專利名稱：制備3-甲基-4-苯基異惡唑[3,4-d]噠嗪-7(6h)-酮的新方法
技術領域：
本發明涉及一種制備具有分子式(I)結構的3-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D] 噠嗪-7(6H)-酮的新方法
背景技術：
分子式(I)的化合物在某些噠嗪-3(2H)-酮衍生物制備中是一種有用的中 間體，所述噠嗪-3(2H)-酮衍生物是選擇性的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，所 述磷酸二酯酶4(PDE4)已經被描述過了，例如，在國際專利申請號WO 03/097613 Al ， WO 2004/058729 Al和WO 2005/049581中。
這些專利申請也描述了用來制備不同異惡唑[3,4-D]噠嗪-7(6H)-酮衍生 物的一種兩步通常方法，所述異惡唑[3,4-D]噠嗪-7(6H)-酮衍生物在異惡唑 [3,4-D]噠嗪-7(6H)-酮的鏈的位置3和4中帶有取代基。
步驟1
<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
用于上面描述的方法的兩步的通常反應條件也被公開在上述申請中。但
是，方法沒有被舉例說明用于合成-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6H)-酮， 且因此沒有公開產物。
上述合成路徑的步驟1也被描述在G. Renzi， V. Dal Piaz等人，Gaz. Chim. Ital. 1968，98，656-666的文章中和在V. Sprio，E.Aiello等人，Ann. Chim. 1967， 57， 836-845的文章中，兩篇文章都詳細地公開了乙基4-苯甲酰-5-甲基異惡 唑-3-羰酸酯的制備(化合物m，其中R、甲基，R、苯基且Rl乙基)。第二篇 文獻報道的產量為40%。
上述合成路徑的步驟2也被描述在V. Sprio， E.Aiello等人，Ann. Chim. 1967， 57, 836-845的文章中，其詳細地公開了 3-甲基-4-苯基異惡唑[3,4-D] 噠嗪-7(6H)-酮的合成(化合物IV，其中R、甲基且R、苯基)。沒有關于產物 的報道。
盡管上述兩步方法在某些方面是令人滿意的，但是我們現在發明了一種 改善的步驟，所述步驟容許對于分子式(I)的化合物的制備具有更大的產量。
發明內容
根據本發明，提供了一種用于制備分子式(I)的化合物的方法(I)
所述步驟包括以下步驟
a)將l-苯基丁垸-l,3-二酮(IIa)
O
(IIa)
與乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酉旨(IIIa)反應
,CO，Et
HO
CI
(nia)
b)接著，將從步驟(a)中得到的產物與肼或其水合物反應來產出3-甲基-4-苯基異惡唑[3,4-D]噠嗪-7(6H)-酮(1)
其中，該方法所通過的實際情況是具有特性的，所述實際情況是步驟(b)是在混合物上進行的，所述混合物是從步驟(a)中得到的并且沒有從其中分離乙基4-苯甲酰-5-甲基異惡唑-3-羰酸酯(VIa)。
(IVa)因此，與以前的方法相反，本發明的方法是直接進行處理噠嗪(或它的
水合物)在步驟(a)中得到的反應混合物沒有從其中分離反應產物。
上述反應過程如圖l所示。
具體實施例方式
我們己意外地發現，通過執行上述方法(沒有分離化合物(IVa))的過程，以極大的產量獲得了分子式(I)的混合物。
在本發明的一實施例中，用C1-C3鏈烷醇，較佳的用甲醇作為溶劑來進行反應。
在本發明的另一個實施例中，通過加入堿金屬醇化物，較佳的甲醇鹽，接著加入乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯來進行步驟a)。
在本發明的另一個實施例中，乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯與1-苯基丁烷-l,3-二酮的摩爾比被包含在1，05和1，15之間。
在本發明的另一個實施例中，水合肼與l-苯基丁烷-l，3-二酮的摩爾比被包含在1，15和1，25之間。
在本發明中所使用的反應物l-苯基丁垸-l，3-二酮(IIa)，乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯(nia)和水合肼都是在市場上可得到的，例如從ABCR有限兩合公司(ABCR GmbH & CO. KG)(郵政信箱21 01 35， 76151卡爾斯魯厄，德國)，奧德里奇化學公司(Aldrich Chemical Company, Inc)( 1001西圣保羅大道，密爾沃基，WI 53233，美國)或夫魯卡化學有限公司(Fluka Chemie GmbH)(英得斯阿斯(Industriestrasse)25，郵政信箱260, CH-9471布克斯，瑞士)。
