載體或稀釋劑相混合。更具體地講，本發明涉及結構式I的化合物在制備用于治療哺乳動物的選自以下疾病的藥物中的用途高血 糖癥、2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖癥和脂質紊亂，其中脂質紊亂 選自血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、j氐HDL 和高LDL。
本發明方法中待治療的受治療者一般為雄性或雌性哺乳動物，優 選為人，其中需要抑制硬脂酰輔酶A5-9去飽和酶的活性。術語"治療 有效量"是指由研究人員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師所確定的主 題化合物在組織、系統、動物或人中可誘導生物反應或藥物反應的量。
本文所用術語"組合物"是指包括包含規定劑量的規定成分的產 品，以及由規定劑量的規定成分直接或間接組合而得到的任何產品。 與藥物組合物有關的該術語是指包括包含活性成分和構成載體的惰 性成分的產品，以及直接或間接由任何兩種或更多種成分組合、復合 或聚集，或者從一種或多種成分解離，或者從一種或多種成分的其他 類型反應或相互反應而產生的任何產品。因此，本發明的藥物組合物 包括通過將本發明的化合物和藥學上可接受的載體混合而制成的任 何組合物。所謂"藥學上可接受的"是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與 制劑的其他成分配伍且對其接受者無毒。
術語化合物"的給予"和/或"給予"化合物應當理解為是指向需要 治療的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
可通過下列基于微粒體和基于完整細胞的測定法來證實本發明 化合物作為硬脂酰輔酶A 5-9去飽和酶(SCD)酶活性抑制劑的效用
I. SCD誘導的大鼠肝微粒體測定法
使用SCD1誘導的大鼠肝微粒體并對以前披露的方法(Joshi等， J. Lipid Res., 18: 32-36 (1977))作一些修改，通過使放射性標記的硬脂 酰輔酶A轉化為油酰輔酶A來測定式I化合物對SCD酶的活性。Wistar 大鼠用高糖/無脂嚙齒動物飲食(LabDiet # 5803, Purina)飼喂3天后， 取SCD誘導的肝臟在250 mM蔗糖、lmMEDTA、 5 mM DTT和50積)。離心(l8,000 x g/4。C) 20 分鐘以除去組織和細胞碎片后，通過100,000 x g離心(60分鐘)將所得 沉淀懸浮于100 mM磷酸鈉、20%甘油和2 mM DTT中，來制備微粒 體。將試驗化合物的2 nLDMSO溶液與180pL微粒體(通常約為100 Hg/mL，于Tris-HCl緩沖液(IOO mM， pH 7.5)、 ATP (5 mM)、輔酶A (0.1 mM)、 Triton X-100 (0.5 mM)和NADH (2 mM)中)在室溫下溫育15分 鐘。通過加入20 pL [3司-硬脂酰輔酶A (終濃度為2 pM，放射性濃度 為1 pCi/mL)開始反應，通過加入150 1N氫氧化鈉終止反應。在室 溫下經過60分鐘后，使油酰輔酶A和硬脂酰輔酶A水解，通過加入 補充了 0.5 mg/mL硬脂酸和0.5 mg/mL油酸的150 pL 15%磷酸(體積/ 體積)的乙醇溶液使該溶液酸化。然后在配備C-18反相柱和Packard Flow閃爍分析儀的HPLC中，定量測定卩H]-油酸和卩H]-硬脂酸。或者， 將反應混合物(80 ^L)與氯化鈣/活性炭水懸浮液(100 pL 15% (重量/體 積)活性炭加上20 fiL 2 N CaCl2)相混合。對所得混合物進行離心以使 放射性脂肪酸類物質沉淀為穩定的沉淀物。用閃爍計數器對50 nL上 清液進行計數，對得自SCD催化的9,10-^H]-硬脂酰輔酶A去飽和的 氣化水進行定量測定。
II.基于完整細胞的SCD W-9、去飽和酶、S-5去飽和酶和5-6去飽和 酶測定法
在37。C、 5。/。C02下，在濕潤培養箱中將人HepG2細胞在24孔 板內的MEM培養基(Gibco目錄號11095-072)中生長，培養基補充了 10%熱滅活胎牛血清。將溶于培養基的試驗化合物與半融合的細胞在 37。C下溫育15分鐘。向每孔加入[l-"C]-硬脂酸至0.05 |LiCi/mL的終濃 度，以檢測SCD催化的["C]-油酸的形成。分別使用0.05 ^Ci/mL [l-"C]-二十碳三烯酸或[l-"C]-亞麻酸加上10 pM 2-氨基-N-(3-氯苯基) 苯甲酰胺(一種5-5去飽和酶抑制劑)，以指示S-5去飽和酶和5-6去飽 和酶活性。在37。C下溫育4小時后，除去培養基后，在室溫下用PBS(3xlmL)洗涂標記的細胞。在氮氣氛、65。C下，使用400 nL 2N氫氧 化鈉加上50 pL L-a-磷脂酰膽堿(2 rng/mL的異丙醇溶液，Sigma #P-3556),使標記的細胞脂質水解1小時。用磷酸(60 nL)酸化后，放 射物(radioactive species)用300 乙腈萃取，并用配備C-18反相柱和 Packard Flow閃爍分析儀的HPLC進行定量測定。分別用["C]-油酸相 對于["C]-硬脂酸的水平、「C]-花生四烯酸相對于["C]-二十碳三烯酸 的水平和["C]-二十碳四烯酸(8,ll，14,17)相對于["C]-亞麻酸的水平作 為相應的SCD去飽和酶、5-5去飽和酶和S-6去飽和酶的活性指數。
式I的SCD抑制劑(特別是實施例1-23的抑制劑)的抑制常數IC50 小于1 nM,更通常小于O.l pM。對于式I化合物，特別是實施例1-23 的化合物，5-5去飽和酶或S-6去飽和酶與SCD的IC50比一般至少約 為10以上，優選約為100以上。
本發明化合物的體內功效
用下面的例子說明，在動物體內使[1少C]-硬脂酸轉化為[1-MC]油 酸來測定式I化合物的體內功效。給予小鼠式I化合物，1小時后經靜 脈內按20 ^Ci/kg給予放射性示蹤物[l-"C]-硬脂酸。在給予化合物后3 小時，收獲肝臟，然后在10N氫氧化鈉中于80。C水解24小時，得到 整個肝脂肪酸庫。提取物用磷酸酸化后，用配備C-18反相柱和Packard Flow閃爍分析^f義的HPLC定量測定[l-"C]-硬脂酸和[l-"C]-油酸的量。
主題化合物還可用于與另外的藥物聯用以預防或治療前述疾病、 障礙和病癥的方法。
本發明的化合物可以在治療、預防、抑制或改善其中式I化合物 或另外的藥物可對其具有功效的疾病或障礙中與一種或多種另外的 藥物聯用，其中藥物組合在一起比任一種藥物單用更安全或更有效。 這類另外的藥物可以通過其常用的途徑和劑量與式I化合物同時或序 貫給予。當式I化合物與一種或多種另外的藥物同時使用時，優選單 位劑型中含有這類另外的藥物和式I化合物的藥物組合物。然而，聯合療法還可包括其中式I化合物和一種或多種另外的藥物以不同的重 疊的方案給藥的療法。還預期當與一種或多種另外的活性成分聯用
用。因此，本發明的藥物組合物包括含有一種或多種另外的活性成分 以及式I化合物的藥物組合物。
本發明的化合物可以在治療、預防、抑制或改善其中式I化合物 或另外的藥物可對其具有功效的疾病或障礙中與一種或多種另外的 藥物聯用，其中藥物組合在一起比任一種藥物單用更安全或更有效。 這類另外的藥物可以通過其常用的途徑和劑量與式I化合物同時或序 貫給予。當式I化合物與一種或多種另外的藥物同時使用時，優選單 位劑型中含有這類另外的藥物和式I化合物的藥物組合物。然而，聯 合療法還可包括其中式I化合物和一種或多種另外的藥物以不同重疊 的方案給藥的療法。還預期當與一種或多種另外的活性成分聯用時， 本發明的化合物和另外的活性成分可以低于各自單用時的劑量使用。 因此，本發明的藥物組合物包括含有一種或多種另外的活性成分以及 式I化合物的藥物組合物。
可與式I化合物聯用以及可以分開給藥或以同 一藥物組合物給藥
的另外的活性成分的實例包括但不限于
(a) 二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制劑；
(b) 胰島素增敏劑包括(i) PPARy激動劑，例如格列酮類 (glitazones)(例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩 格列酮(englitazone)、 MCC-555、羅格列酮(rosiglitazone)、巴格列酮 (balaglitazone)等)和其他PPAR配體，包括PPARo/y雙重激動劑，例 如KRP-297、莫格列扎(mumglitazar)、那格列扎(naveglitazar)、 Galida、 TAK-559; PPARa激動劑，例如非諾貝酸(fenofibric acid)衍生 物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate) 和苯扎貝特(bezafibrate))及選擇性PPARy調節劑(SPPARyM)，例如公 開于WO 02/060388 、 WO 02/08188 、 WO 2004/019869 、 WO2004/020409、 WO 2004/020408和WO 2004/066963的化合物；(ii)雙 胍類(biguanides)，例如二曱雙胍(metformin)和苯乙雙胍(phenformin)， 以及(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB (PTP-1B)抑制劑；
(c) 胰島素或胰島素模擬物;
(d) 磺酰脲(sulfonylureas)和其他胰島素促分泌素(insulin secretagogue),例如曱苯石黃丁脲(tolbutamide)、才各列本脲(glyburide)、 格列吡喚(glipizide)、 格列美脲(glimepiride)和美格列奈類 (meglitinides)，例如那才各列奈(nateglinide)和瑞才各列奈(repaglinide);
(e) a-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇 (miglitol));
(f) 高血糖素受體拮抗劑，例如WO卯/04528、 WO 99/01423、 WO 00/39088和WO 00/69810中所公開的化合物；
(g) GLP-1、 GLP-1類似物或才莫擬物和GLP-1受體激動劑，例如 毒浙激動肽4 (exendin-4)(艾塞那肽(exenatide》、利拉糖肽(liraglutide) (NN-2211)、 CJC國1131、 LY-307161和WO 00/42026和WO 00/59887 中所公開的化合物；
(h) GIP和GIP模擬物，例如WO 00/58360中所公開的化合物， 和GIP受體激動劑；
(i) PACAP、 PACAP才莫擬物和PACAP受體激動劑，例如WO 01/23420中所公開的化合物；
(j)降膽固醇藥，例如(i) HMG輔酶A還原酶抑制劑(洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin),普伐他汀(pravastatin)、西立伐他 汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、伊 4戈他汀(itavastatin)和羅蘇伐J也汀(rosuvastatin)和其他他汀類(statins)), (ii)螯合劑(消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)和交聯葡聚糖 的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇(nicotinyl alcohol)、煙酸或其鹽， (iv)PPARa激動劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾 貝特和苯扎貝特)，(v) PPARa/y雙重激動劑，例如那格列扎和莫格列扎，(vi)膽固醇吸收抑制劑，例如P-谷甾醇(beta-sitosterol)和依澤麥布 (ezetimibe)， (vii)酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶抑制劑，例如阿伐麥 布(avasimibe),以及(viii)抗氧化劑，例如普羅布考(probucol); (k) PPAR5激動劑，例如WO 97/28149中所公開的化合物； (1)減肥化合物，例如芬氟拉明(fenfluramine),右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、 芬特明(phentermine)、 西布曲明(sibutramine)、奧 利司他(orlistat)、神經肽Yi或神經肽Y5拮抗劑、CB1受體逆激動劑 和拮抗劑、卩3腎上腺素能受體激動劑、黑皮質素受體激動劑(特別是 黑皮質素4受體激動劑)、生長素釋放肽拮抗劑、鈴蟾肽受體激動劑 (例如鈴蟾肽受體亞型-3激動劑)和黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗 劑；
(m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；
(n)欲用于炎癥性疾病的藥物，例如阿司匹林(aspirin)、非甾體 抗炎藥物(NSAID)、糖皮質素、柳氮磺胺吡啶和選擇性環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑；
(o)抗高血壓藥，例如ACE抑制劑(依那普利(enalapril)、賴諾普 利(lisin叩ril)、卡托普利(captopril)、喹那普利(quinapril),群多普利 (trandolapril)) 、 A-II受體阻滯藥(氯沙坦(losartan)、坎地沙坦 (candesartan)、 厄貝沙i旦(irbesartan)、絲i沙i旦(valsartan)、 替米沙；旦 (telmisartan)和依普羅沙坦(eprosartan))、卩阻滯藥和鈣通道阻滯藥；
(p)葡糖激酶激活劑(GKA),例如WO 03/015774、 WO 04/076420 和WO 04/081001中所公開的化合物；
(q) 11|3-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，例如美國專利號 6,730,690、 WO 03/104207和WO 04/058741中所公開的化合物；
