用于制備5-聯苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法

專利名稱：用于制備5-聯苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法
技術領域：
本發明涉及包括步驟(a)至(e)的以上方法且還涉及步驟(a)至(e)的每個反應。而且，本發明還涉及依據步驟(a)至(e)的每個反應所得到的產物和依據(a)至(e)全部的反應流程所得到的產物。
任選地，當將式(10)的化合物或其鹽在關環條件下進行反應得到式(1)的化合物或其鹽(其中R1是氫)后，用如以上定義的適合的氮保護劑進行處理，可以得到其中R1是氮保護基團的式(1)化合物。
在優選的實施方案中，在式(7)中R1是氮保護基團(如上文在A節中所定義)且R2是氫。式(8)和(9)中同樣適用。
將式(7)的化合物或其鹽進行維悌希反應以得到式(8)的化合物或其鹽。在維悌希反應反應中通常將式(7)的醛或其鹽用磷葉立德(也稱為正膦)處理以得到式(8)的烯烴或其鹽。磷葉立德通常通過用堿處理鏻鹽來制備，且鏻鹽通常通過本領域技術人員熟知的方法由膦和鹵代烷來制備。
在本申請中，優選地在維悌希反應中使用式(Ar)3P＝CH-CO2-R的化合物，其中Ar是芳基且R是烷基。特別地，在維悌希反應中使用Ph3P＝CH-CO2-C2H5。
本申請中，烯烴上的術語

代表共價鍵，其包括各烯烴的(E)立體異構體以及(Z)立體異構體。此外，還包括(E)和(Z)立體異構體的混合物。
此外，在式(8)中基團R5是氫或烷基。優選地，R5是C1-C6烷基，更優選地是乙基。式(9)和(10)同樣適用。
將式(8)的化合物或其鹽的雙鍵氫化得到式(9)的化合物或其鹽。通常，該氫化反應可以通過已知的方法進行。優選地，該氫化反應在作為催化劑的Pd/C存在下進行。
該氫化反應通常在0℃至60℃的溫度下進行，優選在20℃至50℃進行。所應用的氫的壓力范圍通常在1巴至30巴，優選2巴至25巴。反應時間范圍通常在1小時至30小時，優選在5小時至20小時。
如果式(9)的基團R1或R2中至少有一個是如以上所定義的氮保護基團，則其可以通過本領域已知的方法、特別是如在上述參考書的相關章節中所述的方法在任選的反應步驟中被除去來得到式(10)的化合物。如果一個實施方案需要除去氮保護基團，所述除去通常通過使用已知的方法進行。優選地，通過使用SOCl2、鹽酸、硫酸或三氟乙酸除去氮保護基團。在N-芐基作為氮保護基團的情況下，它可以通過氫化或一些適合的氧化劑例如硝酸高鈰銨(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(DDQ)來除去。
將式(10)的化合物或其鹽在關環條件下進行反應以得到式(1)的化合物或其鹽。適合的關環條件是使用堿的那些。所使用的優選的堿是烷基胺或堿金屬醇鹽。特別優選的是三乙胺或甲醇鈉。
在以上的反應中立體化學可能是重要的。在優選的實施方案中使用具有如式(7-a)、(8-a)、(9-a)和(10-a)所示的構型的化合物或其鹽，

其中在以上結構中R1、R2和R5如以上對式(7)至(10)所定義的。此外，優選地得到如上文定義的式(1-a)的化合物或其鹽。
由式(7)的化合物或其鹽起始，制備關鍵內酰胺(1)或其鹽的優選的實施方案如以下方案7所示。

方案7 在方案7中“R1”是氮保護基團，優選是BOC。
在另一個實施方案中，本發明涉及在方案7中所描述的將如本文所定義的式(7-a)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案7中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案7中所示的每個反應步驟所得到的產物。
小節C-3方法3 作為還原在方法1中所形成的式(5)的芳基酮的一種可替代的選擇，可以將聯苯陰離子加到sp3雜化離去基團。
因此，本發明另一個主題是制備式(1)的化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義， 所述方法包括將式(11)的化合物或其鹽與活化(例如，金屬化)的聯苯化合物、優選與聯苯基鎂鹵化物進行反應，
其中R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，且R6是離去基團，如其下文所定義。
R1可以是如以上A節關鍵內酰胺(1)本身或其鹽中所述的氮保護基團。優選地，R1是氫。
通常，R6是一個適合的離去基團。適合的離去基團的實例是氨基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、羧酸基(carboxylate)、鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)，疊氮、硫氰酸基(thiocyanate)、硝基、氰基(cyanide)、甲苯磺酸基(tosylate)、三氟甲磺酸基(triflate)和甲磺酸基(mesylate)。優選地，R6是碘、甲苯磺酸基或甲磺酸基。
術語“活化的聯苯化合物”是指以上在小節C-1中對方法1的解釋。優選地活化的聯苯化合物是聯苯基鎂鹵化物、尤其是聯苯基溴化鎂。
該反應可以依據下列優選的實施方案進行，其中R1是氫 由已知的焦谷氨醇(CAS# 17342-08-4)起始，依據已知的方法，例如在Richard C.Larock，“Comprehensive Organic TransformationsA Guideto Functional Group Preparations(綜合的有機轉化官能團制備指南)”，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000中所述的，特別是如其相關的章節中所述的，用離去基團代替該醇(例如，碘化物[CAS# 29266-73-7]、甲苯磺酸酯[CAS# 51693-17-5]或甲磺酸酯)，得到式(11)的化合物。接著任選地在催化量或化學計算量的另外的金屬(例如，酮、鋅、鈀)存在下，加入聯苯基鎂鹵化物、特別是聯苯基溴化鎂，得到式(1)的化合物。
在另一個實施方案中，式(11)化合物或其鹽(其中R6是離去基團，優選地是鹵素(如溴或碘)或甲苯磺酸基或甲磺酸基)與聯苯基鎂鹵化物在Fe-或Mn-催化的交叉偶聯反應條件下(例如通過使用FeCl3、Fe(acac)3或MnCl2)發生偶聯反應，例如在Angew.Chem.Int.Ed.，2004，43 3955-3957、Org.Lett.，2004，6，1297-1299、Chem.Commun.，2004，2822-2823、J.Am.Chem.Soc.，2004，126，3686-3687、Synlett，2001，1901-1903或Synthesis，1998，1199-1205中所描述的。鐵-催化的交叉偶聯反應條件優選地通過使用FeCl3實現。
在另一個實施方案中，式(11)化合物或其鹽(其中R6是離去基團、優選是鹵素(如溴或碘)或甲苯磺酸基或甲磺酸基)與聯苯基鎂鹵化物在金屬鹽添加劑(其以催化量或化學計算量應用)存在下發生偶聯反應。可用的金屬鹽添加劑是例如銅(I)、銅(II)、鋅(II)、銀(I)、鎘(II)、汞(II)、鋁(III)、鎵(III)、銦(III)、錫(IV)、鈦(IV)或鋯(IV)鹽。這類鹽的實例是相應的氯化物、溴化物、碘化物、碳酸鹽、氫氧化物、氧化物、C1-C7-鏈烷酸鹽如醋酸鹽和丙酸鹽、C1-C7-醇鹽如甲醇鹽和乙醇鹽、三氟醋酸鹽、乙酰基丙酮酸鹽、硝酸鹽、氰化物、硫酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。優選的金屬鹽添加劑是銅鹽如氰化銅，其優選地以化學計算量來使用。
通常，通過加入另外的堿(例如，異丙基氯化鎂或NaH)除去NH的質子(如果R1是氫的話)，可以防止使用超過1當量的格氏試劑(或其他金屬化的物質)。
該反應的立體化學可能是令人感興趣的。優選地，使用具有式(11-a)構型的化合物或其鹽，
其中R1和R6如上文對式(11)的化合物或其鹽所定義的。此外，優選地得到式(1-a)的化合物或其鹽。
當式(11)化合物、優選式(11-a)的R是氫時，除式(1)化合物、優選式(1-a)外，還可以形成式(19)、優選(19-a)的氮丙啶或其鹽。

可以分離式(19)的化合物(如J.Org.Chem.，1988，53，4006中所述)或其鹽，使得式(11)化合物向式(1)化合物的轉化以分步的方式進行。或者，式(19)化合物可在原位產生。
小節C-4方法4 關鍵內酰胺(1)或其鹽的一個作為選擇的制備方法是將焦谷氨醇的伯醇氧化為醛，然后加入活化的(例如，金屬化)聯苯并除去仲醇(例如，通過氫化或還原)。將活化的(例如，金屬化)聯苯加成至式(12)的醛或其鹽可以通過本領域已知的方法完成，例如，如J.Org.Chem.，1987，52，4352中所述的。此外，式(12)化合物或其鹽的制備方法描述于例如Biochemistry，1985，24，3907中。
因此，本發明的另一個主題是制備式(1)的化合物或其鹽的方法
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義， 所述方法包括以下步驟 a)提供式(12)的化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義， b)將化合物(12)或其鹽與活化的(例如，金屬化)聯苯化合物進行反應以得到式(13)或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，以及 c)將式(13)的化合物或其鹽還原以得到式(1)的化合物或其鹽。
在另一個實施方案中，本發明涉及包括步驟(a)至(c)的以上方法且還涉及步驟(a)至(c)的每個反應。在另一個實施方案中，本發明還涉及依據步驟(a)至(c)的每個反應所得到的產物和依據(a)至(c)全部的反應流程所得到的產物。
R1可以是如以上在A節關鍵內酰胺(1)本身或其鹽中所述的氮保護基團。優選地，R1是氫。
術語“活化的聯苯化合物”是指以上在C-1小節中對方法1的解釋。優選活化的聯苯化合物是聯苯基鎂鹵化物、尤其是聯苯基溴化鎂。
通常可以依據已知的方法還原式(13)的仲醇或其鹽。在優選的實施方案中OH基團被轉化為離去基團。優選的離去基團如C-4小節中所述。接著用還原劑進行處理會得到式(1)的化合物或其鹽。適合的還原劑如例如以上C-1小節中所述。
在優選的實施方案中化合物(12)和(13)或其鹽具有式(12-a)和(13-a)的構型
其中R1是如以上對化合物(12)和(13)所定義。此外，優選地得到式(1-a)的化合物或其鹽。
式(12)化合物的制備描述于文獻中，例如Biochemistry，1985，24，3907。
在優選的實施方案中，由式(12)化合物得到式(13)化合物的反應類似于如JOC 1987，52，4352中所述的格氏加成。
小節C-5方法5 關鍵內酰胺(1)的一個作為選擇的制備方法是起始于1，5-二氫吡咯-2-酮或其鹽、使用化學-和對映-選擇性的氫化反應作為關鍵步驟的反應。
因此，本發明的另一個主題是制備式(1)的化合物或其鹽的方法
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義， 所述方法包括以下步驟 a)提供式(14)的化合物或其鹽，
b)將式(14)的化合物或其鹽與4-甲酰基聯苯反應以得到式(15)的化合物或其鹽，
c)將化合物(15)或其鹽氫化以得到式(16)的化合物或其鹽，
及 d)將式(16)的化合物或其鹽還原以得到式(1)的化合物或其鹽，其中在式(14)至(16)中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
在另一個實施方案中，本發明涉及包括步驟(a)至(d)的以上方法且還涉及步驟(a)至(d)的每個反應。在另一個實施方案中，本發明還涉及依據步驟(a)至(d)的每個反應所得到的產物和全部的反應流程所得到的產物。
R1可以是如以上在A節關鍵內酰胺(1)本身或其鹽中所述的氮保護基團。優選地，R1是氫。
式(14)的化合物或其鹽與4-甲酰基聯苯的反應優選在堿、特別是氫氧化鈉存在下進行。
氫化化合物(15)或其鹽以得到化合物(16)或其鹽的反應優選地通過對映選擇性的氫化反應進行，優選地如下文所述。
氫化化合物(16)或其鹽以得到化合物(1)或其鹽的反應優選地用披鈀碳作為催化劑進行。或者，在還原條件下例如通過使用氫化物還原劑如NaBH4-NiCl2、NaBH4-BiCl3或NaBH4-InCl3，可以將式(16)化合物或其鹽轉化為式(1)化合物或其鹽。
在優選的實施方案中化合物(16)或其鹽具有式(16-a)的構型
其中R1如以上式(16)中所定義。此外，優選地得到式(1-a)的化合物或其鹽。
方法5的優選的實施方案在下文方案8中舉例說明
方案8 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案8中所描述的將如本文所定義的式(14)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案8中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案8中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案8中所示的每個反應步驟所得到的產物。
其中R1是氫的式(14)化合物或其鹽商購可得，例如從供應商如J & WPharmaLab LLC獲得。用如上文所定義的適合的氮保護劑處理其中R1是氫的式(14)化合物以用保護基團PG保護N的反應，可以依據以上所述的方法完成。
其中R1是氫或氮保護基團的式(14)化合物或其鹽可以在堿如堿金屬堿(例如，NaOH或KOH)存在下與聯苯-4-甲醛反應轉化為其中R1是氫或氮保護基團的式(15)化合物或其鹽，例如，如J.Org.Chem.，2002，67(14)，4702、Synthesis，2004，(10)，1560和Synth.Commun.，2002，32(7)，1031中所述。
將其中R1是氫或氮保護基團的式(15)化合物或其鹽化學選擇性的和對映選擇性地氫化為其中R1是氫或氮保護基團的式(16-a)或其鹽的反應，可以通過使用例如用于烯酰胺底物的不對稱氫化條件來完成，如描述于Tetrahedron Asymm.，1991，2(1)，51中的條件，特別是用于其中的式8a和8b化合物的條件，或如J Org Chem 1994，59(2)，297中所述的條件。
將其中R1是氫或氮保護基團的式(16-a)化合物或其鹽還原為其中R1是氫或氮保護基團的式(1-a)化合物或其鹽的反應，可以例如在氫化條件下進行，例如通過使用Pd/C(例如如Synthesis，1993，216中所述)，或通過使用還原劑進行，例如通過使用氫化物試劑如NaBH4，如例如J.Org.Chem，2006，71(5)，2173中所述，特別是如其中的化合物8至化合物15的轉化中所述的來進行。
描述于方案8的方法的一個優選的實施方案涉及其中R1是氫的各化合物。描述于方案8的方法的一個進一步優選的實施方案涉及其中R1是氫的各化合物且其中用Pd/C和氫將化合物(16-a)還原至化合物(1-a)。
或者，可以將式(14)化合物或其鹽轉化為式(1)化合物、優選式(1-a)化合物或其鹽，如下文方案9至12中詳述。在描述于方案9至12的方法的一個優選的實施方案中，其中的各化合物的R1是氫。

方案9 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案9中所描述的將如本文所定義的式(14)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案9中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案9中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案9中所示的每個反應步驟所得到的產物。
方案9包括方案8的一個特定的實施方案，其中對如上文詳述的式(15)化合物進行對映選擇性氫化直接生成式(1-a)化合物。即，該實施方案涉及式(15)化合物或其鹽的對映選擇性氫化，其中不具有化學選擇性且因而吡咯烷酮部分的內和外C＝C鍵均在對映選擇性氫化條件下被還原。

方案10 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案10中所描述的將如本文所定義的式(14)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案10中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案10中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案10中所示的每個反應步驟所得到的產物。
方案10描述了一個作為選擇的路線，其中對其中R1是氫或氮保護基團的式15化合物或其鹽的還原是化學選擇性的，且生成其中R1是氫或氮保護基團的式(16)化合物或其鹽。該化學選擇性氫化可以例如在使用DMF中的Na2(S2O4)和NaHCO3的條件下完成，如Monatshefte fuer Chemie 1995，126(3)，355、Monatshefte fuer Chemie 1986，117(2)，185和Liebigs Annalender Chemie，1986，1241中所述。或者，該反應可以通過使用Pd/C完成，例如，如Helv.Chim.Acta，1987，70(8)，2098中所述。對式(16)化合物或其鹽進行外消旋拆分，例如，如在Helv Chim Acta 1987，70，2098中對式5化合物所述，和隨后例如在方案8中所述的相同的反應條件下將得到的式(16-a)化合物還原，可以得到式(1-a)化合物或其鹽。這兩個最后的步驟，外消旋拆分和還原的順序可以顛倒，即將式(16)化合物或其鹽還原，例如以上在方案8中對式(16-a)化合物所述的相同的反應條件下還原，隨后對式(1)化合物或其鹽進行外消旋拆分，例如在以上對式(16)化合物所述的相同的反應條件下進行外消旋拆分。

方案11 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案11中所描述的將如本文所定義的式(14)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案11中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案11中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案11中所示的每個反應步驟所得到的產物。
將式(14)化合物或其鹽轉化為式(1-a)化合物或其鹽的另一個作為選擇的路線在方案11中詳細描述。依據該路線將如上文定義的式(15)化合物或其鹽還原直接得到如本文所定義的式(1)化合物或其鹽。該還原反應可以例如在標準氫化條件如Pd/C和氫存在下完成。接著，進行如上文所述的外消旋拆分可以得到如本文所定義的式(1-a)化合物或其鹽。

