專利名稱：：作為β2腎上腺素能受體激動劑的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥...的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新型的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己蜀氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮的結晶體的萘-1,5-二磺酸鹽類(萘二磺酸鹽)，其對映體和其中的溶劑化物。本發明也涉及包含結晶鹽類的藥物組分，將它們使用到治療呼吸系統疾病的方法，所述呼吸系統疾病的與f32腎上腺素能受體的活性相聯系，和能用于制備這種鹽類的步驟和中間體。
背景技術：
：卩2腎上腺素能受體的激動劑是通過吸入藥劑方便地直接給予呼吸系統，當用于治療肺部或呼吸系統的疾病。幾種類型的藥物的吸入裝置已經被發展成用于給予治療劑通過吸入藥劑，包括干粉吸入器(DPI)，定量吸入器(MDI)和噴霧吸入器。高度期望得到的是具有一結晶體形狀的(32腎上腺素能受體的激動劑，所述P2腎上腺素能受體的激動劑既不是易濕的也不是易潮解的，且所述的(32腎上腺素能受體的激動劑具有一相對高的熔點，因此容許材料可以在沒有顯著的分解或者結晶體損失的情況下被微粉化，來制備用在這種裝置中的藥物組分和劑型。已公布的專利申請WO2006/122788Al要求保護和描述了5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己蜀氨基}-l-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1用-酮。雖然5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-l-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(Ly)-酮已經顯示了充分的藥物性能，其已經被證明是難以以鹽類的形式7獲得的，所述鹽類為結晶體，既不是易吸濕的也不是易潮解，且具有一相X寸高的熔點來使微粉化可行。到目前為止，還沒有報道過任何具有期望的性能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮的結晶體的鹽類。因此，存在著對于這種化合物的穩定，非-易潮解的鹽類的形式的需要，所述化合物具有可接受水平的吸濕性和相對高的熔點。
發明內容目前發現了5-(2-{[6-(2，2-二氟_2-苯基乙氧萄己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(m)-酮的萘-i，5-二磺酸鹽類可以以結晶體的形式獲得，所述結晶體既不易濕的也不易潮解的，且所述的P2腎上腺素能受體的激動劑具有一相對高的熔點，因此容許材料可以在沒有顯著的分解或者結晶體損失的情況下被微粉化。本發明提供了一5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(Lf/)-酮的結晶體的單萘二磺酸鹽和/或半萘二磺酸鹽鹽類和其中的藥物可接受的溶劑化物。代表性地，本發明的結晶體的萘-15-二磺酸鹽類具有分子式(I):(I)(I)其中n具有的值為1或2。本發明尤其提供了作為一單萘二磺酸鹽鹽類或作為一半萘二磺酸鹽鹽本發明也提供了一包含本發明的鹽類和藥物可接受載體的藥物組分。本發明進一步提供了包含本發明的鹽類和一種或多種其他治療劑的組合物，和包含這種組合物的藥物組分。本發明也提供了一種治療與(32腎上腺素能受體的活性相聯系的肺部疾病或健康狀況的方法，諸如哮喘或慢性障礙性肺病，在哺乳動物中，包含給予哺乳動物一治療有效量的本發明的鹽類。本發明進一步提供了一種治療方法，所述治療方法包含給予一治療有效量的本發明的鹽類和一種或多種其4也治療劑的一起的組合物。本發明進一步提供了在這里描述的合成過程和中間體，所述合成過禾呈和中間體是用于制備本發明的鹽類的。本發明也提供了將在這里描述的本發明的鹽類用于藥物治療，以及在劑型或藥劑的制造中使用本發明的鹽類，所述劑型或藥劑是用于治療與卩2腎上腺素能受體的活性相聯系的肺部疾病或健康狀況的，諸如在哺乳動物中的哮喘或慢性障礙性肺病。圖1示出了5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉—2(1//)-酮半萘二磺酸鹽的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。Y軸上的圖形是強度(計數)。x軸上的圖形顯示的是2ef)。圖2示出了5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮半萘二磺酸鹽的差示掃描熱量劑圖案。Y軸上的圖形是能量(w)。x軸上的圖形是溫度rc)。圖3示出了5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(l巧-酮半萘二磺酸鹽的熱解重(量)分析(法)(TGA)圖案。Y軸上的圖形是重量(％)。X軸上的圖是溫度fC)。具體實施例方式當描述本發明的鹽類，組分和方法的時候，以下的術語具有以下的含義，除非另有指出的。術語"治療有效劑量"是指一足夠于使治療生效的量，當被給予一需要治療的患者時。用在這里的術語"治療"是指在人體患者中的疾病或者醫療健康情況的治療，所述人體患者包括(a)預防出現疾病或醫療健康狀況，也就是，患者的預防性治療。(b)改善疾病或醫療健康狀況，也就是，在患者身上的疾病或醫療健康狀況導致的衰退；(c)抑制疾病或醫療健康狀況，也就是，減緩在患者身上的疾病或醫療健康情況的發展；或(d)減輕在患者身上的疾病或醫療健康狀況的癥狀。短語"與(32腎上腺素能受體的活性相聯系的肺部疾病或健康狀況"包括所有的肺部的疾病狀態和/或健康狀況，所述的肺部的疾病狀態和/或健康狀況是目前公知的，或者所述的肺部的疾病狀態和域健康狀況是將來將要被發現的，與卩2腎上腺素能受體的活性相聯系的。