專利名稱：：配體改性的聚氧金屬離子材料，它們的應用及用于它們的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料和它們的應用，尤其是用于營養(yǎng)、醫(yī)療、化妝或生物相關的應用，例如用于治療所述材料的成分相關的缺乏或者用于去除能夠結合到所述材料的內源性物質。本發(fā)明進一步涉及用于制備所述材沖+的方法和優(yōu)化它們的物理化學性質的方法以及它們的醫(yī)療應用。
背景技術：
：鐵缺乏是當今世界上最常見的樣l量營養(yǎng)素缺乏，影響全球超過四十億人。據估計二十億人-超過世界人口的30。/。-患有貧血癥(WHOhttp:〃www.who.int/nut/ida.htm,accessed20December2005)。鐵在夾乏不是僅限于發(fā)展中世界的問題。在歐洲國家進行的流行病學調查表明鐵缺乏涉及10-30%的經期婦女，鐵缺乏性貧血癥(IDA)涉及1.5—14y。的纟至^月:fe女(Hercbergetal.，2001;Goddardetal.,2005)。4失缺乏性貧血癥可以導致智力表現降低、身體能力降低、溫度調節(jié)的改變、妊娠發(fā)育的改變、以及降低的免疫和代謝功能，其均影響生命質量和健康經濟(Edgertonetal,1979;Hercbergetal，2001;Scholzetal,1997)。對于簡單的溫和IDA的標準一線治療是，常見地，用口服硫酸亞鐵補充。更復雜或嚴重的鐵缺乏可以用靜脈內或血液輸入治療，但是后續(xù)的處理是用口服鐵離子配制劑。盡管口服鐵離子配制劑已廣泛應用，^旦它們的效果不好。這是由于(i)可變的吸收特性和(ii)導致較差依從性的副作用。用于防止鐵缺乏的方法包括鐵-強化的食物的應用。通常使用的強化劑包括硫酸亞鐵、氯化鐵、鐵鈉EDTA和焦磷酸鐵。然而，盡管使用強化策略，鐵缺乏仍然是常見的全球性問題，因此，需要便宜和有效的補充劑。WO2005/000210描述了高分子量4失#唐復合物(ironsaccharidiccomplexes)的合成，當新鮮沉淀的氫氧化4失與隨后聚合的糖分子形成第二復合物時形成高分子量鐵糖復合物。這些復合物已知為成團的>'昆合物。WO03/031635涉及制備葡萄糖酸鈣的酶法，其中晶體是高純度和高溶解度。US2005/0209322描述了用于制備用于靜脈4失給藥的葡萄糖酸鈉鐵復合物的方法，其需要制備氫氧化鐵的初始步驟和與配體葡萄4唐酸鈉反應的隨后步-驟。US2005/0209187涉及用于制備蔗糖鐵(ironcomplexes)復合物而不是葡萄4唐酸4失的類似方法。US2003/0049284描述了通過與a氨基酸反應提高ot羥基羧酸的鹽的溶解度的方法，以4吏所述材料具有改進的營養(yǎng)補充性能。US3,679,377涉及在植物營養(yǎng)液中作為可溶的鐵硫酸根合-羥基復合陰離子的鐵的農藝學上有效來源的提供。產生的材料是常規(guī)的配體-金屬離子復合物。DE202005014332UH皮露了用在材泮牛工禾呈中的金屬-有才幾納米凈分，如通過注射噴灑或涂覆納米4分在iE見有初1+內部或現有材沖+表面上形成聚合的組合物。Jugdaohsinghetal.(2004)描述了臨界沉淀實一驗，其利用溶液相反應，其中，在近中性pH,有機酸與在聚合方法中的鋁原子之間的氧橋形成竟爭，限制多羥基鋁種類分支的生長和減少(Jugdaohsinghetal.(2004);Powelletal.(2004))。所述實-驗是有效的，因為配體在中斷這個方法中的效率與對鋁的親和力相關。還注意到在這項研究中，在多羥基鋁種類(polyhydroxyaluminiumspecies)的液相生長中，"竟爭配體"被并入所述聚合物內。
發(fā)明內容廣泛地，本發(fā)明涉及用于制備固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料并優(yōu)化它們的物理化學性能的方法。所述組合物通常包括由式(MxLy(OII)n)代表的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料，其中M代表一個或多個金屬離子，L代表一個或多個配體，Oil代表氧基或羥基集團，并且可以被用在營養(yǎng)、醫(yī)療、化妝或其他生物上相關應用中。這些包括所述材^l"本身的遞送，或者所述材料用于所述材料的成分的遞送，如金屬離子，作為補充劑或強化劑或食品添加劑，或者所述材料用于去除或抑制一種成分并改善任4可它會造成的不希望的效果。本文披露的所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬材料構成對于這樣的應用的領域中先前未披露的物質的新形式，其中，其可以參照結構、光語或組成成分參數(即，利用所述材料的分析標志)或通過所述材剩"波獲得的方法-波限定。因此，雖然金屬氧基-氫氧化物粉在無機化學領域是非常熟知的，但是在本發(fā)明中，它們通過生物學相容的配體(即，除了氧基或羥基基團)被改性，以改變它們的物理和/或化學性能，以產生用在新的應用中的新的材料。作為用于優(yōu)化和產生所述材料的獨特方法的一部分，值得注意的是(i)所述材料在沉淀后作為固體,人溶液(例如，水;容液)回收，和(ii)所述配體并入所述聚氧基-羥基金屬離子固相，對于涉及的所述配體的至少一個，是通過外形(形狀)的、可識別的結合。因此，例如，本發(fā)明不同于Jugdaohsinghetal.(2004)4皮露的臨界沉淀實驗，原因是那個實驗在溶液中進行，并且沉淀的材料沒有隨后被分離或進一步應用。相反，在本發(fā)明中，所述聚合物的形成繼續(xù)到沉淀點并且所述固體材沖牛隨后一皮表;f正并用在多個應用中。此外，本發(fā)明人已經發(fā)現干燥的固相材料表現出敏感地依賴于在所述液條件如配體的選擇和它們相對金屬離子的濃度。這些材料不是(其可能被預期的)具有細微的不同結晶程度的簡單金屬氧化物/氫氧化物，因此材料性能細微不同，但是所述配體通過耳又代氧基或羥基基團并入聚氧基-羥基金屬離子沉淀物的基質內。這通常是非化學計量的，<旦是，盡管3ojt匕，通過表面結合(formalbonding,形式結合)，導致所述固體的化學、結晶度和材料性能的不同的和新變化。因此，才艮據本發(fā)明產生的組合物是化學上新的物質并不^U又是改變金屬氧化物/氬氧化物的結晶度的結果。令人吃驚的是，沉淀的條件不容易預測固體的性能，如其再;容的條件，例如，利用這個系統完全可能在pH7沉淀材料，其還可以在pH7利用僅稍大體積的溶液或通過對溶液化學進行微小改變完全重新水合。然而，在精確的相同反應條件下，形成具有高度可再生的性能的材料。因此，本發(fā)明的思想是這個方法可以用于產生M:L:OH固體，其具有精確調整的物理化學性質，用于多個生物學應用，如需要特定材料性質的醫(yī)藥、營養(yǎng)或化妝品。這個方法先前未被披露過，令人吃驚的是，這樣的沉淀過程中的微'J、變化允許固相中的合適變化，其可以用于產生這樣的精確調整的物理-化學(如溶解)性質或性能。因此，第一方面，本發(fā)明提供了用于產生固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(MxL7(OH)n)的過程，其中M代表一個或多OH代表氧基或羥基基團，其中所述中固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料具有一種或多種可再生的物理-化學性能，并且對于至少一個配體表現M-L結合，其可以通過物理分析技術被檢測，所述過程包括(a)在所述組分可溶的第一pH(A)下混合所述金屬離子M和所(b)改變所述pH(A)到第二pH(B)以形成所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的固體沉淀；以及(c)分離，并且可選地干燥在步驟(b)中產生的所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料。例如，通過本發(fā)明的過程產生的材料可以用在營養(yǎng)、醫(yī)療、化妝或其他生物學相關的應用中。這樣的應用的優(yōu)選的實例是所述材料用于向受試者遞送所述材料，或所述材料的部分如金屬離子或配體，例如以糾正所述成分的缺乏或以<更所述成分對受試者才是供有益的作用。一個可選的實例是材料用于結合或螯合可以存在于其中所述材料一皮引入的系統中的成分，由此去除或抑制那個成分并改善它可能造成的任何不希望的效果。考慮到這個，所述過程可以包括將所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基-金屬離子材料配制到用于給予受試者的組合物中的進一步的步艱《。在本發(fā)明的任何方面，本文披露的方法可以用于工程化或優(yōu)化所述材料的物理-化學性能，例如控制所述材料的溶解性質或吸附性質，或類似性能，本文描述的方法的重要優(yōu)點是對于這樣的優(yōu)化研究，它們可以高度地變化。因此，另一方面，本發(fā)明提供了用于產生固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料并優(yōu)化所述材料的希望的物理-化學性質以使其適合營養(yǎng)、醫(yī)療、化妝或生物學相關應用的方法，其中所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料由式(MxLy(OH)n)表示，其中M代表一個或多個金屬離子，L代表一個或多個配體，OH代表氧基或羥基基團，其中所述總固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料具有一種或多種可再生的物理-化學性能，并且對于至少一個配體表現M-L結合，其可以通過物理分析^支術^皮4企測，所述過程包括(a)在反應介質中，在所述組分可溶的第一pH(A)下混合所述金屬離子M和所述配體L;(b)改變所述pH(A)到第二pH(B)以形成所述配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的固體沉淀；(c)分離，并且可選地干燥在步驟(b)中產生的所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料；(d)檢測所述沉淀的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料希望的物理-化學性質；以及(e)根據需要通過改變以下的一個或多個重復步驟(a)至(d》(i)步驟(a)中提供的所述金屬離子(M)和/或所述配體(L)的特性或濃度；和/或(ii)(a)中提供的金屬離子(M)與配體(L)的比率；和/或(iii)pII(A);和/或(iv)pH(B);和/或(v)plI(A)到pH(B)的變化速率；和/或(Vi)緩沖劑的存在或濃度，由此產生具有需要的物理-化學性能的固體配體"奮飾的聚氧基-羥基金屬離子材料?？