方案12 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案12中所描述的將如本文所定義的式(14)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案12中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案12中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案12中所示的每個反應步驟所得到的產物。
依據方案12，作為選擇地可以將如本文所定義的式(15)化合物或其鹽化學選擇性地還原為其中R1是氫或氮保護基團的式(21)化合物或其鹽。該還原可以依據例如在方案8中對式(16-a)的化合物的描述來實現。接著，在對映選擇性氫化反應條件下，例如如J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1998，1403中所述的、特別是如其中對化合物7a-d所述的那樣，可以將如本文所定義的式(21)化合物或其鹽轉化為式(1-a)化合物或其鹽。或者，將所述式(21)化合物或其鹽進行標準的氫化，例如通過使用Pd/C和氫，可以得到式(1)化合物或其鹽。進行以上所述的外消旋拆分可以得到如本文所定義的式(1-a)化合物或其鹽。
小節C-6方法6 用于制備關鍵內酰胺(1)或其鹽的方法6還包括還原式(16)的化合物或其鹽的反應步驟。然而，用于制備化合物(16)或其鹽的該方法不同于方法5。
方法6包括由1，5-二氫吡咯-2-酮或其鹽起始、任選地使用手性相轉移催化劑以在式(16)化合物的手心中心建立所需構型的合成。接著進行還原，例如通過氫化，例如如以上方案8中對式(16-a)化合物所述的那樣，生成了關鍵內酰胺(1)或其鹽。
因此，本發明的另一個主題是制備式(16)的化合物或其鹽的方法
其包括將式(14)的化合物或其鹽
與活化的4-甲基聯苯反應以得到式(16)的化合物或其鹽，該反應在堿存在下，優選地在堿和手性相轉移催化劑存在下進行，其中在式(14)和(16)中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
R1可以是如以上在A節關鍵內酰胺(1)本身或其鹽中所述的氮保護基團。優選地，R1是氫。
優選地，使用手性相轉移催化劑以制備化合物(16)或其鹽，其具有如式(16-a)中所示的構型。優選地制備具有式(1-a)構型的關鍵內酰胺或其鹽。
通常，已知的相轉移催化劑是適合的。手性相轉移催化劑的實例包括手性冠醚或更優選金雞納生物堿類。適合手性相轉移催化劑的特定的實例在″Industrial Phase-Transfer Catalysis(工業相轉移催化)″，第17期，第1至15頁中給出，其由PTC Communications，Inc.，900 Briggs路，Suite 145，Mt.Laurel，NJ 08054 USA出版。
活化的4-甲基聯苯是式Ph-Ph-CH2-X的化合物，其中X是離去基團。通常，適用以上在C-3小節中對離去基團的所給出的解釋。優選地，X是鹵素、尤其是溴。
在優選的實施方案中，該步驟所使用的堿是烷基鋰堿如BuLi，或堿金屬氫氧化物如KOH，或是LDA.；例如，如Synlett，2003，(2)，271、Synlett，2004，(2)，247和Perkin Transactions 1，1990，(8)，2350中所描述的。
在該路線的一個特定的實施方案中，式(16)或(1)化合物或其鹽可以如C-5小節中詳述的進行拆分來分別得到式(16-a)或(1-a)化合物或其鹽。
方法6的一個優選的實施方案在下文方案13中舉例說明
方案13 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案13中所描述的將如本文所定義的式(14)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案13中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案13中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案13中所示的每個反應步驟所得到的產物。
方案13中所述的方法的一個優選的實施方案涉及其中R1是氫的各化合物。方案13中所述的方法的一個進一步優選的實施方案涉及其中R1是氫的各化合物且其中用Pd/C和氫將化合物(16-a)還原成化合物(1-a)。
該實施方案的第一個步驟(將式(14)化合物或其鹽轉化為式(16-a)化合物或其鹽)的特別優選的堿和手性轉移催化劑選自例如上文提及的堿和手性催化劑。接著可以將式(16-a)化合物或其鹽還原得到式(1-a)化合物或其鹽，例如在通過使用Pd/C或如在前述C-5小節中所描述的氫化條件下完成。
小節C-7方法7 用于制備關鍵內酰胺(1)或其鹽的方法7還包括將式(15)的化合物或其鹽氫化以得到化合物(16)或其鹽，并將式(16)的化合物或其鹽還原以得到關鍵內酰胺(1)或其鹽的反應步驟。然而，用于制備化合物(15)或其鹽的該方法不同于方法5。
方法7由N-保護的琥珀酰亞胺或其鹽起始，接著進行作為關鍵步驟的化學選擇性和對映選擇性氫化。
因此，本發明的另一個主題是制備式(15)的化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義， 所述方法包括將式(17)的化合物或其鹽
與衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑進行反應以得到式(15)的化合物或其鹽。在依據該方法的優選的實施方案中，式(15)化合物具有以下立體化學
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
優選地R1是氫或如以上在節A關鍵內酰胺(1)本身或其鹽中所述的氮保護基團。特別地，R1是新戊酰或BOC。
衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑優選地是式Ph-Ph-CH2-Y的化合物，優選地是4-聯苯-CH2-Y，其中Y是親核基團。式Ph-Ph-CH2-Y的、優選4-聯苯-CH2-Y的優選的化合物是例如4-聯苯基甲基鎂鹵化物(格氏試劑)。親核基團Y優選地是基團MX，其中X是鹵素且M是Mg或Zn。適合的鹵化物通常是氯化物、溴化物和碘化物，其中尤其優選溴化物。
衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑的另外的實例4-聯苯基甲基鋰、4-聯苯基甲基銅(低和較高價的銅)和4-聯苯基甲基鋅。這些化合物可以單獨地使用或在另一種金屬存在下使用，例如，銅、鋅、鈀、鉑、鐵、銥或釕。
優選地，在上文中式Y是MgBr(4-聯苯基甲基溴化鎂)。
方法7的優選的實施方案在以下方案14中舉例說明
方案14 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案14中所描述的將如本文所定義的式(17)化合物轉化為如本文所定義的式(1-a)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案14中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案14中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案14中所示的每個反應步驟所得到的產物。
在該實施方案中，式(15)化合物或其鹽由式(17)化合物或其鹽制備得到，該制備在格氏反應條件，例如在類似于Perkin Transactions 1，1993，(21)，2567中所描述的那些條件下進行。然后，經由例如如上文所述的對映選擇性氫化，式(15)化合物或其鹽可以被轉化為式(16-a)化合物或其鹽。可以進一步還原式(16-a)化合物或其鹽得到式(1-a)化合物或其鹽，例如在氫化條件下完成。在優選的實施方案中，式(16-a)化合物或其鹽的還原通過使用Pd/C完成。或者，可以將如上文所述的由式(17)化合物制備得到的式(15)化合物轉化為式(1)化合物、優選式(1-a)化合物，其如方案9至12中所述。
小節C-8方法8 在本發明另一個的實施方案中，其中R1是氫或如上文所述的氮保護基團的式(21)化合物或其鹽可以由其中R1是氫或氮保護基團的式(6)化合物或其鹽制備得到，例如，如方案14中所述。

方案14 在另一個實施方案中，本發明涉及在方案14中所描述的將如本文所定義的式(6)化合物轉化為如本文所定義的式(21)化合物的全部的反應流程，且其還涉及方案14中所示的每個反應步驟。在另一個實施方案中，本發明涉及依據方案14中所描述的全部的反應流程所得到的產物，且還涉及依據方案14中所顯示的每個反應步驟所得到的產物。
在該實施方案中，其中R1是氫或氮保護基團的式(22)化合物或其鹽由其中R1是氫或氮保護基團的式(6)化合物或其鹽，例如通過使用如上文所述的衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑制備得到。隨后，在脫水條件下例如通過使用伯吉斯試劑，將式(22)化合物或其鹽轉化為其中R1如上文所述的式(21)化合物或其鹽。或者，可以活化叔醇，例如通過甲磺酸酯化來活化，然后用堿例如NaOH處理，可以得到式(21)化合物或其鹽。
在依據方案14中所描述方法的優選的實施方案中，式(21)化合物具有以下立體化學
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
可以將式(21)化合物或其鹽、優選式(21-a)化合物轉化為式(1)化合物或其鹽、優選式(1-a)或其鹽，例如，如上文所述。
節D在前述各節之一中出現的新穎性的和創造性的化合物 在上文所示的各方法中涉及一些新穎性的和創造性的化合物。所以，本發明另一個主題是以下所示的化合物。
式(2)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，其優選地具有式(2-a)的構型
在式(2-a)的優選的實施方案中，R1是氫或選自新戊酰和叔丁基氧基羰基(BOC)的氮保護基團。
式(4)的化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，且R4是嗎啉，其優選地具有式(4-a)的構型
其中R1和R4如上文式(4)中所定義。
式(8)的化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，其如以上所定義，且R5是氫或烷基，其優選地具有式(8-a)的構型
式(9)的化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，其如以上所定義，且R5是氫或烷基，其優選地具有式(9-a)的構型
式(10)的化合物或其鹽，
其中R5是氫或烷基，其優選地具有式(10-a)的構型
式(13)的化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，其優選地具有式(13-a)的構型
式(15)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
式(16)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，如以上所定義，其優選地具有式(16-a)的構型
式(20)化合物或其鹽，
其優選地具有式(20-a)的構型
其中在上式中R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，R10是可以被皂化和/或脫羧的基團，其如本文所定義，且R11是氫或甲基。優選地，R10是-O-烷基、特別是-O-Et或-O-Me、優選-O-Et，或者是-O-芳基，特別地芳基是苯基。在另一個優選的實施方案中R10是-O-烷基芳基，例如-O-芐基。
式(21)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
式(22)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其如上文定義。
結晶形式的式(5)的化合物或其鹽，
其中，R1是氫或氮保護基團，其如以上所定義，其優選地具有式(5-a)的構型
在優選的實施方案中式(5-a)的結晶化合物或其鹽包括單斜晶系。更優選的本發明的結晶產物包含空間群P21。
在另一個的實施方案中，本發明涉及式(1)、(1-a)、(1-b)、(1’)、(1”)、(1’-a)、(1”-a)、(2)、(2-a)、(2-b)、(2’)、(2’-a)、(2”)、(2”-a)、(3)、(3-a)、(3-b)、(4)、(4-a)、(5)、(5-a)、(7)、(7-a)、(8)、(8-a)、(9)、(9-a)、(10)、(10-a)、(11)、(11-a)、(12)、(12-a)、(13)、(13-a)、(14)、(15)、(15-a)、(16)、(16-a)、(17)、(18)、(19)、(20)、(20-a)、(21)、(21-a)或(22)的化合物或其鹽，其如上文或下文所定義；更優選地涉及式(1)、(1-a)、(1-b)、(1’)、(1”)、(1’-a)、(2)、(2-a)、(2-b)、(2’)、(2’a)、(3)、(3-a)、(4)、(4-a)、(5)、(5-a)、(7)、(7-a)、(8)、(8-a)、(9)、(9-a)、(10)、(10-a)、(13)、(13-a)、(15)、(16)、(16-a)、(20)、(20-a)、(21)或(22)的化合物或其鹽，其如上文或下文所定義；特別地其中R1選自上文所述的優選的定義。
在另一個的實施方案中，本發明涉及結晶形式的式(1)、(2)、(3)或(10)的化合物、優選式(1-a)、(2-a)或(10-a)的化合物或其鹽，其如上文或下文所定義。
在實施例中提供了本發明特定的實施方案，因而在本發明非常優選的實施方案中涉及上文所提及的化合物或其鹽，其選自實施例中所給出的化合物，還涉及它們依據本發明的應用。
節E實施例 下列實施例用于闡明本發明而非限制其范圍，而在另一方面它們代表本發明的反應步驟、中間體和/或方法的優選的實施方案。
縮寫 δ化學位移 μl 微升 Ac乙酰基 Bn芐基 Boc 叔丁氧基羰基 BOC2O 二碳酸二叔丁酯 Cbz 氨基甲酸芐酯 Cbz-Cl氯甲酸芐酯 de非對映體過量 DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮 DMSO 二甲亞砜 ee 對映體過量 ES 電噴霧 ESI 電噴霧離子化 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 h 小時 HNMR質子核磁共振 HOBt1-羥基苯并三唑 HPLC高效液相色譜法 i-Pr異丙基 iPrOAc 乙酸異丙酯 IR 紅外 KHMDS 雙(三甲基硅烷基)氨基鉀 L 升 LC-MS 液相色譜-質譜 LDA 二異丙基氨基鋰 LHMDS 雙(三甲基硅烷基)氨基鋰 M 體積摩爾濃度 m/e 質荷比 Me 甲基 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 mmol(s) 毫摩爾 mol(s) 摩爾 MS 質譜法 NaHMDS 雙(三甲基硅烷基)氨基鈉 nm 納米 NMR 核磁共振 Pd/C披鈀碳 Ph 苯基 Piv 新戊酰 Piv-Cl 新戊酰氯 ppm 百萬分率 psi 磅/平方英寸 RT 室溫 SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基 SEM-Cl (2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷 TES 三乙基硅烷基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜法 TMEDA N，N，N，N-四甲基乙二胺 tR 保留時間 Ts 甲苯磺酸鹽/酯/甲苯磺酰基 在引述NMR數據時，使用以下縮寫s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint.，五重峰；m，多重峰。
實施例1-1(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
方法1 在170ml二氯甲烷中、在大約-15℃向48g二環己基碳二亞胺、30g商購可得的L-焦谷氨酸和3.1g羥基苯并三唑的混合物中加入20.2g嗎啉。使該混合液溫至室溫。過濾該混懸液并用290ml THF稀釋。濃縮該混合液得到混懸液，將其過濾，得到41g(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮。
熔點(下文被稱為“mpt”)130-132℃。1H-NMR(DMSO)1.87(1H)；2.19(1H)；2.28(1H)；3.35-3.65(8H)；4.51(1H)；7.70(1H)。MS(ESI，m/e)199[M+H]+；397[2M+H]+。
對映體過量(ee)98.0％(4-a，R1＝H；R4＝嗎啉)，通過GC測定。
方法2 將5g S-焦谷氨酸(38.737mmol)在50ml THF和250μl DMF中的混懸液冷卻至0℃，并在5分鐘內加入3.09ml(5.07g，42.611mmol)亞硫酰二氯。將該反應混合物在2小時內溫至室溫。將得到的澄清溶液再次冷卻至0℃然后用7.25ml(7.25g，170.1mmol)嗎啉處理。在2小時內將該反應混合物溫至環境溫度后，過濾該混懸液。將濾液減壓濃縮，得到粗品殘余物。對映體過量(ee)98.0％(4-a，R1＝H；R4＝嗎啉)，通過GC測定。
方法3 將反應器中裝入30g L-焦谷氨酸和4.71g 1-羥基苯并三唑水合物。然后將所述固體混懸于190ml無水乙腈中，并將該混合物加熱至45℃。接著，經滴液漏斗在20分鐘內加入20.24ml嗎啉，然后用5ml無水乙腈洗滌滴液漏斗。然后將得到的混合物加熱至65℃并經滴液漏斗在1小時內加入29.32g N-N’-二異丙基碳二亞胺。完全加入后，用5ml無水乙腈洗滌滴液漏斗并將該反應混合物在65℃再攪拌30分鐘。然后將得到的混懸液冷卻至環境溫度，過濾并將濾餅用3×30ml乙腈洗滌。將濾液在加熱和減壓下濃縮至其初始體積的約1/2，然后加入16mg(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮將殘余物作為晶種。繼續減壓濃縮直至達到濾液初始體積的大約1/3。在進一步減壓濃縮濾液并除去大約95ml餾出物的同時，加入210ml 2-甲基四氫呋喃。然后將該混懸液冷卻至0℃并過濾分離固體。將濾餅用3×20ml冷卻的2-甲基四氫呋喃洗滌并在55℃真空下干燥，得到42.54g(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮，其為細的白色結晶(經HPLC測定純度為98.0％，ee(HPLC)＞99.6％[4-a，R1＝H；R4＝嗎啉])。
實施例1-2(R)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
在50℃向30g R-焦谷氨酸和4.71g羥基苯并三唑在200ml乙腈的混合液中加入20.24g嗎啉。將該混合液加熱至60℃并加入29.32g N，N’-二異丙基碳二亞胺。1小時后，將該混懸液冷卻至室溫并通過過濾除去沉淀。將母液減壓蒸餾。蒸餾期間加入甲基四氫呋喃。將得到的混懸液冷卻至0℃然后過濾。將濾餅用甲基四氫呋喃洗滌并減壓干燥，得到(R)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)1.88(1H)；2.11(1H)；2.32(1H)；3.46(4H)；3.59(4H)；4.54(1H，dd，J＝3.3，8.8)；7.72(1H)。MS(ESI，m/e)199[M+H]+；397[2M+H]+。IR(在CH2Cl2的溶液，v/cm-1)3341；2860；1709；1694；1639；1462；1270；1255；1116；655。對映體過量(ee)99.6％(4-b，R1＝H；R4＝嗎啉)，通過GC測定。
實施例1-3(R/S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
將143g焦谷氨酸甲酯(1mol)和139g嗎啉(1.60mol)在900ml二甲苯中的混合液加熱至140℃達20小時。將二甲苯蒸發至體積為500ml。從得到的混懸液中過濾出沉淀，用THF洗滌，在真空下干燥后，得到所需化合物。將濾液中的溶劑完全蒸發。以THF作為溶劑經800g硅膠過濾粗品產物[(R/S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮]，并蒸發至干燥，得到第二批所需化合物。該化合物直接用于下一步驟。HPLC分析顯示該物質的對映異構體比率為55.8∶44.2[分別為(4-a，R1＝H；R4＝嗎啉)∶(4-b，R1＝H；R4＝嗎啉)]。
實施例1-4(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
將L-焦谷氨酸甲酯(23.91g，177mmol)、嗎啉(21.8g，250mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.64mmol)在甲苯(130ml)中回流加熱12小時。產物以油狀物形式沉淀。將該油狀物從甲苯分離，用二氯甲烷(100ml)稀釋并依次地用0.1M HCl、0.1M NaOH和水(各50ml)洗滌。將二氯甲烷相濃縮得到混懸液，將其過濾得到粗品產物。在45℃將該粗品產物溶于THF(200ml)中并于冰浴中冷卻后，(S)-(5-嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮作為白色結晶沉析出。對映體純度(GC)88.7％(S)-對映異構體。
實施例1-5(R/S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
將14.5g焦谷氨酸甲酯(100mmol)和13.1g嗎啉(150mmol)在80ml甲苯中的混合液加熱至回流(110℃)達48小時。反應期間，所形成的甲醇從該反應混合液中被蒸餾出來。最后形成兩個相。將上面的甲苯相傾出，并將下面的產物相用乙酸乙酯∶甲醇＝70∶30經硅膠(180g)過濾。將溶劑蒸發，得到油狀產物。對映異構體比率為93∶7[分別為(4-a，R1＝H；R4＝嗎啉)對(4-b，R1＝H；R4＝嗎啉)]且GC純度是96.4％面積％。
HPLC方法(實施例1) 柱Chirobiotic-T；100×4.6mm；5μm。流動相A(含0.01M NH4OAc的MeOH+0.1％TFA)。等度洗脫0分鐘(100％)；10分鐘(100％A；)。流速1.0ml/分鐘。波長210nm。柱溫10℃。
保留時間 4-a(R1＝H；R4＝嗎啉)2.3分鐘 4-b(R1＝H；R4＝嗎啉)2.8分鐘 GC方法(實施例1) 柱Fused-Silica-Capillary，CHIRALDEX G-BP；20m×0.25mm。預柱鈍化的熔融石英，1m×0.53mm。進樣塊溫度250℃。檢測器溫度300℃。載氣氦，3.0ml/分鐘，恒流。進樣體積2.0μl。分流比20∶1。爐溫200℃(最初)等度洗脫50分鐘。
保留時間 4-a(R1＝H；R4＝嗎啉)27.5分鐘 4-b(R1＝H；R4＝嗎啉)30.1分鐘 實施例2-1(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮
方法1 將39g實施例1的(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮混懸于300ml干燥、脫氣的THF中。將該溶液冷卻至大約-15℃。約經20分鐘加入200ml在THF中的2.2M 4-聯苯基溴化鎂溶液。約經19小時使該混合液溫至室溫。通過加入冰冷的2M鹽酸淬滅該混合液并分離有機層。部分濃縮生成沉淀，將其通過過濾收集，用水和甲苯洗滌，得到44g(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。mpt 163-203℃(分解)。1H-NMR(DMSO)1.88(1H)；2.15(2H)；2.53(1H)；5.30(1H)；7.34-7.60(3H)；7.77(2H)；7.90(3H)；8.11(2H)。對映體過量(ee)98.08％(5-a，R1＝H)，其通過HPLC測定。
所得結晶的X-射線結構在圖4中顯示。各結晶數據如下 實驗式C17H15NO2；式量265.30；溫度100(2)K；波長

