專利名稱：晶體米諾環(huán)素堿及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明提供了晶體米諾環(huán)素堿，包括其三種新的多晶型，本發(fā)明還描述了獲
得晶體形式的純米諾環(huán)素堿的方法，其中將所有雜質，特別是雜質4-^t諾環(huán)素 (4-epi minocycline)控制到極低的水平。
背景獄
米諾環(huán)素是廣譜四環(huán)素類抗生素中的一員，與此類化合物中的其它成員相比 其具有更廣的譜。
米諾環(huán)素被廣泛用于治療，主要被用于以腦mg的日齊糧每日給藥一次來治 療痤皰和紅斑;d^(rosacea)。
米諾環(huán)素的制備于US3148212、 US3226436和US4849136中公開。
米諾環(huán)素可以堿本身的形式使用或者以有機酸或無機酸如磺酸、三氯乙酸或 鹽酸的無毒的酸加成鹽的形式使用。
在本發(fā)明之前僅知魏諾環(huán)素堿的無定形形式，其不如相應的酸力喊鹽穩(wěn)定， 因此，已開始研究Jli共可用作活性成分的穩(wěn)定形式的米諾環(huán)素堿的方法。
發(fā)明內容
本發(fā)明描述了晶體米諾環(huán)素堿，包括晶體米諾環(huán)素堿的新的多晶型及其新的 制備方法。
發(fā)明人目前已經出人意料地發(fā)現(xiàn)實際上可以穩(wěn)定的晶體形式提供米諾環(huán)素 堿。他們還發(fā)現(xiàn)了晶體米諾環(huán)素堿的三種新的多晶型。
因此，在最廣泛的方面，本發(fā)明提供了晶體米諾環(huán)素堿。
在一個方面，樹共了晶體米諾環(huán)素堿的多晶型i。 M在該領域中的應用為本 領域技術人員所熟知的物理屬性證明這是迄今為止僅知道其無定形形式的米諾環(huán) 素堿的晶體形式。
米諾環(huán)素堿的晶體形式I具有
圖1中所示的特征X-射線衍射圖和圖2的紅外光譜。晶體形式I，其特征在于，如圖1中所示》射線衍射圖在5.2±0.2、 7.6±0.2、 8.8±0.2、 12.8±0.2、 14.5±0.2、 15.0±0.2、 153±0.2、 15.9±0.2、 16.4±0.2、 17.8±0.2、 19.3±0.2、 19.5±0,2、 20.7±0.2、 21.3±0.2、 21.8±0.2、 22.3±0.2、 23.1±0.2、 24.0±0.2、 25.3±0.2、 25.7±0.2和26.5±0.2。26處具有峰。其特征還在于，如圖2中所示紅外光 譜在1646±4、 1602±4、 1581±4、 1470±4、 1397±4、 1364±4、 1286±4、 1218±4、 1182±4、 1134±4、 1072±4、 1061±4、 1023±4、 1001±4、 96^±4、 950b4、 874±4、 850±4、 716士4、 636±4、 620±4和545±4 cm'1處具有峰。
在另一個方面，本發(fā)明提供晶體米諾環(huán)素堿的多晶型I的制備方法，所述方 》跑括將無定形米諾環(huán)素堿溶解和/或懸浮于選自醚類的有機激l」中，然后自所述 混合物中結晶。
優(yōu)選地，所述方^括將無定形米諾環(huán)素堿懸浮于選自醚類的有機溶劑中， 將所述非均勻混合物冷卻至(TC至3(rC的溫度，皿的范圍為1(TC至15'C，及自 反應混合物中分離形式I。
可以使用任何合適的 溶劑，但,使用甲基叔丁基醚。
在另一方面，提供了晶體米諾環(huán)素堿的多晶型n。通過在該領域的應用為本
領域技術人員所熟知的物理屬性證明這是迄今為止僅知道其無定形形式的米諾環(huán) 素堿的晶體形式。
米諾環(huán)素堿的晶體形式n具有圖3中所示的特征X-射線衍射圖和圖4的紅外光譜。
晶體形式n，其特征在于，由如圖3中所示X-射線衍射圖在3.4士0.2、 6.8±0.2、 8她2、 10.歸2、 13.0±0.2、 13.8±0.2、 14肚0.2、 14.9±0.2、 15.5±0.2、 16.1±0.2、 17做2、 17.8±0.2、 18.6±0.2、 19.5±0.2、 20.2±0.2、 20.6±0.2、 21美2、 22.6±0.2、 23.9±0.2、 24.2±0.2、 25.4±0,2、 26.3±0.2、 27.1±0.2、 27.5士0.2、 28.0±0.2和29.1±0.2。29 處具有峰。其特征還在于，如圖4中所示紅外光譜在1644士4、 1607±4、 1582±4、 146W4、 1453±4、 1413±4、 1396±4、 1358±4、 1287±4、 1251±4、 1217±4、 1186±4、 1166±4、 1136±4、 1061±4、 999±4、 970±4、 874±4、 716±4、 621±4和585士4cm-1處 具有峰。