(r)膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，例如托塞匹布(torcetrapib);
(s)果糖1,6-二磷酸酶抑制劑,例如美國專利號6,054,587、 6,110,903、 6，284,748、 6,399,782和6,489,476中所^^開的果糖1，6國二 -粦酸酶抑制劑；
38(t)乙酰輔酶A羧化酶-1和/或乙酰輔酶A羧化酶-2抑制劑；
(u)AMPK激活劑；和
(v)GPR-119激動劑。
可與結構式l的化合物組合的二肽基肽酶-IV抑制劑包括美國專 利號6，699，871、 WO 02/076450 (2002年10月3日)、WO 03/004498 (2003年1月16日)、WO 03/004496 (2003年1月16日)、EP 1 258 476 (2002年11月20日)、WO 02/083128 (2002年10月24日)、WO 02/062764 (2002年8月15日)、WO 03/000250 (2003年1月3曰)、 WO 03/002530 (2003年1月9日)、WO 03/002531 (2003年1月9日)、 WO 03/002553 (2003年1月9日)、WO 03/002593 (2003年1月9曰)、 WO 03/000180 (2003年1月3日)、WO 03/082817 (2003年10月9 曰)、WO 03/000181 (2003年1月3日)、WO 04/007468 (2004年1月 22曰)、WO 04/032836 (2004年4月24日)、WO 04/037169 (2004年5 月6日)和WO 04/043940 (2004年5月27日)中所公開的化合物。具體 的DPP-IV抑制劑化合物包括西格列汀(sitagliptin) (MK-0431)、維格 列汀(vildagliptin)(LAF 237)、地格列汀(denagliptin)、 P93/01 、沙格列 汀(saxagliptin) (BMS 477118)、 RO0730699 、 MP513 、 SYR-322 、 ABT-279、 PHX1149、 GRC-8200和TS021。
可與結構式I的化合物組合的減肥化合物包括芬氟拉明、右芬氟
拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經肽Yl或神經肽Y5拮抗劑、 大麻素CB1受體拮抗劑或逆激動劑、黑皮質素受體激動劑(特別是黑 皮質素4受體激動劑)、生長素釋放肽拮抗劑、鈴蟾肽受體激動劑和黑 色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑。可與結構式I化合物組合的減肥化 合物的有關綜述參見S. Chaki等，"Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity (抑制進食藥物的最新進展治療肥胖癥的潛在治療策略)" Expert Opin. Ther. Patents, 11:1677-1692 (2001); D. Spanswick和K. Lee, "Emerging antiobesity drugs (#斤型)咸月巴藥)"Expert Opin. EmergingDrugs ， 8: 217-237 (2003); 以及J. A. Fernandez-Lopez等， "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity ('治療月巴胖癥 的藥物方法)"Drugs, 62:915-944(2002)。
可與結構式I化合物組合的神經肽Y5拮抗劑包括美國專利號 6,335,345 (2002年1月1日)和WO 01/14376 (2001年3月1日)中所公 開的化合物；且具體的化合物凈皮標為GW 59884A、 GW 569180A、 LY366377和CGP畫71683A。
可與式I化合物組合的大麻素CB1受體拮抗劑包括以下文獻中所 公開的化合物PCT公布說明書WO 03/007887;美國專利號5,624,941, 例如利莫納班(rimonabant); PCT公布說明書WO 02/076949，例如 SLV誦319;美國專利號6,028,084; PCT公布說明書WO 98/41519; PCT 公布說明書WO 00/10968; PCT公布說明書WO 99/02499;美國專利 號5,532,237;美國專利號5,292,736; PCT公布說明書WO 03/086288; PCT公布說明書WO 03/087037; PCT公布說明書WO 04/048317; PCT 公布說明書WO 03/007887; PCT公布說明書WO 03/063781; PCT公 布說明書WO 03/075660; PCT公布說明書WO 03/077847; PCT公布 說明書WO 03/082190; PCT公布說明書WO 03/082191; PCT公布說 明書WO 03/087037; PCT公布說明書WO 03/086288; PCT公布說明 書WO 04/012671; PCT公布說明書WO 04/029204; PCT公布說明書 WO 04/040040; PCT公布說明書WO 01/64632; PCT公布說明書WO 01/64633和PCT公布說明書WO 01/64634。
用于本發明的黑皮質素4受體(MC4R)激動劑包括但不限于以下 文獻所公開的化合物US 6,294,534、 US 6,350,760、 6，376,509、 6,410,548、 6,458,790、 US 6,472,398、 US 5837521、 US 6699873，所 述專利通過引用全部結合到本文中；美國專利申請公布號US 2002/0004512、 US2002/0019523、 US2002/0137664 、 US2003/0236262、 US2003/0225060 、 US2003/0092732 、 US2003/109556 、 US 2002/0177151 、 US 2002/187932 、 US2003/0113263，所述專利通過引用全部結合到本文中；以及WO
99/64002 、WO00/74679 、WO02/15909 、WO01/70708 、WO
01/70337 、WO01/91752 、WO02/068387 、wo02/068388 、WO
02馬7869、WO03/007949、WO2004/024720、 WO 2004/089307、WO 2004/078716 、 WO 2004/078717 、 WO 2004/037797 、WO
01/58891 、WO02/070511 、WO02/079146、wo03細9847 、WO
03/057671 、WO03/068738、WO03層2690、wo02/059095 、WO
02/059107、WO02/059108、wo02/059117、wo02/085925、WO
03/004480、WO03觸9850、wo03/013571、wo03/031410、WO
03/053927 、WO03/061660、wo03馬6597、wo03/094918、WO
03/099818、WO04/037797 、wo04/048345 、wo02/018327、WO
02艦0896 、WO02/081443、wo03/066587、wo03/066597 、wo
03/099818、WO02/062766、wo03/000663 、wo03/000666、wo
03/003977 、wo03/040107、wo03/040117、wo03/040118、wo
03/013509、wo03/057671、wo02/079753、wo02歸2566、wo
03/-093234、 WO 03/095474和WO 03/104761 。
聯合療法的一個具體方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物患 者的選自以下疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的結構式 I的化合物和HMG輔酶A還原酶抑制劑高膽固醇血癥、動脈粥樣 硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥和血 脂異常。
更具體地講，聯合療法的這個方面涉及治療需要這類治療的哺乳 動物患者的選自以下疾病的方法高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、低 HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥和血脂異常， 其中HMG輔酶A還原酶抑制劑是選自以下的他汀洛伐他汀、辛伐 他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀。
在本發明的另一個方面，公開了降低發生選自以下疾病及這類疾 病的后遺癥的風險的方法，該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物患者治療有效量的結構式I的化合物和HMG輔酶A還原酶抑制劑 高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血 癥、高甘油三酯血癥和血脂異常。
在本發明的另 一 個方面，公開了用于在需要這類治療的人類患者
方法包括給予所述患者有效量的結構式I的化合物和HMG輔酶A還 原酶抑制劑。
更具體地講，公開了用于在需要這類治療的人類患者中延遲發生 動脈粥樣硬化或降低發生動脈粥樣硬化的風險的方法，其中HMG輔 酶A還原酶抑制劑是選自以下的他汀洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀。
在本發明的另 一個方面，公開了用于在需要這類治療的人類患者
中HMG輔酶A還原酶抑制劑為他汀，并且還包括給予膽固醇吸收抑 制劑。
更具體地講，在本發明的另一個方面，公開了用于在需要這類治 療的人類患者中延遲發生動脈粥樣硬化或降低發生動脈粥樣硬化的 風險的方法，其中HMG輔酶A還原酶抑制劑為他汀，膽固醇吸收抑 制劑為依澤麥布。
在本發明的另一個方面，^Hf了包含以下化合物的藥物組合物
(1) 結構式I的化合物；
(2) 選自以下的化合物
(a) 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑；
(b) 胰島素增敏劑包括(i) PPARy激動劑，例如格列酮類(例如曲 格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、巴格列酮等等) 和其他PPAR配體，包括PPARo/y雙重激動劑，例如KRP-297、莫格 列扎、那格列扎、Galida、 TAK-559; PPARa激動劑，例如非諾貝酸 衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)和選擇性PPARy調節劑(SPPARYM，s)，例如WO 02/060388、 WO 02/08188、 WO 2004/019869、 WO 2004/020409、 WO 2004/020408和WO 2004/066963 中所公開的化合物；(ii)雙胍類，例如二甲雙胍和苯乙雙胍，以及(iii) 蛋白酪氨酸磷酸酶-lB (PTP-1B)抑制劑；
(c) 胰島素或胰島素模擬物；
(d) 磺酰脲和其他胰島素促分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、 格列吡。秦、格列美脲和美格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；
(e) a-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(f) 高血糖素受體拮抗劑，例如WO 98/04528、 WO 99/01423、 WO 00/39088和WO 00/69810中所公開的化合物；
(g) GLP-1、 GLP-1類似物或;f莫擬物和GLP-1受體激動劑，例如 毒蜥激動肽4(艾塞那肽)、利拉糖肽(NN-2211)、 CJC-1131、 LY-307161 和WO 00/42026和WO 00/59887中所公開的化合物；
(h) GIP和GIP模擬物(例如WO 00/58360中所公開的化合物)以及 GIP受體激動劑；
(i) PACAP、 PACAP模擬物和PACAP受體激動劑(例如WO 01/23420中所公開的化合物)；
(j)降膽固醇藥，例如(i)HMG輔酶A還原酶抑制劑(洛伐他汀、 辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他 汀和羅蘇伐他汀和其他他汀類)，(ii)螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯 葡聚糖的二烷基氛基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARa 激動劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎 貝特)，(v)PPARa/Y雙重激動劑，例如那格列扎和莫格列扎，(vi)膽固 醇吸收抑制劑，例如P-谷甾醇和依澤麥布，(vii)酰基輔酶A:膽固醇 酰基轉移酶抑制劑，例如阿伐麥布，以及(viii)抗氧化劑，例如普羅布 考；
(k) PPARS激動劑，例如WO 97/28149中所公開的化合物；
(1)減肥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經肽Yl或神經肽Y5拮抗劑、CB1受體逆激動劑 和拮抗劑、卩3腎上腺素能受體激動劑、黑皮質素受體激動劑(特別是 黑皮質素4受體激動劑)、生長素釋放肽拮抗劑、鈴蟾肽受體激動劑(例 如鈴蟾肽受體亞型-3激動劑)和黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑； (m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；
(n)欲用于炎癥性疾病的藥物，例如阿司匹林、非甾體抗炎藥物 (NSAID)、糖皮質素、柳氮磺胺吡啶和選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制 劑；