晶系單斜晶系；空間群P21 晶胞尺寸

a＝90°，

b＝90.872(15)°，

g＝90°；體積

Z4；密度(計算值)1.325mg/m3；吸收系數0.698mm-1；F(000)560。
X-射線衍射圖中的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]3.8，5.6，8.3，10.1，13.4，14.2，14.6，17.6，18.9，19.8，20.4，20.7，21.1，22.7。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法2 將50g(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮混懸于450ml THF中。將該溶液然后冷卻至大約-5℃。接著，經30分鐘加入127ml異丙基氯化鎂的THF(1.90M)溶液。將該混合液再攪拌30分鐘然后加入300ml 4-聯苯基溴化鎂的THF溶液(1.01M)。將該混合液溫至室溫。繼續攪拌10小時。然后在0℃將該混合液加入585ml鹽酸(2M)中。然后將該混合液溫至室溫。接著，加入162ml氫氧化鈉(2M)。將該混合液加熱至60℃并在真空下除去揮發性溶劑。向殘余物中加入250ml甲苯并將該混合液攪拌30分鐘。將該混合液冷卻至室溫。通過過濾收集該固體并用150ml甲苯和150ml水洗滌，干燥后得到(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。對映體過量(ee)99.8％(5-a，R1＝H)，其通過HPLC測定。
實施例2-2(R)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮
將35.48g(R)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮混懸于302ml干燥、脫氣的THF中。將該溶液冷卻至-5℃。經30分鐘加入92.3ml異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(1.9M)。接著經20分鐘加入210ml 4-聯苯基溴化鎂的THF溶液(1.0M)。經19小時使該混合液溫至室溫。通過加入冰冷的2M鹽酸使該混合液淬滅并減壓除去有機溶劑。向得到的混懸液中，加入133ml甲苯并通過過濾收集沉淀，將其用水和甲苯洗滌。減壓干燥濾餅，得到(R)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)1.93(1H)；2.17(2H)；2.55(1H)；5.33(1H，dd，J＝4.5，9.6)；7.45(1H)；7.53(2H，t，J＝7.6)；7.77(2H，d，J＝7.1)；7.89(3H，t，J＝8.5)；8.11(2H，d，J＝8.5)。MS(ESI，m/e)266[M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)3203；3103；2880；1699；1684；1604；1407；1238；980；769；733；698。對映體過量(ee)99.0％(5-b，R1＝H)，其通過HPLC測定。
實施例2-3(R)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮和(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮
向32g Mg屑中加入289g 4-溴聯苯在1100ml THF中的溶液。最初的4-溴聯苯加入的速率是使得反應混合液處于回流的速率。完全加入后，將該化合物再加熱回流1.5小時。然后在＜-50℃將該格氏溶液加入至100g(R/S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮在1000l THF中的溶液中。移去冷卻浴并將該反應混合物攪拌過夜。然后用H2O/NH4Cl和2M HCl將該反應混合物淬滅。該反應混合物的pH值為8。將該反應混合物濃縮至體積為360ml，并通過過濾除去沉淀。然后將沉淀在400ml甲苯中在70℃攪拌然后過濾，干燥后分別得到64∶38的(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮和(R)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮，其經HPLC測定。1H-NMR(400MHz；CDCl3)2.04-2.16(m，1H)，2.26-2.45(mm，2H)，2.54-2.67(m，1H)，5.08-5.13(m，1H)，7.32-7.94(m，9H)。
HPLC方法(實施例2) 柱Chiralpak AS-RH(DAICEL)；150×4.6mm；5μm。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。等度洗脫0分鐘(50％B)；15分鐘(50％B)。流速0.8ml/分鐘。波長285nm。25℃。
保留時間 5-a(R1＝H)7.1分鐘 5-b(R1＝H)6.5分鐘 實施例3-1(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]
方法1 將200mg實施例2的(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮混懸于3ml THF中。加入20mg硫酸和5mg披鈀碳10％m/m(W.C.Heraeus GmbH，K-0218型)，并該混合物在3巴氫氣下攪拌大約20小時。將該混合液用50mg碳酸鈉中和并通過過濾除去沉淀。將濾液濃縮至干燥，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)1.66(1H，m，4-CHH)；1.94(1H，m，4-CHH)；2.01(2H，m，3-CH2)；2.65(1H，dd，1-CHH)；2.84(1H，dd，1-CHH)；3.78(1H，m，5-CH)；7.30(2H，d，芳族的)；7.33(1H，m，芳族的)；7.43(2H，t，芳族的)；7.57(2H，d，芳族的)；7.63(2H，m，芳族的)；7.81(1H，s，NH)。m/z252(MH+，100％)。
所得結晶的X-射線結構如

圖1所示。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式C17H17NO 式量 251.32 晶系 單斜晶系 空間群 P21 晶胞參數


α＝90°β＝94.280(18)°γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 12 計算密度 1.261mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 方法2 將100g(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮混懸于860ml THF中。然后加入2.4g硫酸和10g披鈀碳10％m/m(W.C.Heraeus GmbH，K-0218型)。然后將該混合液溫至40℃并施加3巴的氫氣壓。10小時后，將該化合物冷卻至室溫，過濾并將濾餅用300ml THF洗滌。將100ml水加入至合并的濾液并加入21.9g氫氧化鈉溶液(2M)。然后將該混合液溫至60℃并在真空下除去揮發性溶劑。將得到的混懸液過濾并用200ml水洗滌濾餅。然后在65℃將該固體加入820ml乙酸異丙酯中并進行部分濃縮。然后將該混合液冷卻至3℃并通過過濾收集固體，干燥后得到(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。
方法3 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(106mg)加入至甲苯(2ml)中并加入10％Pd/C(10.6mg，10濕重％負載，394(6249)型催化劑，JohnsonMatthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。通過HPLC分析顯示純度94％。
方法4 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(106mg)加入至甲苯(2ml)中并加入10％Pd/C(10.6mg，10濕重％負載，338型催化劑，Johnson Matthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。通過HPLC分析顯示純度98％。
方法5 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(106mg)加入至甲苯(2ml)中并加入10％Pd/C(10.6mg，10濕重％負載，Mod(72595)型催化劑，JohnsonMatthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。通過HPLC分析顯示純度96％。
方法6 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(848mg)加入至甲苯(4ml)中并加入10％Pd/C(85mg，10濕重％負載，39型催化劑，Johnson Matthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。通過HPLC分析顯示純度97％。
方法7 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(5.07g)加入至甲苯(24ml)中，并加入Pd/C(0.25g，5濕重％負載，39型催化劑，Johnson Matthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。過濾催化劑。通過用庚烷沉淀得到產物。通過HPLC分析顯示純度97％。
方法8 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(848mg)加入至甲苯(4ml)中并加入10％Pd/C(85mg，5濕重％負載，394(6065)型催化劑，Johnson Matthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。通過HPLC分析顯示純度97％。
方法9 將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(848mg)加入至甲苯(4ml)中并加入10％Pd/C(42mg，5濕重％負載，394(6065)型催化劑，Johnson Matthey)。施加氫氣壓至30巴并將該混合液加熱至70℃。16小時后，將該混合液冷卻至室溫。通過HPLC分析顯示純度97％。
實施例3-2(R)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-b，R1＝H)]
將14g(R)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮混懸于80ml四氫呋喃中。接著加入331mg濃硫酸并用氬氣清潔反應器。加入1.4g披鈀碳10％m/m(W.C.Heraeus GmbH，K-0218型)并將該混合物30℃、在氫(3巴)氣氛下攪拌20小時。過濾該黑色的懸浮液并將濾餅用四氫呋喃洗滌。加入50ml水后，用氫氧化鈉溶液(2M)將該乳狀液的pH調節至pH 5.5。減壓除去有機溶劑并加入100ml乙酸異丙酯。然后分離水層并將剩余的有機層濃縮至其最初體積的一半。將該混懸液冷卻至-5℃并過濾。將濾餅用冷卻的乙酸異丙酯洗滌并減壓干燥，得到無色結晶形式的(R)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。1H-NMR(CDCl3)1.93(1H)；2.37(3H)；2.80(1H，dd，J＝8.5，13.5)；2.92(1H，dd，J＝5.4，13.5)；3.95(1H)；5.70(1H)；7.29(1H，d，J＝7.5)；7.38(1H)；7.47(2H)；7.59(4H)。MS(ESI，m/e)252[M+H]+；503[2M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)3191；3055；2930；1692；1489；1272；762；692。
實施例3-3(R/S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1，R1＝H)]
將26.5g(100mmol)(R/S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮、3.0g Pd/C(10％PD CP 4505D/R催化劑，BASF)、5g在300ml THF中的濃H2SO4和300ml MeOH的混合物在1大氣壓的壓力下氫化并在50℃加熱。10小時后，停止吸收氫氣。過濾掉催化劑，用甲醇洗滌并將得到的濾液在真空下濃縮。將蒸發的殘余物溶于甲苯中并將其用Na2CO3水溶液洗滌。部分的產物沉淀下來并將其過濾，在真空干燥(96.5％HPLC面積％)。用H2O洗滌甲苯相兩次并完全地蒸發，得到另外的粗品產物。將該另外的粗品產物經硅膠色譜用甲苯/甲醇＝4∶1純化，得到產物。將該產物在70ml甲苯中60℃下攪拌2小時。然后加入70ml庚烷并將沉淀物過濾。在真空下干燥沉淀，得到(R/S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(96.5％HPLC面積％)。1H NMR(DMSO)1.69(1H)，1.96-2.05(2H)，2.67(1H)，2.84(1H)，3.80(1H)，7.31(2H)，7.44(2H)，7.57(2H)，7.63(2H)，7.74(1H)。
HPLC方法1(實施例3) 柱YMC-Pack ODS-AQ HP；150×3.0mm；3μm。流動相A(含10mM KH2PO4的水)；流動相B(乙腈)。梯度0分鐘(25％B)；7分鐘(40％B)；10分鐘(40％B)；12分鐘(80％B)；20分鐘(80％B)；20.1分鐘(25％B)。流速1.0ml/分鐘。波長210nm。溫度45℃。
保留時間 13(R1＝H)7.3分鐘和7.4分鐘 5(R1＝H)8.9分鐘 1(R1＝H)10.9分鐘 HPLC方法2(實施例3) 柱Chiralpak AS-RH(DAICEL)；150×4.6mm；5μm。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。等度洗脫0分鐘(60％B)；15分鐘(60％B)。流速0.8ml/分鐘。波長254nm。溫度25℃。
1-a(R1＝H)9.9分鐘 1-b(R1＝H)8.3分鐘 實施例4(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)
方法1 將20g實施例3的(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)溶于200ml四氫呋喃中。將該混合液冷卻至大約-78℃并加入55ml正丁基鋰(1.6M)。大約0.5小時后，加入11.8ml新戊酰氯。1小時后，將該混合物用210ml氯化銨溶液淬滅并用70ml乙酸乙酯萃取。將該混合物濃縮至干燥，得到26.7g(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)。1H-NMR(CDCl3)1.40(9H，s，C(CH3)3)；1.91(1H，m，4-CHH)；2.03(1H，m，4-CHH)；2.47(1H，m，3-CHH)；2.55(1H，m，3-CHH)；2.74(1H，dd，1-CHH)；3.18(1H，dd，1-CHH)；4.67(1H，m，5-CH)；7.34(2H，m，芳族的)；7.36(1H，m，芳族的)；7.46(2H，m，芳族的)；7.58(4H，m，芳族的)。m/z336(MH+，100％)。
得到的結晶的X-射線結構如圖9所示。用于該測定的單晶從作為溶劑的二異丙基醚中獲得。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式 C22H25NO2 式量 335.43 晶系 單斜晶系 空間群 P21 晶胞參數


α＝90° β＝94.429(15)°γ＝90° 晶胞體積
Z＊4 計算密度 1.198mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 方法2 在室溫下將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(100g，398mmol)和三乙胺(166ml，1.2mol)加入甲苯(1L)中。將該混合液加熱至60℃。經2小時加入新戊酰氯(73.5ml，597mmol)。再經過1小時后，加入檸檬酸溶液(237g在1L中)且將各相分離。用甲苯(0.5L)洗滌水相。合并有機部分，用水(0.5L)洗滌然后干燥(MgSO4)。將該混合液在真空下濃縮。將殘余物混懸于庚烷(550ml)中并加熱至回流。然后將該混合液冷卻至室溫。1小時后，將該混合液冷卻至0℃，然后過濾，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)。
實施例5-1(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)
方法1 在大約0℃將0.37ml正丁基鋰(1.6M)加入88μl二異丙胺在1ml四氫呋喃中的溶液中。大約15分鐘后，加入溶于2ml四氫呋喃中的200mg實施例4的(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)。大約15分鐘后，加入59μl硫酸二甲酯。在約0℃約2小時后，將該混合物用氯化銨溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取并濃縮至干燥(196mg)。依據HNMR分析，非對映異構體的比率是83∶17[(3R，5S)∶(3S，5S)]。將該物質經色譜純化，得到43mg(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)(2-a，R1＝新戊酰)1.07(3H，d，1-CH3)；1.29(9H，s，C(CH3)3)；1.63(1H，m，4-CHH)；2.03(1H，m，4-CHH)；2.81(2H，m，3-CH，1-CHH)；2.94(1H，dd，1-CHH)；4.45(1H，m，5-CH)；7.34(3H，m，芳族的)；7.44(2H，m，芳族的)；7.61(4H，m，芳族的)。m/z350(MH+，100％)。(2-b，R1＝新戊酰)的光譜數據如實施例5-2。
優選的非對映異構體的X-射線結構(式(2-a)化合物)如圖2所示。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式 C23H27NO2 式量349.46 晶系單斜晶系 空間群 P21 晶胞參數


