專利名稱：：氮雜-異吲哚酮和它們作為親代謝性谷氨酸受體增效劑-613的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及起到谷氨酸受體增效劑作用的新化合物、制備它們的方法，含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術：
：親代謝性谷氨酸受體(metabotropicglutamatereceptors，mGluR)構成了GTP結合蛋白(G-蛋白)偶聯受體的家族，這些受體被谷氨酸活化，且在包括神經可塑性、神經發育和神經變性在內的中樞神經系統的突觸活性(synapticactivity)中起著重要的作用。mGluRs在完整哺乳動物神經元中的活化引起了一種或多種下列的反應磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細胞內鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環化酶的活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苷酸環化酶的活化；環鳥苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放的增加；以及電壓-和配體-門控性離子通道活性的增加或減少。(Schoeppetal.，1993，TrendsPharmacol.Sci.，1413；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24439；Pinetal.，1995，Neuropharmacology341；Bordi&Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.5955)。已鑒定了八種mGluR亞型，基于基本序列相似性、信號轉導連接和藥理學分布，將這些亞型分為三組。第I組mGluR包括mGluR1和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且產生細胞內鈣信號。第II組mGluRs(mGluR2和mGluR3)和第III組mGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)介導腺苷酸環化酶活性和環腺苷酸水平的抑制作用。對于綜述，參見Pinetal.，1999，Eur.J.Pharmacol.，375277-294。mGluR家族受體的活性牽涉在哺乳動物CNS中的多種正常過程中，并且為用于治療多種神經障礙和精神障礙的化合物的重要靶標。mGluRs的活化需要誘導海馬長時程增強和小腦長時程抑制(Bashiretal.，1993，Nature，363347；Bortolottoetal.，1994，Nature，368740；Aibaetal.，1994，Cell，79365；Aibaetal.，1994，Cell，79377)。mGluRs活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了證明(Melleretal.，1993，Neuroreport，4879；Bordi&Ugolini，1999，BrainRes.，871223)。此外，mGluRs的活化已經暗示了在多種其它正常過程中起到調節性作用，這些過程包括突觸傳遞、神經元發育、凋亡神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏的中心控制、醒覺、運動控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi，1994，Neuron，131031；Pinetal.，1995，Neuropharmacology，參見上文；Knopfeletal.，1995，J.Med.Chem.，381417)。在闡明mGluRs的神經生理學作用時，最新進展已將這些受體確定為治療急性和慢性神經障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶標。由于mGluRs的生理學和病理生理學的顯著意義，因此需要可以調節mGluR功能的新藥和化合物。
發明內容我們已經確證了調節mGluR功能的一類化合物。在一個方面，本發明提供式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或它們的組合其中R1選自烷基和可含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環，其中R1可被一個或多個A取代；R2和R3獨立地選自H、烷基和鹵代烷基；R4選自H、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-亞烷基-、環烷基-亞烷基-O-、芳基、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-，其中任意環狀部分可被一個或多個選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；R5選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、羥基、烷基、烷基-O-、鹵代烷基、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-O-、環烷基亞烷基-、環烷基亞烷基-O-、雜環烷基、雜環烷基-O-、雜環烷基亞烷基-、雜環烷基亞烷基-O-、芳基、芳基-O-、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-、雜芳基、雜芳基-O-、雜芳基亞烷基-、雜芳基亞烷基-O-、R10O亞烷基-、R10O亞烷基-O-、R10C(O)-、R10C(O)亞烷基-、R10C(O)亞烷基-O-、氰基亞烷基-、氰基亞烷基-O-、NR10R11、NR11R10亞烷基-、NR11R10亞烷基-O-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)亞烷基-、NR10R11C(O)亞烷基-O-、R11C(O)N(R10)-、R11C(O)N(R10)亞烷基-、R11C(O)N(R10)亞烷基-O-、NR10R11C(O)N(R10)-、NR10R11C(O)N(R10)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-O-、R10SO2亞烷基-、R10SO2亞烷基-O-、NR10R11SO2亞烷基-、NR10R11SO2亞烷基-O-、R11SO2N(R10)-、R11SO2N(R10)亞烷基-、R11SO2N(R10)亞烷基-O-、R11OC(O)N(R10)-、R11OC(O)N(R10)亞烷基-和R11OC(O)N(R10)亞烷基-O-，其中R5可被一個或多個A取代，以及其中任意環狀部分任選地與可含有一個或多個獨立地選自C、N、O和S的雜原子的5-至7-元環稠合；R6選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、烷基-O-、鹵代烷基、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-和環烷基；R7和R8獨立地選自H、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基和炔基-O-，或者，當n大于1時，在相鄰碳原子上的兩個或多個R7和/或R8可以不存在，形成烯基或炔基部分；R10和R11獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-亞烷基-、雜環烷基、雜環烷基-亞烷基-、芳基、芳基亞烷基-、雜芳基、雜芳基-亞烷基-，其中任意環狀部分任選地與可含有一個或多個獨立地選自C、N、O和S的雜原子的5-至7-元環稠合，以及任意環狀部分任選地被選自烷基、鹵素、羥基、烷基-O-、鹵代烷基和鹵代烷基-O-的取代基取代；A選自H、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-亞烷基-、環烷基-亞烷基-O-、芳基、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-、雜芳基、雜芳基亞烷基-、雜芳基亞烷基-O-、環烷基、環烷基亞烷基-、環烷基亞烷基-O-、雜環烷基、雜環烷基亞烷基-、雜環烷基亞烷基-O-、R10C(O)-、R10C(O)亞烷基-、R10C(O)亞烷基-O-、R10O亞烷基-、R10O亞烷基-O-、氰基亞烷基-、氰基亞烷基-O-、NR10R11、NR11R10亞烷基-、NR11R10亞烷基-O-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)亞烷基-、NR10R11C(O)亞烷基-O-、R11C(O)N(R10)-、R11C(O)N(R10)亞烷基-、R11C(O)N(R10)亞烷基-O-、NR10R11C(O)N(R10)-、NR10R11C(O)N(R10)亞烷基-、R10S(O)-、R10S(O)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-O-、R10SO2-、R10SO2亞烷基-、R10SO2亞烷基-O-、NR10R11SO2-、NR10R11SO2亞烷基-、R11(R10)NSO2亞烷基-O-、R11SO2N(R10)-、R11SO2N(R10)亞烷基-、R11SO2N(R10)亞烷基-O-、R11SO2N(SO2R10)-、R11SO2N(SO2R10)亞烷基-、R11SO2(R10SO2)N亞烷基-O-、NR10R11C(O)O-、R11ON(R10)-、R11OC(O)N(R10)-、R11OC(O)N(R10)亞烷基-和R11OC(O)N(R10)亞烷基-O-，其中任意環狀部分可被一個或多個R10和R11取代；和n選自0、1、2、3、4、5、6、7和8。