作為ccr9活性抑制劑的1-苯磺酰基-1h-吲哚衍生物的制作方法

專利名稱：作為ccr9活性抑制劑的1-苯磺酰基-1h-吲哚衍生物的制作方法
專利說明作為CCR9活性抑制劑的1-苯磺酰基-1H-吲哚衍生物 本發明涉及1-苯磺酰基-1H-吲哚類化合物，更具體地講，涉及作為CCR9活性抑制劑的1-苯磺酰基-1H-吲哚類化合物。
CC趨化因子配體25(CCL25)最初被稱為胸腺表達的趨化因子(TECK)，它在通過經CC趨化因子受體9(CCR9)的信號而使T細胞回巢小腸中扮演了關鍵性角色。CCL25在小腸中構建性表達，特別是在上皮隱窩內表達，在結腸內和其它粘膜表面表達較少或者不表達。CCR9為TECK/CCL25的唯一已知的受體。CCR9的表達與外周T淋巴細胞回巢小腸的能力緊密相關。大多數腸上皮淋巴細胞(IEL)和固有層T淋巴細胞(LPL)為CCR9+，而在血液中循環的T細胞中只有極少數為CCR9+。外周血液中發現的CCR9+T細胞幾乎專一性地顯示腸回巢受體α4β7。采用對抗TECK/CCL25的抗體阻滯CCR9能夠顯著抑制T淋巴細胞向小腸的回巢。另外，TECK/CCL25和CCR9+LPL嚴格定位在小腸而非大腸中，表明在胃腸道的不同區段淋巴細胞募集的機制不同。
研究也揭示了TECK/CCL25在炎性腸粘膜中的T淋巴細胞-上皮相互作用中起作用。經TNFα刺激后，TECK/CCL25表達增加，LPL對小腸粘膜的粘連增強。CCR9或抗-TECK/CCL25的脫敏能夠減弱淋巴細胞向小腸微血管的募集。因此，對CCL25-CCR9相互作用的靶向阻滯可以提供對免疫介導疾病的有效治療，例如腸道疾病，例如自身免疫性和炎性疾病或病癥。T淋巴細胞(T細胞)向小腸和結腸的浸潤與下列疾病特別有關乳糜泄、食物過敏、類風濕性關節炎、人炎性腸疾病(IBD)(包括克隆病和潰瘍性結腸炎，例如包括潰瘍性直腸炎)。據報道其他由CCR9介導的疾病例如包括過敏性疾病、銀屑病、特異性皮炎、哮喘、纖維變性疾病、由移植引發或介導的疾病和疾病(例如移植排斥反應)和癌癥，例如白血病(急性淋巴細胞白血病)、實體瘤、胸腺瘤、胸腺癌。
現已發現了顯示出人意料的CCR9抑制劑活性的化合物。
一方面，本發明涉及游離形式或鹽形式的式I化合物在制備用于治療由CCR9活性介導的疾病，優選炎性腸疾病的藥物中的用途
其中 R1是(C1-12)烷基、(C1-12)烷氧基、任選地與雜環基稠合的(C3-12)環烷基、任選地與雜環基稠合的(C5-12)環烯基、任選地與雜環基稠合的(C6-18)芳基、雜環基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基，優選CF3、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基， 其中雜環基是包含3至12個環原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環基，其任選地與另一個環系統稠合， 其中環烷基、環烯基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基取代， R2和R3彼此不同并且獨立地是氫、羥基羰基、烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基、氰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺、鹵素、鹵代(C1-4)烷基，例如CF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基。
優選如下的式(I)化合物，其中 R1是(C1-12)烷基，例如叔丁基、(C1-12)烷氧基、任選地與雜環基稠合的(C3-12)環烷基、任選地與雜環基稠合的(C5-12)環烯基、任選地與雜環基稠合的(C6-18)芳基、雜環基、鹵素，例如氯、鹵代(C1-4)烷基，優選CF3、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基， 其中雜環基是包含3至12個環原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環基，其任選地與另一個環系統稠合，例如4-嗎啉-4-基或4-噁唑-5-基， 其中環烷基、環烯基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基取代， R2和R3彼此不同并且獨立地是氫、羥基羰基、烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、氰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺，例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、異丙基氨基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基，例如CF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基。
在式(I)化合物中，各單獨定義的取代基可以是優選的取代基，例如所定義的彼此獨立的取代基。
優選在式(I)化合物中R1是叔丁基、CF3、氯、具有兩個選自N和O的雜原子的脂肪族6元環系，例如嗎啉-4-基，并且R2和R3如上所定義。
優選在式(I)化合物中R2是氫、氰基、羥基羰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺，例如氨基是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、異丙基氨基、羥基羰基-異丙基氨基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基，并且R1和R3如上所定義。
優選在式(I)化合物中R3是氫、氰基、氯、羥基羰基、甲氧基羰基、氨基羰基、磺酰基氨基羰基，例如CO-NH-SO2-(4-叔丁基-苯基)，并且R1和R2如上所定義。
另一方面，本發明提供了式(II)的化合物
其中 R1是支鏈的(C4-12)烷基，優選叔丁基、(C1-12)烷氧基、任選地與雜環基稠合的(C3-12)環烷基、任選地與雜環基稠合的(C5-12)環烯基、任選地與雜環基稠合的(C6-18)芳基、雜環基、氯或氟、鹵代(C1-4)烷基，優選CF3、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基， 其中雜環基是包含3至12個環原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環基，其任選地與另一個環系統稠合， 其中環烷基、環烯基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基取代， R2和R3彼此不同并且獨立地是氫、羥基羰基、烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基、氰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺，條件是如果R2是4-甲基-哌嗪-1-基-羰基，則R2在環系統的3位，氯、鹵代(C1-4)烷基，例如CF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基，條件是 排除下式化合物