α＝90° β＝91.47(3)° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 2 計算密度1.185mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 方法2 將10g(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)溶于150ml甲苯中。將該混合液冷卻至大約0℃并加入71.5ml雙(三甲基硅烷基)氨基鉀溶液(0.5M在甲苯中)。15分鐘后，加入11ml硫酸二甲酯并將該混合液再攪拌1小時。用氯化銨溶液將該反應淬滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相濃縮至干燥，得到15.3g粗品(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。依據HNMR分析，在粗品中，非對映異構體的比率是83∶17[(3R，5S)∶(3S，5S)]。(2-a，R1＝新戊酰)的光譜數據如實施例5-1，方法1中所示。(2-b，R1＝新戊酰)的光譜數據如實施例5-2中所示。
方法3 將65μl(60mg，0.323mmol)二環己胺溶于1ml無水THF中，然后將該溶液冷卻至0℃。加入在己烷中的197μl丁基鋰(1.59M)后，將該溶液在0℃攪拌15分鐘。然后滴加100mg(2.84mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)在1ml THF中的溶液并在0℃再攪拌15分鐘。然后在20分鐘內加入20μl(47mg，0.328mmol)碘甲烷。將得到的混合液在0℃攪拌2小時。通過加入2ml飽和的NH4Cl溶液、2ml水和20ml乙酸異丙酯將該混合液淬滅。分離有機層，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經HPLC顯示得到兩種甲基化的非對映異構化合物2-a(R1＝Piv)和2-b(R1＝Piv)。經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)的比率為85∶15。
方法4 將65μl(60mg，0.323mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶溶于1ml無水THF中，然后將該溶液冷卻至0℃。加入在己烷中的197μl丁基鋰(1.59M)后將該溶液在0℃攪拌15分鐘。然后滴加100mg(2.84mmol)(S)-5-聯苯4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)在1ml THF中的溶液，并將該混合液在0℃再攪拌15分鐘。然后在20分鐘內加入20μl(47mg，0.328mmol)碘甲烷。將得到的混合物在0℃攪拌2.5小時。通過加入2ml飽和的NH4Cl溶液、2ml水和20ml乙酸異丙酯將該混合液淬滅。分離有機層，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經HPLC顯示得到兩種甲基化的非對映異構的化合物2-a(R1＝Piv)和2-b(R1＝Piv)；(3R，5S)對(3S，5S)比率為88∶12。
方法5 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)(10g，29.8mmol)溶于甲苯(50ml)中并將其冷卻至0℃。經30分鐘的時間加入0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(77.5ml，38.7mmol)。然后經0.5小時加入硫酸二甲酯(4.2ml，44.7mmol)。15分鐘后，加入1M HCl (50ml)并使該混合液溫至室溫。將各相分離并將有機相用1M NaOH(50ml)洗滌然后用水(50ml)洗滌。在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物。殘余物包含(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)。通過HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)的比率為86∶14。
將殘余物在甲醇(50ml)中回流加熱。然后加入水(5ml)并將該混合液冷卻至室溫。1小時后將該混合液冷卻至0℃并將其再攪拌1小時。通過過濾收集固體，用MeOH/H2O(5ml，9∶1)洗滌，然后在真空下干燥，得到進一步純化的產物。經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)的比率為84∶16。
方法6 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(25ml)中并將其冷卻至-10℃。經30分鐘的時間加入0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(38.8ml，19.4mmol)。然后經40分鐘加入硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)。30分鐘后，加入飽和的NH4Cl溶液(25ml)和水(25ml)。分離各相并將水相用甲苯(25ml)洗滌。干燥合并的有機相(MgSO4)。在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為92∶8。
方法7 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(10g，29.8mmol)溶于甲苯(50ml)中并將其冷卻至0℃。經30分鐘的時間加入0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(77.5ml，38.7mmol)。然后經0.5小時加入硫酸二甲酯(4.2ml，44.7mmol)。15分鐘后，加入嗎啉(2.6ml，29.8mmol)。0.5小時后，加入1M HCl(50ml)并使該混合液溫至室溫。將各相分離，并將有機相用1M NaOH(50ml)洗滌然后用水(50ml)洗滌。在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為86∶14。
將殘余物在甲醇(50ml)中回流加熱。然后加入水(5ml)并將該混合液冷卻至室溫。1小時后將該混合液冷卻至0℃并將其再攪拌1小時。通過過濾收集固體，用MeOH/H2O(5ml，9∶1)洗滌然后在真空下干燥，得到包含產物的進一步純化的固體經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為86∶14。
方法8 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(25ml)中并冷卻至-10℃。經30分鐘的時間加入0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(19.4ml，38.8mmol)。然后經20分鐘加入溶于THF(6ml)的硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)。30分鐘后，加入嗎啉(2.0ml，22.4mmol)。1小時后，加入1M HCl(50ml)并使該混合液溫至室溫。將各相分離并將有機相用水(3×50ml)洗滌。分離各相。在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為85∶15。
方法9 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(15ml)中并將其冷卻至約0℃。經30分鐘的時間加入0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(19.4ml，38.8mmol)。然后在0℃經30分鐘將該混合液轉移至硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)的甲苯(2ml)溶液中。30分鐘后，加入嗎啉(2.0ml，22.4mmol)。1小時后，加入1M HCl(50ml)并使該混合液溫至室溫。將各相分離并將有機相用水(3×50ml)洗滌。分離各相并在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為91∶9。
方法10 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(10ml)中并將其冷卻至0℃。將該溶液轉移至保持在0℃的包含0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(19.4ml，38.8mmol)的容器中。然后在0℃將該混合液經30分鐘轉移至硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)的甲苯(2ml)溶液中。30分鐘后，加入嗎啉(2.0ml，22.4mmol)。1小時后，加入1M HCl(50ml)并使該混合液溫至室溫。將各相分離并將有機相用水(3×50ml)洗滌。分離各相，然后在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為91∶9。
方法11 將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(10g，29.8mmol)溶于甲苯(50ml)中并將其冷卻至0℃。經大約30分鐘的時間加入0.66M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(58.6ml，38.7mmol)。然后經0.5小時加入硫酸二甲酯(4.2ml，44.7mmol)。大約15分鐘后，加入嗎啉(3.9ml，44.7mmol)。0.5小時后，加入1M HCl(50ml)并使該混合液溫至室溫。將各相分離并將有機相用1M NaOH(50ml)洗滌然后用水(50ml)洗滌。然后在真空下從有機相中除去溶劑，得到包含產物的殘余物經HPLC測定(3R，5S)對(3S，5S)比率為87∶13。
實施例5-2(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)
在實施例5-1，方法1中給出的反應(1)至(2)期間制備。經色譜法用7∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫而分離[Rf(2-a＝0.33)；(2-b＝0.26)]。1H-NMR(DMSO)1.10(3H，d，CH3)；1.29(9H，s，C(CH3)3)；1.46(1H，m，4-CHH)；2.15(1H，m，4-CHH)；2.57(2H，m，3-CH，1-CHH)；3.19(1H，m，1-CHH)；4.31(1H，m，5-CH)；7.29-7.63(9H，4×m，芳族的)。m/z350(MH+，100％)；320(11)；266(10)。
另一個的非對映異構體(式(2-b)化合物)的X-射線結構如圖3所示。X-射線還顯示了一些由于樣品是非對映異構體的混合物而共結晶的化合物(2-a)。然而純化合物可以經柱色譜得到。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式C23H27NO2 式量 349.46 晶系 單斜晶系 空間群P21 晶胞參數


α＝90° β＝97.788(9)° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 2 計算密度 1.205mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 實施例5-3(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮
將10g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Piv)加入中THF(100ml)中。將該混合液冷卻至-30℃。加入二異丙基氨基鋰(17.16ml，2M)并將該混合液攪拌1小時。加入碘甲烷(5.4ml)并將該混合液攪拌3小時。加入氨基乙基乙醇胺(6.1ml)并將該混合液溫至40℃，并將其攪拌15分鐘。然后加入硫酸(12g)。將該混合液在真空下濃縮并將殘余物溶于甲苯中。將各相分離。將有機相在真空下濃縮并將其溶于回流的甲醇(300ml)中。冷卻后，通過過濾收集沉淀，得到(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)1.04(3H)，1.15(3H)，1.28(9H)，1.72(1H)，1.38(1H)，2.59(1H)，3.14(1H)，4.37(1H)，7.31(3H)，7.45(2H)，7.62(4H)。
實施例5-4(R)-5-聯苯-4-基甲基-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮
將6g(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮加入THF(6ml)中。加入氫氧化鋰(15.6ml，3mol L-1)，隨后加入四丁基溴化銨(0.15g)。然后在0℃將該混合液加入過氧化氫(4.54g)和THF(12ml)的混合液中。2.5小時后，加入亞硫酸氫鈉溶液(12g，38-40％)。在真空下除去THF。加入甲苯(70ml)并且分離各相。將有機相用水(15ml)洗滌。將各相分離。將有機相在真空下濃縮然后加入庚烷(60ml)加入并將該混合液冷卻至0℃。通過過濾收集沉淀并在真空下干燥，得到(R)-5-聯苯-4-基甲基-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)0.96(3H)，0.97(3H)，1.52(1H)，1.78(1H)，2.61(1H)，2.93(1H)，3.75(1H)，7.32(3H)，7.45(2H)，7.58(2H)，7.63(2H)，7.70(1H)。
HPLC方法(實施例5-1至5-4) 柱Gemini C6苯基(Phenomenex)；150×3.0mm；3μm。流動相A(0.01M(NH4)H2PO4 pH 6.6)；流動相B(乙腈)。梯度0分鐘(40％A；60％B)；15分鐘(40％A；60％B)；20分鐘(20％A；80％B)；23分鐘(20％A；80％B)；23.1分鐘(40％A；60％B)；26分鐘(40％A；60％B)。流速0.8ml/分鐘。波長254nm。
保留時間 1-a(R1＝H)1.7分鐘 2-a(R1＝H)2.0分鐘 實施例5-4 2.3分鐘 1-a(R1＝Piv) 6.4分鐘 2-b(R1＝Piv)＝(3S，5S)8.2分鐘 2-a(R1＝Piv)＝(3R，5S)8.6分鐘 實施例5-3 10.4分鐘 非對映異構體(3R，5S)∶(3S，5S)[-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a)]比率是由2-a(R1＝Piv)[8.6分鐘]和2-b(R1＝Piv)[8.2分鐘]的峰的峰面積來確定的。
實施例6(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)
將2g實施例5的(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和2g對甲苯磺酸在40ml甲苯中在回流下加熱約1小時。然后，將該溶液冷卻至室溫并用10ml稀碳酸鈉水溶液將其中和。分離有機相，用水洗滌并濃縮至干燥。使殘余物從乙酸異丙酯/庚烷中結晶，得到1.2g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)。1H-NMR(CDCl3)1.90(3H，s，CH3)；1.83(1H，m，4-CHH)；2.12(1H，m，4-CHH)；2.42(1H，m，3-H)；2.82(2H，m，1-CH2)；3.87(1H，m，5-CH)；7.10(1H，s，NH)；7.26(2H，d，芳族的)；7.34(1H，t，芳族的)；7.43(2H，m，芳族的)；7.54(2H，m，芳族的)；7.58(2H，m，芳族的)。m/z266(MH+，100％)。
所得到的結晶的X-射線結構如圖7所示。用于該測定的單晶從作為溶劑的乙酸異丙酯中獲得。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式 C18H19NO 式量265.34 晶系單斜晶系 空間群 P21 晶胞參數


α＝90° β＝92.986(12)° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 4 計算密度1.232mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 實施例7(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H)
將5g實施例6的(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮與乙酸和濃鹽酸的混合液(50ml比例1∶1)混合，并將其回流下攪拌大約20小時。然后將該溶液在真空下濃縮并使殘余物從乙酸/乙酸乙酯中結晶，得到4.7g(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H)。1H-NMR(DMSO)1.10(3H，s，CH3)；1.58(1H，m，3-CHH)；1.88(1H，m，CHH)；2.64(1H，m，4-CH)；2.88(1H，dd，5-CHH)；3.01(1H，dd，5-CHH)；3.45(1H，m，2-CH)；7.38(3H，m，芳族的)；7.47(2H，m，芳族的)；7.66(4H，m，芳族的)；8.07(2H，s，NH)；12.25(1H，s，CO2H)。m/z284(MH+，100％)；267(25)；249(47)；221(13)；193(24)。
所得結晶的X-射線結構如圖5所示。用于該測定的單晶從作為溶劑的乙腈/甲醇中獲得。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式 C18H22ClNO2 式量319.82 晶系單斜晶系 空間群 C2 晶胞參數


α＝90° β＝94.431(8)° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 4 計算密度1.305mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 實施例8(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)
將3.2g(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H)與3.2g二碳酸二叔丁基酯、5g碳酸鉀和50ml水/異丙醇1∶1的混合液混合，并在室溫下攪拌1小時。然后，將該混合液用稀磷酸酸化，用乙酸異丙酯萃取，用水洗滌，濃縮并從乙酸異丙酯/庚烷中結晶，得到2.8g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)。Mpt 146-147℃；δH(500MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.38(1H，m，3-HA)，1.77(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.70(2H，d，J 7.0，5-H)，3.69(1H，m，4-H)，6.74(1H，d，J9.0，NH)，7.27(2H，d，J 8.0，Ar-鄰位-H(Ph))，7.36(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-對位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-間位-H)，7.57(2H，d，J 8.0，Ar-間位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-鄰位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)18.1(1-CH3)，28.3[(CH3)3]，35.9(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，50.0(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.8(Ar-CH)，137.7(Ar-本位-C(Ph))，138.3(Ar-對位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-本位-C)，155.2(NCO)，177.2(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，6％)，384([MH]+，31)，328(100)，284(19)；實測值[MH]+，384.21691.C23H30NO4計算值MH384.21693。
實施例9-1(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
方法1 在70℃將150g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)溶于1500ml乙醇中。然后經大約1小時加入43ml亞硫酰二氯。然后將該混合液再攪拌2小時。將該混合液濃縮至干燥然后混懸于3400ml庚烷中。通過過濾收集沉淀，得到133g(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。1H-NMR(DMSO)1.05(3H，t，1-CH3)；1.08(3H，t，CH2CH3)；1.61(1H，m，3-CHH)；1.85(1H，m，3-CHH)；2.74(1H，m，2-CH)；2.81(1H，dd，5-CHH)；3.08(1H，dd，5-CHH)；3.36(1H，m，4-CH)；3.95(2H，q，CH2CH3)；7.31(1H，m，芳族的)；7.35(2H，m，芳族的)；7.43(2H，m，芳族的)；7.62(4H，m，芳族的)；8.30(3H，s，NH3+)。m/z 312(MH+，100％) 方法2 在室溫下將150g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入1500ml乙醇中。然后將該混合液溫至內部溫度60-70℃。然后經1小時的時間將42.8ml亞硫酰二氯加入該反應混合物中。然后將該混合液再攪拌2小時。通過減壓蒸餾除去810ml溶劑。然后加入1460ml庚烷。然后通過減壓蒸餾除去1310ml溶劑。然后加入1460ml庚烷分。然后通過減壓蒸餾除去520ml溶劑。然后加入1460ml庚烷。然后經1小時的時間將該混合液冷卻至室溫。然后將該混合液在室溫下攪拌2小時。然后通過過濾收集固體。然后用庚烷(600ml)洗滌所述固體并干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。光譜數據如實施例9-1方法1中所給出的。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]5.7，6.2，7.7，11.3，12.5，17.1，22.4，22.9。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
所得結晶的X-射線結構如圖6a和圖6b所示。用于該測定的單晶從作為溶劑的乙腈中獲得。
結晶數據[在293(2)K記錄] 實驗式 C20H26ClNO2 式量347.87 晶系單斜晶系 空間群 C2 晶胞參數