(o)抗高血壓藥，例如ACE抑制劑(依那普利、賴諾普利、卡托 普利、喹那普利、群多普利)、A-II受體阻滯藥(氯沙坦、坎地沙坦、 厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦)、|3阻滯藥和4丐通道阻滯
藥；
(p)葡糖激酶激活劑(GKA)，例如WO 03/015774、 WO 04/076420 和WO 04/081001中所公開的化合物；
(q) lip-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，例如美國專利號 6,730,690、 WO 03/104207和WO 04/058741中所公開的化合物；
(r)膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，例如托塞匹布； (s)果糖1,6-二磷酸酶抑制劑，例如美國專利號6,054,587、 6,110,903、 6,284,748、 6,399,782和6,489,476中所公開的化合物；
(t)乙酰輔酶A羧化酶-1和/或乙酰輔酶A羧化酶-2抑制劑；
(u)AMPK激活劑；和
(v)GPR119激動劑；和
(3)藥學上可接受的載體。
當本發明的化合物與一種或多種另外的藥物同時使用時，優選藥 物組合物除有本發明的化合物外還含有這類另外的藥物。因此，本發 明的藥物組合物包括除本發明的化合物以外還含有一種或多種另外 的活性成分的藥物組合物。
本發明化合物與第二活性成分的重量比可以改變，并將取決于各成分的有效劑量。 一般可使用各成分的有效劑量。因此，例如當本發 明的化合物與另 一 藥物組合時，本發明化合物與另一類藥物的重量比
的范圍一般為約1000:1至約1:1000，優選約200:1至約1:200。本發 明的化合物與另外的活性成分的組合一般也可在前述范圍內，但是在 所有情況下，都應使用各活性成分的有效劑量。
外， 一種藥物可以在給予另外的藥物之前、同時或之后給予。
本發明的化合物可以口服、胃腸夕卜(例如肌內、腹膜內、靜脈內、 ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或纟直入)、通過吸入噴霧、經鼻、
陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給予，還可以單獨或與含有適于各 種給藥途徑的常規無毒的藥學上可接受的載體、輔料和溶々某一起配制 成合適的劑量單位劑型。除了治療溫血動物例如小鼠、大鼠、馬、牛、 綿羊、狗、貓、猴等以外，本發明的化合物可有效地用于人。
用于給予本發明化合物的藥物組合物可適當地呈單位劑型，可通 過制藥領域眾所周知的任何方法制備。所有方法都包括將活性成分與 組成一種或多種助劑成分的載體相混合的步驟。 一般而言，通過將活
組合物，然而如有需要，可將該產品制成所需要的劑型。藥物組合物 中包含的活性目標化合物的量足以對疾病進程或病況產生所需要的 作用。本文所用術語"組合物"用于涵蓋包含規定劑量的規定成分的產 品，以及直接或間接由規定劑量的規定成分組合生產的任何產品。
含有活性成分的藥物組合物可呈適于口服使用的形式，例如片 劑、含片、糖錠劑、水性或油性混懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、 硬質或軟質膠嚢劑或者糖漿劑或酏劑。可按照本領域已知用于制備藥 物組合物的4壬4可方法制備用于口力良的組合物，而且該組合物可含有一 種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的成分，以提供藥學 上精致且適口的制劑。片劑含有與適于制備片劑的藥學上可接受的無 毒賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，例如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如 玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤 滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或者可以 通過已知技術包衣以便在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而在較長一段 時間內提供緩釋作用。例如，可以使用延時材料，例如單硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可通過美國專利4,256,108、 4,166,452 和4,265,874中所披露的技術進行包衣以制成用于控釋的滲透性治療 片劑。
口服用劑型還可呈硬明膠膠嚢劑或軟明膠膠嚢劑，硬明膠膠嚢劑 中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合， 軟明膠膠嚢劑中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液狀石蠟或橄 才覽油)混合。
水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物 質。這類賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙 基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠； 分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪 酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環氧乙烷與長鏈脂肪醇 的縮合產物，例如十七乙烯氧基十六醇，或者環氧乙烷與由脂肪酸和 己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或 者環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇肝衍生的部分酯的縮合產物，例如聚 乙烯失水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑 (例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯曱酸正丙酯)、一種或多種著色劑、 一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。
油性混懸劑可通過將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖 油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液狀石蠟)中來配制。油性混懸劑 可含有增稠劑，例如蜂蠟、石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑(例如上文 中列出的甜味劑)和矯味劑以提供適口的口服制劑。可通過加入抗氧化 劑(例如抗壞血酸)來保存這些組合物。
46適于加入水來制備水性混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑提供與分 散劑或潤濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的 分散劑或潤濕劑和懸浮劑以上文中提及的為例。還可以存在其他賦形 劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物還可為水包油乳劑形式。油相可以是植物油 (例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液狀石蠟)或這些油的混合物。合 適的乳化劑可以是天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、天 然存在的磷脂(例如大豆磷脂、卵磷脂)以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生 的酯或部分酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和所述部分酯與環氧乙烷的 縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑 和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一 起配制。這類劑型還可含有緩和劑、防腐劑及矯味劑和著色劑。
藥物組合物可以是無菌注射用水性或油性混懸劑的形式。可按照 本領域所述方法，采用上文中提及的合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮 劑來制備這種混懸劑。無菌注射用制劑還可以是胃腸外可接受的無毒
稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，例如1，3-丁二醇的溶 液劑。可以使用的可接受的溶々某和溶劑有水、林格氏液(Ringer's solution)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油通常用作溶劑或懸浮 介質。對于該目的，可采用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯 或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射劑的制備中。
還可以用于藥物直腸給藥的栓劑形式給予本發明的化合物。這些 組合物可通過將藥物與合適的無刺激性的賦形劑 一起混合制備，該賦 形劑在正常溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中融 化釋放出藥物。這類材料為可可脂和聚乙二醇。
對于局部應用，可使用含有本發明化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠 凍劑、溶液劑或混懸劑等。(對于此應用來說，局部應用應包括漱口劑 和含漱劑)。本發明的藥物組合物和方法還可包括本文提到的通常用于治療 上述病理病癥的其他有治療活性的化合物。
在治療或預防需要抑制硬脂酰輔酶A 5-9去飽和酶活性的疾病的 情況下，合適的劑量水平一般為約0.01-500 mg/kg患者體重/天，可以 單劑量或多劑量給予。優選劑量水平為約0.1 mg/kg/天至約250 mg/kg/ 天；更優選約0.5mg/kg/天至約100mg/kg/天。合適的劑量水平可為約 0.01-250 mg/kg/天、約0.05-100 mg/kg/天或約0.1-50 mg/kg/天。在該 范圍內，劑量可為0.05-0.5 mg/kg/天、0.5-5 mg/kg/天或5-50 mg/kg/天。 對于口服給藥，組合物優選以片劑形式提供，該片劑含有1.0-1000 mg 活性成分，特別是l.O、 5.0、 10.0、 15,0、 20.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100.0、 150.0、 200.0、 250.0、 300.0、 400.0、 500.0、 600.0、 750.0、 800.0、 900.0 和1000.0 mg活性成分，以對待治療患者的劑量進行對癥調整。可按 1-4次/天、優選1次/天或2次/天的方案給予該化合物。
當治療或預防糖尿病和/或高血糖癥或高甘油三酯血癥或其他需 要本發明化合物的疾病時，如果按每天約0.1 mg/千克動物體重至約 100 mg/千克的劑量，優選以單次日劑量或一天2-6次的分劑量或者以 緩釋形式給予本發明的化合物，則一般可獲得令人滿意的結果。對于 大多數大哺乳動物，每日總劑量為約1.0 mg至約1000 mg，優選約1 mg 至約50mg。在70kg成人的情況下，每日總劑量一般可為約7mg至 約350 mg。可以調整此劑量方案以提供最佳治療反應。
然而，應當了解的是，任何特定患者的具體劑量水平和劑量頻率 都可以改變，并將取決于不同的因素，包括所用具體化合物的活性、 代謝穩定性及該化合物的作用時間長短、年齡、體重、 一般健康狀況、 性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、藥物組合、具體病癥的嚴重 程度及接受治療的宿主。
縮寫詞一覽 Alk-烷基APCI=大氣壓化學電離
Ar=芳基 Boc=叔丁氧羰基 br=寬峰 d=雙峰
DBU = 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DMF = AVV-二甲基甲酰/度
DAST=三氟二乙氨基硫
Deoxofluor =三氟雙(2-甲氧基乙基)氨基硫
DIBAL-H=氬化二異丁基鋁
DMSO= 二曱亞石風
ESMS=電噴霧離子質語法
EtOAc=乙酸乙酯
m=多重峰
w-CPBA-3-氯過苯曱酸 MeOH-曱醇 MS =質譜法
NaHMDS=雙(三曱基硅烷基)氨基鈉
NMP= l-甲基-2-吡咯烷酮
NMR=核磁共振波鐠法
PG=保護基
rt=室溫
s=單峰
t=三重峰
TFFA=三氟乙酸酐
THF=四氳呔喃
TLC=薄層色譜法
TsOH=曱苯-4-磺酸本發明化合物制備
可以按照下列流程和實施例，采用合適的原料來制備結構式i的 化合物，現通過下列具體實施例作進一步"^兌明。然而，實施例中所述 化合物不得解釋為是本發明僅有的種類。實施例進一步說明制備本發 明化合物的詳情。本領域技術人員容易地理解的是，可利用下列制備 方法中條件和步驟的已知變體來制備這些化合物。所有溫度均為攝氏 度，除非另有說明。質譜(MS)用電噴霧離子質譜法(ESMS)測定。
方法a:
在三苯基膦和偶氮二曱酸叔丁酯存在下，采用4-羥基-l-哌啶曱酸 叔丁酯L和2-溴-5-氟苯酚2_進行Mitsunobu反應，得到偶合產物2。
Boc,HO.
OH +
Boc、
t-Bu02C—N=N—C02t-Bu
^ -
Ph3P/THF
N
Br0.
方法B:
4_羥基小艱啶曱酸叔丁酯]_和2-溴-l ,5-二氟苯i用叔丁醇鉀的二 瞎烷溶液處理，得到偶合產物2。
Boc、
N
Br Boc n' —， 二嗯烷/KO氾u
Br0.