對于步驟(a)的方法的較佳的條件如下
在一惰性氣氛下，較佳的在氮氣氣氛下，lmd的l-苯基丁烷-1,3-二酮懸浮于300-350ml的Cl-C3鏈烷醇中，較佳的是甲醇；且將懸浮液冷卻到
10-15°C。在10-15。C條件下，將190-200g的30%甲醇鈉(甲醇溶液)每摩爾1-苯基丁烷-l,3-二酮以20-40分鐘的時間逐滴加入，且加入的漏斗被用10-20mL的甲醇洗滌。將反應混合物在10-15°。條件下攪拌20-40分鐘，接著冷卻到0-5。C。在0-5。C條件下，將166，7g(l,lmol)乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯在300-350mL甲醇中的溶液以50-70分鐘的時間逐滴地加入到反應混合物中，且加入的漏斗被用10-20mL的甲醇洗滌。對于步驟(b)的方法的較佳的條件如下
從步驟a)中得到的反應混合物被加熱到20-25°C，且被攪拌100-150分鐘。接著將l,2mol的NH2NH2'H20在10-20分鐘逐滴地加入，在35-45。C條件下，且加入的漏斗被用10-20mL的甲醇洗滌，且反應混合物被在35-45'C條件下攪拌220-260分鐘，接著被冷卻到20-25°C。最后，加入480-500mL的水，且反應混合物被在20-25"C條件下攪拌50-70分鐘，接著在0-5'C條件下攪拌20-40分鐘。產物被通過過濾分離，接著用2X320mL的冷卻的甲醇/水1:1溶液洗滌，并40-45 。C下真空干燥過夜。
本發明中描述的合成方法將通過以下實施例進一步地被闡述。通過闡述的方式只是給予實施例，并不是作為限制的解釋。
制備的化合物的結構通過'H-NMR和MS. NMR來確認，使用一在200或300 MHz頻率操作的瓦里安吉米奇-200(Varian Gemini-200)核磁共振儀來記錄。四甲基硅烷被用作參考，且樣品被溶解于含重氫的二甲基亞砜(DMSO-d6)或含重氫的氯仿(CDCl3)。
純度通過高性能液體色譜(HPLC)確定，在裝備有二極管陣列檢測器(DAD)和ZMD或ZQ質量檢測器(電噴射離子化)的聯盟(Alliance)2795沃特斯(Waters)儀器中。使用對稱C18柱(3.5pm， 21 X 100mm)和流動相的高性能液體色譜(HPLC)方法由以下兩相組成相A: pH: 3的緩沖的(甲酸/氨水)水溶液；相B: 50.50混合物乙腈/甲醇與甲酸銨。IO分鐘內，B相的變化率從0%到95%。準備的HPLC-MS實驗在裝備有二元泵(binary pump)(吉爾森活塞式泵321)的一吉爾森(Gilson)儀器； 一真空除氣器(吉爾森864); —注射-餾分(injector-fraction)收集器(吉爾森液相處理機215);兩個注射模塊，解析的和準備的(吉爾森819); —閥門(吉爾森Valvemate7000); — 1/1000分裂器(通過電感電容(LC)組件來校準)； 一補充水泵(吉爾森307); —二極管陣列檢測器(吉爾森170)和一質譜(MS)檢測器(一 Thermoquest菲尼根公司美國質量認證(aQa)， 一具有回聲測深(ES)和大氣壓化學電離(APCI)離子化模式的四極質譜分析器)來進行。HPLC-MS儀器是通過IBM個人電腦(PC)來控制的。
實施例1
在氮氣氣氛下，將20g(0,123 mol)的l-苯基丁垸-l，3-二酮和40mL甲醇引入到一四口燒瓶，所述四口燒瓶提供有機械攪拌和加入漏斗，且將懸浮液冷卻到10-15°C。將24.4g30。/。甲氧基鈉在甲醇中的溶液以30分鐘的時間逐滴地加入，在10-15。C條件下。用2mL甲醇洗滌加入的漏斗。
反應混合物在10-15。C條件下攪拌大約30分鐘，且接著將其冷卻到0-5°C 。將20.5g (0, 135 mol)乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯在40mL甲醇的溶液以1小時的時間逐滴地加入到反應混合物中，在0-5"C條件下。用2mL甲醇洗滌加入的漏斗。
接著，將反應混合物加熱到20-25X:并攪拌2小時。沒有任何分離或純化的步驟，接著，將7.4g(0,148 mol)NH2NH2'H20以15分鐘的時間逐滴地加入，在4(TC條件下。用2mL甲醇洗滌加入的漏斗，接著在4(TC條件下將反應混合物攪拌4小時，接著將其冷卻到20-25°C 。
最后，將60mL的水加入，并且在20-25'C條件下將反應混合物攪拌1小時，接著在0-5"C條件下將反應混合物攪拌30分鐘。
將得到的混合物分離，得到的固體用2X40mL的冷卻的甲醇/水1:1洗滌，且在40。C條件下真空干燥過夜。產出22,5 g (0,099 mol)的3-甲基-4-苯基異惡唑[3,4-D]噠嗪-7(6H)-酮。(產率=80,5%)比較實施例2
在氮氣氣氛下，將162,19 g的1-苯基丁烷-1，3-二酮(1 mol)引入到一四口燒瓶，所述四口燒瓶提供有機械攪拌和加入漏斗，且將懸浮液冷卻到10-15。C。將198g的30%甲氧基鈉/甲醇溶液以30分鐘的時間逐滴地加入，在10-15。C條件下。用2mL甲醇洗滌加入的漏斗。