本發明也提供了制備式I化合物的方法。本發明還提供藥物組合物，其包含式I化合物和藥用載體或賦型劑；另一方面，本發明提供在需要治療的動物中治療或預防谷氨酸機能障礙(glutamatedysfunction)相關的神經障礙和精神障礙的方法。所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其藥物組合物給藥至動物的步驟。本發明也提供式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療本發明討論的任何病癥的藥物中的用途。另外，本發明提供式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物，用在治療中。具體實施例方式本發明基于發現了表現出作為藥物的活性的化合物，特別是作為親代謝性谷氨酸受體調節劑。更具體地，本發明化合物表現出作為mGluR2受體增效劑的活性，并用于治療中，特別是用于治療谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙。定義在本說明書中，除非另有說明，本說明書中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，A、B、C、D、E、F及H部分，PergamonPress，Oxford，1979中說明的實例和規則，其在將示例的化學結構名稱和命名化學結構的規則引入作為參考。任選地，化合物的名稱可用化學命名程序(ACD/ChemSketch，Version5.09/September2001，AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada)來生成。本申請所使用的術語“烷基”是指含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烴基，并包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等等。本申請所使用的術語“烯基”是指含有兩至六個碳原子的直鏈或支鏈烯基，并包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。本申請所使用的術語“炔基”是指含有兩至六個碳原子的直鏈或支鏈炔基，并包括1-丙炔基(炔丙基(propargyl))、1-丁炔基等。本申請所使用的術語“烷氧基”是指含有一至六個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等等。本申請所使用的術語“鹵素”是指鹵素，并包括氟、氯、溴、碘等等，為放射性或非放射性的形式。本申請所使用的術語“亞烷基(alkylene)”是指含有一至六個碳原子的支鏈或非支鏈的二官能飽和烴基，包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基等等。本申請所使用的術語“亞烯基”是指含有兩至六個碳原子并具有至少一個雙鍵的支鏈或非支鏈二官能烴基，并包括亞烯基、亞正丙烯基、亞正丁烯基等。本申請所使用的術語“亞炔基”是指含有兩至六個碳原子并具有至少一個叁鍵的支鏈或非支鏈二官能烴基，并包括亞炔基、亞正炔基、亞正丁炔基等。本申請所使用的術語“環烷基”是指含有三至七個碳原子的環狀基團(可以是不飽和的)，并包括環丙基、環己基、環己烯基等。本申請所使用的術語“雜環烷基(heterocycloalkyl)”是指含有至少一個選自N、S和O雜原子的三-至七-元環狀基團(可以是不飽和的)，并包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。本申請所使用的術語″芳基″是指含有五至十二個原子的芳族基團，并包括苯基、萘基等。本申請所使用的術語“雜芳基”是指包括至少一個選自N、S和O雜原子的芳族基團，并包括基團，包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。本申請所使用的術語“環烯基”是指具有四至七個碳原子的不飽和環烷基，并包括環戊-1-烯基、環己-1-烯基等。術語“藥用鹽”是指對患者的治療相容的酸加成鹽或堿加成鹽。“藥用的酸加成鹽”是由式I表示的堿性化合物(basecompounds)或其任何中間體的任意無毒性有機酸加成鹽或無機酸加成鹽。形成適當鹽的示例性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成適當鹽的示例性有機酸包括單羧酸、二羧酸或三羧酸。這類酸的示例例如有乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和其它磺酸例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。既可以形成單酸式鹽，也可以形成二酸式鹽，所述鹽可以以水合物、溶劑化物或基本上無水的形式存在。一般而言，與這些化合物的游離堿形式相比，這些化合物的酸加成鹽在水和多種親水的有機溶劑中更易溶，并且通常表現出更高的熔點。對于適當的鹽而言，選擇標準是本領域的技術人員所公知的。其它非藥用鹽(例如草酸鹽類)可以用于，例如分離式I化合物，以供實驗室使用或用于隨后轉化為藥用酸加成鹽。“藥用的堿加成鹽”是由式I表示酸性化合物或其任何中間體的任意無毒性有機堿加成鹽或無機堿加成鹽。形成適當鹽的示例性無機堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成適當鹽的示例性有機堿包括脂族、脂環族或芳族有機胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。為使得在分子中其它地方的酯官能團(如果存在的話)不被水解，因而適當鹽的選擇可能是重要的。對于適當的鹽而言，選擇標準是本領域技術人員所公知的。“溶劑化物”是指晶格中結合有適當溶劑分子的式I化合物或式I化合物的藥用鹽。適當的溶劑為以溶劑化物的形式給藥時生理學上容許的劑量。適當溶劑的實例為乙醇、水等等。當水為溶劑時，該分子稱為水合物。術語“立體異構體”是單個分子所有異構體的總括，這些異構體僅在空間上原子取向不同。它包括鏡像異構體(對映異構體)、幾何(順/反)異構體和具有不止一個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的異構體(非對映異構體)。術語“治療(treat)”或“治療(treating)”是指緩解癥狀，暫時或永久地消除癥狀的病因，或者防止或減緩指定的疾病或病癥的癥狀表現。術語“治療有效量”是指治療指定的疾病或病癥有效的化合物的量。術語“藥用載體”是指為形成藥物組合物(即能夠給藥于患者的劑型)而與有效成分混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、輔料或其它物質。這樣的載體的一個實例是通常用于腸胃外給藥的藥用油。