和下式化合物
另一方面，本發明提供了選自下列的化合物 -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸， -5-氯-1-(4-嗎啉-4-基)-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸， -5-氯-1-(4-噁唑-5-基)-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸， -5-氯-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸， -5-氯-1-(4-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸， -5-氯-1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸， -1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯， -1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸酰胺， -[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮， -2-{[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-羰基]氨基}-2-甲基-丙酸， -[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺， -[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基-甲酮， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酰胺， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸異丙基酰胺， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲腈， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲腈， -1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸酰胺和 -4-叔丁基-N-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺， 例如實施例的表1中所列的化合物1至27。
本發明提供的化合物在本文中稱為“本發明化合物”。本發明化合物包括化合物的任何形式，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽的溶劑化物形式。
另一方面，本發明提供了鹽形式的本發明化合物，例如鹽酸鹽。
此類鹽優選包括藥學上可接受的鹽，但也包括藥學上不可接受的鹽，例如用于制備/分離/純化目的的鹽。
本發明包括所有異構體形式的本發明化合物以及所有異構體混合物形式的本發明化合物。當存在互變異構體時，本發明也包括本發明提供的化合物的互變異構體。
另一方面，本發明提供了制備式(I)或(II)的化合物的方法，該方法包括如下步驟 a.將式III的化合物
其中R2和R3如上所定義 與式IV的化合物反應
其中R1如上所定義， 并從反應混合物中分離得到的式(I)或(II)的化合物，并任選地將式(I)或(II)的化合物進一步進行反應以得到另一種式(I)或(II)的化合物。
該反應為胺的磺酰化反應，例如將胺與磺酰氯反應。該反應是已知的，并且在需要時可以通過將式(III)化合物與式(IV)化合物在有機溶劑例如極性有機溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿例如氫化物例如氫化鈉或醇例如叔丁醇的鈉鹽或鉀鹽的存在下進行。
為了獲得另一種式(I)或(II)的化合物，可將獲得的式(I)或(II)的化合物轉化成另一種式(I)或(II)的化合物，例如通過將獲得的式(I)或(II)的化合物進一步進行反應，例如可將獲得的式(I)或(II)的化合物進行進一步的反應，例如如果需要的話進行常規的反應；例如，如果式(I)或(II)的化合物中的R1是鹵素例如溴的話，可將該鹵素基團進行親核取代反應，例如被雜環基、例如在雜環中包含氮原子的脂肪族雜環基例如嗎啉取代，反應在有機溶劑例如醚例如二惡烷中，例如在rac-BINAP和K3PO4的存在下進行，并將獲得的混合物用Pd(dba)2在惰性氣氛例如氬氣下處理。
在式(III)或式(IV)的中間體(原料)中，如果存在官能團的話，該官能團任選可以為被保護的形式或為鹽形式(當存在成鹽基團時)。任選存在的保護基團可以在適當的階段除去，例如根據或類似于常規方法除去。例如，如果式II化合物中的R是羧基，該羧基可以是被保護的形式并且保護基可以在適當的反應階段除去，例如在將式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應之后除去。例如，當式(III)化合物中的R1或R2是烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基時，可將烷氧基除去，例如如果適當的話按照常規方法除去，例如通過將其中R1或R2是烷氧基羰基的式(I)或(II)的化合物用LiOH在有機溶劑例如醚例如二惡烷中處理，以得到其中R1或R2是羥基羰基的式(I)或(II)的化合物。
或者，為了得到式(I)或(II)的化合物，可將其中R1或R2是氫或除羥基羰基或烷氧基羰基之外的取代基的式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應，以得到其中R1或R2是氫或除羥基羰基或烷氧基羰基之外的取代基的式(I)或(II)的化合物，并將所得到的化合物進一步進行反應以得到其中R1或R2是羥基羰基的式(I)或(II)的化合物，例如，通過將所得到的化合物與n-BuLi和過量的CO2反應，以得到其中R1或R2是羥基羰基的式(I)或(II)的化合物。所述羥基羰基可以進一步進行反應以得到其中R1或R2是烷氧基羰基的式(I)或(II)的化合物，例如通過酯化反應，例如如果適當的話通過常規反應進行。
式(III)和式(IV)的中間體(原料)是已知的或者可以按照，例如類似于常規方法或本文所述的方法進行制備。
如果適當的話，本文所述的所有化合物，例如本發明化合物和式(III)和(IV)的中間體可以按照，例如類似于常規方法或本文具體描述的方法制備。
本發明化合物、例如包括式(I)或(II)的化合物具有藥理活性，所以可以用作藥物。本發明化合物在下列分析中顯示劑量依賴性抑制作用 -閃爍親近分析法(SPA分析) -Eu-GTP-結合分析 -鈣動員分析(FLIPR分析) 上述分析在例如常規條件下進行，例如本文中所述的條件下進行，例如IC50的范圍為納摩爾至較低的微摩爾。
在炎性腸疾病治療中的活性在例如炎性腸疾病的SCID小鼠模型中進行檢測。