赡艿慕饘匐x子和配體的實例提供如下。在一些實施方式中，本發(fā)明的材料可以采用多于一種的金屬離子或配體，例如兩個、三個、四個或五個不同種類的金屬離子或配體。it匕夕卜，在一些實施方式中，配體L還可以具有下面更詳細地描述的一些緩沖能力。作為用于優(yōu)化所述材料的希望的物理-化學性能的過程的部分，可能希望的是改變用于制備所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的過程中所用的物理或化學反應條件，例如反應的溫度、溶液的離子含量和強度、溶液的緩沖能力(例如，在實施例中利用纟爰沖劑如MOPS)、或者用于混合反應物的條件和裝置，以確定它們是否和怎樣影響所述材料的一個或多個性能。在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備給予受試者的固體配體-修飾的聚氧基-鞋基金屬離子材料的方法，所述方法包括具有根據本文披露的方法的優(yōu)化的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料，大量制備固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料和/或將它配制在組合物中的進一步的步驟。在一個實施方式中，本發(fā)明的過程已經通過實例的方式被用于優(yōu)化和產生鐵離子成分，例如用作《失補充劑、強化劑或治療劑。如本領域通常4吏用的，補充劑是,皮患者月良用以糾正、防止或免受礦物或其他々欠食成分缺乏的營養(yǎng)成份。強化劑有點類似于補充劑，^f旦是通常用于被例行加入到食物中的組合物中，以提高它們的營養(yǎng)價值，例如，將碘化物加入到食鹽，B族維生素加入到早餐谷物，或者《失加入到谷物產品。此夕卜，通常在防止或治療由礦物或其他々欠食成分缺乏造成的病理或癥狀的情況下，組合物可以一皮治療性使用，至于鐵，本文4皮露的鐵離子組合物可以用作補充劑、強化劑或作為治療性組合物，例如在懷孕或更年期前女性、癌癥或炎性疾病中的鐵缺乏的治療中。這樣的治療通常是口服或靜脈內給藥。因此，一方面，本發(fā)明進一步提供了用于給予受試者的鐵離子組合物，其包括由式(MxLy(OH)n)代表的固體配體"務飾的聚氧基-羥基金屬離子材料，其中M代表一個或多個金屬離子，其包括Fe"離子，L代表一個或多個配體，OH代表氧基或羥基基團，其中所述配體L基本上隨機地取代氧基或羥基基團，所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料具有一種或多種可再生的物理-化學性能，并且利用物理分析4支術證明M-L結合。通常有用的飲食鐵補充劑需要共有簡單亞鐵鹽的一些特征，即成本較低廉、合理地被充分吸收、但是同時，4交低氧化還原活性并因此導致低副作用發(fā)生率。一些鐵鹽由于它們已經被氧化而沒有這個缺點，因此4交少傾向于氧化還原活性，因為在胃腸腔中4失還原的引發(fā)比鐵氧化的引發(fā)更不利。此外，被控制的鐵離子的粘膜還原，經由粘膜蛋白DcytB,可以提供鐵離子進入循環(huán)的速率-限制步驟，這會降低循環(huán)非轉鐵蛋白結合的鐵(NTBI)的產生。NTBI可以導致循環(huán)、內皮和更多脈管器官中的氧化性損傷。然而，簡單4^鹽不是有效的補充劑，因為它們在胃的快速溶解，隨后在小腸中濃度-依賴性氧基—羥基聚合，這抑制它們的吸收。因此，雖然鐵鹽，通常為氯化鐵，已經在一些食物中嘗試作為強化劑，但是由于在單次給藥被不受控制地遞送鐵離子進入小腸，它們在補充或治療劑量吸收不良。鐵離子例如與麥芽糖醇的螯合可以幫助克服對于單次給藥的這個小腸溶解度問題，^f旦是由于生產成本還沒有i正明在商業(yè)上可4亍(WO03/097627)。此外涉及螯合劑如麥芽糖醇的安全性。本文4皮露的組合物被工程化以克服這樣的吸收、安全性、副作用和生產成本問題。因此，這些固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料可以被調整以使其相對小腸環(huán)境在胃環(huán)境中具有不同的溶解性質。這樣，如在簡單亞鐵和鐵鹽中發(fā)生的，在胃中快速溶解導致的在小腸中不希望的單次鐵遞送，可以在這些材料的設計中被避免。溶解的pH和溶解的速率均可以—皮改造以匹配需求。潛在;也，這些固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料可以被調整以"感知，，鐵需求。鐵從腸腔吸收并進入循環(huán)發(fā)生在需要鐵的個體中。在那些不需要鐵的個體中，將會有少量或沒有吸收，更多的鐵將停留在腔中。這些固相配體—修飾的聚氧基—羥基金屬離子材料的吸收或解聚可以被"設定成它們在水合鐵低的環(huán)境中有效地溶解或解聚，但是在水合《失高的環(huán)境中無效。這又將幫助減少副作用而不損害在需要4^的那些個體中的吸收。這些材料是否被設計成在胃腸條件下溶解或解聚依賴于腸中鐵吸收的最佳模式，因為溶解的鐵和非常小的水合微粒鐵均可以被吸收，但是，無論如何，配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料可以被如此設計。另一方面，本發(fā)明提供了通過本文披露的方法獲得的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(MxLy(OH)n)的組合物在制備將金屬離子治療性遞送給受試者的藥物中的應用。可替代地，本發(fā)明提供了通過本文披露的方法獲得的用于將金屬離子遞送》會受試者的固體配體—修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(M山y(OH)n)。本文披露的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的應用實例包括，但不限于，用作飲食礦物補充劑和強化劑；治療性礦物補充劑(例如其通過,爭脈內注射和口月良途徑《合藥)；藥物、營養(yǎng)劑或化妝品載體/共-復合體；磷酸結合劑；其他結合或螯合應用；食品添加劑；抗排汗劑、陽光W呆護劑；疫苗佐劑；免疫調節(jié)劑；直接化妝品應用，包括剝落劑；骨和牙齒填充劑(填料)/粘結劑；才直入才才沖+，包4舌淺部治療(bmchytherapy)以及成^f象和乂于比劑。本發(fā)明的實施方式現在將通過實例描述，^f旦并不限于附附圖和實例。圖1:利用"篩選實驗"描述的方法，弱(琥珀酸，閉合的正方形)，中間(蘋果酸，開放圓)和強(麥芽糖醇，閉合的三角形)配體對固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(A)的形成和在pH6的緩沖劑(黑條)和pH4的緩沖劑中(灰條)濕潤固體材料的解聚(B)作用。顯示的比率為被選擇用于所述材料形成的M:L比率。初始溶液(；冗;定前)的《失纟農度為27mM。圖2:如滴定實驗中描述的，不同配體對固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的沉淀的進展的作用沒有配體(開放圓)；酒石酸(閉合的正方形)和蘋果酸(閉合的三角形)。所有的在50mMMOPS和0.9%w/vNaCl中制備。初始》容液(沉淀前)的4夾濃度為27mM。圖3:在固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的制備期間改變最纟冬〉容液的pH只于所示的《爰沖劑的不同pH中這些濕潤才才泮牛的角罕聚的作用。所述才才泮+,即FeOHM-I:2-MOPS50,才姿照方法中4葛述的制備方法，用0.9%w/vNaCl和最終pH6(灰條)、pH7(條紋條)或pH8(黑條)制備。獲得的沉淀百分比分別為10%、30%和48%。初始;容液(沉淀前)的《失濃度為27mM。圖4:在固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的制備中電解質的存在可以怎樣影響所示鄉(xiāng)爰沖劑中四個不同的pH中所述材料的解聚的實例。材料按照方法中描述的制備方案制備并4皮烘干。材#+,即，FeOHT-4:l-MOPS50，在6.5的最終溶液pH中制備并在電解質不存在(灰條，n=2)或0.9。/。w/vNaCl(條紋條，n-l)存在下形成；獲得的沉淀百分比分別為97%和98%(A)。材^K即，FeOHT-2:1-煙酸50，在3.2的最終〉容液pH中制備并在電解質BU存在(灰條，n=2)或0.9y。w/vKCl(黑條，n-2)存在下形成；獲得的沉淀百分比分別為88%和91%(B)。初始溶液(沉淀前)的鐵濃度為27mM。圖5:干燥固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料怎樣影響其在所示緩沖劑中在四個不同的pH的解聚的實例。材泮牛，即，FeOHT-4:1-MOPS50,按照方法中描述的制備方案，在電解質缺乏的情況下，制備pH6.5的最終溶液。獲得的沉淀百分比為97%。固相被分為三個等分試樣，被烘干(灰條，11=2),或凍干(黑條，11=2)或濕潤使用(條紋條，n=2)。注意一些誤差棒太小而不能纟皮看到?；覘l中所示的數據已經在前面圖4A中示出。初始溶液(沉淀前)的鐵濃度為27mM。圖6:在"配體A"，即酒石酸存在(i)或缺乏(ii)的情況下，在M丄A比率為4:1時，隨著pH^是高，"配體B"對固體配體-修飾的聚氣基-羥基金屬離子材料的沉淀進展的作用的實例。所示的"配體B"為50mM己二酸(正方形)或50mMMOPS(三角形)。所有的滴定按照方法中描述的方案并在電解質缺乏的情況下進行。初始溶液(沉淀前)的《失濃度為27mM。圖7:配體B對四個不同緩沖劑中烘干的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的解聚的作用的實例。M丄A比率為4:1時，酒石酸-改性的聚氧-羥基鐵材料，酒石酸為配體A(LA),在不同配體B(50mMMOPS(灰條，n=2)、20mM苯曱酸(黑條，n=3)或50mM尼克酸(條紋條，n=3))存在時，按照方法中描述的制備方案，在電解質缺乏的情況下被制備。獲得的沉淀百分比分別為97%、94%和100%。注意一些誤差一奉太小而不能^皮看到。灰條中所示的凄t凈居已經在前面圖4A和5中示出。圖8:配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(FeOHT-3:1-Ad20)的能量分散X-射線微量分析(EDX)表明所述材料的組成主要為Fe和O，有C的并入，加上非常小量的來自所用的電解質的Na和Cl的并入(Cu信號是由于支持柵極)。