化合物本發明的化合物總體上符合式I，或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或它們的組合式I其中R1選自烷基和可含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環，其中R1可被一個或多個A取代；R2和R3獨立地選自H、烷基和鹵代烷基；R4選自H、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-亞烷基-、環烷基-亞烷基-O-、芳基、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-，其中任意環狀部分可被一個或多個選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；R5選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、羥基、烷基、烷基-O-、鹵代烷基、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-O-、環烷基亞烷基-、環烷基亞烷基-O-、雜環烷基、雜環烷基-O-、雜環烷基亞烷基-、雜環烷基亞烷基-O-、芳基、芳基-O-、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-、雜芳基、雜芳基-O-、雜芳基亞烷基-、雜芳基亞烷基-O-、R10O亞烷基-、R10O亞烷基-O-、R10C(O)-、R10C(O)亞烷基-、R10C(O)亞烷基-O-、氰基亞烷基-、氰基亞烷基-O-、NR10R11、NR11R10亞烷基-、NR11R10亞烷基-O-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)亞烷基-、NR10R11C(O)亞烷基-O-、R11C(O)N(R10)-、R11C(O)N(R10)亞烷基-、R11C(O)N(R10)亞烷基-O-、NR10R11C(O)N(R10)-、NR10R11C(O)N(R10)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-O-、R10SO2亞烷基-、R10SO2亞烷基-O-、NR10R11SO2亞烷基-、NR10R11SO2亞烷基-O-、R11SO2N(R10)-、R11SO2N(R10)亞烷基-、R11SO2N(R10)亞烷基-O-、R11OC(O)N(R10)-、R11OC(O)N(R10)亞烷基-和R11OC(O)N(R10)亞烷基-O-，其中R5可被一個或多個A取代，以及其中任意環狀部分任選地與可含有一個或多個獨立地選自C、N、O和S的雜原子的5-至7-元環稠合；R6選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、烷基-O-、鹵代烷基、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-和環烷基；R7和R8獨立地選自H、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基和炔基-O-，或者，當n大于1時，在相鄰碳原子上的兩個或多個R7和/或R8可以不存在，形成烯基或炔基部分；R10和R11獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-亞烷基-、雜環烷基、雜環烷基-亞烷基-、芳基、芳基亞烷基-、雜芳基、雜芳基-亞烷基-，其中任意環狀部分任選地與可含有一個或多個獨立地選自C、N、O和S的雜原子的5-至7-元環稠合，以及任意環狀部分任選地被選自烷基、鹵素、羥基、烷基-O-、鹵代烷基和鹵代烷基-O-的取代基取代；A選自H、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-亞烷基-、環烷基-亞烷基-O-、芳基、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-、雜芳基、雜芳基亞烷基-、雜芳基亞烷基-O-、環烷基、環烷基亞烷基-、環烷基亞烷基-O-、雜環烷基、雜環烷基亞烷基-、雜環烷基亞烷基-O-、R10C(O)-、R10C(O)亞烷基-、R10C(O)亞烷基-O-、R10O亞烷基-、R10O亞烷基-O-、氰基亞烷基-、氰基亞烷基-O-、NR10R11、NR11R10亞烷基-、NR11R10亞烷基-O-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)亞烷基-、NR10R11C(O)亞烷基-O-、R11C(O)N(R10)-、R11C(O)N(R10)亞烷基-、R11C(O)N(R10)亞烷基-O-、NR10R11C(O)N(R10)-、NR10R11C(O)N(R10)亞烷基-、R10S(O)-、R10S(O)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-O-、R10SO2-、R10SO2亞烷基-、R10SO2亞烷基-O-、NR10R11SO2-、NR10R11SO2亞烷基-、R11(R10)NSO2亞烷基-O-、R11SO2N(R10)-、R11SO2N(R10)亞烷基-、R11SO2N(R10)亞烷基-O-、R11SO2N(SO2R10)-、R11SO2N(SO2R10)亞烷基-、R11SO2(R10SO2)N亞烷基-O-、NR10R11C(O)O-、R11ON(R10)-、R11OC(O)N(R10)-、R11OC(O)N(R10)亞烷基-和R11OC(O)N(R10)亞烷基-O-，其中任意環狀部分可被一個或多個R10和R11取代；和n選自0、1、2、3、4、5、6、7和8。在具體的實施方案中，n為1。在其它實施方案中，R1為苯基，所述苯基可被取代；在一個實施方案中，取代基為三氟甲氧基。在其它實施方案中，R1為環丙基。在另外的實施方案中，R5為任選被取代的苯基；在另一個實施方案中，R5為任選被取代的吡啶基。在其它實施方案中，所述取代基為磺酰氨基(sulphonamido)(例如，-N(H)SO2CH3)；在其它實施方案中，所述取代基為酰基氨基(例如，-N(H)C(O)CH3)。本領域的技術人員應當理解的是，當本發明的化合物包含一個或多個手性中心時，則本發明化合物可以以對映異構體或非對映異構體形式存在，以及分離為對映異構體或非對映異構體的形式，或作為外消旋混合物的形式存在。本發明包括式I化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋物或其混合物。本發明化合物的光學活性形式可以通過如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離，由光學活性起始原料合成或根據后面描述的操作不對稱合成。本領域技術人員也能理解的是，本發明的一些化合物可作為幾何異構體存在，例如烯烴的E和Z異構體。本發明包括式I化合物的任何幾何異構體。還將理解的是，本發明涵蓋式I化合物的所有互變異構體。本領域的技術人員還應該理解的是，本發明的某些化合物也可以以溶劑化形式，例如水合形式存在，以及非溶劑化的形式存在。還應該理解，本發明包括式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發明的范圍內。本發明化合物的藥用鹽通常使用本領域熟知的標準操作來獲得，例如使足夠堿性的化合物(如烷基胺)與適當的酸(如HCl或乙酸)反應，得到含有生理學可接受的陰離子。也可以通過在含水介質中，用一當量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機胺(例如膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸性質子(例如羧酸或苯酚)的本發明化合物，接著通過常規純化技術處理以制備相應的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。在本發明的一個實施方案中，可將式I化合物為藥用鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。在本發明的具體實施方案中，R5選自雜環烷基和雜環烷基C1-6烷基-。在本發明的具體實施方案中，B選自芳基C0-6烷基-、雜芳基C1-6烷基-和雜環烷基C0-6烷基-。本發明的具體例子包括顯示在下面表中的化合物它們的藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體和它們的組合藥物組合物可將本發明化合物配制成常規的藥物組合物，其包含式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物以及結合有藥用載體或賦形劑。藥用載體可為固態或液態的。固體形式制劑包括但不限于粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可為一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可為包膠材料(encapsulatingmaterial)。在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的本發明化合物或有效成分混合。在片劑中，有效成分與具有必要粘合性質的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。