閃爍親近分析法(SPA) SPA的原理 趨化因子在靶細胞上通過七個跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)介導其作用。配體與GPCR的結合刺激位于由α、β和γ亞單位組成的雜三聚G蛋白的GTP/GDP交換。通過催化GDP自α-亞單位上的解離，激動劑結合的GPCR啟動了鳥苷酸循環，使得內源性GTP結合并且使得βγ復合體解離。Gα-GTP和Gβγ亞單位均可以激活效應器，例如腺苷酰環化酶、磷脂酶C和離子通道(參見，例如Neer EJ，Cell；80249-57(1995))。Gα-GTP可以被內源性GTP酶的活性所滅活，GTP酶的活性能夠使得GTP水解為GDP；隨后含有GDP的G蛋白可以進入下一個激活循環。測定能夠對抗水解的GTP類似物(例如5’-O-(3-[35S]硫代磷酸([35S]-GTPγS))與例如含有目標受體的細胞膜的結合，可以在體外對上述過程進行監測。GTPγS閃爍親近分析法(SPA)為監測TECK激活CCR9的有用的功能分析方法。
SPA為用于寬范圍生物學過程的快速和敏感分析的勻一和多用分析方法。該分析模式無需分離步驟并可采用自動化的方式進行。攜有受體的膜通過糖蛋白部分與熒光小麥胚芽凝集素包被的珠(Amersham Bioscience，#RNPQ 0001)偶聯。一旦固定后，如果激動劑結合的GPCR啟動了鳥苷酸循環，則該受體與珠能夠足夠靠近從而使得[35S]GTPγS(AmershamBioscience，# SJ1308)與膜結合。具有放射性的分子將被約束在足夠靠近的位置從而使得衰減的粒子能夠刺激珠中的閃爍體以發光，該光可以通過PMT基的閃爍計數器檢測。未結合的放射配體距離珠太遠因而無法傳遞能量，所以不能被檢測。
細胞和細胞培養 用人CCR9受體轉染的小鼠pre-B-細胞300-19于37℃在含有5％CO2的潮濕的環境下在細胞培養瓶中的混懸液(100ml細胞混懸液置于162cm2細胞培養瓶中)中生長，混懸液為補充有青霉素(100IU/ml)、鏈霉素(0.1mg/ml)、L-谷氨酰胺(終濃度至4.5mM)、10％FBS、1mM丙酮酸鈉、0.05μM2-巰基乙醇、1.5μg/ml嘌呤霉素和20mM HEPES的RPMI 1640培養基。用于膜制備時，可將細胞傳代約12次(即CCR9受體具有可接受的高密度)。采用Alexa Fluor 647結合的小鼠抗人CCR9抗體，通過FACS分析監測CCR9的表達。相對于Alexa Fluor同種型對照而言，根據FACS，CCR9表達應不少于50％的陽性細胞。作為近似值，可以采用1∶30-1∶50的稀釋度分離10×105個細胞/ml的培養物，2-3天后達到起始細胞密度(旋轉瓶培養需要約4-5天)。以300-1000g離心10分鐘收獲密度為8-10×105個細胞/ml的細胞。通常，將該細胞培養并擴增得到約1×1010個細胞。合并的細胞沉淀物在冷PBS(不含鈣和鎂)中洗滌一次，通過移液操作以約2×108個細胞/ml的密度將其再懸浮于冷的膜緩沖液中，在干冰上冷凍并于-80℃儲存。
膜緩沖液 膜緩沖液pH＝7.5(1000ml)7.5mM Tris、12.5mM MgCl2、0.3mMEDTA、1mM EGTA、250mM蔗糖，無菌過濾并于+4℃儲存。
勻化緩沖液(50ml) 膜緩沖液45ml+10％甘油 膜的制備 將細胞混懸溶液移液到穩定的試管中并將所有的溶液勻化。將勻漿轉移到離心管中，以1000g離心10分鐘。收集上清液。向每一份沉淀物中加入20ml新的膜緩沖液，將其轉移到最初的穩定試管中，勻化并再一次離心。收集上清液。以40000g將合并的上清液離心30分鐘。采用Dounce勻化器將每一份沉淀物再懸浮于3ml冷的勻化緩沖液中。在均勻的懸浮液中測定蛋白濃度(BIO RAD分析，BSA作為參考)。Bradford方法(Microassay Procedure)。作為近似值，1×1010個細胞可得到10-20mg蛋白的膜制品。等份儲存于-80℃。
用于化合物實驗的最佳緩沖液和溶液 HEPES/BSA緩沖液50mM HEPES(pH 7.4)，50μg/ml BSA 2.5×分析緩沖液50mM HEPES pH 7.4，50μg/ml BSA，25mM MgCl2，25μM GDP，250mM NaCl，375μg/ml皂甙 TECK采用0.1％BSA的PBS溶液制備TECK的稀釋液，得到20倍TECK溶液，用于GTP結合分析。對于化合物實驗，采用濃度為7.4μM的TECK從而在反應中得到終濃度為0.37μM。
化合物稀釋液將實驗化合物以100倍于分析最高終濃度的濃度溶于DMSO中。這些濃化合物溶液的系列稀釋液在DMSO中制備，將其在HEPES/BSA緩沖液中稀釋5倍以得到20倍濃度的化合物溶液，它含有DMSO的濃度為20％(v/v)。在分析中DMSO的終濃度為1％(v/v)。
膜稀釋液使用前，將膜(2.4mg/ml儲備液；批號CCR9-1)在HEPES/BSA緩沖液中稀釋得到60μg/ml。將50μl的該膜加至每個孔中(膜批號CCR9-1的最終分析濃度為3μg/孔)。
用于化合物實驗的最終分析條件50mM HEPES pH 7.4，50μg/mlBSA，100mM NaCl，10mM MgCl2，10μM GDP，150μg/ml皂甙，0.37μMTECK和3μg/孔膜。
分析方案 該分析以零時模式(zero format)進行，它包括作為不同添加劑的實驗樣品、膜、放射配體和珠的順序加入，它們都沒有預先溫育。
簡而言之，將膜在激動劑和化合物的存在下與[35S]GTPγS和閃爍珠一起于室溫下在振蕩混合器中溫育1小時。采用液體處理機器人將下列試劑按下列順序置于96孔白色并透明的Isoplate(Wallac，#1450-515)中 40μl分析緩沖液(20mM HEPES pH 7.5，100mM NaCl，10mMMgCl2，1μMGDP，10μg/ml皂甙(saponin)，50μg/ml BSA) 10μl人TECK/CCL25激動劑，25μg/ml(R&D Systems，#334-TK-025) 10μl樣品的50％DMSO溶液 50μl膜，60μg/ml的膜緩沖液 50μl[35S]GTPγS，1nM的分析緩沖液 40μl珠懸浮液，18.75mg/ml的分析緩沖液。
將培養板以1000×g離心5分鐘后，在MicroBeta計數儀(EG&G Wallac)中以ParaLux SPA計數模式計數。
數據分析 采用Excel fit 4.0軟件包(Microsoft)進行數據分析。為了定量測定分析的實驗窗，只采用對照數據(基礎值和刺激值)計算Z’-因子。對于該分析，Z’的估值為0.73，它代表有一個較大的分離帶和極佳的分析質量。
Eu-GTP結合分析 Eu-GTP結合分析的原理 測定G-蛋白激活的時間分辯熒光方法，采用非放射性、不可水解的銪標記的GTP類似物，Eu-GTP。