OH
2
方法c:
然后可以用hc1的二嚼烷溶液處理，使中間體i轉化為游離胺^
50方法D:
將含有胺5、 5-氯吡溱-2-甲酸曱酯i和碳酸鉀在二嗯烷中的混合 物在100。C下加熱2小時，得到酯2。在密封管中，在0。C下向酯1的 MeOH懸浮液中通入氨氣，將混合物在55。C下加熱幾天，得到酰胺， 該酰胺進而用三氟乙酸酐和三乙胺的THF溶液處理，得到腈旦。<formula>formula see original document page 51</formula>
方法E:
可以用疊氮化鈉和氯化銨處理，使腈^_轉化為四唑2。或者，還 可以采用疊氮三曱基硅烷或三丁基疊氮化錫。
<formula>formula see original document page 51</formula>
方法F:
可以用溴乙酸乙酯和氫化鈉的DMF溶液處理，接著對酯進行水解，將四唑2_轉化為兩個四唑乙酸區域異構體(regioisomer) l和JJL。 兩個區域異構體可以在酯階段通過柱色語法分離。
1. 溴乙酸乙酯/NaH DMF
2. NaOH/THF/MeOH
N-N
H02C
N
N N
1Q
O
Br
H02C
方法G:
方法A和方法B可適用于其他環狀胺，例如Il,得到胺il，可 以采用方法C-F將胺13轉化為四唑li和11。
OH
1.方法A或B
Boc'
W _
,/N"^)t2.方法C<formula>formula see original document page 52</formula>
H07C N
方法H:
可以采用合適的酯或丙烯酸酯，使方法F和方法G擴展，在四唑 上得到較長鏈烷酸側鏈。另外，可通過使酯還原，使所得醇渙化后，進行氰化物置換并水解成酸，直接由1L使鏈擴展。可以重復該步驟，
得到擴展的鏈烷酸ilit。
方法I:
在堿(例如碳酸鉀的二嚼烷溶液或DBU的2-丙醇溶液)的存在下, 二卣代吡溱、嘧啶或三溱K可以用胺11_處理，得到雜芳基中間體12， 該中間體進而可以用疊氮化鈉和碘化亞銅轉化為疊氮化物Jl。隨后， 可以采用3-丁炔-l-醇、Cul和抗壞血酸鈉使疊氮化物轉化為三唑i^。 可以采用斯韋恩條件(Swern condition)將該醇氧化成醛，之后再用 NaC102在磷酸緩沖液中氧化成酸2^。<formula>formula see original document page 54</formula>
方法J:
在堿(例如碳酸鈉在DMF等溶劑中)存在下，使用鈀源使吡唑2i 與硼酸酯22_偶合，在堿水解之后得到化合物21。
<formula>formula see original document page 54</formula>, 1. PdCI2(dppf)/Na2C03/DMF R 加熱
2. NaOH
H07C
方法K:
可以將方法D延伸到其他類型的環狀胺，得到酯2i，可按照現 有方法使該酯轉化為雜芳基鏈烷酸。
Me02Cv^N,
N CI
+Hhf Y-Ar
24
堿
N-、 一N、 ，X—丫一Ar
Me02C N
方法L:
在堿(例如三乙胺)存在下，在乙醇等溶劑中，使5-溴-2-氯嘧啶逸
54與適當取代的環狀胺2L反應，得到溴加合物2^。在回流條件下，在
DMF等溶劑中，使溴化物1與氰化亞銅(I)反應，得到氰基化合物2￡。 在回流條件下，在氯化銨存在下，在溶劑(例如DMF)中，使氰基化合 物22_與疊氮化鈉反應，得到四唑衍生物in。在44(例如三乙胺和氫化 鈉)存在下，在溶劑(例如THF)中，將四唑亂用鹵代烷基羧酸酯(例如 溴乙酸乙酯)烷基化，得到四唑乙酸酯區域異構體1L和12,其可通過 快速柱色譜法或重結晶法分離。可以在大致室溫至約回流溫度的溫度 范圍內，在溶劑(例如THF和MeOH)中，用NaOH水溶液使酯基水解 后，通過萃取后處理，用快速柱色譜法或重結晶法純化，得到雜芳基
四p坐乙酸M。
<formula>formula see original document page 55</formula>提供下面的實施例對本發明進行說明，不得解釋為以任何方式限 制本發明的范圍。
實施例1步驟l: 4一2-溴-5-氟苯絲)哌咬-l-曱酸叔丁酯 方法fi):
向4-羥基-1-旅啶甲酸叔丁酯(50.6 g, 251 mmol)和偶氮二甲酸二 叔丁酯(71 g, 308 mmol)的THF (350 mL)溶液中加入2-溴-5-氟苯酚(36 mL， 324 mmol)。使混合物冷卻至-78。C后，通過套管加入三苯基膦(81.5 g， 311 mmol)的二氯曱烷(130mL)溶液。在室溫下經過18小時后，真 空除去溶劑，得到標題化合物，為油狀物，無需進一步純化便可用于 步驟2。 方法Gi):
向叔丁醇鉀(109 g, 974 mmol)的二嚼烷溶液(800 mL)中依次加入 4-羥基-l-哌啶甲酸叔丁酯(200g, 994mmol)和1-溴-2,4-二氟苯(182 g， 994mmo1)。在60。C下經過10小時后，使反應混合物在水和叔丁基甲 基醚之間分配。有機溶劑用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥后蒸發，得到殘 余物，無需進一步純化便可使用用于步驟2。
步驟2: 4-f2-溴-5-氟苯H^)哌啶
將得自步驟1方法(i)的4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯溶 于乙醇(200 mL)，冷卻至-78。C后，用4 N HC1的二瞎烷溶液(450 mL) 處理。使反應物升溫后在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，使混合物 在1 N NaOH (750 mL)和1:1乙醚-己烷混合物之間分配。若干次萃取 后，合并有機層并蒸發至干。將粗產物溶于庚烷(l L),過濾并棄去白 色沉淀物。庚烷層用乙醚稀釋后，用4 N HC1的二嗨烷溶液(IOO mL) 處理。所得到沉淀物經過濾收集后，用1:1乙醚-己烷混合物洗滌三次。 使該鹽再一次在l NNaOH(500mL)和l:l乙醚-己烷混合物之間分酉己。若千次萃取后，合并有機層，用鹽水洗滌，經碌u酸鎂千燥，過濾后蒸
發。將粗產物溶于庚烷(2L)后，用1 NNaOH(250 mL)洗滌四次。有 機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾后蒸發，得到標題化合物，為 無色油纟犬物。
或者，將得自步驟1方法(ii)的4-(2-渙-5-氟苯氧基)哌啶-l-曱酸叔 丁酯溶于甲酸(600mL)，并升溫至回流溫度。45分鐘后，使反應混合 物濃縮，使殘余物在NaOH水溶液和叔丁基曱基醚之間分配。有機層 用鹽水洗滌，經^硫酸鎂干燥后過濾。然后濾液用2NHC1的乙醚溶液 (550 mL)處理。IO小時后，將混合物過濾，固體用乙醚洗滌后，在真 空烘箱中于5CTC千燥2小時，得到標題化合物，為HC1鹽。然后使該 鹽(l.OO g， 3.22 mmol)在乙酸乙酯和1 N NaOH之間分配。分離有機相， 經硫酸鈉干燥，過濾后蒸發，得到標題化合物，為油狀物。
歩驟3: 5-K2-溴-5-氟苯絲〗哌咬-l-基l吡嗪-2-曱酸甲酯
將得自步驟2的4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶(1.90 g, 6.95 mmol)、 5-氯吡噪-2-甲酸甲酯(1.00g, 5.79mmol)和碳酸鉀(1.60g, 11.59 mmol) 與二嚼烷(30 mL)的混合物在IO(TC下加熱。2小時后，使反應混合物 在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。分離出溶劑，經疏酸鈉干 燥后蒸發。標題化合物用快速色譜法純化(50%乙酸乙酯/己烷)，得到 標題化合物。
歩驟4: 5-〖442-溴-5-氟苯fLJ0哌咬-l-基l吡噢-2-曱酰胺
在密封管中，將得自步驟3的5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基] 吡溱-2-曱酸甲酯(2.00 g， 4.87 mmol)的甲醇(30 mL)懸浮液在0。C下用 氨氣飽和。然后將混合物在油浴中于55。C加熱2天。使反應混合物冷 卻后蒸發。向白色固體殘余物中加入乙醚后過濾，得到標題化合物。
歩驟5: 5-[442-溴-5-氟笨縫、哌啶-1-基1吡溱-2-曱腈
在(TC下，向得自步驟4的5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]吡嗪-2-曱酰胺(1.65 g, 4.17 mmol)的THF (50 mL)懸浮液中依次加入三乙胺 (1.45 mL, 10.5mmol)和三氟乙酸酐(0.885 mL, 6.26 mmol)。在0。C下 經過10分鐘后，使反應混合物逐漸升溫至室溫。然后使混合物在乙 酸乙酯和碳酸氬鈉水溶液之間分配。分離有機相，經硫酸鈉干燥后蒸 發。粗制混合物用快速色譜法純化(35%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化 合物。
歩驟6: 2-〖4-f2-溴-5-氟苯fL^)哌咬-l-基l-5-qg-四唑-5-基)吡溱
向得自步驟5的5-[4-(2-渙-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]吡嗪-2-甲腈 (0.200 g， 0.530 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.070 g， 1.06 mmol)和氯化銨(0.284 g， 5.3Ommo1)。在130。C下經過3小時后，使反 應混合物冷卻，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離有機相，經辟b酸鈉 干燥后蒸發。向粗產物中加入乙醚-己烷混合物(l:l)。將所得到的固體 過濾后，得到標題化合物。
步驟6的替代方法
向得自步驟5的5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]吡嗪-2-甲腈 (11.1 g， 29.4mmol)的DMF (100 mL)溶液中加入疊氮化鈉(3.83 g, 58.9 mmol)和氯化銨(1.73 g, 32.4 mmol)。在130。C下經過4小時后，使反 應混合物冷卻，在乙酸乙酯和1 MHC1之間分配。將沉淀物過濾，用 水和乙醚洗滌。將濾液再次過濾后，固體用水和乙醚洗滌。合并固體 后加入甲苯。甲苯經減壓蒸發后，得到標題化合物。
歩驟7: f545國f442國溴-5-氟苯氧基)哌啶-l陽基l吡嗪-2-基卜lff-四唑-l曙 基、乙酸乙酯f異構體入)和。-{5-[4^2-溴-5-氟苯^^〗哌啶-1-基1吡噢-2-基卜2及-四唑-2-基)乙酸乙酯f異構體B、
向得自步驟6的2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌咬-1-基]-5-(2仏四唑-5-基)吡喚(O.IOO g, 0.238 mmol)的DMF (2 mL)混合物中依次加入氬化鈉 (60%在油中)(0.015 g， 0.38 mmol)和溴乙酸乙酯(0.040 mL， 0.359mmol)。在100。C下經過2小時后，使反應混合物在乙酸乙酯和1 NHC1 之間分配。分離有機相，經硫酸鈉干燥后蒸發。粗制混合物用快速色 譜法分離(30%-50%乙酸乙酉旨/己烷)，得到較易流動的異構體A和較不 易流動的異構體B。 異構體A:
'H麗R (400 MHz,丙酮-A): 5 9.00 (s，H)， 8.45 (s, 1H), 7.65 (m，〗H), 7.15 (dd， 1H), 6.75 (dt， 1 H), 5.75 (s' 2H)， 5.00 (m, 1H)， 4.25 (q, 2H)， 4.10-3.90 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m,2H)， 1.20 (t, 3H).
異構體B:
lH NMR (400 MHz,丙酮-rf《):5 8.85 (s，H), 8.45 (s， 1H)' 7.65 (m, 1H), 7.15 (dd， 1H), 6.75 (dt, 1H), 5.75 (s， 2H), 4.95 (m， 1H), 4.20 (q, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 2.20 (m， 2H), 1,95 (m， 2H), 1.20 (t, 3H).