圖9:(A)中固體正4失氧基-氫氧化物、(B)中酒石酸-改性的正鐵氧基-氫氧化物(即，配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料；FeOHT-4:1)和(C)中的酒石酸的典型的紅外圖i普。相應于酒石酸的C二O伸展(stretch)的帶(光譜C中1712cm-1)被兩條帶(光譜B中的1356和1615cm")耳又代，表明在酒石酸的羧酸基團和FeOHT-4:1材沖+中的4失之間的結合的存在。還注意圖i普A和B中由于-OH伸展造成的寬帶約3350cm"的存在。圖10:在模擬通過胃的通道在所示的時間的鐵解聚(沒有超濾，A)和溶解(有超濾，B)百分比?，F有4支術以閉合的符號示出，即，正鐵氧基-氬氧化物(閉合正方形)、Maltofer(閉合圓)、硫酸亞鐵(閉合三角形)。配體—修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料以開放的符號示出，即FeOHT-3:1-Ad20(開》丈菱形)和FeOHM-4:l-Bic25(開放三角形)。誤差棒表示STDEV(注意一些誤差棒太小而不能看到)。圖11:示出組織的、結晶區(qū)的^f象差才交正的高角環(huán)狀暗^L野掃描透射電子顯微鏡(超STEM)高分辨率圖像在配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(如FeOH-TRP15(B),尤其FeOHT-2:l-TRP15(C)中)中比在類似大小的未改性的正鐵氧-氫氧化物(A)中是不常被i只別的。圖12:Maltofer(A)和配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料FeOHT-3:l-Ad20(B)的X-射線彩亍射圖示出Maltofer中纟失氧國氫氧化物晶體結構的清楚存在以及FeOHT-3:l-Ad20中除了共;冗淀的電解質氯化鈉，清楚缺乏可4全測的晶體結構。氧化4失和氯化鈉的參考線為了清楚在每個圖下方示出。圖13:在石克酸亞名失、4失氧-氳氧4匕物或不同的固體配體"多飾的聚氧基-羥基金屬離子材料被攝取后，人類志愿者中的血清鐵增加(A恃4失吸收百分比(B)的實例。A:>&克酸亞鐵(開》文三角形，n=30);FeOHT-3:1-Ad20(+符號，n=4);FeOHT-2:l畫TRP15(-符號，n=4);FeOH己二酸100(x符號，n=2);FeOH組氨酸100(閉合正方形，n=2);FeOHM-4:1-Bic25(開放正方形，n=3);FeOH葡糖酸20(閉合三角形，n=3);FeOHT-2:l-煙酸50(開》文圓，n=3);FeOH(閉合圓，n=2)。B:來自正鐵氧基-氫氧化物或固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(黑條)的鐵吸收百分比(計算為58Fe的紅血球細胞并入除以0.80)，與來自研究參予者的同一組的硫酸亞鐵的估計的鐵吸收比較(開放條)。誤差棒表示每個數目從2到4的配對的SEM.變化，除了FeOII組氨酸100組中的碌^酸亞4失為1。圖14:在模擬通過胃和十二指腸通道期間，來自(A)現有技術化合物焦磷酸鐵(閉合菱形)、氯化鐵(閉合正方形)、三麥芽糖醇鐵(閉合三角形)、二甘氨酸亞鐵(開放正方形)和(B)在圖13中我們的體內研究中測試的化合物的選擇硫酸亞鐵(開放正方形)、FeOHT-3:1-Ad20(開放菱形)和FeOHM-4:l-Bic25(閉合圓)的鐵的解聚。實驗的詳細資料參見方法中體外胃腸消化實驗。圖15:在胃pII1.2(黑條，n二3)孵育30分鐘后或在腸pH7.0(開放條，n^3)孵育60分鐘后，不同配體，在不同M:L比率，對鐵解聚的百分比(A)和鐵溶解的百分比(B)的作用的實例；誤差棒表示才示準差。圖16:如方法中的滴定實驗描述的，隨著pH的提高，配體-修飾的聚氧基-羥基鐵材料，即FeOHT-2:1-Ad20的形成的進展，表達為起始溶液中總鐵的百分比。聚集的材料中的百分比鐵通過閉合三角形示出，而聚集和水合的粒子材料中的鐵的百分比通過閉合正方形示出。注意其余鐵(既不是聚集的也不是水合粒子形式的鐵)處于溶解相中。圖17:通過方法中描述的改進的體外胃腸消化試驗，配體、M:L比率和形成的最終溶液pH對酒石酸-改性的聚氧基-羥基4失材料的解聚作用的實例。條代表作為固相中總鐵的百分比的聚集的材料的粒徑分布。測定的粒徑范圍為〈5nm(條紋部分)、5-20nm(灰色部分)、20-300nm(黑色部分)、及1-10|am(白色部分)。具體實施例方式固體配體—修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料可以由式(MxLy(OH)n)代表，其中M代表一個或多個金屬離子。通常，所述金屬離子最初將以鹽的形式存在，其在材料的制備中可以被溶解，隨后被誘導以與配體(L)形成聚氧基-羥基共-復合體，配體中的一些通過表面的M-L結合被并入固相，即，不是所有的配體(L)被簡單地截留或吸收在大塊材料中。在所述材料中的金屬離子的結合可以利用物理分析沖支術測定，如紅外光i普學，其中所述光i普在金屬離子和配體(L)之間將具有結合的峰特征，以及存在于所述材料中的其他結合如M-O，O-H和配體種類(L)中的結合的峰特征。優(yōu)選的金屬離形成氧-氳氧化物從水溶液沉淀。金屬離子的實例包括鐵、鈣、鎂、鋅、銅、錳、鉻和鋁離子。特別優(yōu)選的金屬離子是正鐵(Fe")。參照本文4皮3客的正4失纟且合物(ferricironcomposition),表面結合的存在是所述材料主要區(qū)別于其他產物如的一個方面，"聚麥芽糖鐵"(Maltofer)中微粒結晶鐵氧-氫氧化物被由麥芽糖形成的糖殼包圍，因此僅是鐵氧-氫氧化物和糖在納米水平的混合物(Heinrich(1975);GeisserandMi311er(1987);Nielsenetal(1994;USPatentNo:3，076，798);US20060205691)。此外，本發(fā)明的材料是通過非-化學計量配體并入改性的金屬聚氧基-羥基種類，因此不應當與在本領域經常才艮道的i午多金屬-配體復合體(例如，參見WO03/092674，WO06/037449)混淆。雖然通?？扇?，但是這樣的復合體可以在過飽和點/人〉容液一皮沉淀，例如三麥芽4唐醇4失，Harveyetal.(1998),WO03/097627;沖寧檬酸4失，WO04/074444和酒石酸4夾，BobtelskyandJordan(1947),以及在一些情況中，可以甚至涉及羥基基團的化學i十量結合(例^口，氪lVf匕4失沖唐(ferrichydroxidesaccharide)，USPatentNo:3，821，192)。羥基基團平衡金屬-配體復合體的作用當然在本領域充分報道(例如，鐵-羥基-蘋果酸鹽，WO04/050031),并且與本文報道的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料不相關。沒有改性，所述材并+的初級4鼓粒具有金屬氧化物核心和金屬氫氧化物表面，在不同的方法中，可以涉及金屬氧4匕物或金屬氫氧^i物。使用術語"氧基-羥基"或"氧基-氫氧化物"是指組織這些事實而不考慮氧基或羥基基團部分。羥基-氧化物由此可以被同等地使用。如上所述，本發(fā)明的材料可以用配體L的至少一些在金屬氧-氫氧化物的初級微粒的水平上被改變，配體L被引入初級微粒的結構中，即導致初級微粒被配體L摻雜或污染。這可以與其中初級微粒的結構沒有被改變的金屬氧基-氫氧化物和有機分子的納米-混合物，如《失多糖復合體形成對比。本文描述的配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的初級樣吏粒通過纟皮稱為沉淀的過程產生。屬于沉淀的^f吏用通常指的是通過沉降或離心與溶液分離的材料的凝集的形成。這里，術語"沉淀，，是指描述所有固相材料的形成，包括如上所述的凝集和不凝集但是不包括在懸浮液中保持為非溶解部分的固體材料，不管它們是微粒的、膠狀的或亞膠狀的(納米粒子)。這些后面的固體材料還可以^皮稱為水合的粒子固體。在本發(fā)明中，可以參考對于具有通常在臨界沉淀pH之上形成的聚合結構的改性的金屬氧-氫氧化物。如本文4吏用的，這不應當#皮視為表明所述材料的結構在嚴格意義上是聚合的，具有規(guī)則的重復單體單位，因為，如已經陳述的，配體并入，除了通過共同發(fā)生，是非化學計量的。通過替代氧基或羥基基團，配體種類被引入固相結構，導致固相次序(order)的改變。在一些情況中，例如本文示例的正鐵材料的產生，配體種類L可以通過氧基或羥基基團由配體分子替代而被引入固相結構中，方式為降低固相材料中的總的次序。雖然這仍然產生在總的形式內具有一種或多種可再生的物理-化學性能的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料，但是所述材料具有與例如相應金屬氧-氫氧化物相比更無定形的性質。更混亂技術容易地確定。一個示例技術為X-射線衍射(XRD),其對于本文示例的正4失材津牛產生X-射線書f射圖，對于L或MO/MOH具有不易辨別的峰，XRD依賴于原子的規(guī)則排列以衍射X-射線并產生圖案?？商娲鼗蛄硗獾兀霾牧系慕Y構的結晶度的降低可以通過高分辨率透射電子顯微鏡確定。高分辨率透射電子顯纟效鏡允許材料的結晶式樣被可視地評估。它可以示出初級粒子大小和結構(如d-間距)并對于無定形和晶體材料之間的分布給出一些信息。利用這個一支術，4艮明顯，與沒有并入配體的相應材津牛相比，上面描述的化學增加了我們描迷的材料的無定形相。這在利用高角度環(huán)狀暗視野像差-校正的掃描透射電子顯微鏡時尤其明顯，原因是實現高對比同時維持分辨率，由此可使所述材料的初級粒子的表面以及大多數被可視化。本發(fā)明的材料的可再生的物理-化學性能或特征將依賴于所述材料想要的應用?？梢岳帽景l(fā)明有用地調節(jié)的性能的實例包括溶解(速率、pH依賴和pM依賴)、解聚、吸附和吸收特4正、反應性-惰性、熔點、耐溫性、粒徑、磁性、電性能、密度、吸收/放射光的性能、硬度-軟度、顏色和包封性能。特別與補充劑、強化劑和礦物療法領域相關的性能的實例為選自溶解特征、吸附特征或可再生的元素比率的一個或多個的物理-化學性能。在這點上，如果重復實驗在優(yōu)選土10%,更優(yōu)選±5%，甚至更優(yōu)選在±2%的限度內的標準差內是可再現的，那么該性能或特4i可以再生。所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的溶解特征可以通過方法的不同階革爻表示，即解聚和;容解。術i吾溶解用于描述材料從固體到溶解相的經過。