α＝90° β＝99.167(13)° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 8 計算密度1.192mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 實施例9-2(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et) (3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)依據實施例9-1制備且依據以下方法結晶 方法1 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入3ml甲苯中。然后將該混合液加熱至75℃并在該溫度下攪拌直至所述物質溶解。然后將該混合液冷卻至室溫并攪拌16小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]16.9，18.2，22.2，22.7，24.0。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法2 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入3ml二甲苯中。然后將該混合液加熱至80℃并在該溫度下攪拌直至所述物質溶解。然后將該混合液冷卻至室溫并攪拌16小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]16.9，18.2，22.2，22.7，23.9。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法3 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml乙酰乙酸乙酯中。然后將該混合液加熱至80℃并在該溫度下攪拌直至所述物質溶解。然后將該混合液冷卻至室溫并攪拌16小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]7.7，17.2，18.5，22.4，22.9，24.0。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法4 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml乙酸乙酯中。然后將該混合液加熱至回流。然后將該混合液冷卻至室溫并攪拌16小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]7.5，17.0，18.3，22.2，22.8，24.0。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法5 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml二甲苯中。然后將該混合液加熱至外部油浴溫度為120℃并在該溫度下攪拌直至所述物質溶解。然后將該混合液冷卻至室溫并攪拌4小時。然后將該混合液冷卻至0℃并攪拌1小時。然后將該混合液在室溫下攪拌約72小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]7.6，17.1，18.3，19.7，22.4，22.8，24.0。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法6 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml二甲苯中。然后將該混合液加熱至外部油浴溫度為120℃，并在該溫度下攪拌直至所述物質溶解。然后經若干小時的時間將該混合液緩慢冷卻至室溫。然后將該混合液在室溫下攪拌16小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]7.5，17.0，18.3，22.3，22.7，24.0。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
方法7 在室溫下將500mg(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml乙酰乙酸乙酯中。然后將該混合液加熱至外部油浴溫度120℃并在該溫度下攪拌直至所述物質溶解。然后將該混合液冷卻至室溫并攪拌16小時。通過過濾收集沉淀。
X-射線衍射圖中顯著的反射顯示以下晶面間距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的誤差限)2θ[°]7.5，16.1，16.9，18.2，20.2，22.2，22.7，23.9。采用應用Cu-Kα輻射的Bruker D8高級衍射儀采集數據。
實施例10(S)-5-((S，R)-聯苯-4-基-羥基甲基)吡咯烷-2-酮(13，R1＝H)
將2g(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮溶于40ml THF中。加入200mg披鈀碳并將該混合液在氫氣氛下攪拌14小時。通過過濾除去催化劑并將氯濃縮至干燥，得到所需化合物(13)，其為醇非對映異構體的混合物。1H NMR(CDCl3)1.71-2.35(4H)；3.66-3.87(1H)；4.45(約0.7H)和4.60(約0.3H)；5.70(約0.3H)和6.24(約0.7H)；6.85-7.66(9H)。然后通過使用例如以上在實施例3中所用的相同條件將得到的醇轉化為(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。基于在4.45ppm(0.7H)和4.60(0.3H)的信號的積分，計算非對映異構體比率為70∶30(1H NMR)。
實施例11(2-a，R1＝新戊酰)至(3-a，R1＝R2＝R3＝H)
方法1 將在2.5ml水中的0.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、2.5ml濃鹽酸和2ml乙酸乙酯在約80℃加熱約15小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H，鹽酸鹽)。光譜數據如在實施例7中所示。
方法2 將在5ml氫溴酸(48％)中的0.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和4ml乙酸乙酯在約80℃加熱約15小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸氫溴酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H，氫溴酸鹽)。MS(ES+)284([MH]+，100％)，267(17)，249(18)，221(3)，194(3)，193(25)，167(4)。
實施例12(2-a，R1＝新戊酰)至(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
方法1 將0.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和0.5ml濃鹽酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(鹽酸鹽)。光譜數據如實施例9中所示。
方法2 將0.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和0.3ml濃硫酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(硫酸氫鹽)。光譜數據如實施例44中所示。
方法3 將0.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和0.3ml高氯酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(高氯酸鹽)。1H NMR(CDCl3)1.17(3H)，1.20(3H)，1.98(2H)，2.76(1H)，2.96(1H)，3.29(1H)，3.82(1H)，3.96(2H)，7.32-7.59(13H)，8.21(3H)。
方法4 將0.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和1.1g對甲苯磺酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(對甲苯磺酸鹽)。1H NMR(CDCl3)1.08(3H)，1.16(3H)，1.87(1H)，1.95(1H)，2.38(3H)，2.77(1H)，2.92(1H)，3.15(1H)，3.69(1H)，4.07(2H)，7.16-7.77(13H)，9.89(3H)。
實施例13(2-a，R1＝H)至(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
方法1 將1g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)、10ml乙醇和1.4ml濃鹽酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(鹽酸鹽)。光譜數據如實施例9中所示。
方法2 將1g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)、10ml乙醇和0.4ml濃硫酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(硫酸氫鹽)。光譜數據如實施例44中所示。
方法3 將1g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)、10ml乙醇和1.4g對甲苯磺酸在約80-120℃加熱約24小時。將該混合液蒸發至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(對甲苯磺酸鹽)。光譜數據如實施例12中所示。
實施例14(2-a，R1＝H)至(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)
將5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)在50ml乙酸乙酯中的溶液與6.6g二碳酸二叔丁基酯、3.5g三乙胺和1g二甲基-氨基吡啶混合。1小時后在50℃將該溶液與水混合。各層分離后將有機相在真空下濃縮并用庚烷稀釋。收集得到的結晶固體并在真空下干燥，得到約5.5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)。
可以經柱色譜用乙酸乙酯/庚烷(6∶1)洗脫純化該物質。
1H-NMR(DMSO)0.95(3H，d，1-CH3)；1.42(9H，s，C(CH3)3)；1.56(1H，m，4-CHH)；1.90(1H，m，4-CHH)；2.50-2.57(2H，m，3-CH2)；2.78(1H，dd，1-CHH)；2.99(1H，dd，1-CHH)；4.14(1H，m，5-CH)；7.25-7.31(3H，m，芳族的)；7.39(2H，m，芳族的)；7.58(4H，m，芳族的)。
實施例15(2-a，R1＝BOC)至[(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸](3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)
將5g(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)溶于50ml THF和2M氫氧化鋰溶液(比率1∶1)的混合液中。1小時后在室溫下，加入磷酸以中和過量的氫氧化鋰。將該漿液在真空下濃縮以除去大部分溶劑，并用乙酸異丙酯萃取。然后將有機相用水洗滌，在真空下部分濃縮，在加入庚烷后使之結晶。收集得到的結晶固體并在真空下干燥，得到約3.6g[(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸](3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)。Mpt 146-147℃；δH(500MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.38(1H，m，3-HA)，1.77(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.70(2H，d，J 7.0，5-H)，3.69(1H，m，4-H)，6.74(1H，d，J 9.0，NH)，7.27(2H，d，J 8.0，Ar-鄰位-H(Ph))，7.36(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-對位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-間位-H)，7.57(2H，d，J8.0，Ar-間位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-鄰位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)18.1(1-CH3)，28.3[(CH3)3]，35.9(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，50.0(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.8(Ar-CH)，137.7(Ar-本位-C(Ph))，138.3(Ar-對位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-本位-C)，155.2(NCO)，177.2(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，6％)，384([MH]+，31)，328(100)，284(19)；實測值[MH]+，384.21691.C23H30NO4計算值MH 384.21693。
實施例16(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)
方法1 將520mg二碳酸二叔丁基酯和12mg 4-(二甲基氨基)吡啶加入500mg(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)在3ml乙腈中的混懸液中。約20小時后，將該混合液濃縮至干燥。將該混合液在乙酸乙酯和硫酸氫鉀水溶液之間分配，分離有機層并蒸發至干燥，得到630mg(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)。1H-NMR(CDCl3)1.62(9H，s，C(CH3)3)；1.88(1H，m，4-CHH)；2.03(1H，m，4-CHH)；2.34-2.43(2H，m，3-CH2)；2.80(1H，dd，1-CHH)；3.21(1H，dd，1-CHH)；4.42(1H，m，5-CH)；7.28(2H，m，芳族的)；7.76(1H，m，芳族的)；7.46(2H，m，芳族的)；7.59(4H，m，芳族的)。m/z352(MH+，14％)；337(16)；296(100)；293(13)；252(25)。
所得結晶的X-射線結構如圖10所示。用于該測定的單晶從作為溶劑的乙醚中獲得。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式 C22H25NO3 式量351.43 晶系單斜晶系 空間群 P21 晶胞參數


