1-H-吡唑并(3,4b)嘧啶衍生物及其作為有絲分裂激酶調節劑的用途的制作方法

專利名稱：：1-H-吡唑并(3,4b)嘧啶衍生物及其作為有絲分裂激酶調節劑的用途的制作方法交叉參考本申請要求2007年1月30日提交的美國申請號60/898,300和2007年1月30日提交的美國申請號60/898,382的優先權。這兩個申請通過引用全部并入本文。
背景技術：
：有絲分裂是極其復雜的生物過程，其中完整拷貝的重復基因組通過微管紡錘體精確地分離至兩個子細胞。因為細胞的生存依賴于有絲分裂的精確度，所以已進化出多個保真性監測檢查點系統，以確保該過程正確時間和空間的協調。這些機制中的錯誤可導致基因組不穩定性——腫瘤發生的重要方面。結果，當與正常細胞比較時，在腫瘤細胞中這些調節系統經常被發現異常，這并不令人驚訝。參見，例如Keen，N.等，NatureRev.Cancer，4927-936(2004)；Lengauer，C.等，Nature.396，643-649(1998)。有絲分裂的開始和終止是通過許多蛋白的磷酸化作用和脫磷酸作用緊密地調節。有絲分裂的磷酸化作用通過多個有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶完成，諸如極光激酶(Aurorakinase)、polo樣激酶(polo-likekinase)、細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase)和MIMA。參見，例如，Nigg，E.A.，NatureRev.Mol.CellBiol.，221-32(2001)；Toji，S.等，GenestoCells，9383-397(2004)。已知存在十一種形式的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，并被命名為CDK1至CDK11。大部分CDK最初被發現參與細胞周期的調節。CDKs也參與轉錄和mRNA加工的調節。CDKs被認為是抗癌藥物的潛在靶標。通過選擇性地干擾CDK作用來阻斷癌細胞中的細胞周期調節以引起細胞死亡。目前，一些CDK抑制劑，諸如Seliciclib正在進行臨床試驗。參見，例如Loyer，P.等，CellularSignalling，17(9)1033-51(2005)；AdrianoGRossi，NatureMedicine，121056-1064(2006)。極光激酶是對有絲分裂的進行十分重要的蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶，。在哺乳動物細胞中，極光激酶家族由三種成員組成，命名為極光A、極光B和極光C。盡管它們的亞細胞定位和有絲分裂功能存在一些差異，但這些激酶共有保守催化區域并參與調節有絲分裂過程。參見，例如Brown，J.R.等，BMCEvol.Biol.，439(2004)。極光A在有絲分裂期間被定位到復制中心體和紡錘體極。功能研究顯示該蛋白對于中心體成熟、分離和有絲分裂紡錘體形成是所需的。通過RNA干擾(RNAi)抑制極光A表達來延遲人細胞中的有絲分裂進入并且這種激酶的過量表達損害紡錘體-檢查點功能和抑制胞質分裂。極光B是染色體過客蛋白，極光B在有絲分裂的早期被定位到染色體的著絲粒區域；在分裂后期A期間，其轉移到紡錘體赤道板和紡錘體中間區，在分裂后期B和胞質分裂之間轉移到中間體。認為該蛋白積極地參與調節染色體排列和分離、紡錘體-檢查點功能和胞質分裂。激酶失效的極光B蛋白的過量表達阻滯染色體的附著至有絲分裂紡錘體，這是有缺陷著絲粒的強烈暗示。此外，由RNAi或抗體注射引起的極光B的削弱的功能導致紡錘體檢測點失靈，這是因為細胞不能夠經受有絲分裂停滯，以響應暴露于諾可唑和紫杉醇。極光C是中心體相關激酶，它也可在癌癥的發生和發展中起作用。參見，JiangN.等，Mini-ReviewsinMedicianlChemistry，6885-895(2006)。極光激酶失調表達與腫瘤發生緊密相關。許多研究顯示在多種腫瘤中極光A和極光B基因被過量表達或擴增。參見例如Keen，N.等，見上文；Anand，S.等，CancerCell，351(2003)；Warner，S.L.等，Mol.CancerTher.，2589(2003)。由于極光激酶在有絲分裂以及腫瘤發生中的重要作用，因此傾注了很大努力來針對以這些分子為靶向的化合物開發。Polo樣激酶(PLKs)是蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶的家族，在真核細胞中高度保守。在哺乳動物中，PLK家族由四個成員組成，命名為PLK1、PLK2、PLK3和PLK4。除保守激酶區域外，PLKs還共有獨特的基序，稱為Polobox結構域(PBDs)，其存在在這組蛋白的C-末端中。參見，例如Xie，S.Q.等，Oncogene，24277(2005)。多項研究顯示PBDs在亞細胞定位的調節中起關鍵作用，可能通過與對細胞增殖至關重要的某些磷酸化蛋白質之間相互作用進行的。參見，例如Lowery，D.M.等，Oncogene，24248(2005)。在調節細胞周期中特別是在有絲分裂期間，PLKs具有多種功能。參見Xie，S.Q.等，見上文。PLKs能夠激活Cdk1/cyclinB復合物，該復合物是引發有絲分裂進入的關鍵分子。PLK1還磷酸化分裂后期-促進復合物的組分，諸如Cdc16和Cdc27，這表明PLK1是分裂中期和分裂后期轉換重要調節劑。PLKs對于有絲分裂的完成也是必需的，這是因為點突變或N端截短引起胞質分裂失敗。參見，例如vanVugt，M.A.等，Oncogene，242844(2005)。在大部分人腫瘤細胞和腫瘤細胞系中檢測到PLK1的過量表達。參見，例如Eckerdt，F.等.，Oncogene，24，267(2005)；Takai，N.等，Oncogene，24287(2005)。此外，PLK1升高的表達與癌癥患者較差預測以及某些腫瘤的轉移潛能密切相關。因此，人們認為PLK1在致癌性轉化中發揮病原作用。參見Takai，N.等，見上文。鑒于多個有絲分裂激酶在腫瘤細胞分裂和增殖中所起的作用，可期望的是具有這樣的化合物，其可抑制這些多個有絲分裂激酶中的一個或多個，以治療癌癥。發明概述本發明提供式(I)的化合物，或其前體藥物、多晶型物、互變異構體、對映異構體、立體異構體、溶劑化物、N-氧化物衍生物或藥學上可接受的鹽關于式(I)R1是氫或者鹵素；R2是-L1-Ra，其中L1是一個鍵或烷基，以及Ra是環己基、環庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、嗎啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每個任選地用1至3個取代基取代；或Ra是取代的苯基；R3是-Rb-L2-Rc；其中Rb是芳基、雜芳基、環烷基或者雜環烷基，并且是任選地用1到3個取代基取代的；其中當鄰近時，取代基中的兩個與它們被連接的一個或者多個原子一起能夠形成5到16元的環，其具有0到6個雜環原子，L2是一個鍵、-(CRxRy)n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-CO-NRx-、-SO2-NRx-、-NRx-CO-O-、-NRx-SO2-O-、-NRx-CO-NRy-、-x-SO2-NRy-、-CO-NRx-NRy-、-SO2-NRx-NRy-、-NRx-CO-CO-O-、-NRx-SO2-SO2-O-、-S(O)2-Nx-CO-Ry-、-CO-Nx-S(O)2-Ry-或者-(NRxRy)C＝N-O-；Rc是氫、烷基、鏈烯基、炔基、guanidinyl、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環烯基)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且除了氫以外時，其是任選地用1到3個取代基取代的；Rx和Ry中的每一個獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基或者-P(O)(O-烷基)2，其中在Rx或者Ry中的烷基或者芳基部分是任選地用1到3個取代基取代的；以及n是0、1、2或者3。注意如上顯示的L2方向，也就是，每個Markush成員的左邊鍵連接到Rb和右邊鍵連接到Rc。例如，當L2是-CO-O-、R3是-Rb-CO-O-Rc時。在一些實施方式中，1至3個任選的取代基的每一個在Ra、Rb、Rc、Rx和Ry上獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、鹵素、CN、NO2、N3、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)2-OR、-O-S(O)2-OR、-NR-S(O)2-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR’、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，其中R和R’中的每一個獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；以及R”是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基。在一些實施方式中，R1是氫。在一些實施方式中，L1是一個鍵.在一些實施方式中，Ra是環庚基。在一些實施方式中，Ra是苯基。在一些實施方式中，Ra是具有至少一個取代基的苯基(例如，在對位具有至少一個取代基)。在一些實施方式中，R2是1-(聯苯-2-基)、4-羥基苯基、4-(羥基甲基)苯基、3-(羥基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(叔丁氧基羰基)苯基、2-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-(二乙氧基磷酰氧基)苯基、4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、5-甲氧基-2，4-二硝基苯基、3-甲氧基-2，4-二硝基苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲氧基羰基-3-氟苯基、4-(二(環丙基羰基)氨基)苯基、2-甲基苯硫基、2-乙基苯硫基、3-(異丙氧基)苯基、4-異丙基苯基、4-(甲氧基乙酰氨基)苯基、4-(異丙基乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基乙酰氨基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-(丙烯酰氨基)苯基、4-(二(2-呋喃基酰)氨基)苯基、4-(2-呋喃基)酰胺基苯基、4-((乙氧基羰基)甲基酰胺基)苯基、4-(環丙基酰胺基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基、4-((叔丁氧基酰胺基)甲基羧基酰氨基)苯基、2-乙烯基苯基、2-(甲磺酰基)苯基、4-(2-(2-甲基-咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(3-(咪唑-基)丙酰氨基)苯基、4-((4-甲氧基羰基)丁酰氨基)苯基、4-((2-雙(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(環己基酰胺基)苯基、4-(雙(環己基羰基)氨基)苯基、4-((N-嗎啡基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(N-嗎啡基)丙酰氨基)苯基、4-(3-溴丙酰氨基)苯基、4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)苯基、4-((二甲基氨基乙基)氨基甲基)苯基、4-((甲氧基羰基)乙基)苯基、4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基、2-(乙氧基甲基)苯基、4-((N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基、2-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(2-氨基乙酰氨基)苯基、4-((N-甲基哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-羥基乙酰氨基)苯基、2-(羥基乙基氨基)苯基、2-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(羥基乙基氨基)苯基、4-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(雙(羥基丙基)氨基)苯基或4-(((1，1-二氧代)四氫噻吩-3-基)(甲基)氨基乙酰氨基)苯基。在一些實施方式中，R3是苯硫基甲烷-4-基、4-(N’-甲烷磺酰基)哌嗪基苯基、4-雙(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基、4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基、4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲氧基羰基氨基)苯基、4-甲氧基-3-(環丙烷酰胺基)苯基、4-甲氧基-3-(環丙烷羧基)苯基、4-甲氧基-3-((乙基氨基)羰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-氨基苯基、4-甲氧基-3-乙基羧基苯基、3-氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-氨基苯基、3-雙(甲烷磺酰基)氨基苯基、3-(甲烷磺酰基)氨基苯基、2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-5-基，4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3-羥基苯基、4-氨基-2-羥基苯基、4-((甲烷磺酰基)甲磺酰基)氨基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、4-(N’-甲基)哌嗪基苯基、甲烷磺酰基、哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基。在一些實施方式中，L1是烷基。在一些實施方式中，L1是甲基并且Ra是具有至少一個取代基的苯基。在一些實施方式中，R2是4-乙酸基芐基、4-羥基芐基、3-羥基芐基、2-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、2-乙酰氨基芐基、2-氨基芐基、2-硝基芐基、4-((2-咪唑-N-基)乙酰氨基)芐基、4-(2-溴)乙酰氨基芐基、4-氨基芐基、3-(2-吡咯烷-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-嗎啉-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-(N’-甲基)哌嗪-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)芐基、3-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、3-((2-溴)乙酰氨基)芐基、3-(2-二甲基氨基)乙酰氨基芐基、3-乙酰氨基芐基、3-氨基芐基、4-甲烷磺酰基氧基芐基、3-(2-氨基)乙酰氨基芐基、4-乙酰氨基芐基、3-(氯甲基)芐基、3-(羥基甲基)芐基或3-(乙酰氧基甲基)芐基。在一些實施方式中，R3是4-(雙(甲烷磺酰基)氨基)苯基。在一些實施方式中，L1是乙基；并且Ra是哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基或嗎啡基。在一些實施方式中，R2是2-嗎啉代乙基.在一些實施方式中，L1是一個鍵；Ra是環庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基。在一些實施方式中，R3是4-(乙氧基羰基)甲基苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)甲基苯基、4-羧基甲基苯基、((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)甲基苯基、4-((甲基酰胺基)甲基)苯基、4-((異丙基酰胺基)甲基)苯基、4-((乙氧基羰基)異丙基)苯基、4-(羧基異丙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)異丙基苯基、4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、3-氯-4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-嗎啉代乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-哌啶基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羥基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)異丙基氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基苯基、4-(丙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基、4-(叔丁烷磺酰基)氨基甲酰基苯基或4-(乙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基。在一些實施方式中，R2是1-(聯苯-2-基)、1-(菲-4-基)、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或環庚基。在一些實施方式中，Rb是苯基。在一些實施方式中，L2是一個鍵；并且Rc是環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳烷基或雜芳烷基。在一些實施方式中，L2是一個鍵；并且Rc是雜環烷基、雜芳基、(雜環烷基)烷基或雜芳烷基。在一些實施方式中，L2是一個鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基。在一些實施方式中，L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-。在一些實施方式中，L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，并且Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-雜芳基或-SO2-芳基。在一些實施方式中，Rc是氫、烷基或芳基。Rx是氫、烷基、-CO-烷基或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實施方式中，L1是一個鍵；Ra是環庚基、吡啶基，嘧啶基或苯基；Rb是苯基；L2是一個鍵；并且Rc是環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳烷基或雜芳烷基。在一些實施方式中，L1是一個鍵；Ra是環庚基或苯基；Rb是苯基；L2是一個鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基。在一些實施方式中，Ra是在對位具有至少一個取代基的苯基。在一些實施方式中，Ra是對-甲氧基苯基.在一些實施方式中，L1是一個鍵；Ra是被烷氧基取代的環庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基；Rb是苯基；L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實施方式中，L1是一個鍵；Ra是環庚基或苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-，-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實施方式中，Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。在一些實施方式中，Ra是在對位具有至少一個取代基的苯基。在一些實施方式中，Ra是對-甲氧基苯基.在一些實施方式中，L1是烷基；Ra是苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy，其中Rx和Ry中的每一個獨立地是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實施方式中，L1是被苯基取代的甲基。在一些實施方式中，Ra是任選地用1-3個取代基取代的環己基。適合的取代基的實例包括烷氧羰基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧羰基氨基和羥基羰基氨基。在一些其它實施方式中，Ra是乙氧基羰基、羥基甲基、羥基羰基或叔丁氧基羰基氨基。在一些實施方式中，Rb是苯基；L2是一個鍵或-NRx-SO2-；Rx是氫或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷基-烷基或雜芳烷基。在一些實施方式中，Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。在一些實施方式中，R3是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-氨基苯基、4-苯甲酸、4-嗎啉代苯基、4-N，N-二甲磺酰基苯基或4-(甲烷氨磺酰)苯基。