為制備栓劑組合物，首先將低熔點蜂蠟(如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，并且通過例如攪拌，將有效成分分散在其中。然后將熔化的均相混合物倒入適宜尺寸的模具中并使其冷卻固化。適當的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等等。術語“組合物”也意圖包括有效成分與作為載體而提供膠囊的包膠材料的制劑，其中有效成分(包括或不包括其它載體)被與之如此結合的載體包圍。類似的，也包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如有效化合物的無菌水或丙二醇水溶液可為適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可用聚乙二醇水溶液以溶液的形式配制。口服給藥的水溶液可通過將有效成分溶于水中并根據需要加入適當的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑制得。口服用的水性混懸劑可通過將微細粉碎的有效成分與粘性物質一起分散在水中來制備，所述粘性物質例如為天然合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領域已知的其它懸浮劑。旨在用于口服的示例性組合物可包含一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。取決于給藥模式，藥物組合物將包括約0.05％w(重量百分數)至約99％w的本發明化合物，更具體而言，約0.10％w至50％w的本發明化合物，所有的重量百分數基于組合物的總重量。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定實踐本發明的治療有效量，所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應，并可以在正在被治療或預防的疾病的范圍內解釋。醫藥用途我們已經發現，本發明化合物呈現出作為藥物的活性，特別是作為親代謝性谷氨酸受體調節劑。更具體地，本發明化合物表現出作為mGluR2受體增效劑的活性，并用在治療中，特別是用于在動物中治療谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙。更具體地，所述神經障礙和精神障礙包括但不限于障礙例如繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷(cerebraldeficitsubsequenttocardiacbypasssurgeryandgrafting)、中風、腦缺血、脊髓創傷(spinalcordtrauma)、頭部創傷(headtrauma)、圍產期低氧(perinatalhypoxia)、心臟停搏、低血糖性神經損傷(hypoglycemicneuronaldamage)、癡呆(包括AIDS-誘導的癡呆)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病(Huntington’sChorea)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、眼部損傷(oculardamage)、視網膜病(retinopathy)、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病(idiopathicanddrug-inducedParkinson’sdisease)、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態(muscularspasticity)相關的障礙、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷(cerebraldeficitssecondarytoprolongedstatusepilepticus)、偏頭痛(包括偏頭痛性疼痛(migraineheadache))、尿失禁、精神活性物質耐受(substancetolerance)、精神活性物質脫癮(substancewithdrawal)(包括，物質例如阿片類、尼古丁、煙草產品、酒精、苯并二氮雜類、可卡因、鎮靜藥類、催眠藥類等)、精神病(psychosis)、精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮癥(包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙)、生理節律障礙(circadianrhythmdisorders)(包括，時差綜合征(jetlag)和輪班工作綜合征(shiftwork))、三叉神經痛、聽覺缺失(hearingloss)、耳鳴、眼睛的黃斑變性(maculardegenerationoftheeye)、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態、重度疼痛、頑固性疼痛(intractablepain)、神經性疼痛(neuropathicpain)、炎癥性疼痛(inflammatorypain)和創傷后疼痛(post-traumaticpain))、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括昏睡病(narcolepsy))、注意力缺陷/多動癥和行為障礙。因此，本發明提供式I化合物、其藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途。此外，本發明提供治療患有上述任何病癥的受試者的方法，其是通過將有效量的式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物給藥至需要所述治療的患者。本發明也提供用于治療的如上所定義的式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物。除非另有相反說明，在本說明書上下文中，術語“治療”還包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”也應該相應理解。在本發明上下文中，術語“治療”還包括給予有效量的本發明化合物以減輕預先存在的急性或慢性疾病狀況或復發病癥。該定義還包括用于防止病癥復發的預防性治療和用于慢性疾病的持續性治療。在治療溫血動物例如人時，本發明化合物可以以常規藥物組合物的形式通過各種途徑給藥，包括口服、肌內、皮下、局部地、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、透皮、胸室內和注入關節給藥。在本發明優選的實施方案中，給藥途徑為口服、靜脈內藥或肌內給藥。劑量將依賴于給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡和體重和由主治醫師針對具體患者確定單獨的方案和劑量水平通常所考慮的其它因素。如上所述，本發明描述的化合物可以適于口服使用的形式提供或遞送，例如以片劑、糖錠、硬膠囊和軟膠囊、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑和混懸劑的形式。可選擇地，可將所述化合物配制成局部給藥，例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑或混懸劑。本發明描述的化合物也可以適于鼻腔給藥的形式提供，例如作為鼻腔噴霧劑、鼻腔滴劑或干粉劑。所述化合物可以栓劑的形式給藥至陰道或直腸。本發明描述的化合物也可腸胃外給藥，例如通過靜脈內、囊內(intravesicular)、皮下或肌內注射或灌注。所述化合物也通過吹入法給藥(例如，作為微細粉碎的粉末)。所述化合物也可經皮給藥或舌下給藥。式I化合物或其鹽除了在治療性藥物中的用途，它們可用作藥理學工具用在體外或體內測試系統的開發和標準化中，所述測試系統用于在實驗動物中評價mGluR-相關活性的抑制劑的效果，作為新治療藥物研究的一部分。所述動物包括例如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠。制備方法可通過各種合成方法制備本發明化合物。選擇具體的方法制備給定的化合物在本領域技術人員的能力范圍內。因此，選擇具體的結構特征和/或取代基可影響選擇一種方法而不是另一種方法。在這些總方針中，可使用下述方法制備本發明化合物的示例性亞類(subset)。除非另有說明，在下述方案和方法中描述的變量具有與在上述式I中所給出的定義相同的定義。方案1方案2前面方法中的許多變化和向所述方法添加的增加物出現在下面整個實施例中。因此，本領域技術人員將理解的是，可通過遵從或調整本發明披露的一個或多個方法來制備本發明化合物。本發明通過以下的實施例進一步說明，其旨在詳細說明本發明的幾個實施方案。