步驟7B的替代方法
在60。C下，向得自步驟6的2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(2//-四唑-5-基)吡溱(5.00 g, 11.9mmol)和三乙胺(3.32mL， 23.8 mmol)的THF (50 mL)混合物中加入溴乙酸叔丁酯(3.48 g, 17.9 mmol)。 在60。C下經過1小時后，使反應混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間 分配。分離有機相，經硫酸鈉千燥，過濾后蒸發。向該固體中加入50 mL丙酮后，慢慢加入100 mL己烷。將所得到的固體過濾，得到 (5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-2//-四唑-2-基)乙酸叔 丁酯。
步驟8: (545-4-f2-溴-5-氟苯氧基)哌啶畫l畫基l吡嗪國2誦基卜li7-四唑畫l畫 基)-乙酸
向得自步驟7的(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-1//-四唑-1-基)乙酸乙酉旨(異構體A) (0.067 g， 0.132 mmol)的THF (2 mL)和MeOH (2 mL)溶液中加入1 N NaOH (2 mL)。大約2小時后，將 乙酸乙酯和1 NHC1加到反應混合物中。分離有機相，經^琉酸鈉干燥 后蒸發，得到標題化合物。,H NMR (400 MHz,丙酮-rf": S 9.00 (s, 1H)， 8.45 (s, 1H), 7.65 (m, 1H)， 7.15 (dd' 1H), 6.75 (dt, 1H), 5,75 (s， 2H), 5.00 (m,H), 4.10-3.卯(m, 4H), 2.20 (m' 2H), 1.95 (m， 2H); MS (-ESI) 476(M-1).
實施例2
(545-f4-f2-溴-5-氟苯総)哌咬-l-基l吡嗪-2-基卜2及-四唑-2-基)乙酸
釆用與實施例1步驟8所述的相同條件，由得自實施例1步驟7 的(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]吡"泰-2-基}-2//-四唑-2-基)乙酸
乙酯(異構體B)獲得標題化合物。
'H麗R (400 MHz,丙酮-rf": 5 8.85 (s， 1H), 8.55 (s， 1H)， 7.65 (m, 1H)， 7.15 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m， 2H); MS (+ESI) 478 (M+ 1).
替代方法
將(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-2//-四唑-2-基) 乙酸叔丁酯(2.50 g, 4.68 mmol)溶于TFA (11.3 mL)和水(1.3 mL)的混 合物中。在室溫下經過18小時后，使反應混合物蒸發，接著與甲苯 共蒸發兩次。將黃色油狀物溶于乙酸乙酯(12.5mL)，然后'fl^曼加入己 烷(37.5 mL)。將所得到的固體過濾，得到(5-{5-[4-(2-澳-5-氟苯氧基) 哌啶-1-基]吡溱-2-基}-2//-四唑-2-基)乙酸。
實施例3
<formula>formula see original document page 60</formula>(542-[445-溴-2-氯苯総、哌咬-1-基1嘧啶-5-基卜2樂四唑-2-基)乙酸 步驟1: l-(5-溴嘧咬-2-基)哌啶-4-醇
將5-溴-2-氯嘧咬(5 g， 25.8mmo1)、哌咬-4-醇(2.88 g， 28.4 mmol) 和三乙胺(5.40 mL, 38.8 mmol)與EtOH (51.7 mL)的混合物在90。C下 加熱0.5小時。使溶劑蒸發，殘余物用lNHCl(20mL)稀釋，用EtOAc (3x15 mL)萃取。合并的有機部分經Na2S04干燥后，使溶劑蒸發。產 物用CH2CV己烷重結晶，過濾后用己烷洗滌，得到標題產物。
'H雨R (500 MHz,丙酮-rf《)S 8.36 (s， 2 H), 4.29 (dt, 2 H), 3.94-3.87 (m, 1 H), 3.38 (ddd, 2H), 1.91-1.85 (m, 2 H),〗.51-1.42 (m, 2 H) ppm. MS: m/z 258, 260 (MH+).
歩驟2: 2-M-羥基哌咬-l-基)嘧啶-5-甲腈
將1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(5 g, 19.37 mmol)和氰化亞銅(I) (6.94 g, 77 mmol)與DMF (48.4 mL)的混合物在140。C下加熱18小時。 混合物用水(IOO mL)和EtOAc (50 mL)稀釋后經Celite硅藻土過濾。濾 液用EtOAc (3x20 mL)萃取。合并的有機部分用IN HC1 (20 mL)洗滌 后經Na2S04干燥。使溶劑蒸發，產物用CH2Cl2/己烷重結晶，過濾后 用己烷洗涂，得到標題化合物。
'H NMR (500 MHz，丙酮-rf《)S 8.64 (s， 2 H), 4.35 (dt, 2 H), 3.98 (t， 1 H), 3.60 (ddd, 2 H), 1.95-1.89 (m, 2 H), 1.57-1.48 (m, 2 H). MS: m/z 205 MH+).
步驟3: l-f5-fl」g-四唑-5-基)嘧咬-2-基l哌咬-4-醇
將2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈(2 g， 9.79匪ol)、疊氮化鈉 (0.955 g， 14.69 mmol)和氯化銨(1.048 g， 19.59 mmol)與DMF (24.48 mL) 的混合物在130。C下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，用1NNaOH (5 mL)稀釋，用Et20 (2x10) mL洗滌。水層用2N HC1酸化至pH約為 l后，在水箱中放置l小時。將固體過濾后，依次用水和Et20洗滌。 將固體真空干燥，得到標題化合物。
'H NMR (500 MHz,丙酮-A): 5 8.98-8.93 (m, 2 H), 4.43 (dt, 2 H)， 3.99-3.94 (m， 1 H)， 3.59-3.52 (m, 2 H)， 1.97-1.90 (m, 2 H)， 1.57-1.48 (m， 2 H), MS: m/z 248 (MH+).歩驟3: {5-〖244-羥基哌咬-1-基)嘧咬-5-基1-2樂四唑-2-基}乙酸乙酯
將1國[5畫(1//-四唑-5誦基)嘧咬-2-基]哌啶-4-醇(550 mg， 2.224 mmol)、 三乙胺(0.62mL, 4.45mmo1)、溴乙酸乙酯(371 |iL， 3.34mmol)與THF (77.4mL)的混合物在80。C下加熱1小時。使溶劑蒸發，用水(5 mL)稀 釋，用Et20 (5 mL)制成漿狀物。將混合物過濾，依次用水和Et20洗 滌。將固體真空干燥，得到標題化合物。
)HNMR(500MHz,丙酮-rf《):5 8.96 (s, 2 H), 5.73(s,2H), 4.48-4.40 (m, 2 H), 4.30 (q， 2 H)' 3.96 (d, 1 H), 1.96-1.89 (m, 2 H), 1.56-1.48 (m, 2 H), 1.30 (t， 3 H). MS: m/z 334 (MH+).
步驟4: (542-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基卜2及-四唑-2-基)乙酸乙酯
向{5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2^-四唑-2-基}乙酸乙酯(44 mg， 0.132 mmol)、 5-溴-2-氯苯酚(32.9 mg， 0.158 mmol)和三苯基膦(45 mg, 0.172 mmol)的THF (660 inL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(27.2 ^L， 0.172 mmol)。將混合物在50。C下加熱4小時。使溶劑蒸發后， 粗產物用Combiflash色譜法純化(Si02-12 g,在30分鐘內用10-50% EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到標題產物，為固體。MS: m/z 422， 424 (顧+)。
歩驟5: (5-{2-〖445-溴-2-氯苯氣基〗哌啶-1-基1嘧啶-5-基1-2及-四唑-2-基)乙酸
向(5-{2-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2//-四唑-2-基) 乙酸乙酯(50 mg, 0.096 mmol)在THF (319 ^L)和MeOH (159 nL)中的 溶液中加入2N NaOH (96 ^L， 0.191 mmol)，將混合物在室溫下攪拌 IO分鐘。使THF和MeOH蒸發，水層用Et20 (2x2 mL)洗滌。水層用 2N HC1酸化至pH為1并攪拌5分鐘。過濾混合物，依次用水和1:1 Et20/己烷洗滌。將固體真空干燥，得到標題化合物。'H NMR (500 MHz,丙酮-rf": 5 9.00 (s, 2 H), 7.49 (d， 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H),5.73 (s' 2 H), 5.00-4.95 (m， 1 H), 4.28-4.21 (m, 2 H), 4.03-3.96 (ra, 2 H), 2.17-2.09 (ra, 2 H)1.95-1.85 (m, 2 H). MS: m/z 494, 496 (MH+),
實施例4
F
(542-f4"2-氯-5-氟笨総)哌咬-l-基l嘧啶-5-基卜2H-四唑-2-基)乙酸步驟1: 542-f4-f2-氯-5-氟苯Hi^哌咬-l-基l嘧咬-5-基卜2及-四唑-2-基)乙酸乙酯
按照類似于實施例3 (步驟4)所述的方法，由{5-[2-(4-羥基咪啶-1-基)嘧啶-5-基]-2//-四唑-2-基}乙酸乙酯、2-氯-5-氟苯酚、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯制備標題化合物。
MS: m/z462(MH")。
歩驟2: (542-〖442-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基1-2仏四唑-2-基)乙酸
按照類似于實施例3 (步驟5)所述的方法，由5-{2-[4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液制備標題化合物。
NMR (500 MHz,丙酮-A): 5 9.00 (s, 2 H)' 7.46 (dd, 1 H), 7.17 (dd， 1 H), 6.80 (td， I H)，5.74 (s, 2 H), 4.96-4.91 (m, 1 H)' 4.27-4.20 (m' 2 H), 4.03-3.96 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H),1.93-1.85 (m, 2 H). MS: m/z 434 (MH+).
實施例5F
(5-f2-〖4-f2-溴-5-氟苯H^)哌啶-l-基l嘧咬-5-基V2Jy-四唑-2-基)乙酸歩驟1: K5-〖2-W42-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l嘧咬-5-基-2i7-四唑-2-基)乙酸乙醋
按照類似于實施例3 (步驟4)所述的方法，由{5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2//-四唑-2-基}乙酸乙酯、2-溴-5-氟苯酚、三苯基膦和偶氮二曱酸二叔丁酯制備標題化合物。
JH NMR (500 MHz，丙酮-^): 5 9.01-8.97 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.14 (dd' 1 H)， 6.76 (td，1 H), 5.74 (s, 2 H), 4.99-4.94 (m， 1 H)， 4.30 (q, 2 H)， 4.22-4.15 (m, 2 H), 4.11-4.04 (m， 2 H)，2.11(dd,2H), 1.95-1.87 (m， 2 H), 1.31 (t, 3 H). MS: m/z 506, 508 (MH".
歩驟2: 642-[442-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基"2及-四唑-2-基)乙酸
按照類似于實施例3 (步驟5)所述的方法，由((5_{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液
制備標題化合物。
'H畫R (500 MHz,丙酮醫(4): 5 9.00 (s, 2 H)， 7.63 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H)， 6.75 (d， 1 H),5.71(s,2H)， 4.96(s,lH)， 4.21-4. M (m, 2 H)' 4.11-4.05 (m， 2 H), 2.14-2.08 (m, 2 H)， 1.96-1.87 (m, 2 H). MS: m/z 478， 480 (MFT).