材料 RPMI 1640培養基(由粉末制備，Gibco #074-01800) 青霉素/鏈霉素溶液，液體(Gibco #15140-122) FBS(經過鑒定的，獲自Gibco[#16000]，然后加熱滅活) 丙酮酸鈉(Gibco #11360-039) 嘌呤霉素(用作選擇標記物；Sigma #P-8833) 完全蛋白酶抑制劑(Roche #1697498) Alexa Fluor 647-結合的小鼠抗-人CCR9抗體(Pharmingen #557975) Alexa Fluor 647-結合的IgG2a同種型對照(BD Pharmingen #557715) TECK(aa24-150-his6，BMP Tool蛋白數據庫#BTP04-005213，TECK等分儲備液(5mg/ml；～350μM)，儲存于-80℃ BSA(Roche Diagnostics GmbH #775827) Eu-GTP(Perkin-Elmer Life Sciences，Wallac，Turku，Finland；產品編號AD0260)試劑盒含有下列成分 Eu-GTP(1.65nmol)，冷凍干燥的Eu-GTP采用蒸餾水重構，得到Eu-GTP的濃度為10μM。該重構Eu-GTP的等分溶液儲存于-20℃。
GDP(2.3μmol) 冷凍干燥的GDP采用蒸餾水重構，得到GDP的濃度為2mM。該重構GDP的等分溶液儲存于-20℃。
VICTOR2TM V Multilabel計數儀(Perkin-Elmer Life Sciences，Wallac，Turku，Finland) MultiScreen真空岐管(Millipore #MAVM 096OR) 細胞和細胞培養 如“閃爍親近分析法(SPA)”中“細胞和細胞培養”項下所述進行。
膜緩沖液和勻化緩沖液 如“閃爍親近分析法(SPA)”中“膜緩沖液和勻化緩沖液”項下所述進行。
膜制備 如“閃爍親近分析法(SPA)”中“膜制備”項下所述進行。
用于化合物實驗的最佳緩沖液和溶液 如“閃爍親近分析法(SPA)”中“用于化合物實驗的最佳緩沖液和溶液”項下所述進行。
對于Eu-GTP使用前，在HEPES/BSA緩沖液中將Eu-GTP儲備液稀釋至100nM。GTP洗滌溶液采用蒸餾水將10×GTP洗滌溶液稀釋至1∶10并在冰上冷卻。
用于化合物實驗的Eu-GTP結合分析方案 Eu-GTP結合分析在Acro-Well過濾板中進行，終體積為100μl。分析成分按下列順序加入孔中 向各孔(孔B2至G12)中加入40μl分析緩沖液(2.5×)。向第2-11列孔中加入5μl TECK(7.4μM)，分析中TECK的終濃度為0.37μM。向12列孔中加入5μl的0.1％BSA，它用作基礎對照。向第3-11列孔中一式三份加入5μl的每一種化合物濃度(20倍終濃度，20％的DMSO溶液)(即每個濃度3孔)。向第2和12列的各孔中加入5μl的20％DMSO，它分別作為刺激和基礎對照。所有孔中最終DMSO濃度均為1％(v/v)。向各孔中加入50μl膜(3μg/樣品)，在微量板振蕩器(MS1 Minishaker)上以800rpm短暫混和。將該板培養30分鐘，在軌道板振蕩器(MTS 2/4數字微量板振蕩器)上以300rpm緩慢振蕩。向各孔中加入10μl的100nM Eu-GTP，終濃度為10nM。將該板再培養30分鐘，在軌道板振蕩器上以300rpm緩慢振蕩。通過真空過濾終止反應，過濾板通過真空過濾用300μl冰冷的GTP洗滌緩沖液將每孔洗滌兩次。洗滌步驟后，在30分鐘內，采用VICTOR2TMV Multilabel計數儀(340nm激發/615nm發射，0.4ms延遲，0.4ms窗(window))測定保留在過濾器上的Eu-GTP兩次。
表A(板的布置)
數據分析 將激動劑刺激引發的實際的Eu-GTP結合信號(＝a)與基礎結合(＝b)進行比較，最終的結果計算為基礎結合的百分比[相對于基礎的百分比＝(a/b×100)-100]。
采用Excel add-on程序XLfitTM(ID Business Solutions，Guilford，Surrey，UK)，將每一個實驗化合物的計算得到的刺激對基礎結合的百分比的劑量-響應曲線擬合為4-參數對數方程(Model 205) y＝A+((B-A)/(1+((C/x)D))) 其中x為濃度值，y為相應于x值的刺激對基礎結合的百分比。
擬合參數為 A曲線的最低平臺值，B曲線的最高平臺值，C曲線中間的x值(即最高和最低平臺值之間的值)，D斜率(slope factor)(也稱為Hill系數)。
該分析的IC50值定義為含有TECK的溶劑對照和不含刺激物的溶劑對照之間的中間值。
僅采用對照數據(6個基礎值和6個刺激值)計算每一次實驗的Z’值。在所有的實驗中，Z’值的范圍在0.56和0.79之間變動。
鈣動員分析 a)鈣動員分析的原理 趨化因子受體為百日咳毒素(PTX)-敏感性Gαi蛋白-偶聯的7個跨膜受體。許多研究證明了大多數趨化因子和多種細胞類型中的各種信號通路的激活，包括在細胞溶質中細胞內鈣濃度([Ca2+]i)的升高。采用熒光成像閱讀儀(FLIPR)，通過鈣-敏感性熒光染料測定([Ca2+]i)水平可以體外監測上述過程。采用FLIPR技術測定MOLT-4細胞中細胞內鈣動員是監測CCR9被TECK激活的有用的功能性分析。
b)細胞和細胞培養 人T細胞白血病系MOLT-4獲自American Type Culture Collection(ATCC，Manassas，VA)。于37℃、5％CO2環境中，將MOLT-4細胞在培養基中培養，該培養基為補充有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI-1640。人血清白蛋白(HSA)獲自ZLBBehring(Vienna，Austria)，為20％的溶液。
c)鈣動員分析方案 制備下列溶液 ●HPSS7.01g NaCl、0.4g KCl、0.2g MgSO4.7H2O、4.76gHEPES、2g葡萄糖。H2O(1L) ●工作緩沖液(WB)600ml HPSS+0.9ml1M CaCl2+12ml1M HEPES。
●％BSA/WB60ml WB+0.06g牛血清白蛋白(BSA；SigmaA7906)。
●丙磺舒儲備溶液356mg丙磺舒+2.5ml 1N NaOH+2.5mlWB。
●丙磺舒緩沖液350ml WB+3.5ml丙磺舒儲備溶液。
●Fluo-4溶液50μg Fluo-4，AM+0.025ml DMSO+0.025mlPluronic F-127(Invitrogen/Molecular Probes #P3000MP；以20％的DMSO溶液供應)。
●染料溶液105ml培養基+1.05ml丙磺舒儲備溶液+2.1ml的1M HEPES+0.21ml Fluo-4溶液。
●TECK在0.1％BSA/WB中制備。
根據生產商的說明(Invitrogen/Molecular Probes，Eugene，OR)，收獲MOLT-4細胞，加入Fluo-4/乙酸甲酯(Fluo-4/AM)。簡而言之，將細胞(每3ml中含有1×107個細胞)在染料溶液中于37℃和5％CO2環境中培養60分鐘。隨后，將細胞采用丙磺舒緩沖液洗滌2次，以每孔2×105個細胞和0.075ml的量用移液管轉移到96孔分析板中(透明底部、黑色聚苯乙烯板；Corning Costar #3603)，然后將其以每分鐘1200轉離心3-4分鐘，從而將細胞均勻分布在板的底部。將板在黑暗中于室溫下培養60分鐘，使得細胞內AM酯進行脫酯化。將實驗化合物先溶于DMSO，將0.006ml的這些DMSO儲備溶液稀釋到0.194ml WB(±HSA)中，然后注射到細胞板中(0.025ml/孔)。黑暗中室溫下培養30分鐘后，采用FLIPR儀器(MolecularDevices，Ismaning/Munich，德國)，監測注射TECK(接近至少為EC80的最大有效濃度)后細胞內Ca2+動員。注射TECK(0.025ml/孔)前25秒收集基線讀數(以3.5秒的間隔)，隨后以1秒的間隔在TECK注射后收集80秒的讀數。采用標準設置進行熒光讀數，所有的數據采用下式歸一化 d)計算 鈣響應值＝[Fmax-Fmin]/Fmin 其中Fmax代表最大熒光響應值，Fmin代表最小基線熒光響應值。每一個實驗化合物的鈣響應數據的劑量-響應曲線采用Excel add-on程序XLfitTM(ID Business Solutions，Guilford，Surrey，UK)擬合為4-參數對數方程(Model 205)以測定IC50值。