這種疾病狀態包括(但是并不僅限于)哮喘和慢性障礙性肺病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)。術語"溶劑化物"是指通過一個或多個分子溶質形成的聯合體或團聚，也就是，一本發明的鹽或一其中的藥物可接受的鹽，和一溶劑的一個或多個分子。這種溶劑化物通常是具有實際上固定摩爾比例的溶質和溶劑的結晶體的固體。有代表性的溶劑包括，作為例子，水，乙醇，異丙醇等等。，當溶劑是水時，被形成的溶劑化物是一水合物。將引起重視的是術語"或溶劑化物或其中的立體異構體"是用來包括溶劑化物和立體異構體的所有變更，諸如分子式(I)的鹽類的立體異構體的溶劑化物。本發明的鹽包含一手性中心。相應地，本發明包括外消旋混合物，對映體和富集在一對映體中的混合物。如所描述的和權利要求的本發明的范圍，包括鹽類的外消旋形式，以及獨立的對映體和對映體-富集(enantiomer-enriched)混合物。特別重要的鹽是(凡5)5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮,萘二磺酸鹽■5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(l用-酮,萘二磺酸鹽(i,Q5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(li/)-酮,半萘二磺酸鹽5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1("-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(l歷-酮,半萘二磺酸鹽和其中藥物可接受的溶劑化物。最突出重要的鹽是(尺。5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已萄氨基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮,半萘二磺酸鹽5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基H(i0-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮,半萘二磺酸鹽和其中藥物可接受的溶劑化物。在本發明的一具體實施例中，在分子式(I)的鹽類中，n具有的值為2。本發明也包括藥物組分，所述藥物組分包含如這里所定義的治療有效量的鹽類和藥物可接受的載體。在本發明的一個實施例中，藥物組分進一步包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。在本發明的又一個實施例中，藥物組分被制成用于通過吸入藥劑給予的劑型。也可以將如這里所定義的本發明的鹽與一種或多種治療劑相結合，尤其是一種或多種藥物，所述藥物選自由皮質類固醇，抗膽堿藥和PDE4抑制劑組成的組中。本發明也涉及治療與(32腎上腺素能受體的活性相聯系的疾病或健康狀況的方法，所述方法包含給予哺乳動物治療有效量的藥物組分，所述藥物組分包含依照本發明的j32腎上腺素能受體激動劑。其中特別適當的是，將方法應用于疾病或者健康狀況的治療，所述疾病或者健康狀況是肺部疾病，較佳地是哮喘和慢性障礙性肺病。本發明也涉及將分子式(I)的鹽使用到用于治療在哺乳動物中的肺病或肺健康狀況的藥劑的制造中。哺乳動物較佳的是人類。特別相關的肺部疾病或健康狀況是哮喘和慢性障礙性肺病。本發明也涉及將分子式(I)的鹽用于在肺部疾病或健康狀況的治療中。哺乳動物較佳的是人類。特別相關的肺部疾病或健康狀況是哮喘和慢性障礙性肺病。一般合成步驟本發明的鹽可以通過用這里所描述的方法或步驟來制備，或者使用相類似的方法或步驟來制備。將會引起重視的是典型的或較佳的工藝條件(也就是，反應溫度，時間，反應物的摩爾比，溶劑，壓力等)被給予，除非另有說明，也可以使用其他的工藝條件。最佳的條件可能由于被使用的特別的反應物和溶劑的不同而有所不同，但是這種條件由本
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的普通技術人員通過最優化的步驟程序是可以確定的。12用于制備本發明的鹽類的過程被如下的本發明的進一步實施例所提供，且通過以下的步驟來闡明。本發明的結晶體的鹽可以從5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮中，和從萘-l,5-二磺酸(也被認為是阿姆斯壯酸(Armstrong'sAcid))中，或從它的四水化合物中，所述四水化合物可以從市場上獲得例如奧德里奇(Aldrich)，合成。用于這種反應的適合的惰性稀釋液包括(但不僅限于)丙酮，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，異丙醇，異丁醇，乙酸乙酯，乙酸等等，和其中的混合物，任意地包含水。例如，溶解在甲醇中的游離堿可以與無水萘-l，5-二磺酸接觸。在完成任意之一的前述反應的基礎上，結晶體的鹽類可以被從反應混合物中通過任何傳統的方法諸如沉淀，濃縮，離心分離等等來分離開來。將會引起重視的是當特定的工藝條件(也就是，反應溫度，時間，反應物的摩爾比，溶劑，壓力等)被提供時，除非另有陳述的以外，也可以使用其它工藝條件。本發明的結晶體的單萘二磺酸鹽通常包含在0.8到1.2摩爾量之間的萘-1,5-二磺酸鹽每摩爾量的游離堿，更典型地包含大約1.0摩爾量的萘-l,5-二磺酸鹽每摩爾量的游離堿。本發明的結晶體的半萘二磺酸鹽通常地包含0.35到0.65摩爾量之間的萘-l,5-二磺酸鹽每摩爾量的游離堿，更典型地在包含大約0.5摩爾量的萘-15-二磺酸鹽每摩爾量游離堿在本發明的方法中描述的摩爾比，可以容易地通過各種各樣的方法來確定，所述方法對于本領域技術人員來說是可以利用的。例如，這種摩爾比可以容易地通過^核磁共振來確定。或者，可以用元素分析和高性能液相色譜方法來確定摩爾比。為了制備結晶體的半萘二磺酸鹽，通常將游離堿溶解于溶劑中，諸如乙腈，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，異丙醇，異丁醇，乙酸乙酯，乙酸和其中的混合物，特別地在甲醇中形成0，10-0,12M的溶液，所述溶液被加熱到大約45-55°C，將0.05-0.06mol的萘-15-二磺酸四水合物每升的堿溶液加入到熱的溶液中。