α＝90° β＝96.278(9)° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 2 計算密度1.244mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 方法2 將8.6g(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(34.22mmol)溶于135ml二氯甲烷中。加入4.2g DMAP(34.22mmol)。將該混合液用10ml二氯甲烷進一步稀釋。然后加入14.9g BOC2O(68.44mmol)并再加入10ml二氯甲烷。然后將該反應混合物回流攪拌7.5小時。然后再加入3.7gBOC2O。在總共回流反應24小時后，將溶劑完全蒸發。然后將蒸發殘余物經460g硅膠(甲苯∶乙酸乙酯4∶1洗脫)過濾。將各產物級分在真空下濃縮，得到粗品產物，將其從二氯甲烷/庚烷1∶6中重結晶，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)。
方法3 在室溫下將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(100g，398mmol)加入甲苯(1L)中。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(4.9g，29.8mmol)，接著加入三乙胺(72ml，517mmol)。然后將該混合液加熱至65℃。然后經0.5小時加入二碳酸二叔丁酯(104g，478mmol)。0.5小時后，將該混合液在真空下濃縮。然后將殘余物溶于甲醇(1L)中并溫至60℃。除去400ml溶劑。然后加入水(100ml)并將該混合液冷卻至室溫。2小時后，將該混合液進一步冷卻至0℃。1小時后，過濾該混合液，并用甲醇-水(5∶1，30ml×3)混合液洗滌固體。在真空下干燥該固體，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)。
實施例17(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝甲基吡咯烷)
將500mg(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)、329μl吡咯烷和415μl甲醛在3.5ml乙醇中的混合液回流加熱3小時。再加入164μl吡咯烷和148μl甲醛并將該混合物回流約24小時。將該混合液濃縮至干燥并經色譜法純化，得到533mg(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝甲基吡咯烷)。1H NMR(DMSO)1.69(4H，m，2 xNCH2CH2)；1.68-2.15(4H，m，3-CH2，4-CH2)；2.50(4H，2 x NCH2)；2.66(1H，dd，1-CHH)；3.12(1H，dd，1-CHH)；3.94(1H，d，NCHHN)；4.21(1H，d，NCHHN)；7.29(2H，d，芳族的)；7.33(1H，t，芳族的)；7.44(2H，t，芳族的)；7.59(2H，d，芳族的)；7.64(2H，d，芳族的)。m/z335(MH+，100％)。
實施例18(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)
方法1 在0℃將46μl二異丙胺溶于2ml四氫呋喃中。加入0.2ml正丁基鋰(1.6M在己烷中)并將該混合液攪拌約15分鐘。然后將該混合液冷卻至-78℃。加入溶于1ml四氫呋喃中的100mg原料(1-a，R1＝BOC)。15分鐘后，加入71μl碘甲烷并將該混合液在-78℃再拌5小時。通過加入氯化銨溶液將該反應淬滅并用乙酸乙酯萃取。分離有機相并濃縮至干燥，得到分別為57∶43的(3R，5S)∶(3S，5S)非對映異構體的混合物。比率經HPLC分析測定。
主要非對映異構體(2-a，R1＝Boc)的光譜數據與實施例14(2-a，R1＝Boc)中所提供的數據一致。
方法2 將459μl(331mg，3.27mmol)二異丙胺溶于5ml無水THF中并將其冷卻至0℃。加入1.97ml在己烷中的丁基鋰(1.59M)后，將該溶液在0℃攪拌15分鐘。接著將該反應混合物冷卻至-78℃并經15分鐘加入1g(2.84mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)和1.03ml(1.09g，8.52mmol)1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)在5ml THF中的溶液。攪拌15分鐘后，經10分鐘加入708μl(1.61g，11.38mmol)碘甲烷。將得到的混合物在-78℃攪拌3小時。通過加入1ml嗎啉、接著加入1ml飽和的NH4Cl溶液和15ml乙酸異丙酯將該反應淬滅。分離有機相并用水(3×10ml)洗滌。分離有機層，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經HPLC顯示得到兩種甲基化的非對映異構化合物[(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-b，R1＝BOC)]。HNMR顯示兩種非對映異構體的比率是50∶50。(非對映異構體混合物的光譜數據)。NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.50(m，4H)；7.37(m，2H)；7.27(m，1H)；7.18(m，2H)；4.29-4.12(m，1H)；3.45(m，1H)；3.10(m，1H)；2.73-2.34(m，2H)；2.17-1.97(m，1H)；1.54，1.51(2xs，9H)；1.13，1.09(2xd比例約是1∶1，J＝7.2，7.0，3H)。MS(ESI，m/e)366[M+H]+ 方法3 將100mg(0.284mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)溶于2ml THF中并將該溶液冷卻至-78℃。接著，經5分鐘加入312μl在THF中的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(1M)。攪拌15分鐘后，加入71μl(161mg，1.136mmol)碘甲烷。將得到的混合物攪拌5小時然后用嗎啉和水淬滅。依據HPLC分析確定非對映異構體的比率為67∶32。
HPLC方法(1) 柱CC 125/3 Nucleosil 10-3。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。梯度0分鐘(90％A；10％B)；20分鐘(10％A；90％B)；25分鐘(0％A；100％B)；25.1分鐘(90％A；10％B)。流速1.0ml/分鐘。波長254nm。
保留時間 1-a，R1＝Boc14.9分鐘 2-a，R1＝Boc和2-b，R1＝Boc 15.9分鐘 在這些HPLC條件下，未觀察到2-a，R1＝Boc和2-b，R1＝Boc的分離。因此，在HPLC分析前用三氟乙酸處理從這些反應中得到的殘余物來除去Boc保護基團。
保留時間 1-a，R1＝H12.1分鐘 1-b，R1＝H12.3分鐘 HPLC方法(2) 柱Chiralpak AD-RH，150×2.6mm，5.0μm。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。等度洗脫0分鐘(80％B)；15分鐘(80％B)。流速0.5ml/分鐘。波長210nm。
保留時間 2-a，R1＝Boc6.3分鐘 2-b，R1＝Boc6.9分鐘 實施例19(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝甲基吡咯烷)
方法1 在0℃將93μl二異丙胺溶于2ml四氫呋喃中。加入0.4ml正丁基鋰(1.6M在己烷中)并將該混合液攪拌約30分鐘。加入溶于1ml四氫呋喃的200mg原料(1-a，R1＝甲基吡咯烷)。30分鐘后，加入41μl碘甲烷并將該混合液在0℃再攪拌2小時。通過加入氯化銨溶液將該反應淬滅并用乙酸乙酯萃取。分離有機相并濃縮至干燥，得到188mg粗品產物。
依據NMR分析2-a R1＝甲基吡咯烷∶2-b R1＝甲吡咯烷的非對映異構比率為85∶15(在3.06和3.40ppm的信號的積分)。
1H-NMR(DMSO，主要的異構體)0.99(3H，d，1-CH3)；1.55(1H，m，4-CHH)；1.69(4H，m，2 x NCH2CH2)；2.00(1H，m，4-CHH)；2.20(1H，m，3-CH)；2.50(4H，2 x NCH2)；2.69(1H，dd，1-CHH)；3.06(1H，dd，1-CHH)；3.90(1H，m，5-CH)；3.93(1H，m，NCHHN)；4.22(1H，m，NCHHN)；7.30(2H，d，芳族的)；7.34(1H，t，芳族的)；7.44(2H，t，芳族的)；7.60(2H，d，芳族的)；7.65(2H，d，芳族的)。m/z349(MH+，100％)。
方法2 將(1-a，R1＝甲基吡咯烷)(200mg，0.6mmol)溶于THF(3.4ml)中。將該混合液冷卻至0℃。加入雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(0.66ml，1M在THF中)并將該混合液攪拌1小時。加入碘甲烷(40.9μl，0.65mmol)并將得到混合液在0℃攪拌4小時。通過加入飽和的氯化銨溶液(2ml)、水(1ml)和乙酸乙酯(1ml)將該反應淬滅。將各相分離。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮(222mg粗品)。依據NMR分析，2-a R1＝甲基吡咯烷∶2-b R1＝甲基吡咯烷比率為66∶34。
實施例20(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝甲基吡咯烷)
將(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)(1g，3.8mmol)加入乙醇(7ml)中。加入吡咯烷(312μl，3.8mmol)和含水甲醛(393μl，5.3mmol)。將該混合液回流加熱3小時。接著將該混合液冷卻至室溫并在真空下濃縮，得到(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝甲基吡咯烷)。光譜數據如實施例19中所示。
實施例21(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3 甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Piv)
在室溫下將(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)(500mg，1.9mmol)溶于THF(5ml)中。將該混合液冷卻至-78℃然后加入丁基鋰(1.3ml，1.6M)。0.5小時后，加入新戊酰氯(278μl，2.3mmol)并將該混合液溫至室溫。0.5小時后，用乙酸乙酯稀釋該混合液，并通過加入飽和的氯化銨溶液接著加入水淬滅反應。將各相分離。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。經柱色譜用乙酸乙酯/庚烷(1∶6)洗脫純化粗品物質，得到(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Piv)。光譜數據如在實施例5-1，方法1中所示。
實施例22((S)-2-聯苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)乙腈(1-a，R1＝氰基甲基)
將1.5g(5.97mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1，R1＝H)溶于15ml無水THF中并冷卻至-78℃。加入4.13ml在己烷中的丁基鋰(1.59M)后將該黃色溶液在-78℃攪拌30分鐘。接著，加入475μl(855mg，7.16mmol)溴乙腈并將該混合液過夜溫至室溫。然后通過加入10ml飽和的NH4Cl溶液接著加入6ml水將該反應淬滅，并用2×40ml乙酸乙酯萃取該混合液。將合并的有機層分離，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘余物經柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)純化，得到灰白色固體狀((S)-2-聯苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)乙腈(1-a，R1＝氰基甲基)。NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.65(m，4H)；7.47(t，J＝7.4，2H)；7.40(m，3H)；4.57(d，J＝17.7，1H)；4.44(d，J＝17.7，1H)；3.91(m，1H)；3.19(dd，J＝3.9，13.8，1H)；2.70(dd，J＝9.2，13.8，1H)；2.18(m，2H)；1.95(m，1H)；1.77(m，1H)。MS(ESI，m/e)291[M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)3025；2985；2257；1697；1688；1486；1421；1323；1271；1182；760；699。
實施例23(S)-1-乙酰基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Ac)
將(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(5g，19.9mmol)溶于THF(50ml)中。將該混合液冷卻至-78℃并加入丁基鋰(14ml，1.6M)。0.5小時后，加入乙酰氯(1.7ml，24mmol)并使該混合液溫至室溫。1小時后，用飽和的氯化銨(40ml)將該混合液淬滅并加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到(S)-1-乙酰基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Ac)。1H NMR(CDCl3)1.84(1H)，1.93(1H)，2.30(1H)，2.32(1H)，2.50(3H)，2.72(1H)，3.09(1H)，4.56(1H)，7.20(2H)，7.28(1H)，7.37(2H)，7.49(4H)。
實施例24(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝TES)
將一個干燥的燒瓶中裝入1.256g(5mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)和15ml無水THF。向得到的澄清溶液中，加入2.02g(20mmol)三乙胺，接著加入904mg(6mmol)三乙基氯硅烷(TES-Cl)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時然后加入5ml飽和的NaHCO3溶液、10ml水和10ml乙酸異丙酯淬滅。將各層分離并用10ml乙酸異丙酯萃取水層。將合并的有機層經MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到的殘余物經柱色譜(二氯甲烷+1％v/v三乙胺)純化，得到黃色油狀物形式的(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝TES)。NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.63(m，4H)；7.55(m，2H)；7.32(m，3H)；3.80(m，1H)；2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10-1.70(m，4H)，1.02-0.80(m，15H)。MS(ESI，m/e)366[M+H]+；731[2M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)3426；3047；2957；1698；1672；1487；1378；1242；1114；1008。
實施例25(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝TES)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝TES)
將109mg(0.2981mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝TES)溶于1.5ml甲苯中并將該溶液冷卻至0℃。緩緩加入628μl在甲苯中的雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(0.57M)，將該溶液在0℃攪拌15分鐘。接著，經5分鐘將113μl(150mg，1.19mmol)硫酸二甲酯加入該混懸液中。然后在0℃將該混合液攪拌1小時。通過加入2ml飽和的NH4Cl溶液、2ml水接著加入20ml乙酸異丙酯將該反應淬滅。將有機相用水(3×10ml)洗滌，分離，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經HPLC顯示轉化為兩種甲基化的非對映異構化合物[(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝TES)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝TES)]。
實施例26(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(1-a，R1＝Cbz)
將1g(4mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)溶于10ml無水THF中并冷卻至-78℃。加入2.76ml在己烷中的丁基鋰(1.59M)后，將該黃色溶液在-78℃攪拌30分鐘。接著，加入676μl(820mg，4.8mmol)氯甲酸芐酯(Cbz-Cl)并在-78℃繼續攪拌2小時。然后通過加入12ml飽和的NH4Cl溶液接著加入10ml水將該反應淬滅，然后用2×40ml乙酸異丙酯萃取。將各層分離并將有機層經MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘余物(1.73g)經柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝99.5∶0.5)純化，得到灰白色固體狀(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(1-a，R1＝Cbz)。NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.66(m，2H)；7.60(m，2H)；7.51-7.34(m，8H)；7.26(d，J＝8.2，2H)；5.28(s，2H)；4.37(m，1H)；3.05(dd，J＝3.3，13.1，1H)；2.88(dd，J＝9.0，13.1，1H)；2.45(m，1H)；2.28(m，1H)；2.01(m，1H)；1.77(m，1H)。MS(ESI，m/e)386[M+H]+，788[2M+NH4+]。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)3092；2957；1756；1705；1488；1396；1304；1287；1231；1139；1043；952；750。
實施例27(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(2-a，R1＝Cbz)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(2-b，R1＝Cbz)
方法1 將119mg(0.309mmol)(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(1a，R1＝Cbz)溶于1.5ml甲苯中并將該溶液冷卻至-78℃。加入665μl在甲苯中的雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(0.57M)后將該溶液在-75℃攪拌20分鐘。接著，經5分鐘將117μl(155mg，1.23mmol)硫酸二甲酯加入該橙色溶液中。將得到的混合物在-78℃攪拌3小時然后經1小時溫至0℃。然后通過加入2ml飽和的NH4Cl溶液、2ml水接著加入20ml乙酸異丙酯將該反應淬滅。將有機相用水(3×10ml)洗滌，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經HPLC和LC-MS顯示得到兩種甲基化的非對映異構化合物[(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(2-a，R1＝Cbz)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(2-b，R1＝Cbz)]，它們彼此是不可分離的。MS(ESI)399[MH]+，816[2M+NH4]+。
方法2 將53μl(38mg，0.379mmol)二異丙胺溶于1ml無水THF并將其冷卻至0℃。加入226μl在己烷中的丁基鋰(1.59M)后，將該溶液在0℃攪拌10分鐘。接著，經10分鐘加入(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(1-a，R1＝Cbz)在1ml THF中的溶液，接著經5分鐘加入24μl(54mg，0.379mmol)碘甲烷。將得到的混合物在0℃攪拌2小時。然后，通過加入2ml飽和的NH4Cl溶液、1ml水和5ml乙酸乙酯將該反應淬滅。分離有機相然后用水(3×5ml)洗滌。然后將有機層經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經HPLC和LC-MS顯示得到兩種甲基化的非對映異構化合物[(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(2-a，R1＝Cbz)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸芐酯(2-b，R1＝Cbz)]，它們彼此是不可分離的。
實施例28(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)
將804mg(3.2mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)溶于16ml無水THF中并冷卻至-78℃。加入2.21ml在己烷中的丁基鋰(1.59M)后，將該黃色溶液在-78℃攪拌30分鐘。接著，加入680μl(640mg＝3.84mmol)(2-氯甲氧基乙基)-三甲硅烷(SEM-Cl)并在-20℃繼續攪拌5小時。然后使該混合液過夜溫至室溫。然后通過加入10ml飽和的NH4Cl溶液接著加入10ml水將該反應淬滅并用2×40ml乙酸異丙酯萃取。將各層分離并將有機層經MgSO4干燥，過濾并濃縮。使用柱色譜(二氯甲烷∶三乙胺＝99.5∶0.5→二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝98.5∶1∶0.5)純化得到的殘余物(1.33g)，得到黃色油狀(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)。NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.58(m，4H)；7.47(m，2H)；7.37(m，1H)；7.30(m，2H)；5.04(d，J＝10.6，1H)；4.70(d，J＝10.6，1H)；4.03(m，1H)；3.59(m，2H)；3.24(dd，J＝4.2，13.4，1H)；2.67(dd，J＝9.1，13.4，1H)；2.33(t，J＝8.2，2H)；2.10(m，1H)；1.81(m，1H)；1.00(m，2H)；0.06(s，9H)。MS(ESI，m/e)382[M+H]+；763[2M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)3057；2951；1702；1487；1414；1249；1073；859；836；759；697。
實施例29(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝SEM)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝SEM)
將118mg(0.309mmol)(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)溶于1.5ml甲苯中并用冰浴將該溶液冷卻至0℃。緩緩加入664μl在甲苯中的雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(0.57M)后，將該溶液在0℃攪拌15分鐘。接著，經5分鐘將114μl(151mg，1.2mmol)硫酸二甲酯加入該橙色溶液中。將得到的混合物在0℃攪拌2小時。然后，通過加入2ml飽和的NH4Cl溶液、2ml水和20ml乙酸異丙酯將該反應淬滅。分離有機相，用水(3×10ml)洗滌，經MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物(100mg)經HPLC顯示得到兩種甲基化的非對映異構化合物[(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝SEM)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝SEM)]和25％未變化的原料(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)。NMR分析顯示非對映異構體比率為80∶20。(混合物的光譜數據)NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.58(m，4H)；7.47(m，2H)；7.35(m，1H)；7.25(m，2H)；5.00(m，1H)；4.63(m，1H)；3.96(m，1H)；3.55(m，2H)；3.15(m，1H)；2.60(m，1H)；2.30(m，1H)；2.05(m，1H)；1.65(m，1H)；1.16，1.13(2xd比率為2∶8，J＝7.2，7.0，3H)；0.90(m，2H)；0.06(s，9H)。MS(ESI，m/e)395[M+H]+，791[2M+H]+。
實施例30(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]
將11g Mg屑(452mmol)放入反應器中。加入溶于380ml THF中的93.2g 4-溴聯苯(400mmol)溶液。在加入以上溶液總體積的5％和10mg I2后相應的格氏試劑開始形成。將4-溴聯苯的THF溶液以使得內部溫度(IT)可保持在50-55℃的速率加入(添加時間1小時)。全部添加后，該反應混合物加熱至回流達1.5小時。然后將該混合液冷卻至室溫，接著加入800ml THF，隨后加入22g 1，4-二噁烷。然后將該混合液在冰浴中冷卻并加入18.0g CuCN(200mmol)。然后將該反應混合物冷卻至-40℃然后經40分鐘加入27g(100mmol)甲苯-4-磺酸-(S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲酯在270mlTHF中的溶液。甲苯磺酸酯溶液完全加入后，將該混合液加熱0.5小時至內部溫度35℃。將該反應混合物在該溫度攪拌過夜。然后，將該反應混合物冷卻至20℃并加入200ml 25％NH3(水溶液)，隨后加入900ml NH4Cl29％(水溶液)。將各相分離并將水相用250ml THF重復萃取。用200ml15％NaCl溶液將合并的有機相洗滌兩次并在真空下濃縮，得到74.5g粗品產物。將該粗品產物經硅膠(洗脫液甲苯∶甲醇93∶7)純化兩次，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]。光譜數據如實施例3中所示。
實施例31(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]
將(S)-5-碘甲基吡咯烷-2-酮(225mg)加入無水氯化鐵(III)(9.5ml，0.1M在THF中)的溶液中。然后將該混合液冷卻至0℃。經0.5小時滴加聯苯基溴化鎂(5ml，0.5M在THF中)和TMEDA(180μl)。將該混合液再攪拌10分鐘。加入水(2ml)。將該混合液用二氯甲烷(3×5ml)萃取。用2MHCl(2×5ml)洗滌合并的有機萃取物，干燥(Na2SO4)，然后在真空下濃縮。經柱色譜純化，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]。光譜數據如實施例3所示。
實施例32(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]
將8.9g(S)-5-聯苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)(25.3mmol)溶于90ml二氯甲烷中。然后加入5ml CF3COOH。將該混合液在室溫下攪拌1.5小時。將該反應混合物濃縮。然后將庚烷加入殘余物中。使產物結晶。將得到的產物溶于甲苯然后將其用NaHCO3(水溶液)溶液洗滌。將有機層蒸發，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]。光譜數據如實施例3所示。
實施例33(S)-1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Bn)
將6.1g(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)](24mmol)溶于100ml THF中。然后加入4.5g芐基溴。將該混合液在冰浴中冷卻并加入1.2g NaH。移去冰浴并將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入50ml H2O。加入甲苯并將各相分離。用H2O洗滌合并的有機相并將溶劑減壓蒸發。將粗品產物經硅膠(150g)柱色譜純化，得到(S)-1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Bn)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.79(1H)，1.93(1H)，2.31(2H)，2.61(1H)，3.03(1H)，3.69(1H)，4.02(1H)，5.10(1H)，7.12(2H)，7.26(2H)，7.33(4H)，7.42(2H)，7.49(2H)，7.56(2H)。
實施例34(3R，5S)-1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Bn)
方法1 在氬氣下，將15ml 1M LiN(TMS)2加入20ml THF中。將該溶液冷卻至-78℃。然后經10分鐘在-78℃加入3.6g(S)-1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Bn)在20ml THF中的溶液。用3ml THF清洗加樣漏斗。將該混合液加熱至0℃并在該溫度攪拌10分鐘。然后將該反應混合物冷卻至-78℃并經5分鐘加入1.87g碘甲烷在0.5ml THF中的溶液。用0.5ml THF清洗加樣漏斗。將該反應混合物在-78℃攪拌18小時。然后通過加入18ml飽和的NH4Cl(水溶液)溶液將其淬滅。然后加入36ml甲苯，隨后加入9ml H2O。將各相分離。用10ml甲苯將水相再萃取并將合并的有機相用25ml H2O洗滌兩次。將溶劑減壓蒸發，得到粗品產物。NMR分析顯示了77∶33的非對映異構體混合物(2-a，R1＝Bn/2-b，R1＝Bn)。經硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶庚烷(4∶6))純化，得到(3R，5S)-1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Bn)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.20(3H)，1.59(1H)，2.07(1H)，2.40(1H)，2.66(1H)，2.99(1H)，3.63(1H)，4.02(1H)，5.11(1H)，7.14(2H)，7.24(2H)，7.33(4H)，7.43(2H)，7.50(2H)，7.56(2H)。
方法2 依據方法1中所給出的操作進行該反應，并做以下變化在加入碘甲烷和用THF清洗漏斗后，將該混合液在-78℃攪拌4小時，其位于方法1中所示的18小時處。使用在方法1中所使用的相同的條件，將該反應淬滅并進行后處理。在該條件下，基于NMR分析，得知非對映異構體的比率為88∶12(2-a，R1＝Bn/2-b，R1＝Bn)。
實施例35(E/Z)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊-2-烯酸乙酯(8-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et)
向159g(2-聯苯-4-基-1-甲酰-乙基)氨基甲酸叔丁酯(7-a，R1＝Boc，R1＝H)的乙酸異丙酯(3.2L)的溶液中加入(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(199g)。將該混合液攪拌2小時。向該混合液中加入檸檬酸(79g)的水(400ml)溶液。1小時后，將各相分離并將有機相濃縮至干燥。粗品混合物經色譜(庚烷/乙酸乙酯)純化，得到(E/Z)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊-2-烯酸乙酯(8-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et)，其為順和反異構體的混合物。1H NMR(DMSO)主要(反式雙鍵異構體)1.19(3H，t，CH3)；1.30(9H，s，C(CH3)3)；2.74(1H，m，5-CHH)；2.90(1H，dd，5-CHH)；4.11(2H，m，CH2CH3)；4.41(1H，m，4-CH)；5.85(1H，d，2-CH)；6.89(1H，dd，3-CH)；7.32(3H，m，芳族的)；7.43(2H，m，芳族的)；7.57(2H，m，芳族的)；7.62(2H，m，芳族的)。m/z413(MNH4+，100％)，396(MH+，17)；340(60)；296(96)；250(11)。
實施例36(S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊酸乙酯[9-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et]
將115g(E/Z)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊-2-烯酸乙酯(8-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et)溶于乙酸異丙酯(1.2L)中。加入披鈀碳(10％負載；11.5g)并將氫氣加至容器中。約1小時后，用氬氣凈化容器并通過過濾除去催化劑。將該溶液濃縮至干燥，得到(S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊酸乙酯[9-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et]。1H-NMR(DMSO)1.14(3H，t，CH3)；1.31(9H，s，C(CH3)3)；1.56(1H，m，3-CHH)；1.71(1H，m，3-CHH)；2.28(2H，m，2-CH2)；2.69(2H，m，5-CH2)；3.62(1H，m，4-CH)；4.01(2H，q，CH2CH3)；6.75(1H，d，NH)；7.25(2H，d，芳族的)；7.33(1H，t，芳族的)；7.43(2H，t，芳族的)；7.55(2H，t，芳族的)；7.62(2H，t，芳族的)。m/z398(MH+，100％)；342(52)；298(59)。
實施例37(S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-戊酸乙酯鹽酸鹽[10-a，R5＝Et]
在70℃經45分鐘向(S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊酸乙酯[9-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et](115g)的乙醇(1.1L)溶液中加入亞硫酰二氯(32ml)。再經過1.5小時后，將該溶液濃縮至干燥。將該粗品物質混懸于乙酸乙酯中并過濾，得到(S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-戊酸乙酯鹽酸鹽[10-a，R5＝Et]。1H NMR(DMSO)1.08(3H，d，CH3)；1.73(2H，m，3-CH2)；2.35-2.52(2H，m，2-CH2)；2.79(1H，dd，5-CHH)；2.97(1H，dd，CHH)；3.38(1H，m，4-CH)；3.97(2H，q，CH2CH3)；7.30(3H，m，芳族的)；7.40(2H，m，芳族的)；7.58(4H，m，芳族的)；8.15(3H，s，NH3+)。m/z298(MH+，100％)；281(4)；235(3)。
所得結晶的X-射線結構如圖11所示。用于該測定的單晶從作為溶劑的甲醇中獲得。
結晶數據[在100(2)K記錄] 實驗式 C19H24ClNO2 式量 333.84 晶系 正交晶系 空間群 P212121 晶胞參數