這些實施例目的不是限制本發明的范圍，它們也不是來解釋本發明的范圍。應該清楚，本發明可以以不同于本申請具體描述的方式來實踐。考慮到本申請的教導，可對本發明做出各種修改和變化，并且因此這些修改和變化也在本發明的范圍內。一般方法所有的起始原料為市售的或先前描述于文獻中。1H和13CNMR光譜在Bruker300，BrukerDPX400或Varian+400分光計上記錄，對于1HNMR分別在300、400和400MHz操作，使用TMS或殘留溶劑信號作為參考，除非另有說明以氘代氯仿作為溶劑。所有報告的化學位移在δ標度(delta-scale)上以ppm表示，信號的微細裂分如記錄中顯示的(s單峰，brs寬單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。分析性線上液相色譜分離(Analyticalinlineliquidchromatographyseparation)及其后的質譜檢測在WatersLCMS上記錄，所述WatersLCMS由Alliance2795(LC)和ZQ單四極質譜儀構成。所述質譜儀配備有在正和/或負離子模式操作的電噴霧離子源。所述離子噴霧電壓為±3kV，以及在0.8s掃描時間使質譜儀從m/z100至700掃描。向柱(X-TerraMS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm)上施用5％至100％乙腈/10mM乙酸銨(水溶液)或5％至100％乙腈/0.1％TFA(水溶液)的線性梯度。在具有二極管陣列檢測器和使用XTerraMSC8，19×300mm，7mm作為柱的Gilson自制備性HPLC上運行制備性反相色譜法。通過Chromatotron進行的純化在旋轉硅膠/石膏(Merck，具有硫酸鈣的60PF-254)涂覆的玻璃片上進行，使用TCResearch7924TChromatotron，涂層為1、2或4mm。產物的純化也使用ChemElut萃取柱(Varian，cat#1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)進行，或通過快速色譜法在硅膠填充的玻璃柱中進行。微波加熱在于2450MHz產生連續輻射的Smith合成器單模微波腔(PersonalChemistryAB，Uppsala，Sweden)中進行。本發明化合物的藥理性質可使用機能活動的標準測定來分析。谷氨酸受體測定的實例在本領域中是公知的，例如，如Aramorietal.，1992，Neuron，8757；Tanabeetal.，1992，Neuron，8169；Milleretal.，1995，J.Neuroscience，156103；Balazs，etal.，1997，J.Neurochemistry，1997，69151所述。本申請中將這些文獻中描述的方法學引入作為參考。適宜的是，可借助于在表達mGluR2的細胞中測量細胞內鈣[Ca2+]i動員的測定方法，來研究本發明的化合物。使用熒光成像板讀數器(FLIPR)，經鈣動員檢測mGluR2的變構激活劑。使用了表達嵌合mGluR2/CaR構建體的無性系HEK293細胞系，所述mGluR2/CaR構建體包含人mGluR2的胞外域和跨膜結構域(extracellularandtransmembranedomains)和人鈣受體的胞內域(intracellulardomain)，且與雜亂嵌合蛋白質Gαqi5融合。這種結構經激動劑或變構激活劑的活化使得PLC途徑受激并且隨后使細胞內Ca2+動員，細胞內Ca2+動員用FLIPR分析進行測量。在分析前24小時，將細胞用胰蛋白酶處理，然后以100,000細胞/孔鋪板于膠原I涂覆的黑邊透明底96-孔板中的DMEM中。將板在37℃(5％CO2)過夜培養。在室溫用6μMFluo-3乙酰氧基甲酯(fluo-3acetoxymethylester，MolecularProbes，EugeneOregon)裝載細胞60分鐘。所有測定在以下緩沖液中進行含有126mMNaCl、5mMKCl、1mMMgCl2、1mMCaCl2、20mMHepes、0.06μMDCG-IV(第II組mGluR選擇性激動劑)，并補充有1.0mg/mlD-葡萄糖和1.0mg/mlBSA(牛血清白蛋白)級份IV(pH7.4)。FLIPR實驗如下進行使用0.8W和0.4秒CCD照相機快門速度的激光裝置。洗掉細胞外的Fluo-3，然后將細胞維持在160μL緩沖液中并置于FLIPR中。在FLIPR上記錄基線熒光讀數10秒后，進行試驗化合物的添加(0.01μM至30μM，一式雙份)。然后再記錄熒光信號75秒，此時第二次添加DCG-IV(0.2μM)，然后再記錄熒光信號65秒。熒光信號測定為采樣周期內的響應的峰高。使用AssayExplorer對數據進行分析，并且使用四參數邏輯方程(fourparameterlogisticequation)計算EC50和Emax值(相對于DCG-IV效應的最大值)。[35S]-GTPγS結合測定用于對mGluR2受體活化進行機能測定。利用由穩定表達人mGluR2受體的CHO細胞制備的膜，使用[35S]-GTPγS結合測定來測量化合物對人mGluR2受體的變構激活劑活性。所述測定是基于以下的原則激動劑與G-蛋白偶聯受體結合，從而刺激GDP-GTP在G-蛋白的交換。由于[35S]-GTPγS是非水解的GTP類似物，因此其能夠用于提供GDP-GTP交換以及由此產生的受體活化的指標。因此GTPγS結合測定提供了受體活化的定量測量。由用人mGluR2穩定轉染的CHO細胞制備膜。將膜(30μg蛋白質)與試驗化合物(3nM至300μM)在室溫培養15分鐘，然后加入1μM谷氨酸，接著在含有30μMGDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的500μL測定緩沖液(20mMHEPES，100mMNaCl，10mMMgCl2)中在30℃培養30分鐘。反應在2mL聚丙烯96-孔板中進行(一式三份)。通過使用Packard96-孔收集器和Unifilter-96，GF/B過濾微量培養板(filtermicroplates)進行真空過濾來終止反應。將過濾板用4×1.5mL冰冷的洗滌緩沖液(10mM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)洗滌。將過濾板干燥，然后向每孔中加入35μL閃爍液(Microscint20)。通過在PackardTopCount上對板進行計數來確定放射性結合的量。使用GraphPadPrism對數據進行分析，并且使用非線性回歸計算EC50和Emax值(相對于谷氨酸效應的最大值)。總體上，本發明化合物在本發明描述的測定中在小于10μM濃度(或用EC50值)是有活性的。例如，化合物13、20和9分別具有1.33、0.67和0.16μM的EC50值。實施例實施例1.13，4-二氯-1-(3-硝基苯基)丁-2-烯-1-酮在-20℃，向攪拌著的3-硝基苯甲酰氯(500mg，2.69mmol)和氯化鋁(395mg，2.96mmol)于二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入炔丙基氯。使反應混合物在50℃攪拌2小時。將反應混合物在乙醚(ether)和水之間分配。有機層用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法對反應混合物進行純化，得到產物，其為暗褐色膠狀物(196mg，E和Z異構體的50％混合物)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(t，1H)，8.47(dd，1H)，8.28(dd，1H)，7.74(t，1H)，7.27(s，1H)，4.86(s，2H)。實施例2.14-(氯甲基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯向(2E)-3，4-二氯-1-(3-硝基苯基)丁-2-烯-1-酮和(2Z)-3，4-二氯-1-(3-硝基苯基)丁-2-烯-1-酮(1830mg，7.04mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中加入(2E)-3-氨基丁-2-烯酸乙酯(1000mg，7.74mmol)和三乙胺(783mg，7.74mmol)。將反應混合物在35℃攪拌12小時。反應混合物用乙醚和水分配，有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法對反應混合物進行純化，得到產物，其為黃色固體(1.1g，47％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(t，1H)，8.41(dd，1H)，8.32(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.68(t，1H)，4.74(s，2H)，4.50(q，2H)，2.73(s，3H)，1.44(t，3H)。