在一些實施方式中，所述化合物是N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)環丙烷氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛、乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯、N-(2，3，5，6，8，9，11，12，14，15-十氫苯并[b]-[1，4，7，10，13，16]六氧環octadecin-18-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、3，3，3-三氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-tri甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基-3-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯、2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、N-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環庚-7-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐基膦酸酯、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺，3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯、N-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚、2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、(E)-N′-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(3-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰、4-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺、N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N，N-二甲基4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基磺酰基胺、N1-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、3-氯-N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、3-氯-N(-4(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺內酰胺、1-環庚基-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、1-環庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-氯-N-(3-氯丙基磺酰基)-N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮、N1-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺、1-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、二甲基4-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯、(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮、1-環庚基-N-(4-硫代嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、1-環庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、1-烯丙基-3-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、1-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲、1-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲、1-環庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(2-(2-氯乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰、4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、N-(3-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-環庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)-N-(甲磺酰基甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-環庚基-N-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰、N-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟-N-(4-(1，1，1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基)甲烷-氨磺酰、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇、1-環庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、叔丁基4-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-嗎啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、5-(1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、N1-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、4-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-芐基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(3，5-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(3-溴-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(4-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、1-環庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基乙酰胺、乙基2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸、乙基2-(2-氯-4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、2-(2-氯-4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、1-環庚基-N-(4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、(S)-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(乙基磺酰基)乙烷氨磺酰、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基二氫磷酸酯、(S)-1-氯-N-(氯甲磺酰基)-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(6，7-二氫-5H-茚并[5，6-d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基苯甲酸酯、(S，Z)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N′-羥基苯甲脒、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、二叔丁基1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基磷酸酯、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺、N-(4-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、(S)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N-(4-硝基苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-氨基苯乙基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-(2-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)乙基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基7-甲基-4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-丁基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-異丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(環戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺或1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。在一些實施方式中，所述化合物是N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯苯-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯苯-2-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、N1-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-環庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯苯-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(環戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶e-2yl)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(4-(6-(6-(甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基4-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、叔丁基4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基5-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、N-(5-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基5-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基6-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(4-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰或N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰。本發明包括在其范圍內的前體藥物。一般而言，這些前體藥物將是式(I)化合物的官能衍生物，其在體內可容易地轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語“施用”應包含用具體公開的化合物或者用可能沒有具體公開的化合物治療的所述的各種條件治療，但這些化合物在施用到患者后，在體內轉化為特定的化合物。在例如“DesignofProdrugs”H.Bundgaard等，Elsevier，1985中描述了選擇和制備適合的前體藥衍生物的傳統方法，其通過引用全部并入本文。這些化合物的代謝物包括在將本發明的化合物引入至生物環境中時產生的活性種類。式(I)化合物的N-氧化物衍生物或藥學上可接受的鹽也在本發明的范圍內。例如，咪唑核心環的氮環原子或含氮雜環取代基在適合的氧化劑諸如間氯過氧苯甲酸或H2O2存在的情況下可形成氧化物。式(I)化合物，其性質上是酸性的(例如，具有羧基或酚羥基基團)，可形成藥學上可接受的鹽，諸如鈉、鉀、鈣或金鹽。與藥學上可接受的胺，諸如氨、烷基胺、羥烷基胺和N-甲基糖胺(N-methylglycamine)所形成的鹽也在本發明的范圍內。式(I)化合物可采用酸處理形成酸加成鹽。這種酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、對溴代苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水揚酸、蘋果酸、富馬酸、抗壞血酸、馬來酸、醋酸和其它本領域技術人員熟知的無機和有機酸。可通過采用足夠量的酸(例如鹽酸)處理游離堿形式的式(I)化合物產生酸加成鹽(例如氫氯化物鹽)來制備酸加成鹽。通過采用適當的稀釋的堿性水溶液(例如氫氧化鈉、重碳酸鈉、碳酸鉀或氨)處理鹽可將酸加成鹽轉變回其游離堿形式。式(I)化合物還可以是，例如非手性化合物、外消旋混合物、旋光活性化合物、純的非對映異構體或非對映異構體的混合物的形式。上述化合物顯示了對一種或者多種蛋白酶激酶的抑制作用，這些蛋白激酶涉及細胞例如腫瘤細胞的有絲分裂周期并且也被稱為“有絲分裂激酶”。這種蛋白激酶的例子包括極光激酶、細胞周期蛋白依賴性激酶或者Polo樣激酶中的所有存在形式。同樣地，每種含有至少一種上述化合物和載體的藥物組合物也在本發明的范圍內。這些藥物組合物可用于治療由一個或多個有絲分裂激酶調節的疾病或狀態。因此，本發明另一方面涉及治療患有蛋白質激酶-調節疾病的對象方法。該方法包括給所述對象施用一種上述化合物的藥學上有效量。本發明的化合物還對與細胞中磷酸化過程相關的一種或多種激酶顯示抑制作用。這些激酶的例子還包括所有形式的極光激酶、細胞周期蛋白依賴性激酶或Polo樣激酶。因此，本發明進一步涉及減少細胞中一種或多種此類蛋白酶激酶的磷酸化作用的方法，其包括用本發明的一種化合物接觸細胞。本發明的另一方面進一步涉及抑制細胞中蛋白酶激酶的方法，其包括采用一種所述化合物接觸細胞。這種蛋白酶激酶是涉及細胞有絲分裂的一種或多種蛋白酶激酶，其例子包括極光激酶、細胞周期蛋白依賴性激酶或Polo樣激酶的所有存在形式及其它。本發明進一步提供通過施用有效量的本發明的化合物來抑制包括轉化細胞在內的細胞異常生長的方法，。細胞異常生長指不依賴正常調節機制的細胞生長(例如接觸抑制喪失)。本發明還可提供抑制良性和惡性的增殖疾病(即，由于細胞繁殖而惡化的疾病)的方法，所述抑制通過施用有效量的本文所述的化合物至需要這種治療的對象來完成。本發明還進一步提供治療或預防腫瘤或癌癥的方法，其通過將式(I)化合物施用給需要這種治療的對象，例如哺乳動物(以及更具體的是人)來進行。腫瘤或癌癥可以是例如骨癌(例如，尤文氏(Ewing′s)肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤或骨科連接(orthopaedicslinks))、腦和CNS腫瘤(例如，聽神經瘤、脊髓腫瘤、腦腫瘤(braintumorringofhope))、乳癌、乳癌、結腸直腸癌(例如肛門癌)、內分泌癌(例如腎上腺皮質癌、胰腺癌(例如諸如外分泌胰腺癌的胰腺癌)、垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發性內分泌腺瘤病或其它內分泌癌)、胃腸癌(例如胃癌、食道癌、小腸癌、膽囊癌、肝癌、肝外膽管癌或胃腸良性腫瘤)、泌尿生殖器癌(例如睪丸癌、陰莖癌或前列腺癌)、婦科癌(例如宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、外陰癌、妊娠滋養層癌、輸卵管癌或子宮肉瘤)、頭頸部癌(例如口腔、嘴唇、唾腺癌、喉、喉咽部、口咽癌、鼻、鼻旁或鼻咽癌)、白血病(例如急性淋巴細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓白血病、毛發細胞白血病、急性前髓細胞白血病、漿細胞白血病)、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、淋巴癌(例如霍奇金(Hodgkin’s)病、非霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤、AIDS-相關的淋巴瘤)、眼癌(例如視網膜神經膠質瘤或眼內黑素瘤)、皮膚癌(例如黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌或Merkel細胞癌)、軟組織肉瘤(例如卡波氏(Kaposi’s)肉瘤)、泌尿系統癌(例如腎癌、魏爾姆(Wilm’s)細胞瘤、膀胱癌、尿道癌或移行細胞癌)以及其它類型或相關疾病(例如組織細胞增多病、間皮瘤、轉移癌、良性腫瘤、神經纖維瘤、生殖細胞腫瘤、結締組織增生小圓細胞腫瘤、惡性桿狀腫瘤、硬纖維腫瘤、共濟失調毛細血管擴張、Nijmegen斷裂綜合征、羅-湯二氏(Rothmund-Thomson)綜合征、利弗勞梅尼(Li-Fraumeni)癥候群、vonHipple-Lindau病、Beckwith-Wiedemann綜合征、Down’s綜合征、Denys-Drash綜合征、WAGR綜合征或宮頸上皮內瘤變(CINcervicalintraepithelialneoplasm))。化合物可以適合的方式施用，例如靜脈內、皮下、口服、非腸道或局部施用。在一些其它實施方式中，化合物與第二治療劑組合施用。該第二治療劑的例子包括包括烷化劑(例如，亮氨酸溶肉瘤素(Asaley)、AZQ、BCNU、白消安(Busulfan)、羧鄰苯二甲酸鉑(carboxyphthalatoplatinum)、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯脲霉素(chlorozotocin)、順鉑、克羅米松(clomesone)、氰基嗎啡代阿霉素、環第宋(cyclodisone)、去水衛矛醇(dianhydrogalactitol)、氟多潘(florodopan)、超磺胺(hepsulfam)、羥胺硫蒽酮(hycanthone)、美法侖(melphalan)、甲基CCNU、絲裂霉素C、米托唑酰胺(mitozolamide)、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、哌伯溴烷(pipobroman)、甲基絲裂霉素(porfiromycin)、螺乙內酰脲芥(spirohydantoinmustard)、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)、噻替哌(thio-tepa)、三亞乙基蜜胺(triethylenemelamine)、尿嘧啶氮芥或Yoshi-864)、抗有絲分裂劑(例如allocolchicine、軟海綿素B(HalichondrinB)、秋水仙堿、秋水仙堿衍生物、海兔毒素10(dolastatin10)、美登素(maytansine)、力索新(rhizoxin)、紫杉醇、紫杉醇衍生物、硫代秋水仙堿、三苯甲基半胱氨酸、長春堿硫酸鹽或長春新堿硫酸鹽)、拓撲異構酶I抑制劑(例如喜樹堿、喜樹堿鈉、氨基喜樹堿或喜樹堿衍生物)、拓撲異構酶II抑制劑(例如阿霉素、氨萘非特(amonafide)、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、比生群鹽酸(bisantreneHCl)、道諾霉素(daunorubicin)、脫氧阿霉素、米托蒽醌、美諾立爾(menogaril)、N，N-二芐基道諾霉素、惡烷噻唑(oxanthrazole)、柔紅霉素苯腙(rubidazone)、VM-26、VP-16)、RNA/DNA代謝拮抗物(例如L-丙氨菌素、5-氮胞啶(5-azacytidine)、5-氟尿嘧啶、阿西維辛(acivicin)、氨喋呤衍生物、氨喋呤衍生物、氨喋呤衍生物、抗葉酸劑、貝克可溶性抗葉酸劑(Baker’ssolubleantifol)、二氯丙基2-羥-1，4萘醌(dichlorallyllawsone)、布奎那(brequinar)、呋氟尿嘧啶(ftorafur)(前體藥物)、5，6-二氫-5-氮胞啶、甲氨喋呤、甲氨喋呤衍生物、N-膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸鹽(PALA)、吡喃呋喃菌素(pyrazofurin)或三甲曲沙((trimetrexate))、DNA代謝拮抗物(例如3-HP、2’-脫氧-5-氟尿苷、5-HP、α-TGDR、蚜腸霉素甘氨酸(aphidicolinglycinate)、ara-C、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、β-TGDR、環胞苷、三氨三唑(guanazole)、羥基脲、次黃苷乙二醇醛(inosineglycodialdehyde)、馬克霉素II(macbecinII)、吡唑基咪唑(pyrazoloimidazole)、硫鳥嘌呤或硫代嘌呤)。