更明確地，解聚是描述所述材料從固體聚集相到水合相的經過，所述水合相是溶解相和水合的粒子相的總和(即，溶解相加懸浮相)。因此，術語溶解與解聚相對，更明確地表示從任何固相(聚集的或水合的)到溶解相的經過。金屬離子(M)優(yōu)選的特定實例包括，但不限于，周期表的第2、3、和5族(Group)的金屬、過渡金屬、重金屬和鑭系元素。實例包4舌^旦不限于Ag2+、Al3+、Au3+、Be2+、Ca2+、Co2+、Cr3+、Cu2+、En3+、Fe3\Mg2+、Mn2+、Ni2+、Sr2+、V5+、Zn2+、Zr2+。此外，這些金屬陽離子的許多呈現不同的氧化態(tài)，因此還將認識到這些實例不限于所示的氧化態(tài)。在許多情況下，固體配體"'務飾的聚氧基-羥基金屬離子材料包括金屬離子的單獨的種類，例如Fe3+。在由式(MxL7(OH)n)代表的固相配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子種類中，L代表一個或多個配體或陰離子，如最初以其質子化或堿金屬形式，其可以被并入固相配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料。典型地，這被進行以有助于固體材料的物理-化學性能的改變，例如，與其中不存在配體的聚氧基-羥基化的金屬離子種類相比。在本發(fā)明的一些實施方式中，配體L還可以具有一些緩沖能力。本發(fā)明中可以采用的配體的實例包括但絕不限于羧酸如己二酸、戊二酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸或苯甲酸；食品添加劑如麥芽糖醇、乙基麥芽糖醇或香草醛；具有配體性質的"經典陰離子"如碳酸氫才艮、硫酸根、和磷酸才艮，無才幾配體如石圭酸才艮、硼酸才艮、鉬酸才艮和石西酸才艮，氨基酸如色氨酸、谷胺酰胺、脯氨酸、纈氨酸或組氨酸；以及基于營養(yǎng)劑的配體如葉酸鹽、抗壞血酸鹽、吡哆醇或尼克酸。典型；也，西己體可以在本領域被充分識別，因為對某個溶液中的金屬離子具有高親和力或因為4又具有^^親和力，或者因為對鄉(xiāng)合定金屬離子完全不典型地識別為配體。然而，我們發(fā)現在聚氧基-羥基金屬離子材料中，配體盡管在溶液中明顯缺乏活性，也可以具有作用。典型地，在這些材并+的生產中4吏用對于金屬離子的兩個不同親和力的配體，雖然一個、兩個、三個、四個或更多配體可以在一些應用中4吏用。對于許多應用，配體需要在所用條件下是生物學-相容的，通常具有在反應點具有非共有電子對的一個或多個原子。配體包4舌陰離子、弱配體和強配體。反應期間配體可以具有一些內在的緩沖能力。不希望被特定理論束縛，發(fā)明人相信配體具有兩個相互反應模式(a)羥基替代并因此以大量共價特征并入材料內，以及(b)非特異性吸收(離子對信息)。這兩個模式可能涉及不同金屬-配體親和力(即，對于前者為強配體，對于后者為弱配體/陰離子)。在我們目前的研究中存在一些證據，兩種類型的配體在調節(jié)材料的溶解特征中是協同的，并且可能，因此，在確定材料的其他特征中是協同的。在這種情況下，兩個配體類型,皮-使用，至少一個(類型(a))可i正明材料內的金屬結合。配體效能，也許特別對于類型(b)配體，可以被系統的其他成分特別是電解質影響。金屬離子與配體(L)的比率也是固相配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的參數，其可以根據本文披露的方法變化以改變材*牛的性能。通常，M:L的有用比率在10:1，5:1,4:1,3:1,2:1和1:1以及1:2,1:3，1:4，1:5或1:10之間。秀差和真差羞竭本發(fā)明可以采用在可以為這些聚氧基-羥基材料的形成中提供羥基表面基團和氧橋鍵合的濃度形成氫氧離子的任何方式。實例包括^旦不限于石咸溶液，如氬氧化鈉，氬氧4b鉀和碳酸氫鈉，其一奪#:力口入以提高ML混合物中[OH]，或者酸溶液如無機酸或有機酸，其將斥皮力。入以降<氐ML混合物中的[OH]。才法哞^f^的奈伴所述固體配體"奮飾的聚氧基-羥基金屬離子材一牛的混合和沉淀的精確條件將依賴希望的固體材料的特征而變化。典型的變量為(1)起始pH(即M和L被混合的pH)。這總是與氧基-羥基聚合起始的pH不同的pH。優(yōu)選地，它為更酸性pH，更優(yōu)選地〗氐于2的pH。(2)氧基-羥基聚合開始的pH。這總是與起始pH不同的pH。優(yōu)選地，它是偏不酸性的pH，最優(yōu)選地大于2的pH。(3)最終pll。這將總是促進沉淀并會促進固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的凝聚并優(yōu)選將是比氧基-羥基聚合開始的pH更高的pH。本領域技術人員將會認識到pH不同存在于氧基-羥基聚合的開始和最終pH值之間，另外的M、L、OH-、H+、賦形劑或其他材料的加入可以在實現最終pH值之前采取。(4)從氧基-羥基聚合到反應完成的pH變化速率。這將在24小時期間內發(fā)生，優(yōu)選在1小時內發(fā)生，最優(yōu)選在20分鐘內發(fā)生。M和L的濃度。雖然OH的濃度通過氧基-羥基聚合期間的pH建立，^f旦是系統中總M和總L的濃度^)尋由ML混合中的起始量和最終溶液體積固定。典型地，對于M和L,這將超過10—6摩爾，更優(yōu)選地它將超過10-3摩爾。M和L的濃度是獨立的并且為了一個或多個最終材料的希望的特征被選擇，尤其是M的濃度不太高以使氧基-羥基聚合的速率很快地發(fā)生并防止L并入。類似地，L的濃度不太高以防止金屬氧基—羥基聚合。例如，其中M為正4失的配體"奮飾的聚氧基-羥基子材沖+優(yōu)選用^f氐于300mM和最優(yōu)選^f氐于200mM的初始溶液的《失濃度產生，以4是供lmM和300mM之間的正名失濃度范圍，更優(yōu)選在20mM和200mM之間，最優(yōu)選在約40mM。(5);容液相。對于這個研究伊二選的溶液是含水的并最〗尤選為水。(6)緩沖劑。所述溶液可以加入纟爰沖劑以幫助穩(wěn)定氧基-羥基聚合的pH范圍。緩沖劑可以為無才幾或有才幾的，在一些實施方式中將不被包括在與固相材料的金屬離子M的表面結合中?？商娲?，一個或多個包括在與固相材料的表面結合中的配體L可以具有一些緩沖能力，其在實現最終材料的希望組成時是另外有利的。緩沖劑濃度少于500mM,《尤選少于200mM,最《尤選少于100mM。(7)溫度。優(yōu)選的溫度高于0、{氐于100GC,典型i也在室溫(20-3()GC)和IOO()C之間，最典型;也在室溫。(8)離子強度。電解質，例如j旦不限于，氯化鉀和氯化鈉，可以凈皮用在該實驗中。溶液的離子強度可以在以下的范圍內變動由僅僅來源于上面(1)-(8)列出的成分和條件或從可以直到10%(w/v),優(yōu)選直到2%，最優(yōu)選<1%電解質的另外的加入。(9)成分的混合程度。這個問題主要涉及攪拌的程度并優(yōu)選攪拌被實現以使起始溶液(即，M、L和緩沖劑)被快速混合并始終維持均一。本領域技術人員將i人識到雖然上面的變量可以全部控制沉淀物的物理-化學性質，另外的變量如用于沉淀物回收的收集系統和/或賦形劑，其可以涉及凝聚的有目的的抑制，它的干燥和它的研磨，可以隨后影響材沖+性能。然而，對于用于固體,人溶液相萃耳又的^f壬^f可這樣的系統，存在一4殳的變量。在沉淀材料分離后，它可以在進一步配制前可選地被干燥。干燥的產物可以，然而保留一些水，為水合的固相配體—修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的形式。本領域技術人員將認識到在用于回收固相的本文描述的任何階段，賦形劑可以被加入，其與配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料混合，但是不改變原始粒子，并且以用于優(yōu)化制劑的所述材料的想獲得的功能。這些的實例可以為，但不限于，糖脂、磷脂(如卵磷脂)、糖和多糖、糖醇(如甘油)、聚合物(如聚乙二醇(PEG))和牛磺膽酸。對刺和^乂帀范圍內，包括用于用作藥物、營養(yǎng)、化妝、或個人衛(wèi)生組合物的制劑。本發(fā)明的組合物可以包括，除了一個或多個本發(fā)明的固相材料，藥學上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或本領域技術人員熟知的其他材料。這樣的材料應當為非毒性的并應當不干擾固相材料用于所i寸^侖的應用的步丈果。載體或其他成分的4青確性質可以:沒計組合物的癥合予方式或途徑。這些組合物可以通過一定范圍的遞送途徑^皮遞送，包括f旦不限于胃腸遞送，包4舌口力良和經結腸；胃腸外遞送，包4舌注射；經皮遞送，包括皮膚貼和藥膏等；粘膜遞送，包括鼻、吸入和經由陰道栓；或通過在特定部位植入，包括修復術，其可以用于這個目的或主要用于其它目的^f旦是具有這個益處。用于口力艮^合予的藥物組合物可以在片劑、膠囊、粉劑、凝膠或液體形式中。片劑可以包括固體載體如明膠或佐劑。膠嚢可以具有專門化的性質，如腸溶包膜。液體藥物組合物通常包4舌液體載體，3。7K、石油、動物或相:物油、《—物油或合成油。可以包4舌生理鹽水、右方走壽唐或其他4唐類溶液或甘醇，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。當固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料需要被維持在固體形式時，例如，以控制材料的組合物的遞送，由此例如在材料的液體制劑纟皮制備時，選纟奪制劑的成分可以是必須的。對于靜脈內、皮膚或皮下注射，或在痛苦部位的注射，活性成份將為腸胃外可接受的水溶液或懸浮液形式，其不含致熱原，并具有穩(wěn)定的pH、等張性和穩(wěn)定性。本領域技術人員足以利用例如等張載體如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸化的林一各氏注射液制備合適的溶液。需要時，可以包括防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其他添加劑。被給予個體的根據本發(fā)明所用的材料和組合物優(yōu)選以"預防有效量"或"治療有效量"纟會予0見情況而定，雖然預防可以纟皮一見為治療)，這足以表現對個體的益處(如生物利用度)。給予的實際量、給予的速率和時程，將依賴于被處理的對象的性質和嚴重性。處理的處方，如劑量等的決定，在全^}"醫(yī)師和其4也醫(yī)師的責4壬范圍內，通常考慮要,皮處理的疾病、個體患者的情況、遞送部〗立、纟合藥方法和其他對于醫(yī)師已知的因素。上面提及的技術和方案的實例可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition,2000,Lippincott,Williams&Wilkins找到。