接著，在回流溫度下將化合物攪拌30分鐘，接著冷卻到20/25'C并在這個溫度下攪拌一個多小時。將形成的沉淀通過過濾的方式分離，用一適當的溶劑諸如甲醇洗滌，并且干燥，例如在50。C的真空條件下。實施例一般的。試劑，原始材料，和溶劑是從商業的供應商中購買到的，并且以獲得的狀態來使用。5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1("-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮和寬范圍的藥物可接受的酸(包含其中反丁烯二酸，丁二酸，硫酸，l-羥基-2-萘酸，L-酒石酸，D-酒石酸，鹽酸，甲基磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸，L-扁桃酸，D,L-扁桃酸，檸檬酸，1S-茨酮-10-磺酸，L-蘋果酸，L-天冬氨酸，L-焦谷氨酸(piroglutamic)和1，5-二磺酸)在不同藥物可接受溶劑的范圍內(包括其中丙酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸異丁酯，2-丁醇，氯仿，二氯甲烷，二氧雜環乙垸，二甲基甲酰胺，乙醇，水，異丙醇，甲基乙基酮，甲醇，四氫呋喃和甲苯)的結晶化測試已經被進行了。只有少量的測試中產出了結晶體的鹽。從這些結晶體的鹽中，只有萘二磺酸鹽鹽類既不是易濕的也不是易潮解的，且具有一相對高的熔點來容許它們被微粉化和具有長期的穩定性。制備5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(7)-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(l印-酮半萘二磺酸鹽鹽類的一特別好的方法，包含將14，4摩爾的游離堿溶解于134ml的甲醇中來形成1,075M的溶液，所述溶液被加熱到大約50°C。接著，將7.74摩爾的萘-l,5-二磺酸四水合物加入到被加熱的溶液中。接著將混合物在回流溫度下攪拌30分鐘，并冷卻到20/25'C，且在這一溫度下攪拌l個多小時。形成的沉淀物通過過濾的方式分離，用甲醇洗滌并在5(TC真空條件下干燥。X射線粉末衍射(XRPD)分析，是在帕納科X射線粉末衍射儀上進行的，型號X，PertPROMPD。程序的運行26為自2°至lj50°,與29步長為0.017。且采集時間300秒，在每一步中使用一X，超能探測器(X'celeratordetector)。圖1示出了鹽類5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(/)-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//>酮半萘二磺酸鹽的XRPD圖樣，所述XRPD圖樣證實了樣品的結晶化。差示掃描熱量計(DSC)分析是用一梅特勒-托萊多DSC-821來獲得的，序號5117423874。樣品被稱量到一鋁鍋內，一鋁蓋被放置在樣品的頂端且使用一黃銅棒來壓縮。樣品在3(TC下平衡，且以1(TC/分鐘的速率來加熱到300°C。儀器使用銦和鋅的標準來校準。圖2示出了鹽類5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己蜀氨基}-1(尺)-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2(l用-酮半萘二磺酸鹽的DSC圖樣。樣品展現出在206。C左右的開始的吸熱，且在熔點的范圍之前沒有存在變化。這表明樣品沒有轉變到任何的同質異像體，且沒有經受任何分解，因此證實了它的高溫定性。熱解重(量)分析(法)(TGA)是用一梅特勒-托利多TGA-SDTA-851來獲得的，序號5118408555。樣品被放置到一配衡的鋁鍋內，且接著被放置到一白金坩堝上。樣品從3(TC以1(TC/分鐘的速率被加熱到350°C。儀器使用銦和鋅的標準來被校準。圖3示出了5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l(R)-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(l^-酮半萘二磺酸鹽的熱解重(量)分析(法乂TGA:i圖樣。自大約20(TC到22(TC由于樣品的分解，樣品展現出3.P/。w/w的重量損失。在低于20(TC，且特別的在80-10(TC的溫度范圍內，樣品沒有展現出任何變化。這表明不存在溶劑/水的釋放，證實了因此樣品沒有易濕性。藥物的組分依據于本發明的藥物的組分包含治療有效量的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜l-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮的萘二磺酸鹽鹽類或一對映體或其中藥物可接受的溶劑化物和藥物可接受的載體。藥物的劑型通常可以被呈現在單位劑型形式中，且可以被通過任何在藥劑學
技術領域：