反應混合物在10-15'C條件下攪拌大約30分鐘，且接著將其冷卻到0-5°C。將166,25 g(l ，10mol)乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯在400mL甲醇中的溶液以1小時的時間逐滴地加入到反應混合物中，在0-5"C條件下。用20mL甲醇洗滌加入的漏斗。
將最終混合物在室溫條件下攪拌過夜。未經加工的物質(crude)被形成，且262,86g油狀物被分離。油狀物中的乙基4-苯甲酰-5-甲基異惡唑-3-羰酸酯的含量通過CG-EI被確定為86%。這表示產率為87,1%(表示為純產物)。
比較實施例3
將從比較實施例2中得到的262,86 g不純的油狀物溶解于550 ml的甲醇，加熱到20-25'C并攪拌2個小時。接著，在4(TC條件下將78，12g(l,56 mol)的皿2皿2 *H20以15分鐘的時間逐滴地加入，用20mL甲醇洗滌加入的漏斗，接著在4(TC條件下將反應混合物攪拌4小時，接著將其冷卻到20-25°C。
最后，將480mL的水加入，并且在20-25"C條件下將反應混合物攪拌1小時，接著在0-5"C條件下將反應混合物攪拌30分鐘。
將得到的混合物分離，得到的固體用2X40mL的冷卻的甲醇/水1:1洗
滌，且在4(TC條件下真空干燥過夜。產出168,2g (0,740 mol)的3-甲基-4-苯
基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6H)-酮。(產率=84，9%)
HPLC-MS(+/-)= 228MS-FIA= 228
在使用冰浴冷卻后，形成沉淀物，并通過過濾來收集沉淀物，且使用一些預先冷卻的酒精溶劑來洗漆。比較實施例2和3結合的產率表示在兩步中與中間體乙基4-苯甲酰-5-甲基異惡唑-3-羰酸酯的分離物反應來制備3-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6印-酮的產率是74，0%。 (87,1 %X84，9%)。
產率顯著地低于當制備過程是以一鍋法反應的形式進行所得到的產率，所述一鍋法反應即本發明所要求保護的并在實施例1中具體說明的。
權利要求
1.一用于制備3-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6H)-酮的方法，所述方法包括以下步驟a)將1-苯基丁烷-1，3-二酮與乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯反應b)接著，將從步驟(a)中得到的產物與肼或其水合物反應來產出3-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6H)-酮其中，步驟(b)是在混合物上進行的，所述混合物是從步驟(a)中得到的并且沒有從其中分離出乙基14-苯甲酰-5-甲基異惡唑-3-羰酸酯。
2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于所述反應是用Cl-C3鏈烷 醇作為溶劑來進行的。
3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述鏈垸醇是甲醇。
4. 如任一項前述權利要求所述的方法，其特征在于步驟a)是通過加入 堿金屬醇化物接著加入乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯來進行的。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于所述堿金屬醇化物是甲氧基鈉。
6. 如任一項前述權利要求所述的方法，其特征在于乙基2-氯-2-(異亞 硝基)醋酸酯與l-苯基丁烷-l,3-二酮的比率包括在1,05和1，15之間。
7. 如任一項前述權利要求所述的方法，其特征在于水合肼與1-苯基 丁烷-l,3-二酮的比率包括在1,15和1,25之間。
全文摘要
一種制備3-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6H)-酮的方法，所述方法包括以下步驟a)將1-苯基丁烷-1，3-二酮與乙基2-氯-2-(異亞硝基)醋酸酯反應，b)接著將從步驟(a)中得到的產物與肼或其水合物反應來產出3-甲基-4-苯基異惡唑[3，4-D]噠嗪-7(6H)-酮，其中步驟(b)是在混合物上進行的，所述混合物是從步驟(a)中得到的并且沒有從其中分離乙基14-苯甲酰-5-甲基異惡唑-3-羰酸酯。
文檔編號C07D498/04GK101679453SQ200880005978
公開日2010年3月24日 申請日期2008年2月13日 優先權日2007年3月2日
發明者澤維爾·塞拉馬西亞, 約蘭達·馬爾舒埃塔赫里尤 申請人:奧米羅有限公司