組合物可以尋皮單獨纟會予或者與其4也處理同時或順序地結合給予，取決于要處理的病癥。本文4皮露的固體配體"'務飾的聚氧基-羥基金屬離子材^牛的應用實例包括但不限于，用作々欠食礦物補充劑和強化劑；治療礦物補充劑(如通過靜脈注射和口服途徑給予)；藥物、營養(yǎng)劑或化妝品載體/共—復合體、-粦酸結合劑、其他結合或螯合應用；食品添加劑；抗排汗劑、陽光保護劑；疫苗佐劑；免疫調節(jié)劑；直接化妝應用，包4舌剝落劑(exfoliatingagent);骨和牙i真充劑"妾合劑；才直入才才泮+,包4舌淺部治療(brachytherapy)和成4象和乂于比劑。配體—修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料可以用作用于營養(yǎng)或醫(yī)療益處的補充劑。在這個領域，存在三個主要的實例(i)治療(處方)補充劑，其通常通過口服或靜脈內注射途徑給予，用于處理包括鐵缺乏性貧血、慢性疾病的鐵缺乏和貧血的適應癥。本發(fā)明的材料的治療性給予可以與治療，尤其是與促紅細胞生成素的相伴隨應用3關用。(ii)營養(yǎng)(自己指定/購買的補充劑)，其通常用于口服遞送。(iii)強劑。逸些可以為傳統形式-用于購買前i真加到食物中-或最近的強化劑形式如"Sprinkles",其在攝食時被加入(類似鹽或胡棲4分)到食物中。在所有的形式中，^f旦是最具體地對于強化劑，隨后的配制，如加入保護涂層(如脂質)，對于4吏所述材料與它預想的用法相容會是必要的。此外，任何這些補充形式可以共同-配制，或者通過4吏用作為配體的共-配制材料并入材料內，或者通過截留/包封所述材料，或者^又通過所述材^j"的共-遞送。如本文所描述的，本發(fā)明的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的一個特別應用是用于處理礦物缺乏，例如4失缺乏。在可替代的應用中，所述材料可以用于結合或螯合個體中存在的成分。通過實例的方式，本文披露的正鐵組合物可以用于遞送鐵到個體，用于通過標準血液學和臨床化學技術可能被懷疑或診斷的鐵缺乏或鐵缺乏性貧血的預防或處理中。鐵缺乏和鐵缺乏性貧血可以單獨存在，例如由于不足的營養(yǎng)或由于過度鐵流失，或它們可以與應激如懷孕或哺乳相關，或它們可以與疾病相關，如炎'1"生疾病、癌癥和腎機能不全。此外，有證據表明與慢性疾病的貧血相關的紅細胞生成減少可以通過全身鐵的有效遞送被提高或糾正，鐵與促紅細胞生成素或其類似物的共遞送尤其在克力良降4氐的紅細"包生成活性中可以尤其是有效的。因此，通過另外的實例，本文4皮露的正4失組合物可以用于遞送4失到個體，用于處理未達最4圭的紅細月包生成活性，如慢性疾病的貧血。慢性疾病的貧血可以與如腎機能不全、癌癥或炎性疾病的情況相關。如上i兌明的，4失缺乏還可以通常存在于這些疾病中，如此就是i兌通過《失補充的處理可以處理單獨的4失缺乏和/或'隄性疾病的貧血。本領域4支術人員將認識到鐵補充劑的上面的醫(yī)療應用實例絕不是限制性的。實-驗描述介智基于無機礦物的材料具有廣泛的生物學應用，其包括飲食補充劑、磷酸結合劑、抗酸劑、免疫佐劑(明礬)和止汗藥(明石凡)。這些經常以礦物的物理-化學性能，如溶解和/或解聚速率在4是高它們的效能的嘗試中被適度改變的方式被共同配制。然而，我們已經開發(fā)了這才羊的禾呈序，其中在初紐4i子水平(晶才各結構內的^7級單4立)，實際結構可以在氧化物/氫氧化物礦材一+內^皮改性。這個納米結構可以導致礦物特征的深刻變化，并可以被調整以提供具有精確的物理-化學特征的礦物。此外，方法廉j介，需要時可以大規(guī)^莫應用。改性劑所有都是生物學相容的，允許新型材料的食品級配體快速^1入人類受試者中。這些材料的實例為新型的4^補充劑的產生，其具有治療性腸胃外和口服應用，以及作為強化劑和飲食補充劑的廣泛作用。對于補充劑，我們相信一個希望的性能是營養(yǎng)劑吸收動力學的速率類似在食物中消化時相同營養(yǎng)劑的速率。例如，對于鐵，飲食鐵吸收的稅率可以通過鐵溶解的速率控制。在下面的實例中，我們已經利用本發(fā)明的方法生產了許多不同的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料，目的是鑒定以可控方式釋放鐵的組合物。目的是溶解速率允許正鐵以防止4失在腔堵塞或單次吸收入循環(huán)(兩者均是不希望的)的方式一皮貢獻給粘"莫還原酶(DcytB)。因此本發(fā)明的正鐵組合物應當具有較低腸胃副作用，因為它們將不經歷腸中容易的氧化還原循環(huán)。此外，存在i殳計4吏在胃pH與腸pH中具有不同i也溶解的組合物范圍。還存在調整組合物的可能性，4吏根據局部溶液(如腸腔)中的鐵濃度以不同速率溶解組合物，以便組合物可以"感知，，環(huán)境的鐵需求和由此的個體的鐵需求。其余的、未吸收的腔內的鐵對于腔內不希望的氧化還原反應主要是不可利用的，并將無害地通過進入糞便。材料的命名整個實施例中，FeOHLA-i:j-LBk命名凈皮采用以描述配體4多飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的制備；其中LA指的是對于鐵具有較高溶液親和力的配體，LB指的是對于鐵具有較低溶液親和力的配體。比率i:j指的是鐵(Fe)和配體A(LA)之間的摩爾比，k指的是在配體"務飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的沉淀之前溶液中配體B(LB)的濃度(mM)。其中僅較弱配體(配體B)存在時，使用的命名為FeOHLBk。例如，限定為FeOHT-3:l-Ad20的材料是利用三個Fe對一個酒石酸的摩爾比和20mM的己二酸的濃度制備的。溶液中鐵濃度為40mM,除非在圖中另外描述。材料所有的^f匕學品購自Sigma-Aldrich,Dorset,UK,除非另外指出。所有的實驗器亞是聚丙烯的。配體-修飾的聚氧基-羥基鐵離子材料的制備中使用的材料對于體內研究是用食品級化學品或藥品級化學品制備的，也來自Sigma-Aldrich，除了在58Fe氯化鐵的制備中使用的58Fe元素《失，其購自Chemgas，Boulogne,France。方法在篩選實驗中，一系列飲食配體被測試它們對于固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的形成的影響。簡單地，在離心管中，固定體積的正4失的儲備溶液(400mMFeCl3，50mMMOPS,pH1.4)與變化體積的配體的^f諸備溶液(400mM，除了麥芽糖醇，其為200mM,加上50mMMOPS和0.9%NaCl)混合以獲4尋希望的金屬配體比率。體積隨后相等地;故調整為具有50mMMOPS和0.9%NaCl的溶液的等值。在這個階段獲得的所有溶液在pH<2.0是完全可溶的。采用小等分試樣以確認起始離子濃度，隨后pH通過逐滴加入濃NaOH^U是高到~6.5以避免體積的4交大改變。在2500rpm離心10分鐘后，獲取上清液的等分試樣以分析殘留在溶液中的鐵。殘留的上清液^皮丟棄，pH6(MOPS10mM)或pH4(醋酸10mM)的固定體積的溶解緩沖劑隨后被加入到每個管的濕潤固體中并在室溫下孵育過夜。所述管隨后被離心(2500rpm,10分鐘)，獲取上清液的等分試樣以測定被分解的鐵。每個等分試樣中的鐵濃度通過ICPOES分析測量。諒定實-發(fā)鐵的酸性濃儲備溶液(如氯化鐵)被加入到包含合適濃度的配體A、配體B或配體A和B的溶液以獲得希望的M:L比。在一些情況中，0.9%w/v的電解質(例如NaCl或KC1)也3皮力。入。溶'液被徹底混合，收集的等分試樣用于分析"起始鐵"濃度。溶液的pH總是<2.0，鐵完全被溶解。4妻下來pH通過逐滴加入NaOH的濃溶液并不斷攪拌一皮緩慢4是高，直到混合物達到^咸性pH(通?！?.0)。在滴定的不同點，混合物的均一等分試才羊(lmL)一皮收集并轉移到Eppendorf管。形成的任何聚集體通過離心從溶液分離(10分鐘，13000rpm)。上清液中的鐵濃度通過ICPOES被估計。在一些情況中，上清液-波分析水合樣i粒4失的存在，測量粒徑分布(參見下面)。當水合孩i沖立纟失存在時，上清'液一皮超濾(Vivaspin3,000Damolecularweightcut-offpolyethersulfonemembrane,SartoriusStediumBiotechGmbH,Goettingcn,Germany)，濾液中的4失濃度，即"可溶4失，，通過ICPOES被分析,，茵#豕體—修彿的果真差—羥差*^斜備按照類似于上面描述的滴定實驗的方案制備所述材料。簡單i也，《失的酸性濃卩諸備;容液纟皮加入到包含配體A、配體B或配體A和B的〉容液。在一些情況中，0.9%w/v的電解質也4皮加入。溶液的"起始pH，，總是<2.0,鐵完全被溶解。接下來pH通過逐滴加入NaOH的濃溶液并不斷攪拌被緩慢提高，直到達到希望的最終pH。在制備作為沉淀的固體材料時，整個混合物隨后被轉移到離心瓶并在4500rpm旋轉15分鐘。上清液被丟棄，凝聚的固相被收集在陪替氏培養(yǎng)皿中。必須時，被隨后在45。C爐中干燥最少8小時。可替代地，混合物(沉淀和上清液)在-20。C和0.4mbar一皮凍干。在制備作為水合的^f敖粒材料的固體材料時，總混合物被如上凍干或通過超濾一皮;農縮(Vivaspin3000Damolecularweightcut-offpolyethersulfonemembrane,SartoriusStediumBiotechGmbH，Goettingen，Germany),隨后在45GC的爐中被風干最少8小時。在一些情況中，在經歷上述干燥過程之前，混合物在水中被滲析(l,OOODaregeneratedcellulosemembraneSpectra/pro7，Cole-Parmer,London,UK)以去除過量《失、配體和電解質。在利用石友酸氫鹽作為配體B時，這個方案的變化被用于避免在酸性pH從碳酸氫鹽的轉化釋放C02。包含配體A(在可適用時)和碳酸氫鹽的起始溶液在pH8.5^皮制備。鐵的酸性濃儲備溶液的合適體積隨后與NaOH(需要時逐漸加入到混合物)^皮逐滴加入，以便總是維持pH".5。制備的最后pH為8.5。游菜實驗已知量的固體配體"奮飾的聚氧基-羥基正4失材剩"故加入到管中(每管約3mg鐵)。隨后，3mL緩沖劑(參見下面)被加入，管被有力地搖動并在室溫下孵育過4復。在4500rpm離心15分鐘以乂人水合相分離凝集的固相后，上清液的等分試樣^皮收集以測量解聚的鐵濃度。殘余的上清液被丟棄。殘余材料(即濕潤沉淀)的體積凈皮記錄。濃HN03華皮加入到這個沉淀，新的體積4皮i己錄。管,皮方欠置在室溫下直到所有的沉淀被溶解，等分試樣被收集用于ICPOES分4斤以測定濕潤'沉淀中的《失濃度。