在另一個方面，本發(fā)明提供了晶體米諾環(huán)素堿的多晶型n的制備方法，所述 方 跑括將無定形米諾環(huán)素堿溶解和/或懸浮于選自酉旨類的有機溶劑中，然后自所 述混合物中結晶。,地，所述方^^括將無定形米諾環(huán)素堿懸浮于選自酯類的有機溶劑中，
將所述非均勻混合物冷卻至(TC至3(TC的溫度，優(yōu)選的范圍為1(TC至15t:，及自
反應混合物中分離形式n。
可以使用任何^s的酯作為溶劑，但f，使用乙酸乙酯。
另一方面，提供了晶體米諾環(huán)素堿的多晶型ni。通過在該領域的應用為本領 域技術人員所熟知的物理屬性證明這是迄今為止僅知道其無定形形式的米諾環(huán)素 堿的晶體形式。
米諾環(huán)素堿的晶體形式m具有圖5中所示的特征x-射線衍射圖和圖6的紅外 光譜。
晶體形式ffl，其特征在于如圖5中所示X-射線衍射圖在6.5士0.2、 10.0±0.2、 13.2±0.2、 15.1±0.2、 16.5±0.2、 17.9±0.2、 19.6±0.2、 20.2±0.2、 21.1±0,2、 22.3±0.2、 23.7±0.2、 24.8±0.2、 26.4±0.2、 28.1±0.2和30.5±0.2°26處具有峰。其特征還在于， 由如圖6中所示紅外光譜在1647±4、 1605±4、 1581±4、 1470±4、 1399±4、 1307±4、 1286±4、 1251±4、 1216±4、 1195±4、 1179±4、 1136±4、腦±4、畫±4、 1024±4、 1000±4、 973±4、 950±4、 870±4、 825±4、 806±4、 716±4、 680±4、 634±4、 615±4、 584士4、 515±4、 496±4和413±4 cm"處具有峰。
在另一個方面，本發(fā)明提供晶體米諾環(huán)素堿的多晶型m的制備方法，所述方
飽括將無定形米諾環(huán)素堿溶解和/或懸浮于選自醇類的有機歸忡，然后自所述 混合物中結晶。
優(yōu)選地，所述方纟跑括將無定形米諾環(huán)素堿懸浮于選自醇類的有機溶劑中， 將所述非均勻混合物冷卻至(TC至3(TC的溫度，,的范圍為1(TC至15。C，及自
反應混合物中分離形式m。
可以使用任何^iS的醇作為溶劑，但,使用乙醇。
通aJi^方法得到的晶體米諾環(huán)素堿的形式i、形式n和形式m具有高純度，
其所有雜質特別是4-，諾環(huán)素都是受控制的，4-，諾環(huán)素通常低于(堿的重量 的)1.2重量％。
因此，在另一個方面，本發(fā)明提供基本上不含4-Mt諾環(huán)素的晶體米諾環(huán)素 堿?；旧喜缓暮x是存在的雜質不多于多晶型物的重量的約1.2重《%。 im 地，雜質的水刑氐于1.2重*%。 '
7因此，在另一個方面，本發(fā)明掛共包含低于(堿的重量的)1.2重暨/。的4-就 諾環(huán)素的晶體米諾環(huán)素堿。
本發(fā)明的另一個方面提供了以工業(yè)規(guī)模制備無定形米諾環(huán)素堿的方法，其中 得到高純度的米諾環(huán)素堿，特別是保持低的4-^:諾環(huán)素含量水平。
在另一個方面，提供了制備無定形米諾環(huán)素堿的方法，所述方^括將米諾 環(huán)素在有機溶劑中的溶液或懸浮液噴霧干燥，所述有機溶劑優(yōu)選選自甲基叔丁基 醚、二氯甲烷或乙酸異丙酯。
優(yōu)選的制備無定形米諾環(huán)素堿的方法包括 '
1) 將米諾環(huán)素堿溶于一種或多種有機溶劑中以形成溶液或懸浮液。
2) 將步驟l沖得到的溶液或懸浮液噴霧千燥
3) 在25-C至45T:的溫度下，tt^在35。C至45。C下，任選地千燥如此得到的 無定形米諾環(huán)素堿(如果需要，在真空下進行干燥)。
可使用任何合適的溶劑，優(yōu)選的溶劑包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷或乙酸異 丙酯。