本發明化合物在本文所述的分析中顯示具有活性，本發明化合物在由CCR9活性介導的疾病的治療中顯示治療活性。
由CCR9活性介導的并且可以采用CCR9抑制劑成功治療的疾病包括例如其中CCR9活性起到關鍵性作用或參與作用的疾病，例如與CCR9和CCL25結合有關的疾病，例如個體中CCR9介導的白細胞回巢所介導的疾病。
本文中所述疾病包括下列疾病。
由CCR9活性介導的疾病，包括例如 -與炎癥有關的疾病 例如包括(慢性的)炎性疾病，與支氣管炎癥有關的疾病，例如包括支氣管炎；與宮頸炎癥有關的疾病，例如包括宮頸炎；與結膜炎癥有關的疾病，例如結膜炎；與食道炎癥有關的疾病，例如食道炎；與心肌炎癥有關的疾病，例如心肌炎；與直腸炎癥有關的疾病，例如直腸炎；與鞏膜炎癥有關的疾病，例如鞏膜炎；與牙床炎癥有關的疾病；還包括與骨炎癥有關的疾病、肺部炎癥(肺泡炎)、呼吸道炎癥(例如哮喘、如支氣管哮喘)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；炎性皮膚疾病，例如接觸性過敏、特異性皮炎；纖維變性疾病(例如，肺纖維化)；腦炎；炎性骨質溶解； -與免疫系統有關的疾病 免疫疾病，例如自身免疫性疾病，例如包括甲狀腺功能亢進、橋本病(慢性的甲狀腺炎)、多重硬化癥、類風濕性關節炎、關節炎、痛風、骨關節炎、硬皮病、狼瘡綜合征、系統性紅斑狼瘡、上斜肌鞘綜合征、銀屑病、炎性腸疾病(包括克隆病、結腸炎，例如潰瘍性結腸炎)、膿毒病、膿毒性休克、自身免疫性溶血性貧血(AHA)、自身抗體觸發的蕁麻疹、天皰瘡、腎炎、腎小球性腎炎、肺出血腎炎綜合征、關節強硬性脊椎炎、賴特綜合征、多肌炎、皮肌炎、細胞因子介導的毒性、白介素-2毒性、斑禿、葡萄膜炎、扁平苔癬、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力、I型糖尿病、免疫介導的不孕癥(例如卵巢早衰)、多腺性衰竭、甲狀腺機能減退、尋常性天皰瘡、天皰瘡I-oliaceus、副腫瘤性天皰瘡、自身免疫性肝炎(包括與肝炎病毒B(HBV)和肝炎病毒C(HCV)有關的肝炎)、阿狄森病、自身免疫性皮膚病(例如銀屑病、皰疹樣皮炎、大皰性表皮松解癥、線狀IgA大皰性皮病、獲得性大皰性表皮松解癥、兒童慢性大皰性疾病)、惡性貧血、溶血性貧血、白癜風、I型、I型I和III型自身免疫性多腺性綜合征、自身免疫性甲狀旁腺機能減退、自身免疫性垂體炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、類天皰瘡樣皰疹、疤痕性類天皰瘡、混和型原發性冷球蛋白血癥、血小板減少性紫癜、肺出血腎炎綜合征、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、Eaton-Lambert重癥肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、急性彌散性腦脊髓炎、格林-巴利綜合征、小腦變性、視網膜病、原發性膽汁性硬化癥、硬化性膽管炎自身免疫性肝炎、麩質過敏性腸病、反應性關節炎性皮疹、多肌炎/皮肌炎、混合結締組織病、白塞綜合征、結節性多動脈炎過敏性anguitis和肉芽腫病(Churg-Strauss病)、多脈管炎重疊綜合征(高敏性)脈管炎、Wegener肉芽腫病、顳動脈炎Kawasaki病、結節病、寒冷病、Celiac病； -與細胞因子介導的毒性有關的疾病 例如包括白介素-2毒性； -與骨有關的疾病 例如包括骨質疏松癥、骨關節炎； -與腦和神經有關的疾病 -神經變性疾病，例如包括中樞神經系統疾病以及外周神經系統疾病，例如CNS疾病，包括中樞神經感染、腦損傷、腦血管疾病及其后遺癥、帕金森病、皮層基底節變性、運動神經元疾病、癡呆包括ALS、多重硬化癥、外傷性疾病(包括創傷及創傷的炎性后遺癥)、創傷性腦損傷、中風、中風后、創傷后腦損傷， 腦小血管疾病、進食疾病，其它癡呆，例如包括阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、路易小體型癡呆、額顳葉癡呆和與染色體17相關的帕金森綜合征、額顳葉癡呆，包括皮克病、進行性核上性麻痹、皮層基底節變性、亨廷頓病、丘腦變性、克雅氏病、HIV癡呆、精神分裂型癡呆、科爾薩科夫精神病， 與認知有關的疾病，例如輕度認知障礙、年齡相關記憶障礙、年齡相關認知減退、血管性認知損害、注意力缺失疾病、注意力缺失多動癥和學習障礙兒童的記憶障礙；與下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸有關的疾病， -神經元疾病，例如包括神經元移行異常、張力減退(肌肉緊張性降低)、肌無力、癲癇發作、發育遲緩(肉體或心理發育障礙)、智力低下、生長障礙、進食障礙、淋巴水腫、頭小畸型、影響頭和腦的綜合征、運動障礙； -與眼睛有關的疾病 例如包括葡糖膜炎、玻璃體視網膜病變、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內障、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、結膜炎、角膜炎； -與胃腸道有關的疾病 例如包括結腸炎、炎性腸疾病、克隆病、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍生成、胃炎、食管炎； -與心臟和血管有關的疾病 -例如包括心血管疾病，例如包括心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、心衰，例如包括所有形式的心臟泵血衰竭，無論其成因如何，例如高輸出和低輸出，急性和慢性的、右側或左側、收縮或舒張；心肌梗塞(MI)、MI預防(初級預防和二級預防)、MI的緊急治療、并發癥預防；心臟病、血管增生性疾病、脈管炎、結節性多動脈炎、局部缺血的炎性后遺癥、局部缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、外周血管疾病、肺高血壓， 局部缺血性疾病，例如包括心肌局部缺血，例如穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無癥狀心律失常，例如所有類型的心房和心室快速心律失常、房性心動過速、房顫、心房纖顫、房室折返性心動過速、預激綜合征(preexitation syndrome)、室性心動過速、心室撲動、心室纖顫、心動過緩型心律失常、心律失常、慢性阻塞性肺病， 高血壓，例如收縮性或舒張性高血壓，如原發性和繼發性高血壓，例如包括高血壓脈管病，例如原發性以及各種類型的繼發性動脈、腎、內分泌、神經元及其它類型高血壓， 