38緩沖劑為具有具有0.9%NaCl，pH7.0的50mMMOPS，；具有0.9%NaCl,pH5.8-6.0和1.8-2.2的50mM馬來酸;具有0.9%NaCl的pH4.0-4.5的50mM醋酸鈉/50mM;水醋酸。體,/、,應諒化實一發(fā)一定量的固體配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料或對照材料，即硫酸亞鐵、氯化鐵、或未改性的鐵氧-氫氧化物，相當于60mg元素鐵，被加入到合成的胃(胃)溶液(50mL2g/LNaCl,0.15MHC1和0.3mg/mL豬胃蛋白酶)并在37。C孵育30分鐘，劇烈搖動。隨后5mL的獲得的胃的混合物纟皮加入到30mL合成的十二指腸溶液(包含10g/L胰酶和2g/LNaCl，50mM碳酸氫鹽緩沖劑中，pH9.5)。終體積為35mL并且終pH為7.0?；旌衔镌?7°C^皮孵育60分鐘，伴隨劇烈搖動。在所述過程中在不同的時間點收集均一等分試樣(lmL),并在13,000rpm離心10分4中以分離凝集和水合相。通過ICPOES分析上清液的《失含量。在試-驗的最后，殘余的溶液在4,500rpm離心15分鐘，上清液通過ICPOES^皮分析Fe含量。殘余材料(即濕潤沉淀)的體積凈皮記錄。濃HN034皮力口入到這個濕潤沉淀，記錄新體積。試管纟皮it置在室溫直到所有的沉淀溶解，等分試樣一皮收集用于ICPOKS分析，以測定沒有解聚/溶解的鐵的量。鐵的起始量一皮計算為濕潤沉淀的4失加上上清液中的名失。為了區(qū)別上清液中的溶解鐵和水合微粒鐵，在每個時間點，這個分4留虧皮超濾(Vivaspin3,000Damolecularweightcut-offpolyethersulfonemembrane,SartoriusStediumBiotechGmbH,Goettingen，Germany)并通過ICPOES被再次分析。商業(yè)鐵制備的胃腸消化也利用由生產商推薦的總鐵的劑量用這個實-驗測試焦石粦酸《失14mg(Lipofer，Boots);二甘氨酸亞4失20mg(Gentleiron,Solgar);氳氧4匕4失聚麥芽斗唐復合物80mg(Maltofer,FerrumHausmann);三麥芽糖鐵30mg(Trimaltol，IronUnlimited)。政#的體,/、眾應^r化實—繪在模擬胃和腸條件下，配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的粒徑利用適合的"體外胃腸消化試驗"(其中在溶液中沒有蛋白)被測定。需要沒有蛋白質以測量粒徑，因為它們干擾測量，但是所述過程另外相同于"體外胃腸消化實驗"，額外的等分試樣在各個時間點被收集用于粒徑的測定。感應4f合等離子體發(fā)射充謬為V^/c尸(9五》矛寸用JY2000—2ICPOES(HoribaJobinYvonLtd.,Stanmore，U.K.)在259.940nm的鐵特定波長測量溶液或固體(包括濕潤固體)的鐵含量。溶液在分析前在5%硝酸中稀釋，而固體用濃HN03消化。溶液中或固相中離子的百分比依賴于該實驗通過起始鐵含量和溶液相中的鐵或固相中的鐵的差別測定。在徑的辦定微米-大小的樣l粒的粒徑分布利用具有Hydro卞P分散單位的Mastersizer2000觀'J定(MalvernInstrumentsLtd,Malvern,UK)，而纟內米-大小的孩史并立用ZetasizerNanoZS(MalvernInstrumentsLtd,Malvern,UK)測定。Mastersizer測量不要求才羊品預處理，而需要離心以在Zetasizer測量前去除大顆4立。結構分析速#*子Jf微鏡和能量為、教X-射戲'分浙fED^)通過首先在曱醇中分散粉末，隨后在標準有孔碳TEM支持膜上滴才更(drop-casting)來分析粉末才羊品。商購片劑#1類似地分析，1旦是首先一皮石展石卒以釋方文4分末。由InstituteforMaterialsResearch,UniversityofLeeds,UK進行分析。^搭速射!豈子i微鏡通過首先在甲醇中分散粉末，隨后在標準有孔碳TEM支持膜上滴才更(drop-casting)來分4斤4分末樣品。商購片劑,皮類似地分析，但是首先被碾碎以釋放粉末。分析通過偏差-校正的掃描透射電子顯微鏡(Daresbury;superSTEM沐行。ir,A為、浙卿利用具有NicoletAvatar360光i普i十(具有4000-650cm-1的》皮長范圍詳口4cm—1的分多爭率)的DurasamplIRdiamondATRaccessory#:集。由ITSTestingServices(UK)Ltd,SunburyonThames,UK進4亍分析。Z-射彭'f射為、浙樣品作為干粉分析。商購片劑被碾碎以釋》文粉末。在UniversityofCambridge，利用PhilipsX'PertPW3020(theta/2theta，2motors)，通過X-射線衍射分析進行分析，達到14小時的掃描時間和CuKalpha上5-70。20。體內吸收研究受試者招募患有輕微鐵缺乏性貧血(定義為血紅蛋白在10-11.9g/dL之間，加上血清鐵蛋白低于20昭/L或轉鐵蛋白飽和度低于10%)或明顯的鐵缺乏(定義為血清鐵蛋白低于12昭/L)的健康年輕婦女(年齡18-45歲)參與這項研究。排除標準為懷孕或哺乳和已知乳糜泄、中度/嚴重貧血(血紅蛋白水平<10g/dL)、心血管疾病、十曼性呼吸道疾病、慢性肝疾病、腎病、慢性感染、或慢性炎癥。其他排除標準為在過去三個月內手術、在過去十年內"i貪斷癌癥、遺傳性血色病或血紅蛋白病的已知病史、可能改變《失^i射的目前治療、最近的血液捐贈/重度血液喪失(在過去3個月內)。規(guī)律服用維生素和礦物補充劑的受試者一皮要求篩選前2周停止補充。從所有受試者獲4尋書面知'lt同意書。研究方案由SuffolkLocalResearchEthicsCommittee批準。研宏財實驗處理為單劑量的58Fe標記的配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料(60mg總鐵)或疏酸亞鐵(64mg總鐵)。石克酸亞鐵被用作參考劑量以對照不良口及收個體(定義為那些在石克酸亞4失4聶取后只于于血漿鐵在曲線(AUC)下沒有顯著的凈區(qū)域的個體)。交叉研究設計被使用，每個志愿者充當她自身的對照。Fe吸收是基于攝取標記的鐵實驗化合物后14天后，Fe穩(wěn)定同位素標記的紅細胞并入。在具有14天時間的整夜禁食后，在嚴格的標準化條件和密切的監(jiān)督下，攝取(有或沒有早餐)實驗化合物和參考化合物(硫酸亞4失)，在纟失化合物4菱取后4小時不允許4聶耳又食物或流體(除了水)。在2個訪問的每個期間4聶取10個血液樣品(12mL)以測定Fe在下面的時間的吸收攝取前和攝取鐵化合物后30、60、90、120、180、210和240分鐘。另外的血液樣品在基線處獲取(才聶取前)以確定鐵水平(全血計數、鐵蛋白、可溶轉鐵蛋白受體、轉鐵蛋白飽和度)并測定紅細力包58Fe并入?；赟mithctal的方法，通過利用生色團Ferene,通過標準臨床化學實驗分析總血清鐵濃度。矛J用ElanDRCPlusInductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometer(PerkinElmerSciex，Beaconsfield,UK)觀'J定58Fe的RBC并入。進樣系統由V-槽霧化器、雙程噴霧室、可卸下的石英噴燈、和石英注射器(2mm內徑)組成。柏-尖端的采樣器和截取錐(PerkinElmerSciex,Beaconsfield,UK)用作全部分析。基線全血才羊品在研究中在纟會予60mg用2mg58Fe標記的口月lFe補充劑前立即/人參予者收集，第二血液樣品在給予后14天收集。全血用包含0.5%TritonX-100,1%bulan-1-ol,0.5%氨，和0.007%硝酸的水溶液稀釋100倍。儀器情況被調整為最佳信號靈敏度(經由24Mg,115Inand238U同位素的測量)、最小氧化物形成(經由140Ceand155Gd同位素的測量以允許監(jiān)測在m/z=155處CeO形成的程度)和最小雙帶電離子形成(經由138Baand69Ga同位素信號的測量允許監(jiān)測在m/z=69處138Ba2+形成的程度)。進一步調整隨后#:進行以減少58Fe和57Fe之間的質量偏倚(約5%)。檢測器電壓對于模擬和脈沖階段分別從典型的-2400詳口1550VP爭到-1725和1050V。"Fe-麵記的Jt化的*備58Fe標記的氯化鐵溶液通過將100mg富含58Fe的的元素鐵(Chemgas,Boulogne,France)〉容解在梨形3皮璃燒并瓦中的4mL37%HC1中制備，所述燒弁瓦連^t妄到冷凝器并在水浴中在48°C加熱。隨著氯濃度降低，溫度隨時間逐漸升高以保持溶液沸騰。當元素鐵粉末一皮〉容解時，0.5mL30%過氧4匕氫#皮加入以fU匕二^介4失為正4失。一旦氧化反應完成，即，一旦02氣泡的形成停止，燒瓶隨后被密封。終:容液中《失的濃度通過ICPOES測定，Ferrozine實-瞼用于確i人二傷、鐵的缺乏。5Ve標記的軀伴攻控的果真差-,差i獲封辨的劍務按照上面描述的方案(常見固體配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的制備)，利用包含3.5%w/w58Fe的氯化鐵儲備溶液(在攝取的固體材料中每60mg總鐵2mg的58Fe)，從上述58Fe標記的氯化鐵溶液制備富含58Fe的選擇配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料。結果和討論軀體J的效^一系列配體，即麥芽4唐醇、琥珀酸、4寧檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、葡糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、組氨酸和谷胺酰胺，被研究它們對4失聚氧-氫氧化物乂人溶液沉淀的作用。最初，利用上面描述的篩選實-驗在1:1到l:5的比率測試全部配體并分為三個組。第一組，"強配體"，為發(fā)現在比率1:1時抑制80%的固體材料的形成的配體，包括葡糖酸、檸檬酸和麥芽糖醇。第二組，"弱配體"，為發(fā)現對于固體材料形成的量的作用極小的配體(在所有測試比率<10%),包括天冬氨酸、琥珀酸、乳酸、谷氨酸和組氨酸。第三組，"中間配體"，為發(fā)現在至少測試的一個比率對于固體材料形成的量具有介于強和弱配體之間的影響的配體，包括蘋果酸、酒石酸和谷胺酰胺。在第二個實例中，來自上面描述的三個組的六個配體4皮重新篩選它們在不同M:L比率對4失聚氧基-氫氧化物沉淀的形成和pH6和pH4緩沖劑中形成的固體材料的溶解的作用(常見上面的篩選實驗)。