α＝90° β＝90° γ＝90° 晶胞體積
Z＊ 8 計算密度 1.268mg m-3 ＊(晶胞中不對稱單元的數目) 實施例38(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]
向(S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-戊酸乙酯鹽酸鹽[10-a，R5＝Et](86g)在乙酸異丙酯(1L)中的混合液中加入三乙胺(43g)。然后在約55℃將該混合液攪拌1小時然后過濾。將濾液回流加熱24小時。向該混合液中加入飽和的氯化銨溶液并將各相分離。將有機層濃縮至干燥并從乙酸異丙酯中結晶，得到(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[關鍵內酰胺(1-a，R1＝H)]。光譜數據與以上所提供的數據一致。
實施例39(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-溴乙氧基羰基)-丙酰基氨基]-2-甲基戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸2-溴乙酯，R2＝H，R3＝Et)
在室溫下將(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝4-氧代-戊酸，R2＝H，R3＝Et)(5.5g)溶于甲苯(33ml)中。加入二甲基甲酰胺(0.1ml)。然后加入亞硫酰二氯(2.4ml)。將該溶液冷卻至0℃并加入2-溴乙醇(0.94ml)。將該混合液在0℃攪拌2小時然后在室溫下再攪拌1小時。加入另一批2-溴乙醇(0.94ml)并將該混合液在室溫下攪拌0.5小時。然后加入另一批2-溴乙醇(0.94ml)并將得到的混合液在室溫下攪拌16小時。將該混合液在真空下濃縮，得到粗品產物。經色譜法(庚烷/EtOAc(2∶1))純化，得到(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-溴乙氧基羰基)丙酰基氨基]-2-甲基戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸2-溴乙酯，R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)1.07(3H)，1.14(3H)，1.41(1H)，1.79(1H)，2.37(2H)，2.48(1H)，2.50(2H)，2.71(2H)，3.66(2H)，3.94(1H)，3.99(2H)，4.33(2H)，7.25(2H)，7.35(1H)，7.46(2H)，7.57(2H)，7.64(2H)，7.78(1H)。
實施例40(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯
將(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-溴乙氧基羰基)丙酰基氨基]-2-甲基戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸2-溴乙酯，R2＝H，R3＝Et)(6g，11.6mmol)溶于DMF(30ml)中。加入碳酸銫(8.2g，23.2mmol)并將該混合物在50℃攪拌2小時。然后加入水(150ml)隨后加入乙酸乙酯(150ml)。接著，將各相分離。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮。該混合液經色譜法(庚烷/EtOAc(2∶1))純化，得到(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯。1H NMR(DMSO)1.05(3H)，1.14(3H)，1.94(1H)，2.20(1H)，2.39(1H)。2.51(4H)，2.98(1H)，3.12(1H)，4.01(2H)，4.29(1H)，7.18(2H)，7.32(1H)，7.43(2H)，7.56(2H)，7.62(2H)。
實施例41(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸，R2＝H，R3＝H)
將(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯(590mg)加入1M NaOH(2.75ml)、THF(9ml)和乙醇(9ml)的混合液中。將該混合液攪拌16小時。用水(20ml)稀釋該混合液并用乙酸異丙酯萃取。將水相用1M HCl(5ml)酸化并用乙酸異丙酯萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸，R2＝H，R3＝H)。1H NMR(DMSO)1.05(2H)，1.35(1H)，1.79(1H)，2.29(2H)，2.39(3H)，2.70(2H)，3.97(1H)，7.25(2H)，7.34(1H)，7.44(2H)，7.56(2H)，7.63(2H)，7.74(1H)，12.01(2H)。
實施例42(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝BOC，R2＝H，R3＝Et)
將50g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入二甲基甲酰胺(80ml)中。然后加入碳酸銫(69g)。然后加入碘乙烷(13.6g)并將該混合液在室溫下攪拌過夜。將水(200ml)加入該混合液中然后將該混合液用乙酸異丙酯萃取(2×200ml)。用鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝BOC，R2＝H，R3＝Et)(56g)。1H NMR(DMSO)1.12(3H)，1.19(3H)，1.36(9H)，1.53(1H)，1.84(1H)，2.55(1H)，2.75(2H)，3.74(1H)，4.05(2H)，6.04(1H)，7.23(2H)，7.30(1H)，7.41(2H)，7.50(2H)，7.57(2H)。m/z(ES+)412([MH]+，100％)，356(63)，312(73)。
實施例43(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯氫溴酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
將10g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入乙醇(100ml)中。將該混合液加熱至65℃。然后經0.5小時加入3ml亞硫酰二溴。然后將該混合液再攪拌1小時。除去乙醇并加入庚烷。使用庚烷進行進一步共沸蒸餾以除去任何殘余的乙醇。在真空下除去溶劑，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯氫溴酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)1.11(6H)，1.61(1H)，1.87(1H)，2.73(1H)，2.84(1H)，3.04(1H)，3.42(1H)，4.01(2H)，7.36(3H)，7.47(2H)，7.65(4H)，8.03(3H)。m/z(ES+)312([MH]+，100％)。
實施例44(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯硫酸氫鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
將10g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入乙醇(100ml)中。將該混合液加熱至65℃。然后經0.5小時加入2ml濃硫酸。然后將該混合液攪拌過夜。除去乙醇并加入庚烷。使用庚烷進行進一步共沸蒸餾以除去任何殘余的乙醇。在真空下除去溶劑，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯硫酸氫鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)1.12(6H)，1.56(1H)，1.87(1H)，2.67(1H)，2.78(1H)，2.98(1H)，3.76(2H)，7.34(3H)，7.47(2H)，7.64(4H)，8.57(3H)。m/z(ES+)312([MH]+，100. 實施例45(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H)
將37％鹽酸(85ml)、乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合液加熱至外部油浴溫度為130℃。然后經45分鐘將在乙酸乙酯(100ml)中的50g(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入該混合液中。將該混合液再攪拌1小時。然后將該混合液冷卻至0℃并通過過濾收集固體，得到(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝R3＝H)。光譜數據如實施例7中所給出的。
實施例46(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝Piv，R2＝H，R3＝Et)
將在乙酸異丙酯(50ml)中的10g(2S，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入新戊酰氯(4.1ml)在乙酸異丙酯(50ml)中的混合液中。然后將該混合液在室溫下攪拌40分鐘。然后經1小時的時間加入在乙酸異丙酯(30ml)中的三乙胺(10.3ml)。將得到的混合物攪拌16小時。加入溶于水(30ml)中的檸檬酸(7.5g)并將各相分離。將有機相用水(30ml)洗滌兩次并在真空下濃縮，得到(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝Piv，R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)1.05(9H)，1.09(3H)，1.15(3H)，1.54(1H)，1.78(1H)，2.48(1H)，2.72(2H)，3.97(1H)，4.00(2H)，7.15(1H)，7.25(2H)，7.34(1H)，7.45(2H)，7.55(2H)，7.62(2H)。
實施例47(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)
向(2S，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽(3-b，R1＝R2＝H，R3＝Et)[9∶1非對映異構體混合物[(2S，4S)∶(2R，4S)]](840mg)在乙酸異丙酯(10ml)中的混合液中加入三乙胺(418mg)。然后將該混合液在55℃攪拌1小時然后過濾。將濾液回流加熱24小時。向該混合液中加入飽和的氯化銨溶液并將各相分離。將有機層濃縮至干燥。將殘余物經色譜法(先用IPA/庚烷2∶1的混合液，然后用IPA/庚烷1∶1的混合液洗脫)純化，得到(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)和(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)。非對映異構體比率由1H NMR確定為9∶1[(3S，5S)∶(3R，5S)]。(2-b，R1＝H)的1H NMR(CDCl3)1.15(3H)，1.38(1H)，2.42(2H)，2.63(1H)，2.82(1H)，3.75(1H)，5.51(1H)，7.17(2H)，7.28(1H)，7.37(2H)，7.49(4H)。(2-a，R1＝H)的光譜數據如在實施例6中所示。
實施例48(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)
將146mg(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)[9∶1非對映異構體混合物[(2S，4S)∶(2R，4S)]]加入10ml THF中。將該混合液冷卻至-78℃并加入381μl丁基鋰(1.59M在己烷中)。然后加入81μl新戊酰氯。4小時后，將該混合液溫至室溫。然后通過加入飽和的氯化銨溶液和乙酸異丙酯將該混合液淬滅。將各相分離并干燥(MgSO4)有機相，然后在真空下濃縮。將殘余物經柱色譜(用乙酸異丙酯/己烷3∶1至1∶0洗脫)純化，得到(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)和(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)。由1H NMR確定非對映異構體比率為4∶1[(3S，5S)∶(3R，5S)]。(2-b，R1＝Piv)的1H NMR(CDCl3)1.09，1.14(3H)，1.30(9H)，1.34(1H)，2.01-2.66(3H)，3.03，3.27(1H)，4.31，4.50(1H)，7.21-7.53(9H)。非對映異構體比率通過1H NMR譜中在[3.03ppm(2-a，R1＝Piv)和3.27ppm(2-b，R1＝Piv)]的信號對或[4.31ppm(2-b，R1＝Piv)和4.50ppm(2-a，R1＝Piv)]的信號對的積分來確定的。(2-a，R1＝Piv)的光譜數據如在實施例5中所示。
實施例491-芐基-5-聯苯-4-基甲基-5-羥基-吡咯烷-2-酮
將9.5g N-芐基琥珀酰亞胺加入中120ml THF中然后將該混合液冷卻至-78℃。然后加入4-甲基聯苯基氯化鎂的THF(1.3當量)溶液。然后將得到的混合液在-78℃攪拌2小時。然后將該混合液溫至10℃并加入100ml飽和的氯化銨溶液。將各相分離并用甲苯萃取水相。將合并的有機相用水洗滌然后用鹽水洗滌，然后在真空下濃縮。使該粗品物質從甲苯中結晶，得到1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-5-羥基-吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)1.72(1H)，1.91(1H)，2.27(2H)，2.72(1H)，2.97(2H)，4.40(1H)，4.55(1H)，7.21-7.66(14H)。
實施例501-芐基-5-[1-聯苯-4基-亞-(E/Z)-甲基]-吡咯烷-2-酮
在室溫下將5.5g 1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-5-羥基-吡咯烷-2-酮加入二氯甲烷(55ml)中。然后加入22ml三氟乙酸并將得到的混合液攪拌過夜。然后將該混合液過濾并在真空下濃縮，將甲苯(100ml)和飽和的碳酸氫鈉(50ml)加入殘余物中。將各相分離并將有機相在真空下濃縮。將殘余物加入30ml甲醇中并加熱至回流。然后將該混合液冷卻至室溫，過濾并在真空下干燥，得到1-芐基-5-[1-聯苯-4基-亞-(E/Z)-甲基]-吡咯烷-2-酮。1HNMR(DMSO)(E-異構體)2.67(2H)，3.07(2H)，4.80(2H)，5.83(1H)，7.26-7.36(8H)，7.44(2H)，7.59(2H)，7.63(2H)。m/e(ES+)340([MH]+，100％)，262(28)，249(63)。
實施例51(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，5-二氫吡咯-2-酮
將1.68g(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)加入10ml甲苯中。然后將該混合液冷卻至-15℃。然后加入5.5ml雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(1M在THF中)。1小時后，加入1.3g苯基溴化硒在10ml甲苯中的混合液。再經過30分鐘，加入100ml水。將各相分離并將有機相在真空下濃縮。將殘余物溶于25ml乙酸乙酯中然后在室溫下加入5.1ml過氧化氫(37％)。1小時后，將各相分離并將有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將該混合液在真空下濃縮并經柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脫，得到(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，5-二氫吡咯-2-酮。1H NMR(CDCl3)1.28(9H)，2.70(1H)，3.30(1H)，4.97(1H)，5.89(1H)，7.06(2H)，7.19(2H)，7.31(2H)，7.41(4H)。
實施例52(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)
在-10℃將在7.5ml甲苯中的2.0g(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)加入26.2ml雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(0.5M在甲苯中)中。1小時后，加入568μl氯甲酸乙酯并將該混合液在-5至0℃攪拌1.5小時。然后加入733μl硫酸二甲酯并將該混合液在室溫下攪拌1.5小時。然后同10ml水和20ml乙酸乙酯一起加入8ml飽和的氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取水相然后用鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。依據HNMR分析非對映異構體比率為62∶38。將殘余物經柱色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶12)洗脫，得到(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)。合并包含兩種非對映異構體的各級分。依據HNMR分析非對映異構體的比率為62∶38。1H NMR(CDCl3)主要非對映異構體1.11(3H)，1.17(9H)，1.23(3H)，1.62(1H)，2.26(2H)，2.95(1H)，4.07(2H)，4.30(1H)，7.03-7.37(9H)。1H NMR(CDCl3)較少的非對映異構體0.99(3H)，1.16(9H)，1.25(3H)，1.51(1H)，2.20(2H)，3.13(1H)，3.91(2H)，4.34(1H)，7.03-7.37(9H)。非對映異構體混合物的數據。
實施例53(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸-1-叔丁酯-3-乙酯(R1＝Boc；R10＝OEt；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸-1-叔丁酯-3-乙酯(R1＝Boc；R10＝OEt；R11＝Me)
在-10℃將在7.5ml甲苯中的2.0g(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)加入25ml雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(0.5M在甲苯中)中。1小時后，加入542μl氯甲酸乙酯并將該混合液在-5至0℃攪拌1.5小時。然后加入733μl硫酸二甲酯并將該混合液在室溫下攪拌1.5小時。然后同10ml水和20ml乙酸乙酯一起加入8ml飽和的氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取水相然后用鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。依據HNMR分析非對映異構體比率為55∶45。將殘余物經柱色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶6)洗脫。得到各非對映異構體的純的樣品，用于分析。1H NMR(CDCl3)主要非對映異構體(Rf 0.13)1.28(3H)，1.41(2H)，1.54(9H)，1.72(1H)，2.43(1H)，2.59(1H)，3.28(1H)，4.16(1H)，4.19(2H)，7.22(3H)，7.37(2H)，7.47(4H)。1H NMR(CDCl3)較少的非對映異構體(Rf 0.17)1.15(3H)，1.36(3H)，1.54(9H)，1.58(1H)，2.36(1H)，2.59(1H)，3.41(1H)，4.04(2H)，4.31(1H)，7.16(2H)，7.25(1H)，7.34(2H)，7.46(4H)。
實施例54(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)
在0℃將252mg(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)[62∶38 C3-異構體的混合物]加入1ml乙腈中。加入0.3ml 3M氫氧化鈉溶液并將該混合液在室溫下攪拌20小時。加入各50μl的另外兩批3M氫氧化鈉。繼續再攪拌2小時。將該混合液在真空下濃縮。將2.5ml水加入殘余物中然后用1ml甲苯萃取兩次。將5ml乙酸乙酯加入水相中，然后將其卻至0℃。加入500μl 2M鹽酸并將各相分離。然后用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機相合并，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)。依據HNMR分析C3-立體異構體的混合物為66∶34。未識別主要異構體。1H NMR(DMSO)[立體異構體的混合物]1.21(3H)，1.59，1.84，2.20，2.29(共2H)，2.66(1H)，2.93(1H)，3.81(1H)，7.31(3H)，7.44(2H)，7.60(4H)，8.10，8.15(共1H)，12.58(1H)。
實施例55(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)
將44mg(3R/S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)[66∶34的C3-立體異構體的混合物]加入10ml甲苯中。加入119μl三乙胺并將得到的混合液溫至60℃。加入52μl新戊酰氯并將該混合液攪拌4小時。然后將該混合液冷卻至室溫。加入在水(5ml)中的250mg檸檬酸并將各相分離。將有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到(3R，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)。依據HNMR分析C3非對映異構體的比率為65∶35。未識別主要異構體。1H NMR(CDCl3)[立體異構體的混合物]1.19(9H)，1.21(3H)，1.73-1.91(1H)，2.23(1H)，2.50(2H)，3.12-3.33(1H)，4.45-4.60(1H)，7.19(1H)，7.27(2H)，7.37(2H)，7.46(4H)。
實施例56(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)
將63mg(3R/S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)[C3異構體的比率為65∶35]加入25ml甲苯中。將得到的混合物加熱至回流并攪拌16小時。然后將該混合液冷卻至室溫，并依次用10ml碳酸氫鈉水溶液、鹽水和水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到作為55∶45的非對映異構體的混合物的(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)，其分別依據1H NMR譜可知。
實施例57(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)
將15mg(3R/S，5R)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)[66∶34的C3-立體異構體的混合物]加入25ml甲苯中。將得到的混合物加熱至回流并攪拌16小時。然后將該混合液冷卻至室溫并依次用10ml碳酸氫鈉水溶液、鹽水和水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到作為29∶79的非對映異構體的混合物的(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)，其分別依據1H NMR譜可知。
實施例581-芐基-5-[1-聯苯-4-基-亞-(E/Z)-甲基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮
將3.55g N-芐基馬來酰亞胺加入35ml THF中然后將該混合液冷卻至0℃。然后經30分鐘加入4-甲基聯苯基氯化鎂的THF(5.6g，0.69M)溶液。然后將得到的混合液在室溫下攪拌1.5小時。然后加入飽和的氯化銨溶液(50ml)并將該混合液攪拌20分鐘。將各相分離并用甲苯萃取水相。將合并的有機相用水洗滌然后用鹽水洗滌，然后在真空下濃縮。然后將殘余物溶于二氯甲烷(35ml)中。然后經5分鐘加入三氟乙酸，并將該混合液在室溫下攪拌3小時。然后在真空下濃縮混合液。加入甲苯(50ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)并將各相分離。用水洗滌有機相，然后在真空下濃縮。將甲醇(2ml)加入殘余物中并加熱至回流，趁熱過濾。將濾液在真空下濃縮，得到1-芐基-5-[1-聯苯-4-基-亞-(E/Z)-甲基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮。1HNMR(DMSO)4.96(2H)，6.50(1H)，6.70(1H)，7.26-7.76(15H)。
實施例591-芐基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮
在室溫下將300mg 1-芐基-5-[1-聯苯-4基-亞-(E/Z)-甲基]-吡咯烷-2-酮加入乙醇(3ml)中。加入50％水潤濕的10％Pd/C(30mg)，并向容器中施加氫氣。將得到的混合物在室溫下攪拌72小時。通過過濾除去催化劑并在真空下濃縮濾液，得到1-芐基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)1.74(1H)，1.86(1H)，2.16(2H)，2.63(1H)，3.02(1H)，3.63(1H)，4.21(1H)，4.82(1H)，7.23(2H)，7.30(3H)，7.35(3H)，7.45(2H)，7.57(2H)，7.64(2H)。
實施例601-芐基-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮
在室溫下將50mg 1-芐基-5-[1-聯苯-4-基-亞-(E/Z)-甲基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮加入甲醇(1.5ml)中。加入50％水潤濕的10％Pd/C(15mg)，并向容器中施加氫氣。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。通過過濾除去催化劑并在真空下濃縮濾液，得到1-芐基-5-聯苯4-基甲基-吡咯烷-2-酮。光譜數據如實施例59中所示。
實施例61(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)
將250mg(S)-5-聯苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)加入THF(4ml)中。然后將得到的混合液冷卻至-78℃。然后加入1.68ml仲丁基鋰(1.3M在環己烷中)并將得到混合液攪拌0.5小時。然后加入68μl碘甲烷并將該混合液在-78℃攪拌2小時。加入飽和的氯化銨溶液(5ml)、水(3ml)和乙酸乙酯(5ml)并將該混合液溫至室溫。將各相分離。將有機相用鹽水溶液洗滌，分離，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到(3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)，經1H NMR測定其為(2-a)對(2-b)比率為20∶80的混合物。(2-a，R1＝H)的光譜數據如在實施例6中所示。(2-b，R1＝H)的光譜數據如在實施例47中所示。
權利要求
1式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團。
2.依據權利要求1的化合物或其互變異構體或它們的鹽，其特征在于其構型是依據式(1-a)的構型
其中R1是氫或氮保護基團。
3.依據權利要求1或2的化合物，其中R1是氫。
4.依據權利要求1或2的化合物，其中R1是選自新戊酰、吡咯烷基甲基、叔丁氧基羰基、芐基、硅烷基、乙酰基、芐氧羰基(Cbz)和三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)的氮保護基團。
5.依據權利要求1至4中任意一項的化合物，其特征在于所述化合物是式(1’)的烯醇-互變異構體
其中R1是氫或氮保護基團且R1’是氫。
6.式(1’)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團且R1’是氫或氧保護基團。
7.依據權利要求6的化合物，其具有如式(1”)所示的結構
其中R7、R8和R9彼此獨立地是芳基或烷基，優選甲基或乙基。
8.制備式(2)的化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，所述方法包括甲基化式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，
優選甲基化式(1-a)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團。
9.依據權利要求8的方法，其包括用堿和甲基化試劑處理式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，優選地處理式(1-a)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
10.依據權利要求8的方法，其包括
(a)首先用堿，然后用其中Y是鹵素或-OR’且其中R和R’獨立地選自烷基、芳基和芳基烷基的式YCO2R化合物處理(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，以得到式(20)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，R11是氫，且R10是OR，其中R是烷基、芳基或芳基烷基；
b)將得到的式(20)化合物與堿和甲基化試劑反應以得到式(20)化合物或其鹽，其中R1是氫或氮保護基團，R11是甲基，且R10是OR，其中R是烷基、芳基或芳基烷基；
c)任選地，用皂化試劑處理其中R1是氫或氮保護基團、R11是甲基且R10是OR、其中R是烷基、芳基或芳基烷基的式(20)化合物，以得到其中R1是氫或氮保護基團、R11是甲基且R10是OH的式(20)化合物或其鹽，
d)在脫羧條件下處理在步驟(b)或(c)中得到的化合物得到式(2)化合物。
11.依據權利要求10的方法，其特征在于式(20)化合物的構型是依據式(20-a)的構型
12.依據權利要求8至10中任意一項的方法，其中制備了具有依據式(2-a)的構型的化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團。
13.依據權利要求8的方法，其中將式(1-a)的化合物或其互變異構體或它們的鹽用作原料，并以60∶40以上、優選70∶30以上的非對映異構體比率制備式(2-a)的化合物或其互變異構體或它們的鹽。
14.依據權利要求9的方法，其中式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的特征在于具有依據式(1-a)的構型，且其中以至少80∶20、優選至少91∶9的非對映異構體(2-a)對(2-b)的比率制備式(2)化合物
15.依據權利要求10或11的方法，其中式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的特征在于具有依據式(1-a)的構型，且其中以至少55∶45的非對映異構體(2-a)對(2-b)的比率制備式(2)化合物
16.依據權利要求10或11的方法，其中式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的特征在于具有依據式(1-a)的構型，且其中以至少29∶79的非對映異構體(2-a)對(2-b)的比率制備式(2)化合物
17.用于制備式(3)的化合物或其鹽的方法，
其包括將式(2)化合物或其互變異構體或它們的鹽與開環劑反應，
其中在以上各式中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R3是氫或烷基。
18.依據權利要求17的方法，其特征在于獲得了具有依據式(3-a)的構型的化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R3是氫或烷基。
19.據權利要求17或18的方法，其中式(2)化合物是依據權利要求8至16中任意一項的方法而制備的。
20.依據權利要求17或18的方法，其中R1和R2是氫且R3是乙基。
21.用于制備式(18)化合物或其鹽的方法，
其包括以下步驟
a)提供式(1-a)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
b)甲基化式(1-a)化合物或其互變異構體或它們的鹽以得到式(2-a)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
c)將式(2-a)化合物或其互變異構體或它們的鹽與開環劑反應以得到式(3-a)化合物或其鹽，
d)將式(3-a)化合物或其鹽反應以得到式(18)化合物或其鹽，
其中在以上各式中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R3是氫或烷基。
22.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(4)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團且R4是CO-活化基團，
b)將式(4)化合物或其鹽或互變異構體與聯苯化合物反應以得到式(5)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，以及
c)還原式(5)化合物或其互變異構體或它們的鹽以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
23.用于制備式(4)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團且R4是CO-活化基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團且R4是羥基的式(4)化合物或其互變異構體或它們的鹽與羥基苯并三唑反應。
24.用于制備式(5)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團且R4是CO-活化基團的式(4)化合物或其互變異構體或它們的鹽
與聯苯化合物反應以得到式(5)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
25.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括還原其中R1是氫或氮保護基團的式(5)化合物或其互變異構體或它們的鹽
以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
26.依據權利要求25的方法，其中還原反應包括用氫和催化劑處理。
27.依據權利要求26的方法，其中催化劑是Pd/C。
28.依據權利要求27的方法，其中Pd/C催化劑選自10％Pd/CK-0218型、10％PD CP 4505D/R型、5％Pd/C 39型、10％Pd/C 39型、10％Pd/C 39(7200)型、20％Pd/C 91型、10％Pd/C 338型、10％Pd/C 394型、10％Pd/C 394(6065)型、10％Pd/C 394(6249)型、10％Pd/C 395型、10％Pd/C 395(6002)型、10％Pd/C Mod(72595)型、15％Pd/C A101023型和15％Pd/C A502085型。
29.依據權利要求22至24中任意一項的方法，其中CO-活化基團選自二甲基氨基、嗎啉基、咪唑基、甲基甲氧基氨基、甲基、乙基、氯、溴、新戊酰和乙酰基。
30.依據權利要求29的方法，其中式(4)的R4是嗎啉基且在步驟b)中所使用的聯苯化合物是聯苯基鎂鹵化物，或者，式(4)的R4是氯且在步驟b)中所使用的聯苯化合物是聯苯。
31.依據權利要求22至30中任意一項的方法，其中式(4)、(5)和(1)的化合物或其互變異構體或它們的鹽的構型是依據式(4-a)、(5-a)和(1-a)或其互變異構體的構型
其中R1是氫或氮保護基團且R4是CO-活化基團。
32.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(7)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，
b)將式(7)化合物或其鹽進行維悌希反應以得到式(8)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R5是氫或烷基，
c)還原式(8)化合物或其鹽以得到式(9)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R5是氫或烷基，
d)任選地除去氮保護基團，由此得到依據式(10)的化合物或其鹽，
其中R5是氫或烷基，以及
e)在關環條件下使其中R5是氫或烷基的式(10)化合物或其鹽進行反應，以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，其中R1是。
33.用于制備式(8)化合物或其鹽的方法，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R5是氫或烷基，
所述方法包括將其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團的式(7)化合物或其鹽進行維悌希反應，
以得到式(8)化合物。
34.用于制備式(9)化合物或其鹽的方法，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R5是氫或烷基，
所述方法包括還原其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團且R5是氫或烷基的式(8)化合物或其鹽，
以得到式(9)化合物。
35.依據權利要求32至34中任意一項的方法，其中各化合物或其互變異構體或它們的鹽的構型是依據式(1-a)或其互變異構體及(7-a)至(10-a)的構型
其中在上式中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團且R5是氫或烷基。
36.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團且R6是離去基團的式(11)化合物或其互變異構體或它們的鹽
與活化的(例如，金屬化)聯苯化合物反應、優選與聯苯基鎂鹵化物反應。
37.依據權利要求36的方法，其中式(11)化合物與活化的(例如，金屬化)聯苯化合物的反應在Fe-或Mn-催化的交叉偶聯反應條件下進行，優選地通過使用FeCl3、Fe(acac)3或MnCl2來進行。
38.依據權利要求36的方法，其中式(11)化合物與活化的(例如，金屬化)聯苯化合物的反應在金屬鹽添加劑存在下進行。
39.依據權利要求36至38中任意一項的方法，其中使用具有依據式(11-a)構型的式(11)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團且R6是離去基團。
40.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(12)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，
b)將化合物(12)或其互變異構體或它們的鹽與活化的(例如，金屬化)聯苯化合物反應以得到式(13)的化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，以及
c)還原式(13)化合物或其互變異構體或它們的鹽，以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
41.用于制備式(13)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團的式(12)化合物或其互變異構體或它們的鹽
與活化的(例如，金屬化)聯苯化合物反應，以得到式(13)化合物。
42.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括還原其中R1是氫或氮保護基團的式(13)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
43.依據權利要求40至42中任意一項的方法，其中式(12)和(13)的化合物或其互變異構體或它們的鹽具有依據式(12-a)和(13-a)或其互變異構體的構型，
其中在以上各式中R1是氫或氮保護基團。
44.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(14)化合物或其鹽，
b)將式(14)化合物或其鹽與4-甲酰基聯苯反應以得到式(15)化合物或其鹽，
c)氫化化合物(15)或其鹽以得到式(16)化合物或其鹽，
以及
d)還原式(16)化合物或其鹽以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中在式(14)至(16)中R1是氫或氮保護基團。
45.用于制備式(16)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括氫化其中R1是氫或氮保護基團的式(15)化合物或其鹽，
以得到式(16)化合物。
46.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括還原其中R1是氫或氮保護基團的式(16)化合物或其鹽，
以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
47.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括氫化其中R1是氫或氮保護基團的式(15)化合物或其鹽，
以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
48.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括氫化其中R1是氫或氮保護基團的式(21)化合物或其鹽，
以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
49.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(14)化合物或其鹽，
b)將式(14)化合物或其鹽與4-甲酰基聯苯反應以得到式(15)化合物或其鹽，
c)還原化合物(15)或其鹽以得到式(21)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
以及
d)氫化式(21)化合物或其鹽以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中在式(14)、(15)和(16)中R1是氫或氮保護基團。
50.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(14)化合物或其鹽，
b)將式(14)化合物或其鹽與4-甲酰基聯苯反應以得到式(15)化合物或其鹽，
c)氫化化合物(15)或其鹽以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中在式(14)和(15)中R1是氫或氮保護基團。
51.依據權利要求44、45、47、48和49中任意一項的方法，其中氫化反應在對映選擇性氫化反應條件下進行。
52.依據權利要求44至51中任意一項的方法，其中式(1)和(16)的化合物或其互變異構體或它們的鹽具有依據式(1-a)和(16-a)或其互變異構體的構型，
其中在以上各式中R1是氫或氮保護基團。
53.用于制備式(15)化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將式(14)化合物或其鹽
與4-甲酰基聯苯反應以得到式(15)化合物。
54.用于制備式(21)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團。
所述方法包括還原其中R1是氫或氮保護基團的式(15)化合物或其鹽，
以得到式(21)化合物。
55.用于制備式(16)化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團的式(14)化合物或其鹽
在堿存在下、優選地在堿和手性相轉移催化劑存在下，與具有式4-聯苯-CH2-X的4-甲基聯苯化合物反應以得到式(16)化合物或其鹽，其中X是離去基團。
56.依據權利要求55的方法，其中化合物(16)或其鹽的構型是依據式(16-a)的構型，
其中R1是氫或氮保護基團。
57.用于制備式(15)化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團的式(17)的化合物或其鹽
與衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑反應，以得到式(15)化合物或其鹽。
58.其中R1是氫或氮保護基團的式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽在合成NEP抑制劑或其前藥中的應用
59.依據權利要求58的應用，其中所述化合物或其互變異構體或它們的鹽具有依據式(1-a)的構型，
其中R1是氫或氮保護基團。
60.依據權利要求58或59的應用，其中NEP抑制劑前藥是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
61.式(2)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其優選地具有依據式(2-a)或其互變異構體或它們的鹽的構型
62.依據權利要求61的化合物，其中在式(2-a)中R1是氫或選自新戊酰和叔丁基氧基羰基(BOC)的氮保護基團。
63.式(4)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團且R4是嗎啉基，其優選地具有依據式(4-a)或其互變異構體的構型，
其中R1和R4如上文在式(4)中所定義。
64.式(8)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團且R5是氫或烷基，其優選地具有依據式(8-a)的構型
65.式(9)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團且R5是氫或烷基，其優選地具有依據式(9-a)的構型
66.式(13)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其優選地具有依據式(13-a)或其互變異構體的構型
67.式(15)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團。
68.式(16)化合物或其鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其優選地具有依據式(16-a)的構型
69.式(20)化合物或其鹽，
其優選地具有依據式(20-a)的構型，
其中在以上各式中R1是氫或氮保護基團，R10是可以被皂化和/或脫羧的基團，且R11是氫或甲基。
70.結晶形式的式(5)化合物或其鹽，
其中R1是氮保護基團，其優選地具有依據式(5-a)的構型
71.式(21)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團。
72.式(22)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團。
73.式(7)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，其優選地具有依據式(7-a)的構型
74.用于制備式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(6)化合物或其鹽，
b)將式(6)化合物或其鹽與衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑反應，以得到式(22)化合物或其鹽，
c)使式(22)化合物或其鹽脫水，以得到式(21)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
d)氫化化合物(21)或其鹽，以得到式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中在式(6)、(22)和(21)中R1是氫或氮保護基團。
75.用于制備式(22)化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括將其中R1是氫或氮保護基團的式(6)化合物或其鹽
與衍生于4-甲基聯苯的有機金屬試劑反應，以得到式(22)化合物或其鹽。
76.用于制備式(21)化合物或其鹽的方法，
其中R1是氫或氮保護基團，
所述方法包括使其中R1是氫或氮保護基團的式(22)化合物或其鹽脫水，
以得到式(21)化合物或其互變異構體或它們的鹽。
77.依據權利要求74的方法，其中氫化反應在對映選擇性氫化反應條件下進行。
78.依據權利要求74或77的方法，其中式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽具有依據式(1-a)或其互變異構體的構型，
其中在上式中R1是氫或氮保護基團。
79.用于制備式(18)化合物或其鹽的方法，
所述方法包括以下步驟
a)提供式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
b)甲基化式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽，以得到式(2)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
c)將式(2)化合物或其互變異構體或它們的鹽與開環劑反應，以得到式(3)化合物或其鹽，
d)將式(3)化合物或其鹽反應，以得到式(18)化合物或其鹽，其中在以上各式中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，且R3是氫或烷基。
80.依據權利要求79的方法，其中式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽依據在權利要求22、25、32、36、40、42、44、46、47、48、49、50或74中任意一項所定義的方法來制備。
81.依據權利要求79的方法，其中
-式(1)化合物或其互變異構體或它們的鹽依據在權利要求22、25、32、36、40、42、44、46、47、48、49、50或74中任意一項所定義的方法來制備，且
-式(2)化合物或其互變異構體或它們的鹽依據權利要求8至16中任意一項來制備。
82.依據權利要求79至81中任意一項的方法，其中式(1)、(2)和(3)的化合物或其互變異構體或它們的鹽的構型是依據式(1-a)、(2-a)和(3-a)或其互變異構體的構型
83.結晶形式的式(3)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團且R3是氫或烷基，其優選地具有依據式(3-a)的構型，
84.依據權利要求83的化合物，其中R1和R2是氫且R3是烷基。
85.結晶形式的式(2)化合物或其互變異構體或它們的鹽，
其中R1是氫或氮保護基團，其優選地具有依據式(2-a)或其互變異構體的構型，
86.(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽的結晶形式，術語“結晶形式”包括溶劑化物形式。
87.稱為晶型A的依據權利要求86的結晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖顯示以下在2θ+/-0.2°17.0、18.3、22.2、22.7和24.0給出的峰。
88.(2R，4S)-4-氨基-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸鹽酸鹽的結晶形式，術語“結晶形式”包括溶劑化物形式。
89.依據權利要求86的結晶形式，其中空間群是單斜晶系C2。
90.結晶形式的式(9)化合物或其鹽，
其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團，優選地R1和R2是氫，且
R5是氫或烷基，其優選地具有依據式(9-a)的構型，
全文摘要
本發明涉及其中R1是氫或氮保護基團的式(1)的吡咯烷-2-酮類或其鹽，它們的制備方法以及它們在制備NEP-抑制劑、特別是在制備N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽中的應用。
文檔編號C07C227/22GK101631765SQ200880008018
公開日2010年1月20日 申請日期2008年1月10日 優先權日2007年1月12日
發明者D·胡克, T·魯赫, B·里斯, B·維特費爾德, G·塞德爾邁爾, M·納普, M·班齊格, S·霍克爾, L·齊謝夫斯基, L·M·維科爾 申請人:諾瓦提斯公司