外周血管疾病，其中動脈和/或靜脈血流降低導致血液供應和組織對氧的需求之間失衡，例如包括動脈粥樣硬化、慢性外周血管阻塞性疾病(PAOD)、急性動脈血栓形成和栓塞、炎性血管疾病、雷諾現象和靜脈疾病；動脈粥樣硬化、血管壁重塑導致的疾病，例如包括細胞堆積、平滑肌細胞和單核細胞/巨嗜細胞炎性細胞在血管壁內膜上的堆積， 低血壓； -與肝臟和腎臟有關的疾病 例如包括腎病，例如急性腎衰、急性腎病、肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰、膽汁郁積、急性/慢性肝炎、硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、急性/慢性間質/腎小球性腎炎、肉芽腫疾病； -與胃或胰臟有關的疾病 例如包括胃病，例如胃潰瘍、胃腸道潰瘍、胰腺疾病、胰腺疲勞； -與呼吸道或肺有關的疾病 例如包括肺病、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、哮喘支氣管炎、支氣管擴張、彌漫性間質性肺病、肺塵癥、纖維性肺泡炎、肺纖維化； -與皮膚和結締組織有關的疾病 例如包括濕疹、特異性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、痤瘡、皮肌炎、

綜合征、Churg-Struass綜合征、曬傷、皮膚癌、傷口愈合、蕁麻疹、中毒性表皮壞死松解癥； -與過敏性有關的疾病 例如包括遲發型變態反應、過敏性結膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、脈管炎、接觸性皮炎； -與血管生成有關的疾病 例如包括血液供應恢復能力缺乏，特征在于改變的血管生成的疾病，與血管生成相關的腫瘤； -與癌癥和細胞過度增殖有關的疾病 例如包括癌變前疾病、高增殖性疾病、原發性或轉移性癌癥、頸和轉移性癌癥、由于細胞增殖失控而引發的癌癥、實體腫瘤，例如在WO02066019中所述，包括非小細胞肺癌、宮頸癌；腫瘤生長、淋巴瘤、B-細胞或T-細胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性異常增殖性疾病、腎癌、食道癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管形成、血管瘤、骨髓增生異常疾病、對正常細胞凋亡誘導信號無反應(細胞無限增殖)、細胞運動性和侵入力增強、基因不穩定、基因表達調節異常、(神經)內分泌癌癥(類癌瘤)、血癌、淋巴細胞白血病、成神經細胞瘤；軟組織癌癥、轉移預防； -與糖尿病有關的疾病 例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、糖尿病視網膜病、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、妊娠期糖尿病、胰島素分泌不足、肥胖； -與子宮內膜異位癥、睪丸機能障礙有關的疾病； -與感染性疾病有關的疾病，例如慢性感染性疾病，例如包括細菌疾病、中耳炎、萊姆病、甲狀腺炎、病毒性疾病、寄生蟲疾病、真菌性疾病、瘧疾(例如瘧疾性貧血)、膿毒病、嚴重膿毒病、膿毒性休克(例如內毒素誘導的膿毒性休克、內毒素誘導的中毒性休克、感染性(true septic)休克、由革蘭氏陰性菌引起的膿毒性休克)、骨盆炎性疾病、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎、淋巴血吸蟲感染； -與重癥肌無力有關的疾病； -與腎炎有關的疾病，例如包括腎小球性腎炎、間質性腎炎、Wegener肉芽腫、纖維化； -與疼痛有關的疾病 例如與CNS疾病有關，例如多重硬化癥、脊髓損傷、坐骨神經痛、腰椎手術失敗綜合征、創傷性腦損傷、癲癇癥、帕金森病、中風后以及腦和脊髓血管損傷(例如，梗塞、出血、血管畸形)； 非中樞神經痛，例如包括與乳房切除術后疼痛有關的疼痛、幻覺、反射性交感神經營養不良(RSD)、三叉神經痛、術后疼痛、HIV/AIDS相關的疼痛、癌癥疼痛、代謝性神經病(例如，糖尿病性神經病、結締組織疾病繼發的脈管炎性神經病)、與例如下列疾病有關的副腫瘤性多神經病肺癌或白血病，或淋巴瘤或前列腺癌、結腸癌或胃癌、三叉神經痛、顱側神經痛和皰疹后神經痛； 與外周神經損傷有關的疼痛，中樞疼痛(即由于大腦局部缺血引發的疼痛)和各種慢性疼痛，即腰痛、背痛(下腰痛)、炎性和/或風濕病疼痛； 頭痛(例如，先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛和其它偏頭痛)、偶發的和慢性的緊張性疼痛、緊張樣疼痛、叢集性疼痛和慢性陣發性偏頭痛； 內臟疼痛，例如胰腺炎、腸膀胱炎、痛經、腸易激綜合征、克隆病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心肌梗塞和盆腔疼痛綜合征，例如，慢性陰部疼痛、睪丸痛、尿道綜合癥和前列腺痛； 急性疼痛，例如術后疼痛和創傷后疼痛； -與風濕病有關的疾病 例如包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、結晶性關節病、痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沉積癥、狼瘡綜合征、系統性紅斑狼瘡、硬化癥、硬皮病、多重硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊柱關節炎、系統性硬化、反應性關節炎、賴特綜合征、關節強硬性脊椎炎、多肌炎； -與結節病有關的疾病 -與移植有關的疾病 例如包括移植排斥危像及移植后其它疾病，例如器官或組織(異體)移植排斥，例如對例如心、肺、心肺、肝、腎、胰腺、皮膚、角膜移植的受體的治療，移植物抗宿主疾病，例如骨髓移植后、局部缺血再灌注損傷， -控制生育(通過排卵抑制方法)。
盡管排卵抑制并非疾病，但生育控制(通過排卵抑制)也包含在本發明的“由CCR9活性介導的疾病”的定義的范圍內。
由CCR9活性介導的疾病優選包括例如 -自身免疫性疾病， -炎性疾病， -過敏性疾病。
-移植后疾病 -癌癥， 更優選自身免疫性疾病、炎性疾病、移植后疾病； 例如乳糜泄、食物過敏、類風濕性關節炎、炎性腸疾病(IBD)、克隆病、潰瘍性結腸炎、銀屑病、特異性皮炎、哮喘、纖維變性疾病、移植后疾病、GVH排斥、癌癥、白血病(急性淋巴細胞白血病)、實體腫瘤、類癌瘤、胸腺瘤、胸腺癌，優選IBD，例如克隆病、潰瘍性結腸炎，例如包括潰瘍性直腸炎。
另一方面，本發明提供了 -用作藥物的本發明化合物， -本發明化合物作為藥物的用途， -本發明化合物在生產藥物中的用途， 例如用于治療由CCR9活性介導的疾病； 例如本發明化合物用于治療由CCR9活性介導的疾病，例如與CCR9與CCL25的結合被阻斷有關的疾病，例如由個體體內CCR9介導的白細胞回巢而介導的疾病。
用于治療由CCR9活性介導的疾病。
式(I)和(II)的化合物是1-苯磺酰基-1H-吲哚類化合物。
另一方面，本發明提供了 -1-苯磺酰基-1H-吲哚類化合物作為藥物的用途， -1-苯磺酰基-1H-吲哚類化合物在生產用于治療由CCR9活性介導的疾病，例如上述疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明提供了用于生產治療炎性腸疾病的藥物的本發明化合物。