內己知的方法來制備。所有的方法都包括將活性成分帶入到與載體相結合的步驟。通常，劑型被通過均勻地和密切地被帶入到結合了活性成分與液體載體或細碎的固體載體或者兩者中來制備，接著，如果必要的話，將產品形成到期望的劑型中。用于通過吸入藥劑來局部輸送到肺部的干粉末組分可以，例如，被呈現在膠囊和例如明膠的藥筒或例如層壓鋁箔的發皰藥中，用于在吸入器或吹藥器中使用。劑型通常包含用于本發明的鹽類的吸入藥劑中的一粉末混合物和一合適的粉末基底(載體物質)諸如乳糖或淀粉。較佳的是使用乳糖。每個膠囊或藥筒通常可以包含在2Ug和150Ug之間的每個治療活性組分。或者，活性組分可以在沒有賦形劑的情況下被呈現。劑型的包裝可以被適合于用于單位劑量或多劑量輸送。就多劑量輸送來說，劑型可以被預先測量或在使用中測量。干粉末吸入器因此是被分類到三類中(a)單次劑量，(b)多單位劑量和(c)多劑量裝置。有效劑量通常是每天在l-2000ug范圍內的活性成分。每天的劑量可以被給予一個或多個療程，較佳的是每天1到4個療程。用于第一類型的吸入器，單次劑量可以通過制造商來稱重到小的容器中，所述容器主要是硬明膠膠囊。自一分離的盒子或容器中被采用的膠囊，并被插入到吸入器的容器區域。下一步，用針或切削片打開或穿孔的膠囊，為了容許部分的吸入空氣流來穿過膠囊用于粉末輸送或來從膠囊中放出來，憑借在吸入藥劑中的離心力通過這些齒孔。在吸入藥劑后，空的膠囊被再次從吸入器中去除。主要地，吸入器的分解對于插入和去除膠囊是必要的，所述吸入器的分解是一種操作，所述操作對于一些患者來說可能是困難的和艱難的。相關于用于吸入藥劑粉末的硬明膠膠囊的使用的其他的缺點，是(a)較差的對從周圍空氣中吸收的濕氣的防濕氣性，(b)在膠囊被先暴露于極端相對濕度之后產生的與打開或穿孔有關的問題，所述問題導致斷裂或雙聯，和(c)可能的膠囊碎片的吸入藥劑。而且，用于許多膠囊吸入器，不完整的排出已經被報道了(例如，尼耳森等人，1997)。一些膠囊吸入器具有藥倉，從所述藥倉中，單獨的膠囊可以被轉移到一收集器，在所述收集器中進行穿孔和排空，如描述在WO92/03175中的。其他的膠囊吸入器具有帶有膠囊室的旋轉藥倉，所述膠囊室可以與用于劑量放出的空氣導管一致地被帶入(例如WO91/02558和GB2242134)。它們包含多單位劑量吸入器連同發皰藥吸入器的類型，具有一有限數量的單位劑量在圓片上或在長條上的供應。發皰藥吸入器比起膠囊吸入器提供更佳的藥劑的防濕。接近于粉末是通過穿孔蓋子以及發皰藥箔，或者剝離蓋子箔來獲得的。當發皰藥條是被使用來替代一圓盤，可以增加劑量的數量，但是它對于患者來替換一空條是不方便的。因此，這種裝置通常用完即可丟棄的帶有結合的劑量系統，包括通常運送條和打開發皰藥口袋的技術。多劑量吸入器不包含預先測定量的粉末劑型的量。它們由相對大的容器和一測量原理的劑量組成，所述測量原理是通過患者來操作的。容器承受多劑量，所述多劑量是被個別地從大多數的粉末通過體積排量來分離的。各種劑量測量原理存在，包括可旋轉的薄膜(例如EP0069715)或圓盤(例如GB2041763;EP0424790;DE4239402和EP0674533)，可旋轉的圓筒(例如EP0166294;GB2165159禾卩WO92/09322)和可旋轉的平截頭體(例如WO92/00771)，所有的都具有腔，用容器中的粉末來裝滿該腔。其他多劑量裝置具有帶有一局部或圓周的凹槽的測量活塞，來將一定量的粉末從容器中移動到輸送室或空氣導管中放置(例如EP0505321,WO92/04068和WO92/04928)，或測量滑塊諸如NovolizerSD2FL(例(ex.)Sofotec)，其被描述在以下的專利申請中WO97/000703,WO03/000325禾QWO03/061742。可再生劑量測量是對于多劑量吸入器裝置主要關注中的一個。因為劑量測量杯或腔的填滿大部分是在重力的影響力之下的，因此粉末劑型勢必展現出好的和穩定的流動性。對于再裝入的單次劑量和多單位劑量吸入器，劑量測量精度和可再現性可以通過制造商來保證。另一方面多劑量吸入器，可以包含更高數量的劑量，而處理最先一劑量的數量通常是較低的。因為在多劑量裝置中的吸氣的空氣流通常是正切于劑量測量腔的，且因為多劑量吸入器的巨大的和剛性的劑量測量系統不可以通過這種吸氣的空氣流來激動的，所以粉末物質是簡單地從腔中被帶走的，且在釋放中幾乎沒有得到分解結塊。因此，分離分解裝置是必須的。但是在實踐中，它們不總是吸入器設計的部分。因為在多劑量裝置中的數量多的劑量，粉末附著于空氣導管的內壁之上，且分解結塊必須被最小化和/或這些部件有規律的清潔必須是可能的，在裝置中沒有影響的殘余劑量。某些多劑量吸入器具有用后可棄的藥物容器，所述藥物容器可以在規定數量的計量被使用之后被替換(例如WO97/000703)。對于這種帶有用后可棄的藥物容器的半永久的多劑量吸入器，用于防止藥物積聚物的要求是更為嚴格的。用于通過吸入器給予的藥物期望地具有一可控的顆粒尺寸。對于進入支氣管系統的吸入藥劑的最優化顆粒尺寸通常是l-10ug，較佳地2-5lig。具有大于20Pg尺寸的顆粒通常在吸入時是太大的以至于不能達到小的氣道。為了達到這些顆粒尺寸，如制備得到的活性成分的顆粒可以是通過傳統裝置例如微粉化反應(micronisatkm)減小的尺寸。期望的小部分可以通過風選或風篩來分離出來。較佳地，顆粒將是結晶體。18除去通過干粉末吸入本發明的組分的應用也可以給予到噴霧器，所述噴霧器通過氣體推進劑或通過所謂的噴霧器的裝置來操作，通過這種方案，藥物學有效物質可以在高壓之下被噴霧，以便得到霧狀的可吸入顆粒物。這種噴霧器己經在例如WO91/14468和WO97/12687中描述過了，。用微粉化粉末來獲得高劑量的可再現性是困難的，因為它們的流動性差且有極度的團聚趨勢。為了提高干粉組分的有效性，在吸入器中時顆粒應該是大的，但是在排出到呼吸系統內時是小的。因此，通常采用一賦形劑諸如乳糖或葡萄糖。在本發明中，賦形劑的顆粒尺寸通常將更大于吸入的藥劑。當賦形劑是乳糖，它通常將被呈現為磨碎的乳糖，較佳的結晶體a乳糖一水合物。加壓的噴霧器組分通常將是填滿于適合于閥門的筒內，特別一劑量閥。筒可以任意地被涂層一塑料材料，例如，如描述在WO96/32150中的一氟碳聚合物。筒將被能裝進一適合用于的口腔輸送的執行器。每個劑量單元包含適當地從1Hg-100Ug，且較佳地從5tig-20ug的依據本發明的02激動劑。本發明的組分可以任意地包含一治療有效量的一種或多種其它治療劑，所述治療劑是公知的被用于呼吸系統疾病的治療中的，諸如PDE4抑制劑，(腎上腺)皮質類固醇和/或抗膽堿能的藥物。每種活性物的量將肯定，隨著特別的活性，給予的途徑，在治療中的主體和正被治療的特別的失調或疾病的變化而變化，所述活性物是了獲得治療效果而需要的。活性成分可以被給予-一天從1到6次，足夠于展現期望的活性。較佳地，活性成分一天被給予一或二次，最佳地是一天一次。