實施例6
Cl
(5-{2-442, 5-二氯苯猛、哌咬-l-基l嘧啶-5-基"2Jy-四唑-2-基)乙酸步驟1: (5-{2-[4-(2, 5-二氯苯HJ^哌啶-l-基l嘧啶-5-基卜2F-四唑-2國基)乙酸乙酯
按照類似于實施例3 (步驟4)所述的方法，由{5-[2-(4-羥基哌啶-1誦基)嘧啶-5-基]-2//-四唑-2-基}乙酸乙酯、2,5-二氯苯酚、三苯基膦和偶氮二曱酸二叔丁酯制備標題化合物。
MS: m/z478， 480 (Mlf)。
步驟2: K542-f4-d,5-二氯苯lL^)哌咬-l-基1嘧咬-5-基卜2Jy-四唑-2-基)乙酸
按照類似于實施例3 (步驟5)所述的方法，由(5-{2-[4-(2,5-二氯苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液制備標題化合物。
'H NMR (500 MHz,丙嗣-rf《):5 9.00 (s， 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.36 (s' 1 H)， 7.04 (d, 1 H)，5.74 (s, 2 H)， 4.98 (s, 1 H)' 4.28-4.21 (m, 2 H), 4.03-3.96 (m， 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H)' 1.92-1.86 (m, 2 H). MS: m/z 450， 452 (MH+).
實施例7
。42-14-(5-溴-2-氟苯^J^哌咬-l-基l嘧咬-5-基"2ff-四唑-2-基)乙酸歩驟1: (542-〖4-(5-溴-2-氟苯氣基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基1-2/7-四唑-2-基)乙酸乙酯
按照類似于實施例3 (步驟4)所述的方法，由{5-[2-(4-幾基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2//-四唑-2-基}乙酸乙酯、5-溴-2-氟苯酚、三苯基膦和偶氮二曱酸二叔丁酯制備標題化合物。
MS: m/z506， 508 (Mrf")。
步驟2: (5-{2-1445-溴-2-氟笨氣基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基"2仏四唑-2-基)乙酸
按照類似于實施例3 (步驟5)所述的方法，由(5-{2-[4-(5-溴-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液
制備標題化合物。
'H NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 8.99 (s， 2 H)， 7.49 (d， 1 H)， 7.17 (d, 2 H), 5.72 (s, 2 H),4.92-4.83 (m, 1 H), 4.41-4.33 (m'2 H), 4.87-4.79 (m, 2 H), 2.18-2.11 (m, 2 H), 1.88-1.78 (m,2H). MS:m/z478,480 (MH+).
實施例8
0
歩驟1: 5-溴-244-I24三氟甲基、苯lL^l哌啶-l-基l嘧啶
向配有磁力攪拌棒的100 mL燒瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(3.80 g，19.5 mmol)、 4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(6.90 g， 24.5 mmol)和2-丙醇(25 mL)。懸浮液用MA^-二異丙基乙胺(8.6 mL, 49 mmol)處理，在室溫下攪拌10分鐘后，加熱至100。C達16小時。之后，使混合物冷卻至室溫，倒入裝有飽和NH4Cl水溶液(125 mL)的250 mL分液漏斗中，混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發。粗制固體用乙醚研磨，得到標題化合物，為灰白色固體。MS (ESI， Q+) w々403, 405 (35Br和37Br的M+l)。
歩驟2: 5-(4,4,5,5-四甲基-1.3.2-二氣雜硼雜環戊烷-2-基)-2-{4-12-(三氟甲基)苯Ml哌咬-l-基l嘧咬
在氮氣氛下，向火焰干燥的配有磁力攪拌棒的250 mL圓底燒瓶中加入二硼酸二頻哪醇酯(1.89g， 7.5mmo1)、 5-溴-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}嘧啶(2.0 g， 5.0 mmol)、 PdCl2(dppf) (0.20 g, 0.25mmol)和乙酸鉀(1.95g， 20.0 mmol)。將裝有固體的燒瓶抽真空后，回充入氮氣(重復3次)。將DMF (50 mL)加到燒瓶中，懸浮液用氮氣脫氣20分鐘后，加熱至85。C達1小時。使深黑色反應混合物冷卻至室溫，減壓下經旋轉蒸發除去DMF。將固體懸浮于1:1乙醚/乙酸乙酯的混合物中。使混合物冷卻，倒入裝有水(150 mL)的250 mL分液漏斗中，萃取混合物。合并的有機層用鹽水洗滌后，經MgS04干燥。將溶液經硅膠短塞過濾，用1:1乙醚乙酸乙酯洗滌后，將溶劑減壓蒸發。將粗制固體重新懸浮于庚烷(50mL),超聲處理5分鐘。將懸浮液在燒結玻璃漏斗中通過Celite硅藻土塞過濾。將所得濾液冷卻至-78。C達15分鐘。將所得懸浮液在赫爾什漏斗(Hirsch ftmnel)中通過Whatman#1濾紙過濾，用冷的己烷洗滌，收集所得淺褐色固體。MS(ESI, Q+)m/z450 (M+l)。
歩驟3: [4-044-〖24三氟甲基)苯氣基1哌啶-1-基1嘧啶-5-基)-1仏吡唑-l-基l乙酸乙酯
向配有磁力攪拌棒和回流冷凝器的50 mL圓底燒瓶中加入5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1-基}嘧啶(311 mg， 1,35 mmol)、 (4-溴-1//-吡唑-1-基)乙酸乙酯(400 mg， 0.89mmol)、 PdCl2(dppf) (36 mg, 0.05 mmol)、 2M碳酸鈉水溶液(0.89mL, 1.8mmol)和DMF(4mL)。在氮氣氛下使所得懸浮液脫氣20分鐘后，在微波爐中于120。C加熱20分鐘。將混合物倒入裝有飽和KH2P04水溶液(50 mL)的125 mL分液漏斗中，混合物用乙酸乙酯(3 x30mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發。用硅膠柱色謙法純化(用30% EtOAc/己烷至70。/oEtOAc/己烷梯度洗脫)，得到標題化合物，為白色固體。MS(ESI,Q+)附/z476(M+l)。
歩驟4:〖4-f244-f24三氟曱基〗苯氧基l哌啶-l-基l嘧啶-5-基Vl及-吡唑-l-基l乙酸向配有磁力攪拌棒的10 mL燒瓶中加入[4-(2-(4-[2-(三氟甲基)苯 氧基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-1//-吡唑-1-基]乙酸乙酯(50 mg， 0.10 mmol)、曱醇(2mL)和1 M氫氧化鈉水溶液(0.52mL, 0,53 mmol)。將 懸浮液在80。C下加熱2小時。使反應混合物濃縮以除去曱醇后，將殘 余物倒入裝有飽和KH2P04水溶液(75 mL)的125 mL分液漏斗中，混 合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發，得到所需產物。
'H畫R (400 MHz， ^-MeOH): S 8.55 (s, 2H)' 8.00 (s' 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.25 ((!, /= 8.5 Hz, 1H)， 7.06 (t, ■/= 7.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H)， 4.03-3.91 (m， 4H), 2,06-2.00 (m, 2H)， 1.90-1.84 (m， 2H); MS (ESI, Q+) m/z 448 (M+l).
實施例9
步驟1: 2-fW244-2-f三氟甲基)苯氧基1哌啶-1-基1嘧啶-S卿 基)-lF-l,2,3-三唑-4-基l乙醇
向配有磁力攪拌棒的5 mL小瓶中加入4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌 啶鹽酸鹽(100mg， 0.25mmo1)、碘化亞酮(I) (48 mg, 0.25 mmol)、疊 氮化鈉(33 mg， 0.5 mmol)和外消旋反式-MW'-二甲基環己烷-l,2-二胺 (53mg, 0.37mmo1)。將固體置于乙醇(1.4 mL)和水(0.6 mL)后，將密 封燒瓶在油浴中加熱至75。C達5分鐘。將L-抗壞血酸鈉溶液(49 mg， 0.25 mmol)溶于1 mL EtOH:水(7:3)中，在2小時內邊加熱邊滴加到懸 浮液中。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(25mL)稀釋后，經燒 結玻璃漏斗中的硅膠墊過慮，用乙酸乙酯洗滌。所得濾液經濃縮后直 接用于下一步驟。
向配有磁力攪拌棒的50 mL燒瓶中加入上述粗制反應混合物(91 mg, 0.25mmo1)、抗壞血酸鈉(3 mg， 0.01 mmol)、石典化亞酮(I) (3 mg， 0.01誦ol)、乙醇(3.5mL)和水(1.5mL)。懸浮液用3畫丁炔-l國醇(52 mg，0.75 mmol)處理后，在室溫下攪拌2小時。使反應混合物濃縮以除去 乙醇。將混合物倒入裝有水(75mL)的125mL分液漏斗中，混合物用 乙酸乙酯(3 x25 mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥， 過濾后將溶劑減壓蒸發。用硅膠柱色譜法純化(用75% EtOAc/己烷至 100。/。EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到所需產物，為黃色固體。MS(ESI， Q+)附/z435 (M+l)。
步驟2: [1-(2-{4-[24三氟甲基、苯絲1哌啶-1-基}嘧咬-5-基)-1樂1,2,3-三唑-4-基l乙醛
向配有磁力攪拌棒的25 mL燒瓶中加入2-[1-(2-{4-[2-(三氟甲基) 苯氧基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-1//-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(50 mg， 0.12 mmol)和二氯曱烷(5 mL)。向該溶液中加入戴斯*馬丁高價石與化物 (Dess-Martin periodinane) (59 mg, 0.14 mmol),將反應混合物在室溫下 攪拌1小時。使反應混合物濃縮，用硅膠柱色譜法純化(用60:40己烷 /EtOA至40:60己烷/EtOAc洗脫)，得到所需產物，為黃色固體。MS (ESI， Q>々433 (M+1)。
歩驟3:『1-(2-{4-[24三氟甲基、苯絲1哌咬-1-基}嘧咬-5-基)-1^-1,2,3-三唑-4-基l乙酸
向配有磁力撹拌棒的10 mL圓底燒瓶中加入亞氯酸鈉(28 mg, 0.31mmo1)、 2-甲基-2-丁烯(32 pL， 0.31 mmol)和磷酸二氫鈉(37 mg， 0.31 mmol)的水(l.O mL)溶液。向該溶液中加入溶于丙酮(l.O mL)的 [1-(2-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-1^-1,2,3-三唑-4-基]乙醛(22mg, 0.05mmo1)。將反應物在室溫下攪拌1小時。使反應 物濃縮，倒入裝有飽和KH2P04水溶液(30 mL)的50 mL分液漏斗中， 混合物用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鎂干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發，得到所需產物。
69'H NMR (400 MHz， d4-MeOH) 5 8.73 (s, 2H), 8.33 (s, 1H)， 7.61-7.56 (m, 2H), 7.27 (d' J= 8.5 Hz, 1H), 7.07 (t, ,/= 7.5 Hz, 1H)， 4.93-4.90 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H); MS (ESI， Q+) /n々449 (M+l).