可使用任何適于噴霧干燥的技術，例如，可使用(如本領域技術人員清楚的) 常規(guī)的噴霧^P燥技術。
實施例
提供下述實施例以說明本發(fā)明，其不以任何方式限帝體發(fā)明的范圍。
實施例l:晶體米諾環(huán)素堿的形式I的制備
將無定形米諾環(huán)素嫩0.5g)懸浮于甲基叔丁基醚(4ml)中，將產生的非均勻混合 物在(TC至3(TC的纟鵬下攪拌約2小時，雌在IO'C至15。C下攪拌。
將產物過濾，用甲基叔丁基醚(lml)洗滌，在約45'C-5(TC下真空干燥以產生晶 體米諾環(huán)素堿。
產量0.38g
XRPD圖和紅外光譜示于圖1和圖2中。 4-就諾環(huán)素0.06。/。面積(HPLC) 熔點1B。C實施例2:晶體米諾環(huán)素堿的形式I的制備
將無定形米諾環(huán)素喊0.58)溶于甲基叔丁基醚(61111)中，將產生的溶液在(TC至 30。C的iy^下攪拌，,在10。C至15。C下攪拌。
約5分鐘后，晶體米諾環(huán)素堿的形式I自溶液中析出。
將產生的懸浮液過濾，用甲基叔丁基敏lml)洗滌，在約45"C-50'C下真空干燥 以產生晶體米諾環(huán)素堿的形式I。
產量0.45g
熔點U3。C
實施例3:晶體米諾環(huán)素堿的形式II的制備
將無定形米諾環(huán)素喊20g)懸浮于乙酸乙釅160ml)中，將產生的非均勻混合物 在(TC至3(TC的溫度下攪拌約3小時，,在IO'C至15。C下攪拌。
將產物過濾，用乙酸乙酯(10ml)洗滌，在約45'C-50'C下真空干燥以產生晶體 米諾環(huán)素堿。
產量17.4g
HPLC純度99.5%臓 4-，諾環(huán)素0.11%面積 熔點187°C
XRPD圖和紅外光譜示于圖3和圖4中。
實施例4:晶體米諾環(huán)素堿的形式n的制備
將無定形米諾環(huán)素喊5g)溶于乙酸乙酯(40ml)中，將產生的溶液在(TC直3(TC 的 鵬下攪拌約3小時，雌在IO'C至15'C下攪拌，由此析出晶體米諾環(huán)素堿的
形式n。 '
將產物過濾，用乙酸乙酯(5ml)洗滌，在約45'C-5(TC下真空千燥以產生晶體米
諾環(huán)素堿的形式n。
產* 3.2g 熔點187°C實施例5:米諾環(huán)素堿的形式m的制備
將無定形米諾環(huán)素嫩0.58)懸浮于乙醇(2.51111)中，將產生的非均勻混合物在
(TC至30。C的鵬下攪拌至少10小時，雌在10。C至15。C下攪拌。
將產物過濾，用乙醇(0.5ml)洗滌，在約45'C-50。C下真空干燥以產生晶體米諾
環(huán)素堿的形式in。
產量0.44g
XRPD圖和紅外光i普示于圖5和圖6中。 4-就諾環(huán)素0.12。/o面積(HPLC) 熔點193°。
實施例6:無定形米諾環(huán)素堿的制備
通過在常規(guī)噴霧^B喿設備中噴霧"B喿將米諾環(huán)素堿的二氯甲烷溶液、乙酸異
丙酯溶液或甲基叔丁基醚溶液分離，i頓的進口鵬為45。C至105'C，出口^Jt 為30。C至75。C。
分離的產物可直接用于獲^l壬意形式的晶體米諾環(huán)素堿或可在約45'C下在真 空下對其進行后干燥步驟以產生純的無定形米諾環(huán)素堿。 產量24.5g
HPLC純度98.6%臓
XRPD圖和紅外光譜示于圖7和圖8中。
10
權利要求
1.米諾環(huán)素堿，其特征在于是晶體。
2. 晶體米諾環(huán)素堿形式I，其特征在于，如圖1中所示X-射線衍射圖在52i0.2、 7.6±0.2、 8.8±0.2、 12,8±0.2、 14.5±0.2、 15.肚0.2、 ± 、 15.9±0.2、 16.4±0.2、 17.8±0.2、 19.3±0.2、 19.5±0.2、 20.7±0.2、 21.3±0.2、 21.8±0.2、 22.3±0.2、 23.1± .Ot0.2、 25.3±0.2、 25.7±0.2和26.5±0.2° 20處具有峰。
3. 如權利要求2戶，的晶體米諾環(huán)素堿形式I，其特征還在于，如圖2中所 示紅外光譜在1646±4、 1602±4、 1581±4、 147肚4、 1397±4、 136肚 1286±4、 1218±4、 1182±4、 1134±4、 1072±4、 1061±4、 1023±4、 1001±4、 969±4、 950±4、 874±4、 850±4、 716±4、 636±4、 620±4禾口 545士4cm"處具有峰。