為了本發明的目的，根據PeriodictableoftheElements，CASversion，HandbookofChemistryandPhysics，75thEd識別化學元素。另外，ThomasSorrell在OrganicChemistry，UniversityScienceBooks，Sausalito(1999)中；以及M.B.Smith和J.March在AdvancedOrganicChemistry，5thEd.，JohnWiley&Sons，NewYork(2001)中所述的有機化學的一般原理通過引用將其全部內容并入本文。如本文使用，術語“調節”意思是通過可測定的量增加或減少例如活性。通過增加它們在蛋白質磷酸化中的活性或作用調節蛋白酶激酶功能的化合物被稱為激動劑。通過減少它們在蛋白質磷酸化中的活性或作用調節蛋白酶激酶功能的化合物被稱為拮抗劑或抑制劑。如本文所述，本發明的化合物可任選地用一個或多個取代基取代，諸如上文一般說明的那些或通過本發明具體的類別、亞類別和種類具體例證的那些。如本文使用，術語“脂肪族的”(“alphatic”)包含烷基、鏈烯基和炔基，其中每一個如下所述任選地被取代。除非另有說明，其包含支鏈基團(例如叔烷基，諸如叔丁基)或直脂肪族鏈(例如正烷基、鏈烯基基團或炔基基團)。直脂肪族鏈具有-(CH2)v-的基本基本結構，其中v可以是任意整數，例如從1至12(諸如1至6)。支脂肪族鏈是被一個或多個脂肪族基團取代的直脂肪族鏈。支脂肪族鏈具有-[CQQ’]v-結構，其中Q和Q’中至少一個是脂肪族基團。如本文使用，“烷基”基團指含有1-8個(例如1-6個或1-4個)碳原子的飽和脂肪族烴基團。烷基可以是直的或分支的。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以是用一個或多個取代基取代的(即任選地被取代)。取代基的例子包括但不限于鹵素的(指鹵代烷基，諸如三氟甲基)；脂環族的(例如環烷基或環烯基)；脂雜環族的(例如雜環烷基或雜環烯基)；芳基；雜芳基；烷氧基；烷氧羰基；烷基羧基；芳酰基；雜芳酰基；酰基(例如，(脂肪族的)羰基、(脂環族的)羰基或(脂雜環族的)羰基)；硝基；氰基；酰胺基(例如，(環烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環烷基)酰胺基、(雜環烷基烷基)酰胺基、雜芳基酰胺基、雜芳烷基酰胺基烷基酰胺基、環烷基酰胺基、雜環烷基酰胺基、芳基酰胺基或雜芳基酰胺基)；氨基(例如，脂肪族氨基、脂環族氨基或脂雜環族氨基)；肟；磺酰基(例如，脂肪族-S(O)2-)；亞磺酰基；硫烷基(sulfanyl)；亞砜(sulfoxy)；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代(從而形成羰基、即-CO-)；羧基；氨基甲酰基；脂環族氧基；脂雜環族氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳基烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；羥基或脂環族(烷氧基)磷酰氧基。沒有限制，取代烷基的例子包括羧基烷基(諸如HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰氧基烷基)；氰基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；酰基烷基；芳烷基；(烷氧基芳基)烷基；(硫酰胺基)烷基(例如，烷基-S(O)2-氨基烷基)；氨基烷基；酰胺基烷基；(脂環族)烷基；甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基)以及鹵代烷基。如本文使用，“鏈烯基”基團指含有2至8個(例如，2至6個或2至4個)碳原子和至少一個雙鍵的脂肪族碳基團。像烷基一樣，鏈烯基可以是直的或分支的。鏈烯基的例子包括但不限于烯丙基、異戊二烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基。鏈烯基可以任選地用一個或多個取代基取代，諸如鹵素；脂環族的(例如環烷基或環烯基)；脂雜環族的(例如雜環烷基或雜環烯基)；芳基；雜芳基；烷氧基；芳酰基；雜芳酰基；酰基(例如(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基或(脂雜環族)羰基)；硝基；氰基；酰胺基(例如(環烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環烷基)酰胺基、(雜環烷基烷基)酰胺基、雜芳基酰胺基、雜芳烷基酰胺基烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)；氨基(例如，脂肪族氨基、脂環族氨基、脂雜環族氨基或脂肪族硫酰胺基)；肟；磺酰基(例如，烷基-S(O)2-、脂環族-S(O)2-或芳基-S(O)2-)；亞磺酰基；硫烷基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代；羧基；氨基甲酰基；脂環族氧基；脂雜環族氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羥基。沒有限制，取代鏈烯基的一些例子包括氰基鏈烯基、烷氧基鏈烯基、酰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳鏈烯基、(烷氧基芳基)鏈烯基、(硫酰胺基)鏈烯基(諸如(烷基-S(O)2-氨基鏈烯基)、氨基鏈烯基、酰胺基鏈烯基、(脂環族的)鏈烯基和鹵鏈烯基。如本文使用，“炔基”基團指含有2至8個(例如2至6個或2至4個)碳原子并且具有至少一個三鍵的脂肪族碳基團。炔基可以是直的或分支的。炔基的例子包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任選地用一個或多個取代基取代，諸如芳酰基；雜芳酰基；烷氧基；環烷氧基；雜環烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；硝基；羧基；氰基；鹵素；羥基；磺基；巰基；硫烷基(例如，脂肪族-S-或脂環族-S-)；亞磺酰基(例如脂肪族-S(O)-或脂環族-S(O)-)；磺酰基(例如脂肪族-S(O)2-、脂肪族氨基-S(O)2-或脂環族-S(O)2-)；酰胺基(例如烷基酰胺基、烷基酰胺基、環烷基酰胺基、雜環烷基酰胺基、環烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環烷基)酰胺基、(環烷基烷基)酰胺基、雜芳烷基酰胺基、雜芳基酰胺基或雜芳基酰胺基)；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；烷氧羰基；烷基羰氧基；脂環族的；脂雜環族的；芳基；雜芳基；酰基(例如，(脂環族)羰基或(脂雜環族)羰基)；氨基(例如，脂肪族氨基)；亞砜；氧代(oxo)；氨基甲酰基；(脂環族)氧；(脂雜環族的)氧或(雜芳基)烷氧基。如本文使用，“酰胺基”包含“氨基羰基”和“羰基氨基”。其中每一個術語，當單獨或與其它基團組合使用時是指當在末端使用時的酰胺基諸如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2；或當在內部使用時的-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY定義如下。酰胺基的例子包括烷基酰胺基(諸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(脂雜環族)酰胺基、(雜芳烷基)酰胺基、(雜芳基)酰胺基、(雜環烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(環烷基)烷基酰胺基和環烷基酰胺基。如本文使用，“氨基”基團指-NRXRY，其中RX和RY中的每一個獨立地為氫(或下文有時為“H”)、烷基、脂環族、(脂環族)脂肪族、芳基、芳脂肪族的(araliphatic)、脂雜環族的、(脂雜環族)脂肪族、雜芳基、羧基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基、((脂環族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂肪族)羰基、(脂雜環族)羰基、((脂雜環族)脂肪族)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳脂肪族)羰基，其中每一個在本文定義并任選地取代。氨基基團的例子包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基和二芳基氨基。當術語“氨基”不是末端基團(例如烷基羰基氨基)時，其由-NRX-表示，其中RX具有與上述定義相同的意思。如本文使用，“芳基”——單獨或作為較大部分諸如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用——指單環的(例如苯基)；雙環的(例如茚基、萘基、四氫萘基、苯并咪唑、苯并噻唑或四氫茚基)；以及三環的(例如芴基四氫芴基、四氫蒽基或蒽基)環體系，其中單環的環體系是芳香的或雙環的或三環的環體系中至少一個環是芳香的。雙環的和三環的基團包括苯并稠合的2-或3-元碳環。例如，苯并稠合的基團(benzofusedgroup)包括與兩個或更多個C4-8碳環部分稠合的苯基。芳基任選地用一個或多個取代基取代。這種取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環族的；(脂環族的)脂肪族的；脂雜環族的；(脂雜環族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環族的)氧基；(脂雜環族的)氧基；芳酰基；雜芳酰基；(芳脂肪族的)氧；(雜芳脂肪族的)氧；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧基(在苯并稠合的雙環或三環芳基的非芳香碳環上)；疊氮化物(即-N3)、硝基；羧基(例如，烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂環族的)羰基、((脂環族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環族的)羰基、((脂雜環族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如，脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂環族的-S(O)-)；亞磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(phosphinio)(例如-P(O)(OR)R’)；膦鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)或膦鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一個在剛才提到的例子中可以獨立地是脂肪族的。可選地，芳基可以未被取代。取代芳基的非限制例子包括鹵代芳基(例如，單-、二-(例如對，間-二鹵代芳基)以及(三鹵代)芳基)；(羧基)芳基(例如(烷氧羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基以及(烷氧羰基)芳基)；(酰胺基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基以及(((雜芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如((烷基硫酰)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(磺酰胺)芳基(例如(氨基硫酰)芳基)；(烷基硫酰)芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基硫酰)氨基)烷基)芳基；((脂雜環族的)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵烷基)芳基；對-氨基-間-烷氧羰基芳基；對-氨基-間-氰基芳基；對-鹵-間-氨基芳基以及(間-(脂雜環族的)-鄰-(烷基))芳基.如本文使用，“芳脂肪族的”諸如“芳烷基”基團指用芳基取代的脂肪族基團(例如C1-4烷基)。“脂肪族的”、“烷基”和“芳基”如本文所定義。芳脂肪族的諸如芳烷基的例子是芐基。如本文使用，“芳烷基”基團指用芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”已在上文中被定義。芳烷基的例子是芐基。芳烷基任選地用一個或多個取代基取代。一個或多個取代基的每一個獨立地可以是例如脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基，其包括羧基烷基、羥基烷基或鹵烷基諸如三氟甲基)；脂環族的(例如環烷基或環烯基)；(環烷基)烷基；雜環烷基；(雜環烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環烷氧基；雜環烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；芳酰基；雜芳酰基；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；酰胺基(例如烷基酰胺基、環烷基酰胺基、(環烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環烷基)酰胺基、(雜環烷基烷基)酰胺基、雜芳基酰胺基或雜芳烷基酰胺基)；氰基；鹵素；羥基；酰基；巰基；烷基硫烷基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代或氨基甲酰基。如本文使用，“雙環的環體系”包括形成兩個環的8-至12-(例如9-、10-或11-)元的結構，其中兩個環具有至少一個共有原子(例如2個共有原子)。雙環的環體系包括雙環脂肪族的(例如雙環烷基或雙環烯基)、雙環雜脂肪族、雙環芳基和雙環雜芳基。如本文使用，“脂環族”基團包含“環烷基”基團和“環烯基”基團，其中每一個如下所述任選地取代。如本文使用，“環烷基”基團指3至10個(例如5至10個)碳原子的飽和碳環的單或雙-環(稠合或橋連的)。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基(adamantly)、降冰片基(norbomyl))、庫基(cubyl)、八氫茚基、十氫萘基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2.]癸基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、氮雜環烷基或((氨基羰基)環烷基)環烷基。如本文使用，“環烯基”基團指具有一個或多個雙鍵的3-10個(例如4-8個)碳原子的非芳香碳環的環。環烯基基團的例子包括環戊烯基、1，4-環六-二-烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環己烯基、環戊烯基、雙環[2.2.2]辛烯基或雙環[3.3.1]壬烯基。環烷基或環烯基可以任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基諸如脂肪族(例如烷基、鏈烯基或炔基)；脂環族；(脂環族的)脂肪族的；脂雜環族的；(脂雜環族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環族的)氧基；(脂雜環族的)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧基；(雜芳脂肪族的)氧基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；酰胺基(例如，(脂肪族的)羰基氨基、(脂環族的)羰基氨基、((脂環族的)脂肪族的)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族的)羰基氨基、(脂雜環族的)羰基氨基、((脂雜環族的)脂肪族的)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂肪族的)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)；酰基(例如(脂環族的)羰基、((脂環族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環族的)羰基、((脂雜環族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；氰基；鹵素；羥基；巰基；硫酰(例如烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-)；亞磺酰基(例如烷基-S(O)-)；硫烷基(例如烷基-S-)；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代或氨基甲酰基。如本文使用，“環狀部分”包括脂環族的、脂雜環族的、芳基或雜芳基，其中每一個已在先前被定義。如本文使用，術語“脂雜環族的”包含雜環烷基和雜環烯基，其中每一個如下所述被任選地取代。如本文使用，“雜環烷基”基團指3-10元的單或雙環的(稠合的或橋連的)(例如5至10元的單或雙環的)飽和環結構，其中一個或多個環原子為雜原子(例如N、O、S或其組合)。雜環烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，4-二氧戊環基(1，4-dioxolanyl)、1，4-二噻烷基(1，4-dithianyl)、1，3-二氧戊環基、oxazolidyl、isoxazolidyl、嗎啡基、硫代嗎啉基、八氫苯并呋喃基、octahydrochromenyl、octahydrothiochromenyl、八氫吲哚基、octahydropyrindinyl、十氫喹啉基、八氫苯并[b]噻吩基、2-噁-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和2，6-二噁-三環[3.3.1.03，7]壬基。單環的雜環烷基可以與苯基部分諸如四氫異喹啉稠合。如本文使用，“雜環烯基”基團指具有一個或多個雙鍵的單或雙環的(例如5至10元的單或雙環的)非芳香環結構，并且其中一個或多個環原子為雜原子(例如N、O或S)。單環和雙環雜脂肪根據標準化學命名法編號。雜環烷基或雜環烯基基團可以任選地用一個或多個取代基取代。這些取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環族的；(脂環族的)脂肪族的；脂雜環族的；(脂雜環族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環族的)氧基；(脂雜環族的)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧基；(雜芳脂肪族的)氧基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的雙環或三環芳基的非芳香碳環上)；疊氮化物(即-N3)、硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂環族的)羰基、((脂環族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環族的)羰基、((脂雜環族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂環族的-S(O)-)；亞磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’的R”的每一個在剛才提到的例子中可以獨立地是脂肪族的。如本文使用，“雜芳基”基團指具有4至15個環原子的單環的、雙環的或三環的環體系，其中至少一個環原子為雜原子(例如N、O、S或其組合)并且其中單環的環體系是芳香的或在雙環的或三環的環體系中至少一個環是芳香的。雜芳基包括具有2至3個環的苯并稠合的環體系。例如，苯并稠合的基團包括具有一個或兩個4至8元的脂雜環族部分的苯并稠合(例如indolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基或異喹啉基)。雜芳基的一些例子為氮雜環丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、氧雜蒽、硫代氧雜蒽、吩噻嗪(phenothiazine)、二氫吲哚、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、puryl、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪(phthalazyl)、喹唑啉基、喹握啉基、異喹啉基、4H-quinolizyl、苯并-1，2，5-噻二唑基和1，8-萘啶基(naphthyridyl)。沒有限制，單環雜芳基的例子包括呋喃基、苯硫基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-pranyl、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吡唑基和1，3，5-三唑基(triazyl)。單環雜芳基根據標準命名法編號。沒有限制，雙環雜芳基的例子包括indolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基、異喹啉基、indolizyl、異吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、bexo[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-quinolizyl、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹握啉基、1，8-萘啶基和蝶啶基。雙環雜芳基根據標準命名法編號。雜芳基任選地用一個或多個取代基取代。