可以與卩2-激動劑相結合的適當的PDE4抑制劑的例子是登布茶堿，咯利普蘭，西潘茶堿，阿羅茶堿，非明司特(filaminast),吡拉米特(pidamilast),麥司普蘭(mesopram),鹽酸屈他維林,立明司特(lirimilast)，羅氟司特，西洛司特，奧明司特(oglemilast),阿明司特(apremilast),6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑—4—基]吡啶-2-羧酸(替托司特(tetomilast))，(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]口比啶,N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470),9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4,6,7-四氫吡咯并[3,2,l-jk][l,4]苯并二嗪-3(R)-基]卩比啶-4-甲酰胺，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽，4-[6,7-二乙氧基-2，3-雙(羥基甲基)萘-l-基]-l-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(lH)-酮，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基(difluroromethoxyphenyl))環己烷l-酮，順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-l-醇，ONO-6126(EurRespirJ2003,22(Suppl.45):Abst2557)和在PCT專利申請號WO03/097613,WO2004/058729,WO2005/049581，WO2005/123693和WO2005/123692中請求保護的鹽類。可以與p2-激動劑相結合的適當的皮質類固醇和糖皮質激素的例子是氫化潑尼松，甲基強的松龍，地塞米松，地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasonecipecilate)，萘非可特，地夫可特，鹵潑尼松醋酸鹽，布地縮松，二丙酸倍氯米松，氫化可的松，曲安奈德，膚輕松醋酸酯，醋酸膚輕松，四伐氯可托龍，醋丙甲潑尼龍，地塞米松棕櫚酸酯，替利坦松，醋丙氫可的松，潑尼卡酯，雙丙阿氯米松，鹵甲松，磺庚甲潑尼龍，莫美他松糠酸酯，利美索龍，法呢酸潑尼松龍，環索奈德，布替可特丙酸酯，RPR-106541,地潑羅酮，氟替卡松丙酸酯，氟替卡松糠酸酯，鹵倍他索丙酸酯，氯替潑諾，倍他米松丁酸丙酸酯，氟尼縮松，潑尼松，地塞美松磷酸鈉，氟羥氫化潑尼松，倍他米松戊酸酯，倍他米松，倍他米松二丙酸酯，醋酸氫化可的松，氫化可的松琥珀酸鈉，氫化潑尼松磷酸鈉和丙丁酸氫化可的松。可以與(32-激動劑相結合的適當的M3對抗劑(抗膽堿能的藥物)的例子是噻托溴銨鹽類，氧托溴銨鹽類，氟托溴銨鹽類,異丙托溴銨鹽類，格隆溴銨鹽類，曲司銨(trospium)鹽類，瑞伐托酯，艾帕托酯，3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)醋酸基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽類(特別的是阿地銨(adidinium)鹽類,更佳的是阿地溴銨)，1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三環二苯并吡喃基-9-基羰氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽類，2-氧代-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-羧酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)，3-(4-苯甲基哌嗪—l-基)-l-環丁基-l-羥基-l-苯基丙垸-2-酮(NPC-14695),N-[l-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(RH3,3-二氟-l(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺(J-104135),2(R)-乙酰胺-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366),2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-呱啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129),1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基]-2(R)-[3，3-二氟環戊-l(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙基-l-酮(Banyu-280634)，N-[N-[2-[N-[l-(環己基甲基)哌P定-3(R》基甲蜀氨基甲酰]乙基]氨基甲酰甲基]-3.3.3-三苯基丙酰胺(萬有制藥公司(BanyuCPTP)),2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3丄0]己-3-基)-2-丁炔酉旨(蘭伯西364057),UCB-101333,Merck'sOrM3，7-內-(2-羥基-2,2-二苯基醋酸基)-9義-二甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3丄0(2，4)]壬垸鹽類，7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3丄0*2,4*]壬垸鹽類，7-羥基-7,9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3丄0*2,4*]壬垸9-甲基-9H-二苯并茂-9-羧酸酯鹽類，它們全部任意地以它們的外消旋酸鹽，以它們的對映體，以它們的非對映體和其中的混合物形式存在，和任意地以它們的藥理學-相容的酸加成鹽的形式存在。