實施例3.14-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮向4-(氯甲基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(167.8mg，0.5mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中加入[4-(三氟甲氧基)芐基]胺(115mg，0.60mmol)和三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，將反應混合物在回流溫度攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯和水分配。有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法對反應混合物進行純化，得到產物，其為淺黃色固體(214mg，95％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(t，1H)，8.43(dd，1H)，8.28(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.37(dd，2H)，7.21(d，2H)，4.82(d，2H)，4.36(d，2H)，3.03(s，3H)。以相似的方式制備下面的化合物實施例4.16-(3-氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮向4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮(145mg，0.327mmol)于HCl(12N，3mL)中的懸浮液中加入氯化錫二水合物(221mg，0.981mmol)，使反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用6NNaOH堿化至pH9-10，并用乙酸乙酯分配。有機相用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到產物，其為淺褐色泡沫(121.8mg，90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.42(t，1H)，7.19-7.43(m，6H)，4.79(s，2H)，4.29(s，2H)，3.00(s，3H)。以相似的方式制備下面的化合物實施例5.16-(3-二(甲磺酰基)氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮在0℃，向6-(3-氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮(42mg，0.102mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(21mg，0.204mmol)，然后加入甲磺酰氯(24mg，0.214mmol)，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在二氯甲烷和水之間分配。有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過洗脫經過固相萃取柱(SPE)對反應混合物進行純化，得到產物，其為淺黃色固體(56mg，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(dd，1H)，8.06(t，1H)，7.59(t，2H)，7.45(dd，1H)，7.36(d，2H)，7.21(d，2H)，4.74(s，2H)，4.32(s，2H)，3.46(s，6H)，3.01(s，3H)。以相似的方式制備下面的化合物實施例6.16-(3-甲磺酰基氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮向6-(3-二(甲磺酰基)氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮(42mg，0.074mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液中加入碳酸鉀(28mg，0.203mmol)，將反應混合物在60℃攪拌1小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到產物，其為淺褐色泡沫(34mg，94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.47(t，1H)，7.36(dd，3H)，7.21(d，2H)，6.98(s，1H)，4.81(s，2H)，4.32(s，2H)，2.95-3.06(m，6H)。以相似的方式制備下面的化合物實施例7.16-(3-乙酰氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮在-10℃，向6-(3-氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮(50mg，0.121mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(25mg，0.242mmol)，然后加入乙酰氯(14mg，0.121mmol)。使反應混合物攪拌10分鐘，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過洗脫經過固相萃取柱(SPE)對反應混合物進行純化，得到產物，其為黃色固體(52mg，94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(s，1H)，7.27-7.39(m，3H)，7.20(d，2H)，4.70(s，2H)，4.26(s，2H)，2.64(s，3H)，2.20(s，3H)。以相似的方式制備下面的化合物實施例8.1(3-{4-甲基-3-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基}苯基)甲酰胺向6-(3-氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮(40mg，0.098mmol)于甲酸(0.5mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.5mL)，將反應混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物濃縮并用碳酸氫鈉堿化至pH10。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法對反應混合物進行純化，得到產物，其為黃色固體(22mg，51％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-9.21(m，7H)，7.35-7.47(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，4.80-4.81(m，2H)，4.29-4.32(m，2H)，2.99-3.01(m，3H)。以相似的方式制備下面的化合物實施例9.15-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈向2，5-二溴-3-甲基吡啶(2.5g，9.96mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氰化亞酮(892mg，9.96mmol)，將反應混合物在120℃攪拌12小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并通過柱色譜法純化，得到產物，其為白色固體(970mg，57.6％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.64(t，1H)，2.54(s，3H)。實施例10.15-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸向5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(1.22g，7.21mmol)于乙醇(10mL)中的懸浮液中加入6N氫氧化鈉溶液(5mL)，將反應混合物在80℃攪拌1.5小時。濃縮有機物，將反應混合物用水稀釋，并分配在乙酸乙酯中。將水層酸化至pH2-3。