如預期的，配體對于被沉淀的聚氧基-羥基鐵的百分比具有不同的作用，依賴于(a)配體所屬的組和(b)M:L比率。然而，形成的固體材料，表明不同的重新水合性能，其從沉淀行為不是被預測。利用強親和力配體，即麥芽4唐醇，弱親和力配體，即琥珀酸，中間親和力配體，即蘋果酸的結果的實例在圖1A和B中顯示。再溶清楚地依賴于配體和其與《失的比率，其可以纟皮預期。不能預期的是強配體，麥芽糖醇在pH6.0，沒有促進鐵的任何再溶，盡管事實是在這個pll下，可溶的鐵-麥芽糖醇復合體可以被形成(對于鐵的至少一部分)。此外，中間配體，蘋果酸，與強配體麥芽糖醇相比，在pH6.0允許鐵從固相更多地溶解-甚至當比率為匹配時(c.f.1:1)。與其^也配體或比率的進一步的結果的實例在表1中示出。表1:單個配體對聚氧基-羥基鐵沉淀和鐵的再溶的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>兩個配體，即蘋果酸和酒石酸，其在篩選實驗中表現出最大的作用，一皮選擇用于更詳細的研究。利用更限定的實-驗在四個不同的纟爰沖劑中研究再;容寸生能(常見DisaggregationAssayinMethods)。纟爰沖劑包含0.9%w/v的電解質，以便獲得的結果能反映生物學離子強度環(huán)境中材料的行為。并且pH環(huán)境被選擇以反映從胃(pH1.8)到腸(pH7.0)的胃腸道的不同部分。首先，表2中示出的結果確定兩個配體不僅影響沉淀還影響解聚性能，取決于在鐵聚氧基-氫氧化物材料的制備中所用的比率，其可以在上面的篩選實驗中看出。通常，提高配體比率降低配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵固體材料的形成并提高解聚性能。然而，用一個配體看到的作用的程度不反映用其他配體(如這里示出的蘋果酸和酒石酸)看到的作用的程度。如表2中示出的，用蘋果酸^L察到的結果是可再生的，M:L比率1:2。表2:蘋果酸和酒石酸比率對作為配體一務飾的聚氧基-羥基正鐵材料的鐵沉淀百分比和所述材料的解聚的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>配體—j奮飾的聚氧基-羥基正4失材料在50mMMOPS和0.9%NaCl在pH6.5一皮制備。起始鐵濃度為26.7mM。沉淀步驟在單獨的管中進行(a)按照篩選實,瞼中描述的沉淀過程，或作為成批(b)*接照配體"'務飾的聚氧基-羥基正鐵材料的制備(參見方法)。所有材料的解聚根據解聚實驗(參見方法)中列出的方法進行。其次，利用方法部分描述的滴定方案研究配體對配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的形成速率的作用。圖2是隨著pH的提高，固體材料的形成速率。蘋果酸的加入被發(fā)現與配體缺失相比延遲固體材料形成。在配體與導致固體材料形成的聚氧基-羥基正鐵物質的聚合竟爭時，這個情況一皮預期。然而，未預并+到的是，酒石酸纟皮發(fā)現在較低pH時對固體材料的形成具有促進作用。這與竟爭不相關。在這個配體的情況下，酒石酸表現出增強沉淀。另一觀察是酒石酸，在堿性pH(>7.5)，促進這個材料的解聚。實際上，圖16表現出兩個固相的形成的典型特征，即凝聚和水合的酒石酸-改性的正鐵聚氧基-氫氧化物按照方法中描述的滴定方案具有提高的Ph。這些結果也用其他配體A和配體B觀察到(結果未示出)。在不同pll形成的配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的解聚特性如圖3中示出的對于蘋果酸鹽/酯表現出變化。隨著材料的制備的pH提高，解聚特征降低。這是根據隨著提高的pH，氧橋的聚合和形成提高，可能限制材料上配體的改性作用。還研究了在配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的制備中，以氯化鈉(NaCl)或氯化鐘(KCl)存在的0.9%w/v電解質。圖4A示出了與沒有NaCl制備的相同材料相比，0.9%NaCl的存在在M:L比率4:1處不影響酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料的解聚特征。類似地，圖4B示出了0.9%KC1的存在不改變M,L比率2:1處(包含50mM尼克酸的溶液)酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料的解聚特征。最后，相對于解聚研究了干燥配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的作用。干燥所述材料通常導致其解聚的中等減少，如通過M:L比率4:1處酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料示例的，其在圖5中示出。在烘爐-干燥和冷凍-干燥方法之間^見察到不一致的差別(圖5)。鉱體S的放果上面描述的幾乎所有研究均用在MOPS緩沖劑中產生的配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料進行。MOPS由于其與最多的金屬離子的非常弱的羥化作用，因此它很少干擾金屬復合體的形成，經常用在金屬物種形成研究中。然而，MOPS具有7.2的pKa，由此具有約中性pH的緩沖能力。因此，雖然MOPS將不與鐵直接相互作用或防止固體材沖牛的形成，^f旦是它可以通過控制環(huán)境pH的變化速率間接影響固體的形成。此外，在配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料樣的。因此，為了研究緩沖劑或配體B對配體-修飾的聚氧基-羥基正4失材料的形成和再溶性能的影響，我們選才奪在不同pH范圍具有緩沖能力的一系列化合物-即己二酸、碳S臾氫鹽、醋酸、戊二酸、戊二酸二曱酯、庚二酸、琥珀酸、香草醛、色氨酸、苯甲酸、丙酸、;朋酉交、尼克酉臾和鹽酸p比口多醇。圖6示出了改變用于己二酸鹽的MOPS對于酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料(在M:L比率4:1處)的形成速率的作用(圖6(i))，以及其另一方面對未改性的聚氧基-羥基正鐵材料的作用(圖6(ii))。在兩種情況中，己二酸鹽對固體材料的形成速率具有促進作用。這些觀察后，利用改變M:L比率研究酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料的形成和解聚特征。與MOPS相比(表2),己二酸降低了形成的材料的解聚能力(表3)，除了在胃pH(pH1.8),其用兩種緩沖劑均表現出低解聚能力。相反，在蘋果酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料的情況中，碳酸氫鹽對于材料的沉淀百分比和解聚能力具有消極影響(表2和3)。這些作用下降伴隨較低濃度的己二酸而不是碳酸氫鹽下降(表3,粗體lt據)。配體B對酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料的解聚特征的影響與尼克酸和苯甲酸進一步在圖7中示出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>酒石酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料是按照方案"配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材津牛"(參見方法)，在pH4.0，在50mM己二酸(Ad50)或20mM己二酸(Ad20)中，沒有電解質的存在下制備的。蘋果酸-改性的聚氧基-羥基正鐵材料是按照同樣的過程，在pH8.5,在lOOmM石友酸氫鹽(Bic100)或25mM碳酸氫鹽(Bic25)中，沒有電解質的存在下制備的。才艮據解聚實-驗(參見方法)中列出的方法，利用非-干燥的材料(對于FeOHT-Ad50和FeOHM-Bic100)和烘干的材料(對于FeOHT-Ad20和FeOHM-Bic25),進4亍所述材料的解聚。修謬#菜褒差_,差j￡獲/^f^潛游々浙上面制備的固體配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料不同于目前可獲得的鐵制劑，不同在于它們不是簡單的無機亞鐵離子鹽(如硫酸亞鐵)、其中金屬與有機配體(如三麥芽糖醇鐵)配位的鐵復合體，也不是有才幾配體包裹4失礦物孩史粒(如，聚麥芽糖4失或"Maltofer'，)。通過能量分f^X-射線分析(EDX)測量的來自我們的固體配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的微粒的元素分析清楚地表明在包含鐵—和氧-的微粒中碳原子的存在(實例在圖8中示出)。此外，所述材料的紅外光譜表明除了豐富存在的羥基基團，配體和金屬之間(圖9)的類似-共價鍵的存在(圖9)。這表明配體通過表面結合#1并入金屬氧-氫氧化物的結構中，而不是簡單地吸附或"捕獲"。所述材料的溶解特征的變化可以通過這樣的方式容易地解釋，其中所述配體改變金屬-氧-氫氧化物晶才各。在新鮮沉淀的4失氧-氫氧化物中，水合氧化鐵-類似結構被觀察到，具有一些清楚的結晶區(qū)配體B的加入，在色氨酸的這個情況下，降低結晶程度，而配體A和B的加入，在色氨酸和酒石酸的情況下，幾乎完全消除結晶度(圖l1)。Maltofer，其是有機配體包裹的鐵礦物微粒，看起來更像新鮮沉淀的正4失氧基-氫氧化物，表明所述配體沒有顯著改變其初級結構。這個比較利用X-射線衍射被最佳觀察到，其中氫氧化鐵峰對于配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料沒有檢測到，而盡管由于非常小的初級孩吏粒(小纟內米數)造成寬峰和噪聲峰，它們在Maltofer中可以;波看到(圖12)。^體配傳-修彿的聚真差—秀差i獲封辨的眾應諒化我們比較在顯示的胃腸條件下一些現有#支術和商業(yè)4失化合物的解聚與配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的解聚(參見方法)。與硫酸亞鐵、正鐵氧基-氫氧化物和聚麥芽糖鐵(Maltofer)相比，兩個配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的胃解聚(pHl.2)和胃溶解特征在圖IO中示出。在酸性pH，硫酸亞鐵解聚和溶解非常好，其對于金屬鹽是預期到的。相反，Maltofer在胃條件中解聚非常快(5分鐘后幾乎80%的鐵被解聚)但是仍然維持水合微粒形式(通常約20nm粒徑結果未示出)(圖10)。