在其中氯化物，溴化物，碘化物和甲烷磺酸化物的鹽類是較佳的。依據本發明，特別較佳的藥物組分包含一分子式(I)的鹽類和一治療有效量的一種或多種附加治療劑，所述治療劑選自于由莫美他松糠酸酯，環索奈德，布地奈德，丙酸氟替卡松，氟替卡松糠酸酯，噻托溴銨鹽類，格隆銨(glycopyrronium)鹽類，3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻嗯基)乙酰氧基]-l-(3-苯氧基丙基)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛垸鹽類組成的組中(特別是阿地銨(aclidinium)鹽類,較佳地阿地溴銨)，1-(2-苯乙基)-3-(9H-三環二苯并吡喃-9-基羰氧)-l-氮雜雙21環[2.2.2]辛烷鹽類，咯利普蘭，羅氟司特，西洛司特和在PCT專利申請號WO03/097613,WO2004/058729,WO2005/049581,WO2005/123693和WO2005/123692中所請求保護的化合物組成的組中。因此，在本發明的一方面中，組分包含分子式(I)的鹽類和一皮質類固醇。特別較佳的皮質類固醇是那些選自于由莫美他松糠酸酯，環索奈德，布地奈德，氟替卡松糠酸酯和丙酸氟替卡松組成的組中的。在本發明的另一方面，組分包含分子式(I)的鹽和一膽堿能阻滯藥。特別較佳的膽堿能阻滯藥是那些選自由噻托溴銨鹽類，格隆銨(glycopirronium)鹽類,3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻嗯基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛垸鹽類和1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三環二苯并吡喃-9-基羰氧)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽類組成的組中的。組分可能進一步包含一皮質類固醇，所述皮質類固醇是選自由莫美他松糠酸酯，環索奈德，布地奈德，氟替卡松糠酸酯和丙酸氟替卡松組成的組中的。在本發明的仍然的另一個方面中，組分包含分子式(I)的鹽類和一PDE4抑制劑。特別較佳的PDE4抑制劑是那些選自由咯利普蘭，羅氟司特，西洛司特和在PCT專利申請號WO03/097613,WO2004/058729,WO2005/049581,WO2005/123693和WO2005/123692中請求保護的化合物組成的組中的。組分可能進一步包含一皮質類固醇，所述皮質類固醇是選自由莫美他松糠酸酯，環索奈德，布地奈德，氟替卡松糠酸酯和丙酸氟替卡松組成的組中的。除了本發明的鹽類之外和PDE4抑制劑之外，組分可能進一步包含一選自由噻托溴銨鹽類，格隆銨(glycopirronium)鹽類,3-[2-羥基-2，2-雙(2-噻嗯基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛垸鹽類和1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三環二苯并吡喃-9-基羰氧)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽類組成的組中的膽堿能阻滯藥。在一特別較佳的本發明的實施例中，組分包含分子式(I)的鹽類和一治療有效量的3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻嗯基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛垸鹽類。任意地，組分進一步包含一皮質類固醇和Z或一PDE4抑制劑。在另一個特別較佳的本發明的實施例中，組分包含分子式(I)的鹽類和一治療有效量的莫美他松糠酸酯。任意地，組分進一步包含一抗膽堿能的藥物和/或一PDE4抑制劑。在仍然另一個本發明的實施例中，組分包含分子式(I)的鹽類，一皮質類固醇，一膽堿能阻滯藥和一PDE4抑制劑。分子式(I)的鹽類和本發明的組合物可以被用于呼吸系統疾病的治療中，其中支氣管擴張制劑的使用有望具有有益的作用，例如哮喘，急性或慢性支氣管炎，肺氣腫，或慢性障礙性肺病(COPD)。'在組合物中的活性化合物和鹽類，也就是本發明的P2-激動劑和PDE4抑制劑，皮質類固醇或或糖皮質激素和/或抗膽堿能的藥物，可以被同時給予在相同的藥物組分中，或在不同的組分中，所述不同的組分用干分離，同步，共存或連續的通過相同或不同途徑給予。可預期的是，所有的活性劑將在同一時間被給予，或在時間上非常接近。或者，一種或兩種活性物可以在早晨或一天中的其他晚些時候被使用。或者在另一種情況下，一個或兩個活性物可以每天被使用兩次或者其他的每一天使用一次，或在同一時間作為每天兩次的劑量的之一發生的，或分別地。較佳地至少兩種，且更佳地全部的活性物在同一時間被使用。較佳地，至少兩種，且更佳地全部的活性物在一混合物中被給予。依據本發明的有效物質組分，較佳地是以用于吸入藥劑的組分的形式被給予的，所述吸入藥劑是用吸入器的幫助來輸送的，特別地是干粉吸入器；但是，局部，腸胃外的或口腔的應用的其他形式也是可能的。這里，吸入的組分的應用體現了較佳的應用形式，特別是在阻塞性肺病的治療中或用于哮喘的治療。23用于本發明德活性鹽類的劑型附加的合適的載體可以在雷明頓，20thEdition,LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,Pa.,2000中找到。以下非限制性實施例闡明了本發明的代表性的藥物組分。本發明進一步包括治療肺部疾病或健康狀況的方法，諸如在哺乳動物中的與(32腎上腺素能受體活性相聯系的哮喘或慢性障礙性肺病，所述方法包含給予哺乳動物，如上所描述的治療有效量的藥物組分。