實施例10
歩驟1: 5-溴-2-1442-溴-5-氟苯氣基〗哌啶-l-基l嘧啶
向配有磁力攪拌棒的100 mL可密封耐壓燒瓶中加入5-溴-2-氯嘧 啶(2.50 g， 12.9 mmol)、 4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(4.00 g， 12.9 mmol)、 2-丙醇(30mL)和7V^-二異丙基乙胺(4.50mL, 25.8mmo1)。將 燒瓶密閉后，加熱至120。C達3小時。使反應混合物冷卻后，倒入裝 有水(250 mL)的500 mL分液漏斗中，混合物用乙酸乙酯(3 x 75 mL) 萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥，過濾后將溶劑減壓 蒸發。所得油狀物用乙醚/己烷重結晶，并冷卻至-40。C以產生沉淀， 然后經Whatman#l濾紙過濾，得到米色固體，將其用真空泵干燥過夜。 MS (ESI, Q+)w々432， 434， 437 (2 x 35Br和37Br的M+l)。
歩驟2: 442-〖442-溴-5-氟笨猛V底咬-l-基l嘧咬-5-基l-2-曱基丁-3-炔
在氮氣氛下，向火焰干燥的配有磁力攪拌棒的25mL可密封耐壓 燒瓶中加入5-溴-2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶(500 mg， 1.16 mmol)、碘化亞酮(I) (44 mg， 0.23 mmol)、 Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.09 mmol) 和碳酸鉀(400 mg， 2.90 mmol)。將燒瓶抽真空(l mm Hg)后，回充入 氮氣(重復3次)。固體將置于二曱氧基乙烷(4mL)和水(4mL)后，用氮 氣流脫氣10分鐘。然后將燒瓶的內容物加熱至9(TC,加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.135 raL， 1.39mmo1)，將混合物在90。C下加熱1小時。使
70混合物冷卻，倒入裝有水(125 mL)的250 mL分液漏斗中，混合物用乙 酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥， 過濾后將溶劑減壓蒸發。用硅膠柱色譜法純化(用10% EtOAc/己烷至 50y。EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到所需產物，為米色固體。 MS(ESI， Q+)w/z434， 436 (35Br和37Br的M+l)。
歩驟3: 2M4-(2-溴-5-氟苯IL^)哌咬-l-基l-5-乙炔基嘧啶
向配有磁力攪拌棒的50 mL圓底燒瓶中加入4-{2-[4-(2-溴-5-氟苯 氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇(300 mg, 0.69 mmol)和 甲苯(10mL)。反應混合物用氫化鈉(3mg， 0.07 mmol， 60%(重量)礦 物油中)處理，將燒瓶的內容物加熱至ll(TC (無需與回流冷凝器連接)， 以除去脫保護階段所形成的丙酮。2.5小時后，通過TLC分析觀察到 原料完全轉化。使反應混合物冷卻至室溫后，滴加飽和的NH4CI水溶 液(10mL)猝滅。將混合物倒入裝有水(50mL)的125mL分液漏斗，混 合物用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04 干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發。用硅膠柱色譜法純化(用0% EtOAc/
己烷至20。/oEtOAc/己烷梯度洗脫)，得到所需產物，為透明油狀物。 MS(ESI， Q+)w/z 376, 378 (35Br和37Br的M+l)。
歩驟4: (442-〖4-f2-溴-5-氟苯Hi^哌梵-l-基I嘧啶-5-基l-lff-U,3,3-三 唑-l-基)乙酸乙酯
向配有磁力攪拌棒的25 mL圓底燒瓶中加入2-[4-(2-溴-5-氟苯氧 基)哌啶-l-基]-5-乙炔基嘧啶(160mg, 0.43 ,ol)、異丙醇(2 mL)、水 (2 mL)、硫酸銅(n) (7 mg, 0.04 mmol)和抗壞血酸鈉(17 mg， 0.09 mmol)。 所得懸浮液經滴加疊氮基乙酸乙酯(320mg， 0.85mmol)進行處理，在 室溫下攪拌16小時過夜。將混合物倒入裝有水(75 mL)的125 mL分液 漏斗中，混合物用乙酸乙酯(3 x50 mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗 滌，經MgS04干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發。用硅膠柱色鐠法純化(用20% EtOAc/己烷至60% EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到所需產物，為白 色固體。
MS(ESI, Q+)w/z 505, 507 (35Br和37Br的M+l)。
步驟5: 6442-〖4-f2-溴-5-氟苯lL^)哌咬-l-基l嘧啶-5-基卜Lg-l,2,3,3-三 峻-l隱基)乙酸
向(4-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-1//-1,2,3,3-三 唑-1-基)乙酸乙酯(125 mg, 0.25 mmol)的四氬呋喃(2 mL)溶液中加入1 N氫氧化鋰水溶液(1.3mL， 1.25mmo1)，將懸浮液加熱至回流l小時。 將冷卻的反應混合物倒入裝有飽和KH2P04水溶液(75 mL)的125 mL 分液漏斗中，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌， 經MgS04千燥，過濾后濃縮成固體。該固體用熱的乙醚/乙酸乙酯(l:l， 3mL)研磨后過濾，得到白色固體。
NMR (400 MHz, d6-丙陰)5 8.85 (s, 2 H), 8.41 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H)， 7.25-7.21 (m， 1H), 6.80-6.75 (m, 1H)， 5.06 (s, 2H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H)， 3.94-3.89 (m, 2H), 2.06-2.02 (rn, 2H)， 1.84-1.78 (m， 2H).
MS(ESI, Q+)w/z477， 479 (35Br和37Br的M+l)。
實施例11
14-(2-{4-12-(三氟甲基)苯氧基1哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-1仏1,2,3-三唑-1-基l乙酸
MS (ESI， Q+)附/z 449 (M+l)。
實施例12H42-f4-(2-丁基笨ft^)哌啶-l-基1嘧咬-5-基l-li7-l,2,3-三唑-l-基)乙酸
MS (ESI, Q+)附々437 (M+1)。
實施例13
MS (ESI, Q>々507 (M+1)。
實施例14
絲
MS (ESI, Q+) w々449(M+l)。
實施例15
N-:(442-〖445-溴-2-氯苯氣基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基}-1樂1,2,3-三唑-1-基) 乙酸
MS(隱APCI， Q-)w/z491， 493 (35Br和37Br的M-l)。
實施例16
f442-4-(5-氟-2-氯苯氧基)哌啶-l-基l嘧啶-5-基)-LfiM,2,3-三唑-l-基) 乙酸
MS(+APCI， Q+)附/z433, 435 (M+1)。
實施例17
基l-l及-l,2,3-三唑-l-基)乙酸
MS(APCI， Q+)w々619, 621 (35Br和37Br的M+1)。
實施例18
746-{5-〖342-溴-5-氟笨氣基)氮雜環丁烷-1-基1吡嗪-2-基1-1及-四唑-1-基) 乙酸
步驟l: 3-(2-溴-5-氟笨lL&、氮雜環丁烷-l-甲酸叔丁酯
向Boc-3-羥基氮雜環丁烷(1.50 g, 8.67 mmol)的DMF (9.1 mL)溶 液中依次加入1 M叔丁醇鉀的THF (9.96 mL, 9.96 mmol)溶液和1-溴 -2,4-二氟苯(2.50 g， 13.0 mmol)。在50。C下經過1小時后，使反應混 合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間分配。分離有機相，經硫酸鈉干燥， 過濾后減壓蒸發。殘余物用快速色譜法純化(15%乙酸乙酯/己烷)，得 到標題化合物，為白色固體。
步驟2: 3-G-溴-5-氟苯IL^)氮雜環丁烷鹽酸鹽
向3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-l-曱酸叔丁酯(2.28g， 6.59 mmol)的二嚼烷(40 mL)溶液中加入4 M HC1的二瞎烷溶液(4.49 mL, 19.8mmo1)。 18小時后，將白色固體過濾，用冷的二嚼烷洗滌，得到 標題化合物。
歩驟3: 5-1342-溴-5-氟苯ftJ^氮雜環丁烷-l-基l吡嗪-2-曱酸甲酯
將5-氯吡溱-2-甲酸曱酯(0.47 g, 2.7mmo1)、 3-(2-溴-5-氟苯氧基) 氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.80 g, 3.2 mmol)和碳酸鉀(0.75 g, 5.42 mmol)在 二嗨烷(13 mL)中的混合物在100。C下加熱。4小時后，使反應混合物 在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間分配。分離有機相，經硫酸鈉干燥，過 濾后減壓蒸發。將所得固體溶于乙醚后過濾，得到標題化合物。
歩驟4: 5-f3-f2-溴-5-氟苯fLJ^氮雜環丁烷-l-基1吡喚-2-甲酰胺
向5-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-l-基]吡嗪-2-曱酸曱酯 (0.080 g， 2.1 mmol)的MeOH溶液中通入氨，將混合物在50。C下加熱。 兩天后，使曱醇蒸發后，加入乙醚。將固體過濾，得到標題化合物， 為白色固體。歩驟5: 5-f342-溴-5-氟苯lLiO氮雜環丁烷-l-基l吡噢-2-甲腈
在0。C下，向5-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-l-基]吡嗪-2-甲酰胺(0.66 g, 1.8 mmol)的THF(30 mL)中依次加入三乙胺(0.46 g， 4.5mmol)和TFAA(0.57g, 2.7 mmol)。在室溫下經過15分鐘后，使反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氬鈉之間分配。分離有機相，經硫酸鈉干燥后過濾。殘余物用快速色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。
歩驟6: 2-f3"2-溴-5-氟苯氧基、氮雜環丁烷-l-基l-5-fl」y-四唑-5-基)吡盡
將5-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]吡嗪-2-甲腈(0.48 g,1.36mmo1)、疊氮化鈉(0.18g, 2.7 mmol)和氯化銨(0.73 g， 1.36mmo1)與DMF(4mL)的混合物在130。C下加熱。4小時后，使反應混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間分配。將所得固體過濾后，用水和乙醚洗滌。將固體溶于曱苯后，使溶劑蒸發，得到所需產物。
歩驟7: f545-f3-f2-溴-5-氟苯氣基)氮雜環丁烷-l-基l吡喚-2-基l-l好-四唑-l-基)乙酸乙酯f異構體A)和f545-l3-f2-溴-5-氟苯絲、氮雜環丁烷-l-基l吡喚-2-基V2g-四唑-2-基、乙酸乙酯f異構體B)
按照實施例1步驟7中所述方法，由2-[3-(2-溴-5-氟苯tt)氮雜環丁烷-1-基]-5-(1//-四唑-5-基)吡溱制備標題化合物。異構體A:
'H NMR (400 MHz,丙酮-<):5 8.99 (s， 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.95 (dd,1H)， 6.85 (dt， 1H), 5.75 (s, 2H), 5.50 (m， 1H), 4.85 (m, 2H)， 4.30 (m, 2H),4.20 (q, 2H), 1.20 (t，3H).
異構體B:
'H畫R(400 MHz,丙酮-O: s 8.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.95 (dd'1H)， 6.80 (dt, 1H), 5.70 (s, 2H)， 5.45 (m, 1H)， 4.80 (m， 2H), 4.20-4.30 (m, 4H)， 1.20 (t, 3H).
歩驟8: (5-{5-3-(2-溴-5-氟苯11^、氮雜環丁烷-1-基1吡嗪-2-基}-1仏四唑-l-基)乙酸
按照實施例1步驟8中所述方法，由(5-{5-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]吡口秦-2-基}-1//-四唑-1-基)乙酸乙酉旨(異構體A)制備標題化合物。
NMR (400 MHz,丙酮-^): 5 8.卯(s' 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (m, 1H)， 6.95 (dd, 1H), 6.85(dt, m), 5.50 (s, 2H), 5.40 (m， 1H)' 4.80 (m, 2H), 4.30 (m, 2H).