來自Maltofer的鐵溶解百分比小于5%，雖然應當注意到通過結合到超濾膜可以有直到10%的4失損失。相比較，與正鐵氧基-氫氧化物和石克酸亞4失相比，兩個新型配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料具有中間的解聚特征。此外，這些材料的溶解在胃條件下接近平行于解聚特征，雖然對于這些新型材料不需要是這種情況。這些#t據表明未改性的正4失氧基-氪氧化物、Maltofer、硫酸亞鐵和我們的配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料之間的明顯不同。我們的新型配體"奮飾的聚氧基-羥基正4失材并牛在胃和腸情況下的解聚也與其他商業(yè)上可獲得的鐵化合物(即，焦磷酸鐵、氯化鐵、三麥芽糖醇鐵和二甘氨酸亞《失)的解聚比4交。商業(yè)上的化合物不能適當地解聚(如焦磷酸鐵)或者它們解聚非?？焖?圖14)。這個快速解聚，如果與溶解平行，認為與造成腸腔中的鐵離子的單次遞送是有關系的，類似地，因此，對于副作用的發(fā)生是有責任的。新型配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料表明控制釋放的程度，雖然，在對于新型材料的解聚的速率中可以看到清楚的區(qū)別,表明它們的性能可以根據需要調整(圖14)。應當注意到圖14中，鐵是否維持在溶液中或不在pll7.0僅是是否螯合劑/配體是否存在的參數(因為它們將天然存在腸中)，所以對于石克酸亞4失和氯化《失的凄t據(其中沒有配體存在于化合物中)不應當被過度解釋。在對于在人類志愿者中,皮進一步測試(參見下面)的一些配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料在胃和腸條件下的鐵解聚和溶解在圖15中示出。我們再次示出了對于新型材^1"的一定范圍的不同解聚和溶解特征，表明需要時調整它們的可能性。在通過一些酒石酸鹽-改性的聚氧基-羥基正4失材沖牛的改性的胃腸消4匕實-驗后的if立徑分布研究示于圖17中。改變M:L比率(第一與第二條)、pII的制備(第二與第三條)和配體B的類型(第四條)清楚地影響獲得的微粒大小并因此影響解聚/溶解特征。隨著提高的酒石酸鹽濃度尤其存在較小微粒大小的增加，表明隨著提高的L含量，初級粒子的凝集較少。此外，制備的pH越高，獲得的微粒粒徑越小。^體軀體—修辟的菜真差—趁差^獲#_#在人類哞的獲吸收七個配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料已經被進一步評估它們在人類志愿者中的吸收，結果與未改性的正鐵氧基-氫氧化物對比。結果的總結在表4中示出。表4:不同配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的體內吸收<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在固體配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料的消化和百分比鐵吸收(以并入58Fe的紅血球細胞除以0.80計算)后3個小時血清鐵提高。平均數士SEM(n范圍從2-4);*對于FeOH,在180分鐘CONG基線血清鐵值的下降?；衔锏难逦仗卣?圖13)表明新型配體-修飾的聚氧基-羥基正鐵材料與硫酸亞鐵相比具有更低的鐵吸收速率，這會是有利的，因為這將防止來自4失的瞬時高水平的系統暴露和潛在損害。存在來自所有制劑的清楚的鐵吸收(圖13),并且對于至少一個制劑，據估計相當于硫酸亞鐵。尤其值得注意的是文獻報道表明聚麥芽糖鐵在消化后不產生可檢測的血清鐵的提高，鐵的吸收非常低(Kaltwasseretal,1987)，將與我們對于正《失氧基-氫氧化物的^t據一致?；衔颋eOHT-2:1-TRP15和FeOH葡糖酸20是怎樣改變這些新型材料的組成的實例，改變它們的血清鐵特征但是維持鐵吸收的相同百分比(圖13)再次表明所述材料可以:被調整以獲得理想的結果。參考文獻本文引用或與這個申請一起提交的公開出版物、專利和專利申請，包括作為信息披露聲明的部分提交的參考文獻的全部內容通過引用結合于此。BobtelskyMandJordanJ.Thestructureandbehaviourofferrictartrateandcitratecomplexesindilutesolutions.JournaloftheAmericanChemicalSociety1947;69:2286-2290.EdgertonVR,GardnerGW，OhiraY，GunawardenaKA，SenewiratneB.Iron-deficiencyanaemiaanditseffectonworkerproductivityandactivitypatterns.BritishMedicalJournal1979;2(6204):1546-1549.GeisserPandMi311erA.Pharmacokineticsofironsaltsandferrichydroxide-carbohydratecomplexes.Arzneimittelforshung/DmgResearch1987;37(1》100-104.GoddardAF,JamesMW，MclntyreASandScottBB.Guidelinesforthemanagementofirondeficiencyanaemia.BSGGuidelinesinGastroenterology.2005HarveyRSJ，ReffittDM,DoigLA,Mee廳J，EllisRD,ThompsonRPH,andPowellJJ.Ferrictrimaltolcorrectsirondeficiencyanaemiainpatientsinto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飾的聚氧基-羥基金屬離子材^十和/或將它配制在組合物中的進一步的步驟。42.—種用于給予受試者的組合物，包括由式(M山y(OH)n)代表的固體配體—修飾的聚氧基—羥基金屬離子材料，其中M代表一個或多個金屬離子，L代表一個或多個配體，OH代表氧基或羥基基團，其中所述組合物通過在前述權利要求中任一項所述的方法可以l炎4尋。43.4艮據斥又利要求42所述的組合物，其中所述金屬離子的遞送向所述受試者纟是供治療益處。44.根據權利要求42所述的組合物，其中所述材料用于治療性去除或抑制能夠結合到所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料的存在于受試者體內的內源性物質。45.—種用于給予受試者的正4失組合物，包括由式(MxLy(OH)n)代表的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料，其中M代表一個或多個金屬離子，包括Fe"離子，L代表一個或多個配體，Oll代表氧基或羥基基團，其中所述材料具有其中所述配體L基本上隨機地取代氧基或羥基基團的聚合結構，所述固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料具有一種或多種可再生的物理-化學性能，并且利用物理分析i正明M-L結合。46.根據權利要求45所述的正鐵組合物，其中M為Fe"離子。47.根據權利要求45或權利要求46所述的正4失組合物，其中通過配體L取代羥基或氧基基團產生的所述材料的基本上隨機的固相結構通過對應L或MO/MOH沒有可識別的峰的X-射線布亍射圖i普可確定。48.才艮據斗又利要求45至47中4壬一項所述的正4夾組合物，其中通過配體L取代羥基或氧基基團產生的所述材料的基本上隨機的固相結構是如通過高分辨率透射電子顯4鼓鏡確定的所述材料的結構的無定形的增加。49.根據權利要求45至48中任一項所述的正l失組合物，其中所述可再生的物理-化學性能選自溶解特性、吸附特性或可再生的元素比率中的一個或多個。50.根據權利要求49所述的正鐵組合物，其中所述可再生的元素比率在優(yōu)選±10%，更優(yōu)選+5%限定的范圍內，甚至更優(yōu)選在±2%限定的范圍內是可再生的。51.根據權利要求45至50中任一項所述的正纟失組合物，其中所述紅外光i普進一步包括對應M-O、O-H之間的鍵:和單獨L的一個或多個峰。52.根據權利要求48至51中任一項所述的正鐵組合物，其中所述配體L包括酒石酸根或己二酸才艮或琥珀酸才艮。53.根據權利要求52所述的正鐵組合物，其中所述配體L包括酒石酸才艮和己二酸才艮。54.根據權利要求52所述的正鐵組合物，其中所述配體L包括酒石酸4艮和琥珀酸才艮。55.根據權利要求48至54中任一項所述的正鐵組合物，其中所述比率M:L在約1:5和5:1之間。56.才艮據4又利要求48至55中4壬一項所述的正4失組合物，是FeOIIAdlOO和FeT-3:1-Ad20。57.根據權利要求45至56中任一項所述的正鐵組合物，其中所述組合物為補充劑、強化劑或食品添加劑。58.通過一又利要求1至44中4壬一項所述的方法獲得的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(MxLy(OH)n)的組合物或如權利要求45至57中任一項限定的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(M山y(OH)n)的組合物在制備將所迷金屬離子治療性遞送給所述受試者的藥物中的應用。59.通過權利要求1至44中任一項所述的方法獲得的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(MxLy(OH)n)或如權利要求45至57中任一項所限定的固體配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料(M山y(OH)n)在將所述金屬離子遞送給所述受試者的治療中的應用。全文摘要本發(fā)明披露了配體-修飾的聚氧基-羥基金屬離子材料及它們的應用，尤其是用于營養(yǎng)、醫(yī)療、化妝或生物相關的應用，例如用于治療與所述材料的成分相關的缺乏或者用于去除能夠結合所述材料的內源性物質。本發(fā)明進一步涉及用于制備所述材料和優(yōu)化它們的物理化學性質的方法和它們的醫(yī)療應用。文檔編號C07G99/00GK101627047SQ200880004288公開日2010年1月13日申請日期2008年2月6日優(yōu)先權日2007年2月6日發(fā)明者喬納森·約瑟夫·鮑威爾,努諾·喬治·羅德里格斯·法里亞,多拉·伊沙貝爾·阿馬拉爾·佩雷拉,西爾萬·弗朗索瓦絲·阿里內·布魯格格拉貝申請人:醫(yī)學研究委員會