作為藥物，可以使用一或多種本發明化合物，例如可以使用兩種或多種本發明化合物的組合，優選使用一種本發明化合物。
本發明化合物可以以藥物組合物的形式用作藥物。
另一方面，本發明提供了藥物組合物，它包含本發明化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑，例如適當的載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、糖或甜味劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
另一方面，本發明提供 -用于治療由CCR9活性介導的疾病的本發明的藥物組合物； -本發明的藥物組合物在治療由CCR9活性介導的疾病中的用途； -含有本發明的化合物的藥物組合物在治療炎性腸疾病中的用途； -含有本發明的化合物的藥物組合物在治療由CCR9活性介導的疾病中的用途。
本文中所使用的疾病的治療包括預防性治療(預防)。
對于此類治療，適當的劑量當然要取決于例如所使用的本發明化合物的化學性質和藥物動力學數據、個體宿主、給藥的模式以及待治療疾病的性質和嚴重程度。然而，為了在大型哺乳動物(例如人類)中獲得滿意的效果，本發明化合物的需要的日劑量范圍通常在 -約0.0001g至約1.5g，例如0.001g至1.5g， -約0.001mg/kg體重至約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重， 例如以分劑量給藥，至多每日4次。
本發明的化合物可以通過與其它CCR9活性調節劑(例如低分子量抑制劑)所使用的常規給藥模式相似的模式給藥于較大型哺乳動物例如人類。
另一方面，本發明提供了治療由CCR9活性介導的疾病的方法，所述疾病例如包括上面所述的疾病，該治療方法包括給予需要此類治療的個體治療有效量的本發明化合物，例如以藥物組合物的形式給藥。
另一方面，本發明提供了 -用于生產用于治療由CCR9活性介導的疾病的藥物的本發明化合物， -本發明化合物在生產用于治療由CCR9活性介導的疾病的藥物，例如藥物組合物中的用途。
另一方面，本發明提供了治療炎性腸疾病的方法，它包括給予需要此類治療的個體治療有效量的本發明化合物，例如以藥物組合物的形式給藥。
本發明的化合物可以通過任何常規途徑給藥，例如腸道內給藥，例如包括鼻腔、口腔、直腸、口服給藥；腸胃外給藥，例如包括靜脈內、動脈內、肌肉內、心臟內、皮下給藥，骨內輸液，透皮給藥(通過完整皮膚的擴散)，透粘膜給藥(通過粘膜擴散)，吸入給藥；局部給藥，例如包括皮下給藥、鼻內給藥、氣管內給藥；腹膜內給藥(輸液或向腹膜內注射)；硬膜外給藥(向硬膜外腔內注射或輸液)；鞘內給藥(向腦脊髓液中注射或輸液)；玻璃體內給藥(通過眼睛給藥)；或通過醫療器械給藥，例如用于局部傳遞，例如通過支架給藥，例如以下列形式給藥包衣或未包衣片劑、膠囊、(注射用)溶液、輸液、固體溶液、混懸液、分散液、固體分散體；例如以安瓿、小瓶的形式給藥，以霜劑、凝膠劑、糊劑、吸入粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑的形式給藥，或者以栓劑的形式給藥。
對于局部應用，例如包括眼睛的給藥，采用每日數次(例如每日2-5次)局部給予0.5-10％(例如1-3％)濃度的活性物質可以獲得滿意的效果。
本發明的化合物可以以可藥用鹽的形式給藥，例如以酸加成鹽或金屬鹽的形式給藥；或者以游離形式給藥；任選以溶劑化物的形式給藥。鹽形式或任選的溶劑化物形式的本發明化合物與游離形式的本發明化合物具有相同的活性級別。
本發明的化合物可以用于本文中所述的任何方法和用途中，它們可以單獨使用，或者與一或多種(至少一種)另外的第二種藥物聯合應用。
另一方面，本發明提供了 -本發明化合物與至少一種第二種藥物的組合產品； -包含本發明化合物以及至少一種第二種藥物的藥物組合產品； -含有本發明化合物以及至少一種第二種藥物和一或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物； -與至少一種第二種藥物組合的本發明化合物，例如以藥物組合產品的形式或以藥物組合物的形式組合，用于本文中所述的任何方法， -用作藥物的組合產品、藥物組合產品或藥物組合物，包含本發明化合物和至少一種第二種藥物； -本發明化合物與至少一種第二種藥物組合作為藥物的用途，例如以藥物組合產品或藥物組合物的形式； -本發明化合物在生產用于與第二種藥物組合的藥物中的用途，例如用于本文中所述的任何治療方法； -在需要的個體中治療由CCR9活性介導的疾病的方法，包括聯合給予(同時或按順序給予)治療有效量的本發明化合物和至少一種第二種藥物，例如以藥物組合產品或組合物的形式給藥； -本發明化合物與至少一種第二種藥物組合，例如以藥物組合產品或藥物組合物的形式組合，用于制備在由CCR9活性介導的疾病中使用的藥物。
組合產品包括固定的組合產品，其中本發明化合物和至少一種第二種藥物在同一制劑中；藥盒，其中本發明化合物和至少一種第二種藥物在不同的制劑中，但是在同一包裝中提供，例如還包括聯合給藥的說明書；以及自由組合產品，其中本發明化合物和至少一種第二種藥物分別包裝，但提供同時或順序給藥的說明書。
另一方面，本發明提供了 -藥物包裝產品，它包括第一種藥物(為本發明化合物)和至少一種第二種藥物，還包括聯合給藥的說明書； -藥物包裝產品，它包括本發明化合物，還包括與至少一種第二種藥物聯合給藥的說明書； -藥物包裝產品，它包括至少一種第二種藥物，還包括與本發明化合物聯合給藥的說明書。
本發明的聯合治療較單一治療可以使得療效有所改善。
另一方面，本發明提供了 -藥物組合產品，它包含一定量的本發明化合物和一定量的第二種藥物，其中所述的量適于產生協同治療效果； -改善本發明化合物治療效果的方法，它包括聯合給予(例如同時或按順序給予)治療有效量的本發明化合物和第二種藥物； -改善第二種藥物治療效果的方法，它包括聯合給予(例如同時或按順序給予)治療有效量的本發明化合物和第二種藥物。
本發明的組合產品和作為組合伴侶的第二種藥物可以通過任何常規途徑給藥，例如通過上面關于本發明化合物所述的給藥途徑。第二種藥物可以以適當的劑量給藥，例如劑量范圍與單獨給藥所采用的范圍相似，或者，例如在協同作用的情況下，其劑量范圍甚至低于常規劑量范圍。
本發明藥物組合物可以根據例如類似于常規方法的方法生產，例如通過混和、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法。單位劑型可以含有例如約0.1mg至約1500mg，例如1mg至約1000mg。
含有本發明組合產品的藥物組合物和含有本文中所述第二種藥物的藥物組合物可以以適當的例如類似于常規的方法提供，或者根據本文中關于本發明的藥物組合物所述的方法提供。
術語“第二種藥物”是指化學治療藥物，特別是指除本發明化合物之外的任何化療劑。
例如，本文中所用的第二種藥物包括 -除本發明化合物之外的其它CCR9抑制劑，例如包括抗體和低分子量化合物， -抗炎和/或免疫調節藥物， -抗過敏藥物， -抗癌藥物， -麻醉藥物 -止瀉藥物。
對于IBD治療而言，術語“第二種藥物”包括抗炎和/或免疫調節藥物，例如包括在IBD預防或治療中有活性的藥物，和/或在治療IBD的表征(例如IBD癥狀)中有活性的藥物，例如麻醉藥物或止瀉藥物。
可以用于與本發明化合物聯合治療的抗炎和/或免疫調節藥物包括例如 -mTOR活性的調節劑(例如抑制劑)，包括下式的雷帕霉素