這種取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環族的；(脂環族的)脂肪族的；脂雜環族的；(脂雜環族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如，雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環族的)氧；(脂雜環族的)氧；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧；(雜芳脂肪族的)氧；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的雙環或三環芳基的非芳香碳環上)；疊氮化物(即-N3)、硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂環族的)羰基、((脂環族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環族的)羰基、((脂雜環族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂環族的-S(O)-)；亞磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如，-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一個在剛才提到的例子中可以獨立地是脂肪族的。可選擇地，雜芳基可以是未取代的。取代雜芳基的非限制例子包括(鹵代)雜芳基(例如單和雙(鹵代)雜芳基)、(羧基)雜芳基(例如(烷氧羰基)雜芳基)、氰基雜芳基、氨基雜芳基(例如((烷基硫酰)氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基)、(酰胺基)雜芳基(例如氨基羰基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基、(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((脂雜環族的)羰基)雜芳基或((烷基羰基)氨基)雜芳基)、(氰基烷基)雜芳基、(烷氧基)雜芳基、(磺酰胺)雜芳基(例如(氨基硫酰)雜芳基)、(硫酰)雜芳基(例如(烷基硫酰)雜芳基)、(羥基烷基)雜芳基、(烷氧基烷基)雜芳基、(羥基)雜芳基、((羧基)烷基)雜芳基、(((二烷基)氨基)烷基)雜芳基、(脂雜環族的)雜芳基、(脂環族的)雜芳基、(硝基烷基)雜芳基、(((烷基硫酰)氨基)烷基)雜芳基、((烷基硫酰)烷基)雜芳基、(氰基烷基)雜芳基、(酰基)雜芳基(例如，(烷基羰基)雜芳基)、(烷基)雜芳基和(鹵烷基)雜芳基(例如三鹵烷基雜芳基)。如本文使用，“雜芳脂肪族的”基團(例如雜芳烷基)指被雜芳基取代的脂肪族基團(例如C1-4烷基基團)。“脂肪族的”、“烷基”和“雜芳基”已在上文被定義。如本文使用，“雜芳烷基”基團指被雜芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。“烷基”和“雜芳基”已在上文定義。雜芳烷基任選地用一個或多個取代基取代。此類取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環族的；(脂環族的)脂肪族的；脂雜環族的；(脂雜環族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環族的)氧；(脂雜環族的)氧；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧；(雜芳脂肪族的)氧；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的雙環或三環芳基的非芳香碳環上)；疊氮化物(即-N3)，硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂環族的)羰基、((脂環族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環族的)羰基、((脂雜環族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；磺酰基(例如脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂環族的-S(O)-)；亞磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一個在剛才提到的例子中可以獨立地是脂肪族的。如本文使用，“酰基”基團指甲酰基或RX-C(O)-(諸如-烷基-C(O)-，也被稱為“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已在先前被定義。乙酰基和新戊酰基為酰基的例子。如本文使用，“芳酰基”或“雜芳酰基”基團指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳酰基或雜芳酰基的芳基和雜芳基部分任選地如先前所定義的被取代。如本文使用，“烷氧基”基指烷基-O-基團，其中“烷基”已在先前被定義。如本文使用，“氨基甲酰基”基團指具有結構-O-C(O)-NRXRY或-NRX-C(O)-O-RZ的基團，其中RX和RY如上文所定義并且RZ可以是脂肪族的、芳基、芳脂肪族的、脂雜環族的、雜芳基或雜芳脂肪族的。如本文使用，“羧基”基團指當用作末端基團時的-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或當用作內部基團時的-OC(O)-或-C(O)O-。如本文使用，“鹵脂肪族的”基團指被1-3個鹵原子取代的脂肪族基團。例如，術語鹵烷基包括基團-CF3。如本文使用，“巰基”基團指-SH。如本文使用，“磺酸基的”基團指當用在末端時的-S(O)2OH或-S(O)2ORX。如本文使用，“硫酰胺”基團指當用在末端時的結構-NRX-S(O)2-NRYRZ，以及當用在內部時的-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文被定義。如本文使用，“磺酰胺”基團指當用在末端時的結構-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或當用在內部時的-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中Rx、Ry和RZ在上文被定義。如本文使用，“硫烷基”基團指當用在末端時的-S-RX，以及當用在內部時的-S-，其中RX已在上文被定義。硫烷基的例子包括脂肪族的-S-、脂環族的-S-、芳基-S-或類似物。如本文使用，“亞磺酰基”基團指當用在末端時的-S(O)-RX，以及當用在內部時的-S(O)-，其中RX已在上文被定義。示例性的亞磺酰基基團包括脂肪族的-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂環族的(脂肪族的))-S(O)-、環烷基-S(O)-、脂雜環族的-S(O)-、雜芳基-S(O)-或類似物。如本文使用，“磺酰基”基團指當用在末端時的-S(O)2-RX，以及當用在內部時的-S(O)2-，其中RX已在上文被定義。示例性的磺酰基基團包括脂肪族的-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂環族的(脂肪族的))-S(O)2-、脂環族的-S(O)2-、脂雜環族的-S(O)2-、雜芳基-S(O)2-、(脂環族的(酰胺基(脂肪族的)))-S(O)2-或類似物。如本文使用，“亞砜”基團指當用在末端時的-O-SO-RX或-SO-O-RX，以及當用在內部時的-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上文被定義。如本文使用，“鹵素”或“鹵代”基團指氟、氯、溴或碘。如本文使用，“烷氧羰基”——其被術語羧基包含，單獨或結合其它基團使用——指諸如烷基-O-C(O)-的基團。如本文使用，“烷氧基烷基”指諸如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基已在上文被定義。如本文使用，“羰基”指-C(O)-。如本文使用，“氧代”指＝O。如本文使用，“氨基烷基”指(RX)2N-烷基-結構。如本文使用，“氰基烷基”指(NC)-烷基-結構。如本文使用，“脲”基團指-NRX-CO-NRYRZ結構以及“硫脲”基團指當用在末端時的-NRX-CS-NRYRZ結構和當用在內部時的-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文被定義。如本文使用，“胍”基團指-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-N(RX)C＝(N(RX))N(RXRY)結構，其中RX和RY已在上文被定義。如本文使用，術語“脒基”基團指結構-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上文被定義。一般而言，術語“連位”(“vicinal”)指在包括兩個或更多個碳原子的基團上的取代基的定位，其中該取代基被連接到鄰近的碳原子。一般而言，術語“孿位”(“geminal”)指在包括兩個或更多個碳原子的基團上的取代基的定位，其中取代基被連接到相同的碳原子。術語“在末端”和“在內部”指取代基內基團的位置。當基團存在于取代基的末端而不進一步連接到化學結構其它部分時，基團為末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基，是羧基末端使用的例子。當基團存在在取代基的中間，在該取代基的末端連接有化學結構的其它部分，該基團為內部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是羧基內部的使用的例子。如本文使用，術語“環狀基團”包含單、雙和三環的環體系，其包括脂環族的、脂雜環族的、芳基或雜芳基，其中的每個已在先前被定義。如本文使用，術語“橋連的雙環的環體系”指雙環的脂雜環族的(heterocyclicalipahtic)環體系或雙環的脂環族的環體系，其中所述環具有至少兩個共用原子。橋連的雙環體系的例子包括但不限于金剛烷基、norbornanyl、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.2.3]壬基、2-噁雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基和2，6-二噁三環[3.3.1.03，7]壬基。橋連的雙環體系可以任選地用一個或多個取代基取代，諸如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵烷基諸如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、酰基、巰基、烷基硫烷基、亞砜、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧代或氨基甲酰基。短語“任選地取代”與短語“取代或未取代”可交替地使用。如本文所述，本發明的化合物可任選地被一個或多個取代基取代，諸如上文一般說明的那些或通過本發明具體的類別、亞類別和種類例證的那些。如本文所述，變量R1、R2或R3，以及式(I)中含有的其它變量包含具體的基團，諸如烷基和芳基。除非另有說明，對于變量R1、R2和R3，以及其中含有的其它變量，每個具體的基團可以任選地被一個或多個本文所述的取代基取代。每個具體基團的取代基進一步任選地被一至三個鹵素、氰基、氧代烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、鹵代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代以及烷基硫烷基可以任選地被一至三個鹵素、氰基、氧代烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、鹵代烷基和烷基取代。作為另一例子，(環烷基)羰基氨基的環烷基部分可以任選地被一至三個鹵素、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵代烷基和烷基取代。當兩個烷氧基連接到相同的原子或鄰近的原子是，這兩個烷氧基可與它們連接的原子一起形成環。一般而言，術語“取代”是否在術語“任選地”之前，指給定結構中用具體取代基的自由基取代氫自由基。具體的取代基在上述定義中和下述化合物的描述及其實施例中描述。除非另有說明，任選地取代基團可具有在基團的每個可取代的位置的取代基，并且當任何給定的結構中不止一個位置可被不止一個選自具體基團的取代基取代時，取代基在每個位置上可以相同或不同。環狀取代基——諸如雜環烷基，可以被連接到另一環——諸如環烷基以形成螺雙環體系，例如、兩個環共用一個共用原子。本領域的技術人員應意識到由本發明預想的取代基組合是那些產生穩定或化學上可行的化合物的組合。如本文使用，短語“穩定或化學上可行的”指當經受這樣的條件時用于它們的生產、檢測，和優選地，它們的回收、純化以及用于一個或多個本文公開的目的時，實質上不變化的化合物。在一些實施方式中，穩定的化合物或化學上可行的化合物是當在40℃或較低的溫度下，在不存在濕氣或其它化學反應條件的情況下，保持至少一周實質上不變化的化合物。如本文使用，治療的“對象”為通常所指并因此可與“患者”互換，諸如動物(例如哺乳動物諸如人)。如本文使用，“有效量”定義為給予治療的患者治療效果的所需量，并且通常根據患者的年齡、表面積、重量和狀態確定。Freireich等，CancerChemother.Rep.，50219(1966)描述了動物和人的劑量相互關系(根據毫克每體表平方米)。體表面積可由患者的高度和重量大約確定。參見，例如，ScientificTables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，NewYork，537(1970)。除非另有說明，本文確定的所有環狀自由基部分可以連接到式(I)在任何環原子處的另一部分。除非另有說明，本文所述的結構的含義也包括該結構的所有同分異構的(例如對映異構的、非對映異構的和幾何的(或構象的))形式；例如，每個不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構體和(Z)和(E)構象異構體。因此，該化合物的單一立體化學異構體以及對映異構的、非對映異構的和幾何的(或構象的)混合物在本發明的范圍內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構的形式在本發明的范圍內。另外，除非另有說明，本文所述的結構的含義還包括僅在一個或多個富含同位素的原子存在不同的化合物。例如，具有該結構的化合物——除氘或氚的氫取代或富含13C或14C的碳的碳取代外——在本發明的范圍內。這些化合物用作例如生物試驗中的分析工具或探針。發明詳述一般而言，本發明的特征是式(I)化合物、或其前體藥物、多晶型物、互變異構體、對映異構體、立體異構體、溶劑化物、N-氧化物衍生物或藥學上可接受的鹽。這些化合物能夠調節(例如抑制)涉及細胞有絲分裂的蛋白質激酶的功能。在式(I)中R1是氫或者鹵素；R2是-L1-Ra，其中L1是一個鍵或烷基，以及Ra是環己基、環庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、嗎啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每個任選地用1至3個取代基取代；或Ra是取代的苯基；R3是-Rb-L2-Rc；其中Rb是芳基、雜芳基、環烷基或者雜環烷基，并且是任選地用1到3個取代基取代的；其中當鄰近時，取代基中的兩個與它們被連接的一個或者多個原子一起能夠形成5到16元的環，其具有0到6個雜環原子，L2是一個鍵、-(CRxRy)n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-CO-NRx-、-SO2-NRx-、-NRx-CO-O-、-NRx-SO2-O-、-NRx-CO-NRy-、-NRx-SO2-NRy-、-CO-NRx-NRy-、-SO2-NRx-NRy-、-NRx-CO-CO-O-、-NRx-SO2-SO2-O-、-S(O)2-Nx-CO-Ry-、-CO-Nx-S(O)2-Ry-或者-(NRxRy)C＝N-O-；Rc是氫、烷基、鏈烯基、炔基、guanidinyl、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環烯基)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且除了氫以外時，其是任選地用1到3個取代基取代的；Rx和Ry中的每一個獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基或者-P(O)(O-烷基)2，其中在Rx或者Ry中的烷基或者芳基部分是任選地用1到3個取代基取代的；以及n是0、1、2或者3。1至3個任選的取代基的每一個在Ra、Rb、Rc、Rx和Ry上獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、鹵素、CN、NO2、N3、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)2-OR、-O-S(O)2-OR、-NR-S(O)2-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，其中R和R’中的每一個獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；以及R”是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基。式(I)化合物的合成通過已知的方法，從可購得或者已知的起始原料可以合成式(I)化合物。在以下方案1-5中提供了式(I)化合物的示例性合成路線。一般的方案不是限制性的，它可以應用于其它化合物制備，這些其他化合物包括不同于以下明確顯示的變量。在方案1中說明了制備式(I)化合物的一種方法。方案1參考方案1，使用例如二異丁基氫化鋁(DIBAL)將嘧啶酯1還原成為對應的醇2。使用例如二氧化錳對2的氧化提供對應的醛3。醛3可以與肼反應以提供式6化合物，其中R1是H。可選地，醛3可以與例如格氏試劑(Grignardreagent)R1MgX反應以提供中間產物醇4，其中R1是除H以外的基團。4的氧化提供了酮5，酮5可以與肼反應以提供吡唑并嘧啶6。使用例如鹵代烷諸如R2X來烷化6提供中間體7。可選地，使用例如芳基硼酸諸如R2B(OH)2在Cu(OAc)2存在下來處理6提供中間體7(R2＝芳基)。使用例如Oxone采氧化硫醚7提供砜8。8與胺R3NH2的反應提供了式(I)化合物。方案2說明了制備式(I)化合物的另一種方法，其中R1是H。方案2參考方案2，氰基丙烯酸酯10與肼11的反應提供氨基吡唑12。將12與苯甲酰氯和硫氰酸鉀的反應提供苯甲酰硫脲13，在甲醇中用氫氧化鈉處理所述苯甲酰硫脲13提供吡唑并嘧啶14。在氫氧化鈉存在的情況下，使用碘甲基來烷化14提供硫醚15。15與三氯氧磷(phosphorousoxychloride)反應提供氯代嘧啶16，在乙酸存在的情況下，鋅將氯代嘧啶16還原成為吡唑并嘧啶17。使用Oxone來氧化17提供砜18，砜18與胺R3NH2反應提供式(I)化合物，其中R1是H。在一些實施方式中，其中R3是例如氨基取代的芳基，式(I)化合物的另外的例子可以如方案3中所說明地進行制備。方案3參考方案3，氨基取代的化合物19可以與式Rc-L3-Q化合物反應，其中L3是-C(O)-、-SO2-或者-P(ORX)2-并且Q代表鹵化物，或者Rc-L3-Q代表酸酐，以提供式20的單取代化合物或者式21的雙取代化合物。方案4說明了制備式I化合物的另一種方法，其中，例如R3是氨基取代的芳香基。方案4參考方案4，氨基取代的化合物19可以與式R2OH的化合物反應以提供式I.化合物。在進一步的實施方式中，可以如方案5中的說明來制備式(I)化合物，其中R3是芳基-四唑。方案5參考方案4，腈基取代化合物22與三烷基錫疊氮化物例如三甲基錫疊氮化物反應以提供中間體錫-四唑23。在無機酸例如鹽酸存在的情況下，水解提供式24的本發明化合物。含有式(I)化合物的組合物的施用如上定義，有效量是對治療的患者具有治療效果的所需量。對于式(I)化合物，有效量的范圍可以為例如從大約1mg/kg到大約150mg/kg(例如從大約1mg/kg到大約100mg/kg)。如本領域普通技術人員所認識到的，有效量也可以根據施用途徑、賦形劑使用以及與包括使用治療劑和/或放射治療的其他治療方法合用而變化。為了生產單劑量形式的組合物，可以與其它載體原料結合的本發明化合物的量會根據治療的主體(hosttreated)，具體的施用方式而變化。例如，組合物可以被配制，以便在0.01-100mg/kg之間體重/天的劑量的調節劑可以施用給正接受這些組合物的患者。也應理解的是，任何具體患者的具體施用劑量和治療方案會根據各種因素而變化，其包括使用的具體化合物活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、日常飲食、施用時間、排泄速率、藥物組合和治療醫生的判斷以及正在被治療的具體疾病的嚴重性。在組合物中本發明化合物的量同時也取決于組合物中的具體化合物。根據被治療或者預防的具體狀況或疾病，另外的治療劑——通常被施用以治療或者預防該狀況——也可以存在于本發明組合物中。如本文所使用，另外的治療劑——其通常被施用以治療或者預防具體疾病或狀況——被已知為“適于正被治療的疾病或者狀況”。式(I)化合物可以用任何適合于藥學化合物的施用方式來施用，其包括但不限于藥丸、片劑、膠囊、噴霧、栓劑、用于吸入或者注射的液體制劑或者用作眼睛或者耳朵滴劑、飲食補充劑和局部制劑。藥學上可接受的組合物包括活性劑的水溶液，其在等滲生理鹽水、5％葡萄糖或者其它熟知的藥學上可接受的賦形劑中。增溶劑例如環糊精或者本領域普通人員熟知的其它增溶劑可以作為用于遞送治療化合物的藥學的賦形劑來使用。關于施用途徑，組合物可以口服、鼻內、經皮、皮內、陰道、耳內、眼內、口腔、直腸、經黏膜施用，或者經吸入、植入(例如外科手術地)或者靜脈施用。組合物可以施用至動物(例如哺乳動物，諸如人類、非人類的靈長類、馬、狗、牛、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、倉鼠、沙鼠、或白鼬、或鳥或爬行動物如蜥蜴)。