產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到產物，其為黃色固體(185mg，98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(bs，1H)，7.90(s，1H)，2.76(s，3H)。實施例11.15-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸甲酯向5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸(450mg，2.08mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入碳酸鉀(862mg，6.24mmol)和碘甲烷(739mg，5.21mmol)，將反應混合物在80℃攪拌40分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯和水分配，有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到產物，其為黃色固體(380mg，82％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.86(s，1H)，3.98(s，3H)，2.60(s，3H)。實施例12.15-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-羧酸甲酯向5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(410mg，1.81mmol)于四氯化碳(20mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(338mg，1.90mmol)和2’，2-偶氮二異丁腈(6.0mg，0.036mmol)，將反應混合物在80℃攪拌5小時。將反應混合物過濾，濃縮濾液，得到產物，其為黃色膠狀物(600mg，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，4.90(s，2H)，3.99(s，3H)。實施例13.13-溴-6-[4-(三氟甲氧基)芐基]-5，6-二氫-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮向5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(600mg，1.94mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中加入[4-(三氟甲氧基)芐基]胺(483mg，2.52mmol)和碳酸鉀(804mg，5.82mmol)，將反應混合物在回流溫度攪拌3小時。反應混合物用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法對其進行純化，得到產物，其為灰白色固體(326mg，46.5％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.87(s，1H)，7.36(d，2H)，7.15(d，2H)，4.85(s，2H)，4.29(s，2H)。實施例14.1(3-{7-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)芐基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}苯基)甲酰胺在氮氣氣氛中，向3-溴-6-[4-(三氟甲氧基)芐基]-5，6-二氫-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(80mg，0.207mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入N-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-甲酰胺(61.3mg，0.248mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(17mg，0.021mmol)和碳酸鉀(17mg，0.021mmol)，將反應混合物在110℃攪拌1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯和水分配，有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。通過洗脫經過固相萃取柱(SPE)對其進行純化，得到產物，其為棕色固體(36.3mg，41％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.39-7.48(m，5H)，7.30(d，2H)，4.92(s，2H)，4.52(s，2H)。以相似的方式制備下面的化合物權利要求1.式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或它們的組合式I其中R1選自烷基和任選含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環，其中R1任選被一個或多個A取代；R2和R3獨立地選自H、烷基和鹵代烷基；R4選自H、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-亞烷基-、環烷基-亞烷基-O-、芳基、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-，其中任意環狀部分任選被一個或多個選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；R5選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、羥基、烷基、烷基-O-、鹵代烷基、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-O-、環烷基亞烷基-、環烷基亞烷基-O-、雜環烷基、雜環烷基-O-、雜環烷基亞烷基-、雜環烷基亞烷基-O-、芳基、芳基-O-、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-、雜芳基、雜芳基-O-、雜芳基亞烷基-、雜芳基亞烷基-O-、R10O亞烷基-、R10O亞烷基-O-、R10C(O)-、R10C(O)亞烷基-、R10C(O)亞烷基-O-、氰基亞烷基-、氰基亞烷基-O-、NR10R11、NR11R10亞烷基-、NR11R10亞烷基-O-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)亞烷基-、NR10R11C(O)亞烷基-O-、R11C(O)N(R10)-、R11C(O)N(R10)亞烷基-、R11C(O)N(R10)亞烷基-O-、NR10R11C(O)N(R10)-、NR10R11C(O)N(R10)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-O-、R10SO2亞烷基-、R10SO2亞烷基-O-、NR10R11SO2亞烷基-、NR10R11SO2亞烷基-O-、R11SO2N(R10)-、R11SO2N(R10)亞烷基-、R11SO2N(R10)亞烷基-O-、R11OC(O)N(R10)-、R11OC(O)N(R10)亞烷基-和R11OC(O)N(R10)亞烷基-O-，其中R5任選被一個或多個A取代，以及其中任意環狀部分任選地與任選含有一個或多個獨立地選自C、N、O和S的雜原子的5-至7-元環稠合；R6選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、烷基-O-、鹵代烷基、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-和環烷基；R7和R8獨立地選自H、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基和炔基-O-，或者，當n大于1時，在相鄰碳原子上的兩個或多個R7和/或R8任選不存在，形成烯基或炔基部分；R10和R11獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-亞烷基-、雜環烷基、雜環烷基-亞烷基-、芳基、芳基亞烷基-、雜芳基、雜芳基-亞烷基-，其中任意環狀部分任選地與任選含有一個或多個獨立地選自C、N、O和S的雜原子的5-至7-元環稠合，以及任意環狀部分任選地被選自烷基、鹵素、羥基、烷基-O-、鹵代烷基和鹵代烷基-O-的取代基取代；A選自H、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