在特別的治療肺部疾病或健康狀況的方法中，包含給予到哺乳動物，一治療有效量的分子式(I)的化合物的萘二磺酸鹽和治療有效量的一種或多種其他治療劑，諸如皮質類固醇，膽堿能阻滯藥或PDE4抑制劑。劑型實施例l(用于吸入藥劑的明膠藥筒)成分含量5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己萄氨基)-(R)-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，萘二磺酸鹽(微粉化)0,2mg乳糖25mg劑型實施例2(以干粉吸入藥劑用于吸入藥劑的劑型)成分含量5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(l用-酮，萘二磺酸鹽(微粉化)15mg乳糖3000mg齊趣實施例3(以干粉吸入藥劑用于吸入藥劑的劑型)成分賴5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基H(R)-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(l/7)-酮，萘二磺酸鹽(微粉化)15mg<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權利要求1、5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮的結晶體單的萘二磺酸鹽和/或半萘二磺酸鹽鹽類，和其中藥物可接受的溶劑化物。2、如權利要求1所述的一鹽類，其特征在于，所述鹽類具有分子式(I):(I)在所述分子式①中n具有值為1或2，和其中藥物可接受的溶劑化物。3、如權利要求2所述的一鹽類，其特征在于，在所述鹽類中n具有的值為2。4、如權利要求1所述的一鹽類，其特征在于，在所述鹽類選自由5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1用-酮,萘二磺酸鹽5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基)-l(i)-羥基乙基)—8-羥基喹啉-2(1//)-酮，萘二磺酸鹽(凡Q5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮,半萘二磺酸鹽，禾口5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1("-羥基—乙基)—8-羥基喹啉-2(l用-酮,半萘二磺酸鹽組成的組中，和其中藥物可接收的溶劑化物。5、如權利要求4所述的一鹽類，其特征在于，在所述鹽類選自由(尺5)5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(l^)-酮，半萘二磺酸鹽5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)已基]氨基}-1(巧-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，半萘二磺酸鹽組成的組中，和其中藥物可接收的溶劑化物。6、一種藥物組分，包含一治療有效量的如權利要求1-5中任一項所述的鹽類和一藥物可接受的載體。7、如權利要求6所述的藥物組分，其特征在于所述組分被制成用于通過吸入藥劑來給予的劑型。8、如權利要求6或7所述的藥物組分，其特征在于所述組分進一步包含一藥物有效量的一種或多種其他治療劑。9、如權利要求8所述的藥物組分，其特征在于所述其他治療劑是皮質類固醇，膽堿能阻滯藥和/或PDE4抑制劑。10、如權利要求8或9所述的藥物組分，其特征在于所述其他治療劑是皮質類固醇，所述皮質類固醇選自由氫化潑尼松，甲基強的松龍，地塞米松，地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasonecipecilate)，萘非可特，地夫可特，鹵潑尼松醋酸鹽，布地縮松，二丙酸倍氯米松，氫化可的松，曲安奈德，膚輕松醋酸酯，醋酸膚輕松，四伐氯可托龍，醋丙甲潑尼龍，地塞米松棕櫚酸酯，替利坦松，醋丙氫可的松，潑尼卡酯，雙丙阿氯米松，鹵甲松，磺庚甲潑尼龍:莫美他松糠酸酯，利美索龍，法呢酸潑尼松龍，環索奈德，布替可特丙酸酯,RPR-106541,地潑羅酮，氟替卡松丙酸酯，氟替卡松糠酸酯，鹵倍他索丙酸酯，氯替潑諾，倍他米松丁酸丙酸酯，氟尼縮松，潑尼松，地塞美松磷酸鈉,氟羥氫化潑尼松，倍他米松戊酸酯，倍他米松，倍他米松二丙酸酯，醋酸氫化可的松，氫化可的松琥珀酸鈉，氫化潑尼松磷酸鈉和丙丁酸氫化可的松組成的組中。11、如權利要求8或9所述的藥物組分，其特征在于所述其他治療劑是膽堿能阻滯藥，所述膽堿能阻滯藥選自由噻托溴銨鹽類，氧托溴銨鹽類，氟托溴銨鹽類,異丙托溴銨鹽類，格隆溴銨鹽類，曲司銨(trospium)鹽類，瑞伐托酯，艾帕托酯，3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)醋酸基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛垸鹽類，1-(2-苯基乙基)-3-(姐-三環二苯并吡喃基-9-基羰氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛垸鹽類，2-氧代-l，2，3，4-四氫喹唑啉-3-羧酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(0八1;-5884),3-(4-苯甲基哌嗪-l-基)-l-環丁基-l-羥基-l-苯基丙烷-2-酮(NPC-14695)，N-卩-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶—4—基]-2(R)-[3,3-二氟-l(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺(J-104135),2(R)-乙酰胺-2-羥基->^-[1-[4(8)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366),