治療劑的控制釋放可以利用各種技術。已知的裝置具有單片層(monolithiclayer)或者涂層，其包含了異質溶液和/或在聚合的物質中活性劑的分散，其中活性劑的擴散是速率限制的，活性劑經過聚合物擴散到聚合物流通界面并且釋放入周圍流體。在一些裝置中，可溶性物質也是被溶解或者被分散在聚合材料中，以使材料溶解后，留下附加的孔或者通道。基質裝置通常也是擴散限制的，但是其與通道或者裝置的其它內部幾何體也在將活性劑釋放到流體中發揮作用。通道可以是預先存在的通道或者由釋放劑或其它可溶性物質留下的通道。易蝕的或者可降解的裝置通常具有物理地固定在聚合物中的活性劑。活性劑可以通過聚合物材料溶解和/或分散。通過水解不穩定的鍵，聚合物材料經常隨時間被水解地降解，使得聚合物腐蝕成為流體，釋放活性劑進入流體。親水性聚合物具有相對于疏水性聚合物的通常較快腐蝕速率。疏水性聚合物被認為具有幾乎完全地活性劑表面擴散、其具有從表面向內的腐蝕。親水性聚合物被認為使得水滲透聚合物表面、使表面下的不穩定鍵水解，可以導致聚合物均勻或者大塊腐蝕。可植入裝置的涂層可以包括聚合物的摻合物，其中每種聚合物具有不同的治療劑釋放速率。例如，涂層可以包括聚乳酸/聚環氧乙烷(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸內酯(PLA-PCL)共聚物。相對于聚乳酸/聚己酸內酯(PLA-PCL)共聚物，聚乳酸/聚環氧乙烷(PLA-PEO)共聚物可顯出較高的治療劑釋放速率。治療劑隨時間遞送的相對量和劑量速率可以通過控制相對于較慢釋放聚合物的較快釋放聚合物的相對量來控制。對于較高的起始釋放速率，可以增加較快聚合物相對于較慢釋放聚合物的比例。如果期望的是大部分的劑量經過長時間段被釋放，那么大部分的聚合物可以是較慢釋放的聚合物。通過用聚合物、活性劑和溶劑的溶液或者分散體來噴涂支架可涂布支架(stent)。溶劑可以被蒸發，留下聚合物和活性劑的涂層。活性劑可以在聚合物中溶解和/或分散。在一些實施方式中，共聚物可以經過支架體被擠出。式(I)化合物的用途在細胞有絲分裂，例如腫瘤細胞增殖的細胞異常生長中發現本發明化合物有對蛋白激酶例如多種有絲分裂激酶中的一種或者多種(例如極光激酶、polo樣激酶或者周期蛋白依賴性激酶)具有抑制作用。因此，通過使用本發明化合物的有效量，本發明化合物可用于抑制細胞的異常生長，包括轉化細胞。細胞的異常生長是指不依賴于正常調節機理的細胞生長(例如喪失接觸抑制)。這包括了以下的異常生長(1)表達有活性的ras致癌基因(rasoncogene)的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)腫瘤細胞，其中所述ras蛋白是有活性的，其是另一基因的致癌突變的結果；(3)其它增殖性疾病的良性和惡性細胞，其中異常的ras活化作用發生。此外，在文獻中已表明ras致癌基因不僅通過直接作用腫瘤細胞來促成體內的腫瘤生長，而且間接地促成體內的腫瘤生長，例如通過促進腫瘤誘導的血管生成(參見Rak.J.等，CancerResearch，554575-4580，1995)。因此，藥理學的靶向突變ras致癌基因可能部分地通過抑制腫瘤誘導的血管生成令人信服地阻止了實體瘤在體內的生長，。可以被本發明化合物抑制的例子包括但不限于肺癌(如腺癌)、胰腺癌(如胰腺腫瘤，例如外分泌胰腺腫瘤)、結腸癌(如結腸直腸腫瘤，諸如例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、淋系的造血腫瘤(如急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、髓系白血病(例如急性髓系白血病(AML))、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間充質細胞來源的腫瘤(例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、黑色素瘤、畸形癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、皮膚良性腫瘤(如角化棘皮瘤)、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌。化合物可以適當方式例如靜脈、皮下、口服、腸胃外或者局部施用。本發明還提供抑制良性和惡性的增殖性疾病的方法，其中ras蛋白是異常地被激活，這是基因中致癌突變的結果。通過給需要這樣治療的對象施用本文所述化合物的有效量，可以完成所述的抑制。例如，本發明化合物可以抑制良性增殖性疾病神經纖維瘤或者腫瘤，其中由于酪氨酸激酶致癌基因的突變或者過表達而使ras被激活。該文件所引用的所有參考文獻通過引用全部并入本文。以下所述的實施例是為了使本文所述的發明能夠被更容易地理解。這些實施例僅用于說明性目的，而不應該被解釋為以任何方式限制本發明。一般實驗在Bruker400MHz設備上測定1H-NMR光譜。在AgilentESI-TOF質譜儀上記錄質譜。在Agilent1100設備上進行HPLC。用于這些化合物的HPLC方法如下柱AgilentZorbax300SBC18，4.6X150mm，5μm；柱溫度環境溫度；流速1.0ml/min，梯度在7分鐘內，水中(0.1％TFA)的5％乙腈*(0.05％TFA)到100％乙腈(0.05％TFA)，保持100％乙腈(0.05％TFA)2分鐘。制備吡唑[3，4-d]嘧啶的一般方法一般方法1-11-烷基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成根據J.Adams在WO03/029209A2中所述方法進行該化合物的合成。具體地，將偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropylazodicarboxylate，DIAD)在氮氣條件下在-78℃滴加至THF中的三苯基磷溶液。在醇R2OH(R2是烷基)加入前，將反應混合物攪拌5分鐘。將混合物再攪拌5分鐘，隨后加入6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。將產生的反應混合物在室溫下攪拌2小時。旋轉蒸發溶劑，加入乙醚，過濾混合物，并且旋轉蒸發濾出液。用快速色譜法(EtOAc/己烷)純化粗原料以提供標題所述化合物。一般方法1-21-環庚基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(2.36g，11.6mmol)在氮氣條件下滴加至在-78℃的20mLTHF溶液中的三苯磷(3.05g，11.6mmol)溶液。在加入環庚醇(1.34g，11.7mmol)之前，將反應混合物攪拌5分鐘。混合物攪拌5分鐘，隨后加入6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶(1.6g，9.6mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時。在硅膠上(10％EtOAc/己烷)用色譜法分離反應混合物，提供2.32g固體(90.6％產率)的1-環庚基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。Rf(25％EtOAc/己烷)0.5。HPLCtR7.69分鐘。一般方法1-31-芳基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成根據P.Y.S.Lam在TetrahedronLett.，1998，39，2941中所述方法進行該化合物的合成。具體地，將DCM、醋酸銅和吡啶加入至活化分子篩MS4將混合物在室溫攪拌15分鐘后，將6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶和R2B(OH)2(R2是芳基)加入到混合物。在室溫攪拌2天后，過濾反應混合物，用水、鹵水(Brine)和氫氧化胺的混合物洗滌，并且隨后用硫酸鈉干燥。用快速色譜法(乙酸乙酯或者丙酮/己烷)純化粗原料以產生標題所述的化合物。一般方法1-45-氨基-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成根據M.Kopp在J.HeteroryclicChem.，2001，38，1045-1050中所述方法進行這個化合物的合成。具體地，將在乙醇和三乙胺中任意取代的肼鹽酸加入到圓底燒瓶。在加熱到90℃和加入(Z)-2-氰基-3-乙氧基羧酸乙酯之前，將反應混合物在室溫攪拌15分鐘。因此，獲得的反應混合物在90℃加熱1小時，并且隨后冷卻到室溫。過濾沉淀物并用乙醚清洗，并且隨后在高真空下干燥以產生標題所述的化合物。一般方法1-55-(3-苯甲酰硫脲基)-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯根據F.Carraro等在J.Med.Chem.，2006，49，1549-1561中所述方法合成標題所述的化合物。具體地，將在丙酮中的硫氰酸鉀加至圓底燒瓶，接著在室溫加入苯甲酰氯。在5-氨基-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯加入到混合物之前，將反應混合物攪拌10分鐘。將產生的混合物加熱至回流過夜并冷卻到室溫。通過旋轉蒸發來去除溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物并用水、鹵水清洗，用MgSO4干燥并且濃縮以產生標題所述的化合物。一般方法1-66-巰基-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成根據F.Carraro等在J.Med.Chem.，2006，49，1549-1561中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將甲醇中的5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯在室溫加入到在水中的氫氧化鈉，并且將生成的反應混合物加熱回流3小時。隨后將反應混合物冷卻到室溫并用飽和的NH4Cl酸化。過濾產生的沉淀以產生標題所述的化合物。一般方法1-71-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成根據F.Carraro等在theJournalofMedicinalChemistry，2006，49，1549-1561中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將水中的NaOH和烷基碘(例如甲基碘)在室溫下加入到DMF中的6-巰基-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇。將反應混合物攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl中和。過濾產生的沉淀以產生標題所述的化合物。一般方法1-84-氯-1取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成根據F.Carraro等在JournalofMedicinalChemistry，2006，49，1549-1561中所述方法進行標題化合物的合成。具體地，將POCl3在室溫加入到1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇中并將產生的混合物在回流下加熱1小時。將反應混合物冷卻到室溫，形成沉淀并將其過濾以產生標題所述的化合物。一般方法1-96-(甲硫基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成將Rieke鋅(Riekezinc)在室溫下加入到在四氫呋喃和乙酸中的4-氯-1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。將反應混合物在80℃加熱20分鐘，并且隨后冷卻到室溫。隨后通過硅藻土過濾反應混合物并且濃縮濾液，并用乙酸乙酯萃取濾液，用水、鹵水清洗并干燥和濃縮以產生粗產品。用快速色譜法(EtOAc/己烷)純化粗原料以產生標題所述的化合物。一般方法1-103-任意取代-6-(甲基磺酰基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成將在水中的Oxone(5當量)加入到在甲醇中的6-(甲硫基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶，并且在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物和隨后用EtOAc萃取，用水、鹵水清洗，干燥并濃縮。用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化粗原料以產生標題所述的化合物。一般方法1-11式(I)化合物的合成將在DMSO中的1-取代-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶和任意取代的苯胺(5當量)在室溫下加到密封試管中。將反應混合物加熱到大約110℃，其持續30分鐘到過夜的時間，并且隨后冷卻到室溫。用水終止混合物并用EtOAc萃取，用水、鹵水洗滌，干燥和濃縮以產生粗產物。用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)純化原料以產生式(I)化合物。一般方法1-12N-(4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷磺酰胺的合成將甲烷磺酰氯(1當量)或者甲烷磺酸酐和DIEA(1.5當量)在室溫下加入到在CHCl3中的N1-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4二胺。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘，并隨后用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)純化以產生標題所述的化合物。一般方法1-13N-(4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺.將甲烷磺酰氯(5當量)或者甲烷磺酸酐和DIEA(7.5當量)在室溫下加入到在CHCl3中的N1-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4二胺甲烷磺酰氯(5當量)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘，并隨后用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)純化以產生標題所述的化合物。一般方法1-144-(1-環庚基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)-N-(取代-磺酰基)苯甲酰胺的合成根據C.F.Sturino等在TetrahedronLett.，1998，39，5891中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5當量)、DMAP(10當量)和S-取代-磺酰胺(10當量)加入到在1/1/1/的叔丁醇/1，2-二氯乙烷/DMF混合物中的4-(1-環庚基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)苯甲酸。將反應混合物在室溫攪拌2個小時后，向其中加入2.0MHCl。產生的反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌和用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮以產生粗產物。在DCM中粉碎粗產物后，將標題所述的化合物以白色固體分離。一般方法1-15N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺的合成根據J.V.Duncia在J.Org.Chem.，1991，56，2395-2400中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將在5mL甲苯中的4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)苯基氰(1.0mmol)和三甲錫疊氮化物(2.00mmol)的懸浮液在氮氣環境中在回流條件下加熱40-60小時，產生粗三甲基錫中間體。將粗中間體溶解至5mL的二噁烷(dioxane)，并在4.0MHCl存在時攪拌30分鐘以產生標題所述的化合物。制備1H-吲哚-4-基硼酸和5，6，7，8-四氫萘-1-基硼酸的一般方法一般方法2-17-取代-1H-吲哚-4-基-硼酸的合成根據L.Li在TetrahedronLett.，2003，44，5987-5990中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，用乙烯基溴化鎂處理6-取代-3-溴-硝基苯的溶液以產生7-取代吲哚，用快速色譜法純化產生的7-取代吲哚。然后將7-取代吲哚與雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)在鈀(O)存在時反應以提供7-取代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吲哚，使用高碘酸鈉在乙酸/水/四氫呋喃中將其水解成為標題所述的化合物。一般方法2-24-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基硼酸的合成根據JohnA.Lowe，III在J.Med.Chem.，2004，47，1575-1586中所述的方法進行標題所述化合物的合成。具體地，通過用1當量的四丁基三溴化處理，從1-萘酚制備4-溴-1-萘酚。隨后將其溶解于乙腈，用芐基溴和碳酸鉀處理，并且在回流條件下加熱14小時以提供4-溴-1-芐氧基萘。隨后將化合物4-溴-1-芐氧基萘與正丁基鋰和硼酸三乙酯反應以提供標題化合物。制備3，4-取代苯胺的一般方法一般方法3-1(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺)的合成根據美國專利申請公開號2006058341(2006.03.16)中所述進行標題所述化合物的合成。具體地，將1-甲基哌嗪在室溫加入到在四氫呋喃中的4-硝基芐基氯溶液。將溶液在攪拌3小時，在此時間之后，將粗反應物用乙酸乙酯稀釋和用水反復洗滌。濃縮干燥的有機物以直接產生4-硝基芐基胺加合物。隨后用在四氫呋喃中蘭尼鎳(RaineyNickel)在75PSI處理12小時，產生標題所述的化合物。一般方法3-22-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯類似物的合成根據Lawrence等在J.Org.Chem.，2002，67，457-464中所述方法進行標題化合物的合成。將2-氯丙酸乙酯和硝基苯在DMF中的溶液滴加至在0℃DMF中的氫化鈉懸浮液。在0℃攪拌30分鐘，隨后加熱到25℃。隨后將甲基碘加入到該溶液中，并且將混合物攪拌2個多小時。用1MHCl終止反應溶液并用二氯甲烷稀釋、。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相并用硫酸鈉干燥。濃縮有機相產生為不需要純化的標題所述化合物，其為黏性棕色油狀物。當R是氯時，快速色譜是必要的。一般方法3-3乙基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯的合成根據G.Nannini在Arzneimittel-Forschung，1973，23，1090-1100中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將2-氯-4-硝基苯甲酸放入純的亞硫酰氯中并回流1小時。在減壓條件下除去溶劑以產生2-氯-4-硝基苯甲酰氯，其為黃色油狀物。將其用在乙醚中的三甲基硅重氮甲烷在室溫處理。產生的琥珀色油狀物經快速色譜純化，以產生重氮甲酮，其為結晶的黃色固體。將其放入濕乙醇(wetethanol)溶液中，并用無水氧化銀(II)處理。在濾除催化劑后，用水稀釋母液并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機相，隨后通過濃縮產生不需要進行色譜分離的標題化合物，其為粘性黃色油狀物。一般方法3-44-(甲基磺酰甲基)苯胺(4-(methylsulfonylmethyl)anline)類似物的合成根據G.Huiping在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2004，14，187-190中所述的方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將4-硝基-芐基氯放入THF中，在其中加入甲基亞磺酸鈉。用微波在150℃輻射反應5分鐘。用水稀釋原反應溶液并用乙酸乙酯萃取。濃縮干燥后的有機相以產生黃褐色固體的取代加合物。在THF中將這種后者原料用拉尼鎳(RaineyNickel)在75PSI處理12小時以產生黃褐色固體的標題所述化合物。制備1-(4-氨基苯基)-2-(二烷基苯基)乙醇和1-(3-氨基苯基)-2-(二烷基氨基)乙醇的一般方法步驟1合成2-(4-硝基苯基)環氧乙烷根據K.Takai在AngewandteChemie，1981，93(8)，707中所述方法進行標題所述化合物的合成。將在氯仿中(21.0ml)的對-硝基苯乙烯(1.40g，9.4mmol)和間氯過氧苯甲酸苯甲酸(2.50g，11.2mmol)溶液在油浴中回流4小時，用TLC(40％乙酸乙酯在己烷中的溶液)監測。將反應混合物冷卻到室溫和過濾。棄除白色沉淀并濃縮剩下的溶液，在3.0克硅膠上吸附并經過快速色譜法純化，用25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫以產生43％產率的標題所述化合物2-(4-硝基-苯基)-環氧乙烷(2.20g)。