。45-[3-f2-溴-5-氟苯氣基》氮雜環丁烷-l-基l吡嗪-2-基l-2H-四唑-2-基)乙酸
采用實施例1步驟8中所述條件，由得自實施例3步驟7的(5-{5-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]吡嗪-2-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙西旨(異構體B)制備標題化合物。
'H NMR (400 MHz,丙酮-rf《)5 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)， 7.70 (m, 1H), 6.95 (dd， 1H), 6.85(dt, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.80 (m， 2H)， 4.30 (m， 2H); MS (-ESI) 450 (M + 1).
(5-。-l3-f2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷-l-基l嘧啶-5-基W及-四唑-l-基)乙酸
按照類似于實施例1所述的方法，其中步驟3的4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶用3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷替換，5-氯吡嗪-2-甲酸甲
實施例19
實施例20丙酸
步驟1: 2-"42-〖442-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基1嘧啶-5-基1-1樂1,2,3-三唑-l-基)丙酸乙酯
標題化合物按照類似于實施例10步驟4所述的方法制備。向配 有磁力攪拌棒的25 mL圓底燒瓶中加入2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-5隱乙炔基嘧p定(130mg, 0.35mmo1)、疊氮化鈉(23mg, 0,35 mmol)、 叔丁醇(1.5mL)、 7jc(0.7mL)、碘化亞酮(I)(4mg, 0.02 mmol)和抗壞血 酸鈉(9mg， 0.04mmo1)。所得懸浮液通過滴加2-溴丙酸乙酯(45 ^L，
酯用2-(曱氧基磺酰基)嘧啶-5-曱酸曱酯替換，來制備標題化合物, MS(APCI, Q-)w/z448， 450 (35Br和37Br的M-1)。
實施例21
乙酸
按照類似于實施例2所述的方法，其中步驟3的4-(2-溴-5-氟苯 氧基)哌啶用3-(2-溴-5-氟苯氧基)氮雜環丁烷替換，5-氯吡嗪-2-甲酸曱 酯用2-(曱氧基磺酰基)嗜啶-5-曱酸曱酯替換，來制備標題化合物。
MS(APCI， Q+)m々450, 452 (35Br和37Br的M + 1)。
實施例22
三峻-l-基)
780.35mmol)進行處理，在室溫下攪拌16小時過夜。將混合物倒入裝有 水(75 mL)的125 mL分液漏斗中，混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。 合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥，過濾后將溶劑減壓蒸發。 用硅膠柱色譜法純化(用5% EtOAc/己烷至55% EtOAc/己烷梯度洗 脫)，得到所需產物，為米色固體。
MS(ESI, Q+)w/z519， 521 (35Br和37Br的M+l)。
歩驟2: 2-"4244一2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基，嘧啶-5-基)-1樂1,2,3-三唑-l-基)丙酸
向配有磁力攪拌棒的25 mL圓底燒瓶中加入2-(4-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]嘧啶-5-基)-l/7-l，2，3-三唑-l-基)丙酸乙酯(55mg, 0.11 mmol)、 1 mL THF和0.5 mL MeOH。加入1.0 M氬氧化鋰水溶液 (0.53 mL, 0.53mmol)后，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合 物倒入裝有飽和KH2P04水溶液(75 mL)的125 mL分液漏斗中，混合 物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgS04 千燥，過濾后將溶劑減壓蒸發，得到米色結晶固體。
JH NMR (400 MHz,丙酮-^): 5 8.80 (s, 2 H), 8.41 (s，H), 7,56 (dd, 1 H), 7.06 (dd， 1 H)， 6.73-6.64 (td, 1 H), 5.58 (q, 1 H), 4.90-4.83 (ra， 1 H), 4.15-4.08 (ra' 2 H), 3.96-3.89 (m, 2H), 2.04-2.002H), 1.88(d,3H),.85-1,78 (m, 2 H).
MS(ESI, Q+)w/z491， 493 (35Br和37Br的M+l)。
實施例23
2陽f442-f4-a-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l嘧啶-5-基ri/M,2,3-三唑-l腸 基W氟)乙酸
按照類似于實施例22所述的方法，使用溴氟乙酸乙酯替換步驟1中的2-溴丙酸乙酯制備標題化合物。得到標題化合物，為黃色油狀物。
'H NMR (400 MHz,丙嗣-</6): S 8.89 (s, 2 H), 8.64 (s， 1 H)， 7.60 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H)， 7.10 (d, 1H), 6.75-6.71 (m, 1 H), 4.95-4.88 (m，H), 4.19-4.10 (m， 2 H)， 4.01-3.95 (m， 2 H)， 2.11-2.04 (m, 2 H)， 1.90-1.82 (m, 2 H).
MS(ESI， Q+)w/z495, 497 (35Br和37Br的M+l)。 藥物制劑實施例
作為本發明口服藥物組合物的一個具體實施方案，100 mg強效片 劑由100 mg實施例中的任一種化合物、268 mg微晶纖維素、20 mg 交聯羧曱纖維素鈉和4 mg硬脂酸鎂組成。先將活性物質、微晶纖維 素和交聯羧曱纖維素混勻。混合物然后用硬脂酸鎂進行潤滑后，壓制 成片劑。
雖然參照具體實施方案對本發明進行了描述和說明，但是本領域 技術人員應了解的是，可在不偏離本發明的精神和范圍的前提下進行 各種變動、修改和替換。例如，可根據待治療的人對特定情況的反應 變化而采用上文中所給出的有效劑量而不是優選劑量。同樣，所觀察 到藥理反應可基于并取決于所選擇的特定活性化合物或是否存在藥 物載體以及所使用的制劑類型和給藥方式，在結果中這類預期的變化 或差異都包括在本發明的目標和實施中。因此本發明僅受限于所附的 權利要求書的范圍，并且可在合理的廣義范圍內對所述權利要求書進 行解釋。
權利要求
1.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為結構式I的化合物其中每個m獨立地為0-4的整數；每個n獨立地為0-2的整數；每個s獨立地為1-3的整數；每個t獨立地為1-3的整數；q為0或1；r為0或1；Z為O、S或NR4；X-Y為N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CRaRb；W為選自以下的雜芳基Ar為任選被1-5個R3取代基取代的苯基、萘基或雜芳基；Ra和Rb各自獨立地為氫或C1-3烷基，其中烷基任選被1-3個獨立選自氟和羥基的取代基取代；R1為選自以下的雜芳基其中Rc為-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基，其中每個(CH2)亞甲基任選被一個或兩個選自以下的取代基取代C1-4烷基、氟、氧代和羥基；且其中所述R1雜芳環任選被一個獨立選自以下的取代基取代氰基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和三氟甲基；每個R2獨立選自氫，鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，任選被1-5個氟取代的C1-4烷基，任選被1-5個氟取代的C1-4烷氧基，任選被1-5個氟取代的C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，和C1-4烷基羰基；每個R3獨立選自C1-6烷基，C2-6烯基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-萘基，(CH2)n-雜芳基，(CH2)n-雜環基，(CH2)nC3-7環烷基，鹵素，硝基，(CH2)nOR4，(CH2)nN(R4)2，(CH2)nC≡N，(CH2)nCO2R4，(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2，(CH2)nS(O)0-2R4，(CH2)nNR4C(O)N(R4)2，(CH2)nC(O)N(R4)2，(CH2)nNR4C(O)R4，(CH2)nNR4CO2R4，(CH2)nC(O)R4，O(CH2)nC(O)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基，(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基，(CH2)s-Z-(CH2)t-雜芳基，(CH2)s-Z-(CH2)t-雜環基，(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7環烷基，(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4，(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N，(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4，CF3，CH2CF3，OCF3，和OCH2CF3；其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中的任何亞甲基(CH2)的碳原子任選被1-2個獨立選自以下的基團取代氟、羥基和C1-4烷基；或者兩個取代基當位于同一亞甲基(CH2)上時，其與它們所連接的碳原子結合在一起時形成環丙基；每個R4獨立選自氫，C1-6烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-雜芳基，(CH2)n-萘基，和(CH2)nC3-7環烷基；其中烷基、苯基、雜芳基和環烷基任選被1-3個獨立選自以下的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者兩個R4基團與它們所連接的原子一起形成4-8元任選含有選自O、S、NH和NC1-4烷基的其他雜原子的單環環系或二環環系；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫、氟或C1-3烷基，其中烷基任選被1-3個獨立選自氟和羥基的取代基取代；R13為氫、C1-3烷基、氟或羥基；和每個R14為氫或C1-3烷基。
2. 權利要求1的化合物，其中m為1或2。
3. 權利要求l的化合物，其中q和r同時為l。
4. 權利要求1的化合物，其中x-y為ch-o。
5. 權利要求4的化合物，其中Ar為被1-3個r3取代基取代的苯
6. 權利要求1的化合物，其中r5、 r6、 r7、 r8、 r9、 r10、 r11 和Rl2各自為氫。
7. 權利要求l的化合物，其中W為選自以下的雜芳基<formula>formula see original document page 8</formula>
8. 權利要求7的化合物，其中每個R2為氫。
9. 權利要求7的化合物，其中W為<formula>formula see original document page 8</formula>其中Rc為-CH2C02H或-CH2CO2Cl誦3烷基。
10. 權利要求9的化合物，其中每個r2為氫。
11. 權利要求1的化合物，其中Rl為選自以下的雜芳基:<formula>formula see original document page 8</formula>
12.權利要求11的化合物，其中Rl為RV 、n
13.權利要求l的化合物，其中q和r同時為l; X-Y為CH-O; W為選自以下的雜芳基r2r2rn1 jnRr:n , 和'r2 r2 Rl為選自以下的雜芳基rg ;、 k、n, 、n、n:r2 // N、nr2入n和 、n- 〃y rc X ;其中Rc為-CH2C02H或-CH2C02Cl-3烷基。
14.權利要求13的化合物，其中W為n-rnR2、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 r10、 Rll和Rl2各自為氫。
15. —種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
16. —種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物以及 藥學上可接受的載體。
17. 權利要求1的化合物用于治療哺乳動物的響應硬脂酰輔酶A 5-9去飽和酶抑制的障礙、病癥或疾病中的用途。
18. 權利要求17的用途，其中所述障礙、病癥或疾病選自2型糖 尿病、胰島素抵抗、脂質紊亂、肥胖癥、代謝綜合征、脂肪肝病。
19. 權利要求18的用途，其中所述脂質紊亂選自血脂異常、高脂 血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、低HDL和 高LDL。
20. 權利要求l的化合物在制備用于治療哺乳動物的2型糖尿病、 胰島素抵抗、脂質紊亂、肥胖癥、代謝綜合征和脂肪肝病的藥物中的 用途。
21. 權利要求20的用途，其中所述脂質紊亂選自血脂異常、高脂 血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、j氐HDL和 高LDL。
全文摘要
結構式I的氮雜環烷衍生物是相對于其他已知硬脂酰輔酶A去飽和酶對硬脂酰輔酶A δ-9去飽和酶(SCD1)有選擇性的抑制劑。本發明的化合物可用于預防和治療與脂質合成異常和代謝異常有關的疾病，包括動脈粥樣硬化等心血管疾病、肥胖癥、糖尿病、神經病、代謝綜合征、胰島素抵抗和肝脂肪變性。
文檔編號C07D401/14GK101641347SQ200880009274
公開日2010年2月3日 申請日期2008年1月24日 優先權日2007年1月26日
發明者D·鮑威爾, S·勒格, Y·K·拉姆托赫爾, Y·勒布朗 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司