2(R)-環戊基-2-羥基-化[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-呱啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)，1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-l(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙基-1-酮(Banyu-280634),N-[N-[2-[N-[l-(環己基甲基)哌啶-3(R)-基甲萄氨基甲酰]乙基]氨基甲酰甲蜀-3，3，3-三苯基丙酰胺(萬有制藥公司(BanyuCPTP)),2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3丄0]己-3-基)-2-丁炔酉旨(蘭伯西364057),UCB-101333，Merck'sOrM3，7-內-(2-羥基-2,2-二苯基醋酸基)-9,9,-二甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3丄0(2,4)]壬烷鹽類，7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3丄0*2,4*]壬烷鹽類，7-羥基-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3丄0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-二苯并茂-9-羧酸酯鹽類組成的組中,它們全部任意地以它們的外消旋酸鹽，以它們的對映體，以它們的非對映體和其中的混合物形式存在，和任意地以它們的藥理學-相容的酸加成鹽的形式存在。12、如權利要求8或9所述的藥物組分，其特征在于所述其他治療劑是PDE4抑制劑，所述PDE4抑制劑選自由登布茶堿，咯利普蘭，西潘茶堿,阿羅茶堿，非明司特(filaminast)，吡拉米特(piclamilast),mesopram,屈他維林鹽酸鹽，lirimilast，羅氟司特，西洛司牛寺，oglemilast,apremilast,6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸(tetomilast),(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470),9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3,4，6,7-四氫吡咯并[3,2,l-jk][l,4]苯并二嗪-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽，4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(JH)-酮，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基(difluroromethoxyphenyl))環己烷1-酮，順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己垸-l-醇，ONO-6126(EurRespirJ2003,22(S叩pl.45):Abst2557)和在PCT專禾lj申請號WO03/097613,WO2004/058729，WO2005/04958l,WO2005/123693和WO2005/123692中所i青求保護的化合物組成的組中。13、如權利要求8-12中任一項所述的藥物組分，其特征在干所述其他治療劑選自由莫美他松糠酸酯，環索奈德，布地奈德，丙酸氟替卡松，氟替卡松糠酸酯，噻托溴銨鹽類，格隆銨(glycopyrronium)鹽類，3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻嗯基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽類組成的組中，1-(2-苯乙基)-3-(9H-三環二苯并吡喃-9-基羰氧)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽類，咯利普蘭，羅氟司特，西洛司特和在PCT專利申請號WO03/097613,WO2004/058729，WO2005/04958l，WO2005/123693和WO2005/123692中所請求保護的化合物組成的組中。14、一組合物，包含如權利要求1-5中任一項所定義的鹽類，以及如權利要求8-13中任一項所定義的一種或多種其他治療劑。15、用于哺乳動物的治療肺部疾病或健康狀況的一種方法，所述肺部疾病或健康狀況與(32腎上腺素能受體活性相聯系，所述方法包含給予哺乳動物一如權利要求6-13中任一項所述的治療有效量的藥物組分。16、如權利要求15所述的方法，其特征在于所述肺部疾病是哮喘或慢性障礙性肺病。17、如權利要球15或16所述的方法，其特征在于所述方法進一步包含給予一如權利要求8-13中任一項所述的治療有效量的一種或多種治療劑。18、根據如權利要求1-5中任一項所述的鹽或根據如權利要求6-13中任一項所述藥物組分，在制造用于治療如權利要求15或16所定義的在哺乳動物中的肺部疾病或情形的藥物中的用途。19、將如權利要求1-5中任一項所述的鹽類，或一如權利要求6-13中任一項所述的藥物組分，用于如權利要求15或16中所定義的肺部疾病或情形狀況的治療中。全文摘要本發明涉及5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮的結晶體的單萘二磺酸鹽和/或半萘二磺酸鹽鹽類和其中的藥物可接受的溶劑化物。文檔編號C07D215/00GK101679269SQ200880004323公開日2010年3月24日申請日期2008年2月8日優先權日2007年2月9日發明者卡洛斯·普伊格杜蘭,恩里克·莫伊斯瓦萊斯申請人:奧米羅有限公司