代、烷基、鹵代烷基、烷基-O-、鹵代烷基-O-、烯基、烯基-O-、炔基、炔基-O-、環烷基、環烷基-亞烷基-、環烷基-亞烷基-O-、芳基、芳基亞烷基-、芳基亞烷基-O-、雜芳基、雜芳基亞烷基-、雜芳基亞烷基-O-、環烷基、環烷基亞烷基-、環烷基亞烷基-O-、雜環烷基、雜環烷基亞烷基-、雜環烷基亞烷基-O-、R10C(O)-、R10C(O)亞烷基-、R10C(O)亞烷基-O-、R10O亞烷基-、R10O亞烷基-O-、氰基亞烷基-、氰基亞烷基-O-、NR10R11、NR11R10亞烷基-、NR11R10亞烷基-O-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)亞烷基-、NR10R11C(O)亞烷基-O-、R11C(O)N(R10)-、R11C(O)N(R10)亞烷基-、R11C(O)N(R10)亞烷基-O-、NR10R11C(O)N(R10)-、NR10R11C(O)N(R10)亞烷基-、R10S(O)-、R10S(O)亞烷基-、R10S(O)亞烷基-O-、R10SO2-、R10SO2亞烷基-、R10SO2亞烷基-O-、NR10R11SO2-、NR10R11SO2亞烷基-、R11(R10)NSO2亞烷基-O-、R11SO2N(R10)-、R11SO2N(R10)亞烷基-、R11SO2N(R10)亞烷基-O-、R11SO2N(SO2R10)-、R11SO2N(SO2R10)亞烷基-、R11SO2(R10SO2)N亞烷基-O-、NR10R11C(O)O-、R11ON(R10)-、R11OC(O)N(R10)-、R11OC(O)N(R10)亞烷基-和R11OC(O)N(R10)亞烷基-O-，其中任意環狀部分任選被一個或多個R10和R11取代；和n選自0、1、2、3、4、5、6、7和8。2.權利要求1所述的化合物，其中n為1。3.權利要求2所述的化合物，其中R1為苯基。4.權利要求2所述的化合物，其中R1為環丙基。5.權利要求2所述的化合物，其中R5為苯基。6.權利要求2所述的化合物，其中R5為吡啶基。7.選自如下的化合物或所述任一化合物的藥用鹽、水合物、溶劑化物或光學異構體4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；2-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；2-(4-氟苯基甲氧基)-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；2-仲丁基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-氨基苯基)-2-(環丙基甲基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-氨基苯基)-2-仲丁基-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-氨基苯基)-2-(4-氟苯氧基芐基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-二(甲磺酰基)氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-二(甲磺酰基)氨基苯基)-2-(環丙基甲基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-二(甲磺酰基)氨基苯基)-2-(4-氟苯氧基芐基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-二(甲磺酰基)氨基苯基)-2-(2-仲丁基-4-甲基)-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-甲磺酰基氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-甲磺酰基氨基苯基)-2-(環丙基甲基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-甲磺酰基氨基苯基)-2-(4-氟苯氧基芐基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；N-[3-(2-仲丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)苯基]甲磺酰胺；6-(3-乙酰氨基苯基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；6-(3-乙酰氨基苯基)-2-(環丙基甲基)-4-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮；(3-{4-甲基-3-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基}苯基)甲酰胺，和{3-[2-(環丙基甲基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基]苯基}甲酰胺。8.一種藥物組合物，其包含權利要求1-7任一項所述的化合物和藥用載體或賦型劑。9.權利要求1-7任一項所述的化合物，用作藥物。10.權利要求1-7任一項所述的化合物在制備用于治療谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的藥物中的用途。11.權利要求10所述的用途，其中所述神經障礙和精神障礙選自繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心臟停搏、低血糖性神經損傷、癡呆、AIDS-誘導的癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼部損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態相關的障礙、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、生理節律障礙、時差綜合征、輪班工作綜合征、三叉神經痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經性疼痛、炎癥性疼痛和創傷后疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意力缺陷/多動癥和行為障礙。12.一種在需要治療的動物中治療或預防谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的權利要求1-7任一項所述的化合物的步驟。13.一種在需要治療的動物中治療或預防谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的權利要求8所述的藥物組合物。14.權利要求12或13所述的方法，其中神經障礙和精神障礙選自繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心臟停搏、低血糖性神經損傷、癡呆、AIDS-誘導的癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼部損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態相關的障礙、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、生理節律障礙、時差綜合征、輪班工作綜合征、三叉神經痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經性疼痛、炎癥性疼痛和創傷后疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意力缺陷/多動癥和行為障礙。15.權利要求14所述的方法，其中所述神經障礙和精神障礙選自阿爾茨海默氏病、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥和雙相性精神障礙。全文摘要本發明披露了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如在說明書中所定義，還披露了使用所述化合物的方法，制備所述化合物的方法和含有所述化合物的藥物組合物。文檔編號C07D471/04GK101605792SQ200880004631公開日2009年12月16日申請日期2008年1月31日優先權日2007年2月9日發明者阿卜杜爾馬利克·斯萊西,梅思文·艾薩克,喬舒亞·克萊頓,伊恩·艾格爾,巴布·約瑟夫,馬縛鵬申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司