步驟21-(4-確基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙醇的合成根據U.M.Teotino在Farmaco，EdizioneScientifica1962，17，252-65中所述方法進行標題所述化合物的合成。將在純乙醇(100.0ml)中的2-(4-硝基苯基)-環氧乙烷(0.80g，3.0mmol.)和哌啶(1.00ml，10.1mmol.)溶液在油浴中回流4小時，用TLC監測(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。將反應溶液冷卻到室溫，吸附在1.50克硅膠上并經快速色譜法純化，用2％和4％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫以產生86％產率的標題化合物1-(4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.65g)。步驟31-(4-氨基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙醇的合成向在四氫呋喃(25.0ml)中的1-(4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.60g，2.4mmol.)溶液中加入在水中(2.5ml)的蘭尼鎳(raney-nickel)漿狀溶液并在75psi進行氫化12小時。將殘留物小心地經硅藻土過濾并隨后蒸發至干燥以產生90％產率的標題化合物1-(4-氨基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.47g)。制備其它中間體的一般方法一般方法5-1(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇在氮氣環境下，將DIBAL(185mL，1M在四氫呋中，Aldrich目錄號214981，185mmol)經30分鐘逐滴(經過壓力均衡滴液漏斗)加入到在冰浴上的干燥的THF(50mL)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(10.7g，46mmol)溶液。在將其轉移到干燥的錐形燒瓶(Erlenmeyerflask)之前，將生成的黃色透明溶液另外攪拌30分鐘。隨后在冰浴上，將飽和的Na2SO4溶液逐滴加入，小心地終止反應混合物以產生暖黃凝膠狀的固體混合物。將乙酸乙酯(200mL)加入到該固體混合物中，隨后逐滴加入6.0NHCl水溶液，將固體溶解成為pH3-4的水溶液。收集EtOAc層。將水層再用EtOAc萃取(2次，每次200mL)。將合并的EtOAc層用水洗滌(2次，每次200mL)，用MgSO4干燥并濃縮以產生白色固體，將白色固體懸浮在75mL石油醚中并回流10分鐘。將混合物冷卻到環境溫度并隨后過濾產生標題所述的化合物(4.67g，53％，HPLC97％純度)。HPLCRt4.72min。1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，4.74(d，2H)，2.57(s，3H)，2.10(t，1H)。一般方法5-24-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛將(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(9.0g，47mmol)和有活性的MnO2(70g，800mmol，Aldrich目錄號217646)的混合物在120mLCH2Cl2中室溫攪拌24小時。將混合物經硅藻土(AcrosCelite521，目錄號206350010)過濾。用CH2Cl2洗滌濾餅，直到看不見紫外活性原料。濃縮合并的CH2Cl2溶液并使用25％EtOAc/己烷將其經過薄層硅膠塞(thinsilicagelplug)。濃縮濾出液以產生灰白色固體(6.37g，71.6％產率)。HPLCRt5.53min。1H-NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.88(s，1H)，2.65(s，3H)。以下說明用于制備本發明化合物一些中間體和實施例的方法。以下還提供用于測試和使用本發明化合物來抑制有絲分裂激酶并治療與這些激酶有關疾病的方法。這些實施例僅用于說明目的，而不是試圖以任何方式限制本發明的范圍。實施例16-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶在加入肼(1.8g，56mmol，AlfaAesarP/N32728)之前，將在160mLEtOH和DIEA(6.6g，52mmol)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(6.3g，33mmol)溶液在冰浴上冷卻5分鐘。隨后，在將反應放置于50℃油浴上另一個小時之前，將反應留在0℃另攪拌1小時。除去溶劑并用水洗滌殘留物，隨后在高真空下干燥以產生原產物(5.05g，91％產率)。可以從甲醇水的混合物中重結晶化合物。HPLCRt3.91min。1H-NMR(CDCl3)δ10.95(br，s，1H)，9.00(s，1H)，8.10(s，1H)，2.66(s，3H)。實施例21-(1，2-二氫苊-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-1，通過1，2-二氫苊-1-醇(1，2-dihydroacenaphthylen-l-ol)和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt7.47min。1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.17(d，1H)，6.95(m，1H)，4.99(m，1H)，4.11(m，1H)，3.92(m，1H)，2.3(s，3H)。實施例31-(1，2-二氫苊-1-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化1-(1，2-二氫苊-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標題化合物。HPLCRt6.36min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，1H)，7.75(d，1H)，7.61(t，1H)，7.44(m，2H)，7.09(m，2H)，4.18(m，1H)，3.86(m，1H)，3.24(s，3H)。實施例46-(甲硫基)-1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1，通過2-硝基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(Mitsunobucoupling)來合成標題所述化合物。HPLCRt6.79min。LC/MS302(M+1)。實施例56-(甲基磺酰基)-1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化6-(甲硫基)-1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標題所述化合物。HPLCRt5.79min。LC/MS334(M+1)。實施例66-(甲硫基)-1-(4-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-1，通過4-硝基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯來合成標題化合物。HPLCRt6.81min。LC/MS302(M+1)。實施例76-(甲基磺酰基)-1-(4-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化6-(甲基磺酰基)-1-(4-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標題化合物。HPLCRt5.854min。LC/MS334(M+1)。實施例8(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-1，通過(S)-1-苯基乙醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt6.98min。1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(m，5H)，6.18(q，1H)，2.64(s，3H)，2.01(d，3H)。實施例9(S)-6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標題所述化合物。HPLCRt5.79min。1H-NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.34(s，1H)，7.35(m，5H)，6.35(q，1H)，3.43(s，3H)，2.06(d，3H)。實施例101-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯根據一般方法1-1，通過1-羥基-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt8.21min。LC/MS是403(M+1)。實施例111-(6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯根據一般方法1-10，通過氧化1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯來合成標題所述化合物。HPLCRt7.20min。LC/MS435(M+1)。實施例12N-(1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺根據一般方法1-1，通過N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯合成標題所述化合物。HPLCRt6.10min。LC/MS340(M+1)。實施例13N-(1-(6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺根據一般方法1-10，通過氧化N-(1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺合成標題所述化合物。HPLCRt5.22min。LC/MS372(M+1)。實施例141-(4-甲氧基芐基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-1，通過4-甲氧基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt6.55min。1H-NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.99(s，1H)，7.32(m，2H)，6.84(d，2H)，5.53(s，2H)，3.77(s，3H)，2.66(s，3H)。實施例151-(4-甲氧基芐基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化1-(4-甲氧基芐基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標題所述化合物。HPLCRt5.54min。1H-NMR(CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(m，2H)，6.88(d，2H)，5.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)。實施例16(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-1，通過(R)-2，3-二氫-1H-茚-1-醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt7.15min。1H-NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(q，1H)，7.16(t，1H)，7.01(d，1H)，6.55(t，1H)，3.39(m，1H)，3.10(m，1H)，2.76(m，1H)，2.66(m，1H)，2.63(s，3H)。實施例17(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標題所述化合物。HPLCRt5.99min。1H-NMR(CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.39(d，1H)，7.31(q，1H)，7.17(t，1H)，7.00(d，1H)，6.69(t，1H)，3.45(s，1H)，3.43(m，3H)，3.13(m，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)。實施例186-(甲硫基)-1-(3-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1.1，通過3-硝基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt6.63min。1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.27(m，1H)，8.16(m，1H)，8.05(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(t，1H)，5.70(s，2H)，2.65(s，3H)。實施例196-(甲基磺酰基)-1-(3-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化6-(甲硫基)-1-(3-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標題所述化合物。HPLCRt5.83min。LC/MS334(M+1)。實施例201-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-1，通過5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯來合成標題所述化合物。HPLCRt7.41min。LC/MS313(M+1)。實施例211-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-10，通過氧化1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標題所述化合物。HPLCRt6.32min。LC/MS345.0(M+1)。實施例22乙基5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據一般方法1-4，通過縮合(3-甲氧基苯基)肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂來獲得標題所述化合物。HPLCRt6.10分鐘。1H-NMR(DMSO-D6)δ7.71(s1H)，7.45(t，1H)，7.15m，2H)，6.95(m1H)，6.35(s，2H)，4.22(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H)。實施例235-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據一般過1-4，通過縮合(4-甲氧基苯基)肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂來獲得標題所述化合物HPLCRt5.96min。1H-NMR(DMSO-D6)δ7.77(s1H)，7.45(d，2H)，7.03d，2H)，5.20(s，2H)，4.22(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H)。實施例245-氨基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據一般方法1-4，通過縮合萘-1-基肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂來獲得標題所述化合物。HPLCRt6.53min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.03(d，2H)，7.86(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，6.71(s，1H)，4.22(q，2H)，1.28(t，3H)。實施例25乙基5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據一般方法1-5，從5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯獲得標題所述化合物。HPLCRt7.14min。LC/MS425.0(M+1)。實施例26乙基5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據一般方法1-5，從5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯獲得標題所述化合物。HPLCRt7.02min。1H-NMR(CDCl3)δ12.15(s，3H)，1.35(t，3H)。實施例275-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據一般方法1-5，從5-氨基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯獲得標題所述化合物。HPLCRt7.51min。1H-NMR(DMSO)δ12.08(s，1H)，11.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.89(m，3H)，7.64(m，3H)，7.40(m，6H)，4.24(q，2H)，1.28(t，3H)。實施例286-巰基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據一般方法1-6，通過在堿性條件下環化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯來獲得標題所述化合物。HPLCRt4.96min。LC/MS275.0(M+1)。實施例296-巰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據一般方法1-6，通過在堿性條件下環化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯來獲得標題所述化合物。HPLCRt4.89min。1H-NMR(DMSO)δ10.25(s，1H)，8.11(d，2H)，7.82(s，1H)，7.06d，2H)，3.80(s，3H)。實施例306-巰基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據一般方法1-6，通過在堿性條件下環化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯來獲得標題所述化合物。HPLCRt5.59min。1H-NMR(DMSO-D6)δ10.21(s，1H)，8.09(t，2H)，8.05(s，1H)，7.96(t，1H)，7.63(m，2H)，7.50(m，1H)，7.39d，1H)。實施例311-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據一般方法1-7，從6-巰基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標題所述化合物。HPLCRt6.14min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.23(s1H)，7.95(s，2H)，7.87s，1H)，7.79(d，1H)，7.46(t，1)，6.95(d，1H)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H)。實施例321-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據一般方法1-7，從6-巰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇獲得標題所述化合物。HPLCRt6.00min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.10(d，2H)，7.72(s，1H)，7.03d，2H)，3.78(s，3H)，2.39(s，3H)。實施例331-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據一般方法1-7，從6-巰基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇獲得標題所述化合物。HPLCRt6.39min。1H-NMR(DMSO-D6)δ12.65(s1H)，8.34(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.67(m，2H)，7.57(m，1H)，7.30m，2H)，2.23(s，3H)。實施例344-氯-1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-8，用POCl3從1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標題所述化合物。HPLCRt8.26min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.61(s1H)，7.85(s，1H)，7.76d，1H)，7.50(t，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，2.67(s，3H)。