4. 制備晶體米諾環(huán)素鵬式I的方法，戶腿方飽括將無定形米諾環(huán)素堿溶 解和/或懸浮在選自 的有機溶劑中，然后自戶脫混合物中結晶。
5. 如權禾腰求4戶腿的方法，其中戶脫有機溶齊提甲基叔丁基醚。
6. 晶體米諾環(huán)素堿形式n，其特征在于，如圖3中所示X-射線衍射圖在 3.4±0.2、6.8±0.2、 8.0±0.2、 10.,.2、 13.0±0.2、 13.8±0.2、 ± 、 14.9±0.2、 15.5±0.2、 16.1±0.2、 17.6±0.2、 17.8±0.2、 18.6±0.2、 19.5±0.2、 20.2±0.2、 20.6±0.2、 21.9±0.2、 ± 23.9±0.2、 24.2±0.2、 25.4±0.2、 26.3±0.2、 27.1±0.2、 27.5±0.2、 28.0±0.2 和29.1±0.2° 2e處具有峰。
7. 如權利要求6所述的晶體米諾環(huán)素 式n，其特征還在于，如圖4中所 示紅外光譜在1644±4、 1607±4、 1582±4、 1469±4、 1453±4、 1413±4、 1396±4、 1358±4、 1287±4、 1251±4、 1217±4、 1186±4、 1166±4、 1136±4、 1061±4、 999±4、 970±4、 874±4、 716±4、 621±4和585±4cm—1處具有峰。
8. 制備晶體米諾環(huán)素堿形式n的方法，戶腿方飽括將無定形米諾環(huán)素堿溶 解和/或懸浮在選自酯類的有機溶劑中，然后自所述混合物中結晶。
9. 如權利要求8所述的方法，其中所述有機溶劑是乙酸乙酯。
10. 晶體米諾環(huán)素堿形式m，其特征在于，如圖5中所示x-射線衍射圖在6.5±0.2、 10.0±0.2、 13,2±0.2、 15.1±0.2、 16.5±0.2、 17.9±0.2、 19.6±0.2、 20.2±0.2、 21.1±0.2、 22.3±0.2、 23.7±0.2、 24.8±0.2、 26.4±0.2、 28.1±0.2和30.5±0.2° 20處具有峰。 '
11. 如權利要求io戶腿的晶體米諾環(huán)素鵬式ni， ^T征還在于，如圖6中所示紅外光譜在1647士4、 1605±4、 1581±4、 1470±4、 1399±4、 1307±4、 1286±4、 1251±4、 1216±4、 1195±4、 1179±4、 1136±4、 1094±4、 1058±4、 1024±4、 1000±4、 973±4、 950±4、 870±4、 825±4、 806±4、 716±4、 680±4、 634±4、 615±4、 584±4、 515±4、 496±4和413±40111-1處具有峰。
12. 制備晶體米諾環(huán)素堿形式m的方法，所述方^^括將無定形米諾環(huán)素堿 溶解和/或懸浮在選自醇類的有機溶劑中，然后自戶腿混合物中結晶。
13. 如權利要求12所述的方法，其中所述有機溶劑是乙醇。
14. 制備無定形米諾環(huán)素堿的方法，所述方法包括將米諾環(huán)素在有機溶劑中 的溶液噴霧^P燥。
15. 如權利要求14戶脫的方法，其中戶腿溶劑是甲基叔丁基醚、二氯甲烷或 乙酸異丙酯。
16. 如權利要求4-5、 8-9或12-13之一所述的方法，其中4-表米諾環(huán)素的含 量低于1.2重量％ 。
17. 基本上不含4-，諾環(huán)素的晶體米諾環(huán)素堿。
18. 如權利要求16所述的晶體米諾環(huán)素堿，其包含低于1.2重量Q^的 4-表米諾環(huán)素。
全文摘要
本發(fā)明提供了晶體米諾環(huán)素堿。具體而言，提供了被命名為形式I、形式II和形式III的米諾環(huán)素堿的三種晶體多晶型。它們的特征在于XRD和IR數(shù)據(jù)。本發(fā)明還提供了制備上述新的多晶型的方法。例如，形式I通過將無定形米諾環(huán)素堿溶解和/或懸浮在選自醚類的有機溶劑中，然后自所述混合物中結晶而制備。
文檔編號C07C237/26GK101679218SQ200880005932
公開日2010年3月24日 申請日期2008年2月22日 優(yōu)先權日2007年2月23日
發(fā)明者J·R·安圖內斯, S·馬托, W·赫吉, Z·門德斯 申請人:霍維奧恩聯(lián)合有限公司