實施例354-氯-1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-8，用POCl3從1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標題所述化合物。HPLCRt8.06min。1H-NMR(DMSO)δ8.59(s1H)，8.02(d，2H)，7.18(d，2H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)。實施例364-氯-1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據一般方法1-8，用POCl3從1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標題所述化合物。HPLCRt8.27min。1H-NMR(DMSO)δ8.73(s1H)，8.21(d，1H)，8.13(d，1H)，7.78(m，3H)，7.55(m，2H)，2.39(s，3H)。實施例37N-(4-(1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺根據R.N.Misra在Bioorg.Med.Chem.Lett.EN，2006，13(6)，1133-1136中所述方法進行標題所述化合物的合成。具體地，將N-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(0.34g，0.68mmol)溶解在5mlTFA中，并且將溶液在回流條件下加熱16小時。隨后在減壓條件下除去TFA以產生帶綠色的油狀殘留物，加入冰水后將該油狀殘留物轉變成固體產物。過濾固體，在其再次用乙醚洗滌之前，用大量的DCM洗滌，產生0.248g(96％產率)的標題所述產物。下表1-7提供式(I)化合物另外的具體實施例，其根據在上述方法進行制備并通過在此之后描述的方法進行測試。表1含有式(I)中R2為取代苯基的化合物表2含有式(I)中R2為4-甲氧基-2-甲基苯基的化合物表3含有式(I)中R2為酚基團的化合物表4含有式(I)中R2為芐基的化合物表5含有式(I)中R2為環庚基的化合物表6含有R2為取代環己基的化合物表6.含有式(I)中其它基團作為R2的化合物實施例414極光激酶A(AKA)的激酶分析分析按Toji，S.等在GenestoCells，9383-397(2004)中所述進行，其通過引用全部并入本文。6His-標記的Lats2底物(在PBS中5ug/mL)包被在預先用含有5％BSA和1％奶粉的TBST封閉的96-孔HisGrab板上(目錄號5142，PierceChemical，Rockford，Illinois，USA)。在激酶反應緩沖液(20mMHEPES，1mMDTT，50mMMgCl2，50uMATP，pH7.5)中將極光激酶A(MBLInternational，Woburn，Massachusetts，USA，#CY-E1165-1)稀釋(1∶200)并使其在30℃自動活化60分鐘。隨后加入本發明的化合物，并且在30℃溫育混合物60分鐘。溫育后，將極光激酶A加入到Lats2包被的HisGrab板，并在30℃溫育1小時，隨后用含有0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗滌兩次。在抗體稀釋緩沖液中(含有5％BSA和1％奶粉的TBST)將Anti-Phospho-Lats2-Ser83單克隆抗體(MBLInternational，#ST-3B11)進行稀釋(1∶500)，加入到每個孔，并且隨后在室溫溫育30分鐘。然后每個孔用PBST洗滌兩次。在含有BSA和牛奶的TBST中將偶聯辣根過氧化物酶(HRP)的羊抗鼠IgG(JacksonImmunoresearch，WestGrove，Pennsylvania，USA，#115-035-003)進行稀釋(1∶4000)，加到每個孔，并且隨后在室溫溫育30分鐘。每個孔用PBST洗滌5次，然后加入100uL的TMBUltraHRP底物(PierceChemical，#34028)，并且將混合物在室溫溫育5分鐘。然后向每個孔中加入100uL1NH2SO4，并且使用分光光度板讀出器測量在450nM波長的吸收值。將用DMSO作為抑制劑溫育的極光激酶(對照)定義為100％活性。EC50定義為具有極光激酶50％抑制作用的化合物濃度。大部分測試的化合物顯示出小于2μM的IC50值，一些小于0.2μM，一些小于0.08μM和一些甚至小于0.01μM。結果顯示測試的式(I)化合物顯示對極光激酶A的高抑制作用。實施例415極光激酶A(AKA)的激酶分析該分析類似于如上實施例77所述的分析。具體地，使用Z-溶解激酶分析絲氨酸/蘇氨酸1肽試劑盒(Z-LyteKinaseAssaySer/Thr1PeptideKit)(Invitrogen，#PV3174)以及合成多肽底物Ser-Thr1肽(Invitrogen，#PV3196)，所述合成多肽底物Ser-Thr1肽用可組成FRET對的供體熒光團(香豆素)和受體熒光團(熒光素)標記。所有稀釋用1X反應緩沖液(50mMHEPES-pH7.5，10mMMgCl2，1mMEGTA，0.01％Brij-35，來自于5X貯備液(Invitrogen，PV3189))進行。初級10uL反應涉及激光激酶B(Invitrogen#PV3970)、64uMATP(PV3227)、2uMSer-Th1肽以及本發明的化合物(1％，在DMSO中)。反應在室溫溫育1小時。還使用0％對照，其由64uMATP、2uMSer-Thr1肽組成，不含極光激酶B；并且使用100％對照，其由64uMATP、2uMP磷酸Ser-Thr1肽(Invitrogen#PV3211)組成，不含極光激酶B。在次級反應中，5uL的位點特異性蛋白酶(theDevelopmentReagentA，Invitrogen，#PV3295)以1∶2048稀釋加入至發生緩沖液(DevelopmentBuffer)(Invotrigen，#P3127)，在室溫持續1小時。蛋白酶剪切非磷酸化多肽，破壞了兩個熒光團的FRET相互作用；而磷酸化多肽沒有被剪切，維持了FRET相互作用。反應在M5分光光度計上，在激發400nm和發射445nm及520nm讀數。發射比值(Em)＝香豆素(C)發射信號(在445nm)/熒光素(F)發射信號(在520nm)。磷酸化百分比＝[1-((Em比值XF100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比值X(F100％-F0％)))]。測試化合物還顯示了對極光激酶B的抑制作用。大部分測試化合物顯示了小于2.0μM的IC50值，一些小于0.6μM，一些小于0.2μM和一些甚至小于0.005μM。實施例416CDK1激酶分析使用Z-溶解激酶測定絲氨酸/蘇氨酸18肽試劑盒(Z-LyteKinaseAssaySer/Thr18PeptideKit)(Invitrogen，Carlsbad，California，USA，#PV4319)用于該分析，并且根據制造商的操作指南進行分析。該分析使用合成多肽底物(Ser-Thr18多肽，Invitrogen#PV4320)，所述合成多肽底物用可組成FRET對的供體熒光團(香豆素)和受體熒光團(熒光素)標記。所有的稀釋用1X反應緩沖液進行，1X反應緩沖液由50mMHEPES-pH7.5、10mMMgCl2，、1mMEGTA、0.01％Brij-35組成。初級10μl反應涉及0.62ug/mlCDK1/細胞周期蛋白B(Invitrogen，#PV3292)、34uMATP、2uMSer-Thr18多肽。本發明的化合物在DMSO中溶解至1％。0％對照包括34uMATP、2uMSer-Thr18多肽，不含酶；并且100％對照含有34uMATP、2uM磷酸化Ser-Thr18多肽(Invitrogen，#PV4321)，不含酶。反應在室溫溫育1小時。在次級反應中，5uL的位點特異性蛋白酶(theDevelopmentReagentA，Invitrogen，#PV3295)在發生緩沖液(#P3127)中進行稀釋(1∶1024)，在室溫持續1個小時。蛋白酶剪切非磷酸化多肽，破壞了兩個熒光團的FRET相互作用，而磷酸化多肽沒有被剪切，維持了FRET相互作用。將反應混合物在M5分光光度計上，在激發400nm和發射445nm及520nm讀數。發射比值(Em)＝香豆素(C)發射信號(在445nm)/熒光素(F)發射信號(在520nm)。磷酸化百分比＝[1-((Em比值XF100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比值X(F100％-F0％)))]。IC50定義為具有CDK1激酶活性50％抑制的化合物濃度。大部分測試化合物顯示了小于2μM的IC50值，一些小于0.4μM，一些小于0.1μM和一些甚至小于0.01μM。結果表明測試的化合物顯示對CDK1激酶活性高抑制作用。實施例417G2M細胞周期阻止分析在含有10％FBS的Dulbecco改良Eagle培養基中(Dulbecco’sModifiedEagleMedia)的96孔板中，在37℃及10％CO2用增加濃度(0-0.001-0.003-0.01-0.03uM或者0.1-0.3-1-3-30-100uM)的本發明化合物在200uL培養體積溫育100,000個K562白血病細胞24小時。用DPBS洗滌細胞一次，并隨后在冰冷的70％乙醇中在4℃固定30分鐘。用DPBS洗滌1次后，將細胞懸浮在含有0.2％Tween-20的DPBS中30分鐘。再次用DPBS洗滌細胞一次，將細胞重懸浮于25ug/mL碘化丙啶、0.002％NP-40和12.5ug/mLRNAseA的溶液中。在配備了氬離子激光的FACSCALIBUR流式細胞儀上測定細胞DNA含量，氬離子激光發出15mW的488nm光用于激發DNA嵌入染料碘化丙啶的熒光。最小有效濃度定義為處于G2M的細胞百分比超過除處于G1的細胞百分比的抑制劑濃度。在表中顯示G2M的結果，并且顯示最小有效濃度范圍從0.03nM到100uM以在白血病細胞中的K562進行G2M細胞周期阻止。大部分測試的化合物顯示了小于10μM的IC50值，一些小于3μM并且一些甚至小于0.3μM。實施例418HCT116生長抑制分析將HCT116(結腸)癌細胞分散至96孔板(每個孔100uL，每毫升20000個細胞)，并且使用標準細胞培養條件使得細胞粘著過夜。然后在標準培養條件下用本發明的化合物溫育培養物5天。將3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酸基苯基)-2H-四唑內鹽(MTS)——新的四唑化合物(Promega，Madison，Wisconsin，USA，G1111)以2mg/mL濃度加入，并且以20∶1混合50ug/mL的吩嗪硫酸甲酯，然后將20uL的混合物加入到培養物中并且使其生長幾個小時。使用顏色改變在96-孔板分光光度板讀數器上以OD490nm測量存活率。IC50定義為具有HCT116腫瘤細胞系50％生長抑制的化合物濃度。測試的化合物通常顯示小于6.0μM的IC50值，一些小于0.8μM，一些小于0.2μM并且一些甚至小于0.08μM。實施例13體內操作方法從CharlesRiverLaboratories獲得6-8周齡的Balb/C和nu/nu無胸腺小鼠。在具有12小時日夜周期的房間中，將小鼠培養于通風的籠內。隨意提供食物和水。通過使用條形碼芯片來識別動物。根據BiogenIdecIACUC操作方法SD34-07并且在實驗室動物研究所(ILAR)建立的研究中動物的合適的和人類使用的指導下進行實驗。實施例419小鼠腫瘤研究在動物的左或者右側腹皮下接種腫瘤碎片(大約2mm3)或者5x106腫瘤細胞。選擇已移植生長腫瘤(50-200mm3)的小鼠用于研究(n＝7-10/治療組)。使用測徑器測量腫瘤尺寸，并使用橢圓體的方程(lxw2)/2＝mm3計算腫瘤體積，其中l和w是指在每個測量中的較大和較小尺寸。配制測試化合物并口服施用(p.o.)，或者經腹膜內腔(IP)以10mL/kg的劑量體積施用。將賦形劑單獨施用給對照組。動物每周5天給藥(周一到周五)，連續4到6周。每周兩次稱重動物并測量腫瘤大小。跟蹤小鼠直到對照組中的腫瘤體積達到大約1000mm3，然后用CO2安樂死處死小鼠。計算每組的平均腫瘤體積。用平均治療腫瘤體積的改變除以平均對照腫瘤體積的改變，乘以100乘并從100％中減去，得到了每組的腫瘤生長抑制。使用標準t檢驗并使用GraphPadPrism軟件進行統計分析。結果顯示測試的化合物有效地降低了腫瘤體積。其它實施方式應當理解的是，雖然本發明已通過與其詳細的描述進行組合而被描述，但是前面進行的描述意圖在于說明而不是限制本發明的范圍，本發明的范圍通過所附的權利要求進行定義。其它方面、有益效果和修改應在以下權利要求的范圍內。權利要求1.式(I)的化合物、前體藥物、多晶型物、互變異構體、對映異構體、立體異構體、溶劑化物、N-氧化物或者其藥學上可接受的鹽其中R1是氫或者鹵素；R2是-L1-Ra，其中L1是一個鍵或烷基，以及Ra是環己基、環庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、嗎啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每個任選地用1至3個取代基取代；或Ra是取代的苯基；R3是-Rb-L2-Rc；其中Rb是芳基、雜芳基、環烷基或者雜環烷基，并且是任選地用1到3個取代基取代的；其中當鄰近時，取代基中的兩個與它們被連接的一個或者多個原子一起能夠形成5到16元的環，其具有0到6個雜環原子，L2是一個鍵、-(CRxRy)n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-CO-NRx-、-SO2-NRx-、-NRx-CO-O-、-NRx-SO2-O-、-NRx-CO-NRy-、-NRx-SO2-NRy-、-CO-NRx-NRy-、-SO2-NRx-NRy-、-NRx-CO-CO-O-、-NRx-SO2-SO2-O-、-S(O)2-Nx-CO-Ry-、-CO-Nx-S(O)2-Ry-或者-(NRxRy)C＝N-O-；Rc是氫、烷基、鏈烯基、炔基、guanidinyl、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環烯基)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且除了氫以外時，其是任選地用1到3個取代基取代的；Rx和Ry中的每一個獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基或者-P(O)(O-烷基)2，其中在Rx或者Ry中的烷基或者芳基部分是任選地用1到3個取代基取代的；以及n是0、1、2或者3。2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述1至3個任選的取代基的每一個在Ra、Rb、Rc、Rx和Ry上獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、鹵素、CN、NO2、N3、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)2-OR、-O-S(O)2-OR、-NR-S(O)2-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR’、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，R和R’中的每一個獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；以及R”是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基。3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是氫。4.根據權利要求1所述的化合物，其中L1是一個鍵。5.根據權利要求4所述的化合物，其中Ra是環庚基。6.根據權利要求4所述的化合物，其中Ra是用1至3個取代基取代的苯基。7.根據權利要求6所述的化合物，其中Ra是在對位具有至少一個取代基的苯基。8.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是1-(聯苯-2-基)、4-羥基苯基、4-(羥基甲基)苯基、3-(羥基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(叔丁氧基羰基)苯基、2-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-(二乙氧基磷酰氧基)苯基、4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、5-甲氧基-2，4-二硝基苯基、3-甲氧基-2，4-二硝基苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲氧基羰基-3-氟苯基、4-(二(環丙基羰基)氨基)苯基、2-甲基苯硫基、2-乙基苯硫基、3-(異丙氧基)苯基、4-異丙基苯基、4-(甲氧基乙酰氨基)苯基、4-(異丙基乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基乙酰氨基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-(丙烯酰氨基)苯基、4-(二(2-呋喃基酰)氨基)苯基、4-(2-呋喃基)酰胺基苯基、4-((乙氧基羰基)甲基酰胺基)苯基、4-(環丙基酰胺基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基、4-((叔丁氧基酰胺基)甲基羧基酰氨基)苯基、2-乙烯基苯基、2-(甲磺酰基)苯基、4-(2-(2-甲基-咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(3-(咪唑-基)丙酰氨基)苯基、4-((4-甲氧基羰基)丁酰氨基)苯基、4-((2-雙(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(環己基酰胺基)苯基、4-(雙(環己基羰基)氨基)苯基、4-((N-嗎啡基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(N-嗎啡基)丙酰氨基)苯基、4-(3-溴丙酰氨基)苯基、4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)苯基、4-((二甲基氨基乙基)氨基甲基)苯基、4-((甲氧基羰基)乙基)苯基、4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基、2-(乙氧基甲基)苯基、4-((N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基、2-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(2-氨基乙酰氨基)苯基、4-((N-甲基哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-羥基乙酰氨基)苯基、2-(羥基乙基氨基)苯基、2-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(羥基乙基氨基)苯基、4-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(雙(羥基丙基)氨基)苯基或4-(((1，1-di氧代)四氫噻吩-3-基)(甲基)氨基乙酰氨基)苯基。9.根據權利要求7所述的化合物，其中R3是苯硫基甲烷-4-基、4-(N’-甲烷磺酰基)哌嗪基苯基、4-雙(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基、4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基、4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲氧基羰基氨基)苯基、4-甲氧基-3-(環丙烷酰胺基)苯基、4-甲氧基-3-(環丙烷羧基)苯基、4-甲氧基-3-((乙基氨基)羰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-氨基苯基、4-甲氧基-3-乙基羧基苯基、3-氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-氨基苯基、3-雙(甲烷磺酰基)氨基苯基、3-(甲烷磺酰基)氨基苯基、2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-5-基、4-(吡咯烷e-1-基磺酰基)苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3-羥基苯基、4-氨基-2-羥基苯基、4-((甲烷磺酰基)甲磺酰基)氨基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、4-(N’-甲基)哌嗪基苯基、甲烷磺酰基、哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基。10.根據權利要求1所述的化合物，其中L1是烷基。11.根據權利要求10所述的化合物，其中Ra是任選地用1至3個取代基取代的苯基。12.根據權利要求11所述的化合物，其中L1是甲基并且Ra是具有至少一個取代基的苯基。13.根據權利要求12所述的化合物，其中R2是4-乙酸基芐基、4-羥基芐基、3-羥基芐基、2-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、2-乙酰氨基芐基、2-氨基芐基、2-硝基芐基、4-((2-咪唑-N-基)乙酰氨基)芐基、4-(2-溴)乙酰氨基芐基、4-氨基芐基、3-(2-吡咯烷-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-嗎啉-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-(N’-甲基)哌嗪-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)芐基、3-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、3-((2-溴)乙酰氨基)芐基、3-(2-二甲基氨基)乙酰氨基芐基、3-乙酰氨基芐基、3-氨基芐基、4-甲烷磺酰基氧基芐基、3-(2-氨基)乙酰氨基芐基、4-乙酰氨基芐基、3-(氯甲基)芐基、3-(羥基甲基)芐基或3-(乙酰氧基甲基)芐基。14.根據權利要求13所述的化合物，其中R3是4-(雙(甲烷磺酰基)氨基)苯基。15.根據權利要求14所述的化合物，其中L1是乙基；并且Ra是哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基或嗎啡基。16.根據權利要求15所述的化合物，其中R2是2-嗎啉代乙基。17.根據權利要求1所述的化合物，其中Rb是苯基。18.根據權利要求17所述的化合物，其中L2是一個鍵；并且Rc是環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳烷基或雜芳烷基。19.根據權利要求17所述的化合物，其中L2是一個鍵；并且Rc是雜環烷基、雜芳基、(雜環烷基)烷基或雜芳烷基。20.根據權利要求17所述的化合物，其中L2是一個鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基，并且被任選地取代。21.根據權利要求17所述的化合物，其中L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-。22.根據權利要求21所述的化合物，其中L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-雜芳基或-SO2-芳基。23.根據權利要求22所述的化合物，其中Rc是氫、烷基、芳基或雜芳基。24.根據權利要求22所述的化合物，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基或芳基。25.根據權利要求1所述的化合物，其中Rb是用1至3個取代基取代的苯基，其中每個取代基獨立地選自-NRR’和-C(O)OR；L2是一個鍵；并且Rc是氫。26.根據權利要求1所述的化合物，其中L1是一個鍵；Ra是環庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基。27.根據權利要求26所述的化合物，其中Ra是環庚基。28.根據權利要求27所述的化合物，其中R3是4-(乙氧基羰基)甲基苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)甲基苯基、4-羧基甲基苯基、((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)甲基苯基、4-((甲基酰胺基)甲基)苯基、4-((異丙基酰胺基)甲基)苯基、4-((乙氧基羰基)異丙基)苯基、4-(羧基異丙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)異丙基苯基、4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、3-氯-4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-嗎啉代乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-哌啶基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羥基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)異丙基氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基苯基、4-(丙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基、4-(叔丁烷磺酰基)氨基甲酰基苯基或4-(乙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基。29.根據權利要求3所述的化合物，其中L1是一個鍵；Ra是環庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基；Rb是苯基；L2是一個鍵；并且Rc是環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基-烷基、雜環烷基-烷基、芳烷基或雜芳烷基。30.根據權利要求3所述的化合物，其中L1是一個鍵；Ra是環庚基或苯基；Rb是苯基；L2是一個鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基，并且被任選地取代。31.根據權利要求30所述的化合物，其中Ra是在對位具有至少一個取代基的苯基。32.根據權利要求31所述的化合物，其中Ra是對-甲氧基苯基或對-羥基苯基。33.根據權利要求3所述的化合物，其中L1是一個鍵；Ra是用烷氧基取代的環庚基、吡啶基、嘧啶基或-苯基；Rb是苯基；L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。34.根據權利要求3所述的化合物，其中L1是一個鍵；Ra是環庚基或苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。35.根據權利要求34所述的化合物，其中Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。36.根據權利要求34所述的化合物，其中Ra是在對位具有至少一個取代基的苯基。37.根據權利要求36所述的化合物，其中Ra是對-甲氧基苯基或對-羥基苯基。38.根據權利要求3所述的化合物，其中L1是烷基；Ra是苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy，其中Rx和Ry中的每一個獨立地為氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。39.根據權利要求38所述的化合物，其中L1是用苯基取代的甲基。40.根據權利要求38所述的化合物，其中L1是甲基；Rx是-SO2-烷基；并且Rc是任選取代的烷基。41.根據權利要求1所述的化合物，其中Rb是苯基；L2是一個鍵或-NRx-SO2-；Rx是氫或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基、雜環烷基、雜芳基、(雜環烷基)烷基或雜芳烷基。42.根據權利要求41所述的化合物，其中Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。43.根據權利要求1所述的化合物，其中Ra是任選地用1-3個取代基取代的環己基。44.根據權利要求43所述的化合物，其中所述任選的取代基是每個選自烷氧基羰基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基氨基和羥基羰基氨基。45.根據權利要求44所述的化合物，其中Ra是乙氧基羰基、羥基甲基、羥基羰基或叔丁氧基羰基氨基。46.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-氨基苯基、4-苯甲酸、4-嗎啉代苯基、4-N，N-二甲磺酰基苯基或4-(甲烷氨磺酰)苯基。47.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)環丙烷氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛、乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯、N-(2，3，5，6，8，9，11，12，14，15-十氫苯并[b]-[1，4，7，10，13，16]六氧環octadecin-18-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、3，3，3-三氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基-3-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯、2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、N-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環庚-7-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐基膦酸酯、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯、N-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚、2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、(E)-N’-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(3-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰、4-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺、N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N，N-二甲基4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基磺酰基胺、N1-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、3-氯-N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、3-氯-N(-4(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺內酰胺、1-環庚基-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、1-環庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-氯-N-(3-氯丙基磺酰基)-N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮、N1-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺、1-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、二甲基4-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯、(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮、1-環庚基-N-(4-硫代嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、1-環庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、1-烯丙基-3-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、1-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲、1-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲、1-環庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(2-(2-氯乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰、4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、N-(3-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-環庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)-N-(甲磺酰基甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-環庚基-N-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰、N-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟-N-(4-(1，1，1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基)甲烷-氨磺酰、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇、1-環庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、叔丁基4-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-嗎啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、5-(1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、N1-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、4-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-芐基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(3，5-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(3-溴-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(4-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、1-環庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基乙酰胺、乙基2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸、乙基2-(2-氯-4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、2-(2-氯-4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、1-環庚基-N-(4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、(S)-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(乙基磺酰基)乙烷氨磺酰、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基二氫磷酸酯、(S)-1-氯-N-(氯甲磺酰基)-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(6，7-二氫-5H-茚并[5，6-d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基苯甲酸酯、(S，Z)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N’-羥基苯甲脒、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、二叔丁基1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基磷酸酯、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺、N-(4-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、(S)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N-(4-硝基苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-氨基苯乙基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-(2-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)乙基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基7-甲基-4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-丁基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-異丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(環戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺或1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。48.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯苯-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯苯-2-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、N1-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-環庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯苯-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(聯苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基二氫磷酸酯4-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基磺酸酯N-(4-(1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(環戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(4-(6-(6-(甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基4-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、叔丁基4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基5-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、N-(5-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基5-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基6-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(4-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰或N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰。49.藥物組合物，其包含權利要求1至48中任意一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。50.治療患有蛋白質激酶調節疾病的對象的方法，其包括給所述對象施用權利要求1至48任意一項所述的化合物的藥學上的有效量。51.抑制細胞中蛋白酶激酶的方法，其包括將所述細胞與權利要求1至48任意一項所述的化合物接觸。52.根據權利要求51所述的方法，其中所述蛋白酶激酶是一種或多中涉及細胞中有絲分裂的蛋白酶激酶。53.根據權利要求52所述的方法，其中所述蛋白酶激酶是極光激酶或細胞周期蛋白依賴性激酶。54.治療對象中的腫瘤或癌癥的方法，其包括給需要治療的對象施用權利要求1至48任意一項所述的化合物。55.根據權利要求52所述的方法，其中所述腫瘤是骨癌、腦和CNS腫瘤、乳癌、乳癌、結直腸癌、內分泌癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、婦科癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、淋巴癌、眼癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、泌尿系統癌以及其它類型或相關疾病。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物、其多晶型物、對映異構體、立體異構體、溶劑化物、N-氧化物衍生物或者藥學上可接受的鹽，其對在細胞有絲分裂中涉及的一種或者多種蛋白激酶有抑制作用。文檔編號C07D487/00GK101616920SQ200880005949公開日2009年12月30日申請日期2008年1月30日優先權日2007年1月30日發明者斯里尼瓦斯·R·卡西巴特拉,凱文·洪,琳張,馬庫斯·F·貝姆,范軍華,讓-伊維斯·勒布拉齊德克申請人:比奧根艾迪克Ma公司