和雷帕霉素衍生物，例如包括 40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，如 40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)， 32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧-雷帕霉素， 16-O-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧-雷帕霉素、 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素， 在40位氧基團上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779)， 在40位上被雜環基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)， 所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中公開的那些，例如AP23573，以及以名稱為TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和百利莫司(biolimus)(例如百利莫司A9)公開的化合物； -鈣依賴磷酸酶的調節劑(例如抑制劑)，例如環孢菌素A、FK 506； -具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981； -皮質激素類；環磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；來氟米特；咪唑立賓； -麥考酚酸或鹽；例如麥考酚酸嗎乙酯鈉鹽； -15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物； -bcr-abl酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑； -c-kit受體酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑； -PDGF受體酪氨酸激酶活性的調節劑(例如抑制劑)，例如Gleevec(伊馬替尼)； -p38MAP激酶活性的調節劑，例如抑制劑； -VEGF受體酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑； -PKC活性的調節劑(例如抑制劑)，例如在WO0238561或WO0382859中公開的那些，例如實施例56或70化合物； -JAK3激酶活性的調節劑(例如抑制劑)，例如N-芐基-3，4-二羥基-苯亞甲基 -氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴代-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其游離形式或其可藥用鹽形式，例如單-檸檬酸鹽(也稱為CP-690,550)，或公開于WO2004052359或WO2005066156中的化合物； -S1P受體活性的調節劑(例如激動劑或調節劑)，例如任選被磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯代苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽； -免疫抑制單克隆抗體，例如，白細胞受體的單克隆抗體，例如，Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或它們的配體； -其它免疫調節化合物，例如含有至少一部分CTLA4或其突變體細胞外域的重組體結合分子，例如與非CTLA4蛋白序列(例如CTLA4Ig(例如名稱為ATCC 68629)或其突變體)結合的CTLA4或其突變體的至少細胞外部分，例如LEA29Y； -粘附分子活性的調節劑(例如抑制劑)，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑； -MIF活性的調節劑(例如抑制劑)； -5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺胺吡啶、Azulfidine

Asacol

Dipentum

Pentasa

Rowasa

Canasa

Colazal

例如含有美沙拉嗪的藥物，例如與肝素聯合應用的美沙拉嗪； -TNF-α活性的調節劑(例如抑制劑)，例如包括與TNF-α結合的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade

)、沙立度胺、來那度胺； -促一氧化氮釋放非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，例如包括抑制COX的NO-供體型藥物(CINOD)； -磷酸二酯酶調節劑，例如PDE4B活性的調節劑(例如抑制劑)； -半胱氨酸蛋白酶活性的調節劑(例如抑制劑)； -G蛋白偶聯受體GPBAR1的調節劑(例如激動劑)； -神經酰胺激酶活性的調節劑(例如抑制劑)； -多功能抗炎藥物(MFAIDs)，例如胞液型磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，例如與糖胺聚糖連接的膜固定型磷脂酶A2抑制劑； -抗生素，例如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環素類、磺胺類(例如磺胺嘧啶、磺胺異噁唑)、砜類(例如氨苯砜)、截短側耳素、氟喹諾酮類(例如甲硝唑)、喹諾酮類(例如環丙沙星、左氧氟沙星)、益生菌和共生菌例如乳酸桿菌、羅伊氏乳桿菌； -抗病毒藥物，例如三氮唑核苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧斯他韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依發韋侖、膦甲酸鈉、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、利托那韋、沙奎那維、司他夫定、萬乃洛韋、纈更昔洛韋、齊多夫定。
可以與本發明化合物聯合應用的抗炎藥物包括例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托滅酸)、聯苯羧酸衍生物(雙氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非潑拉酮、莫非保松、羥基保泰松、苯基保泰松)；環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來昔布；磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；趨化因子受體特別是CCR1、CCR2和CCR3拮抗劑；降膽固醇藥，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀匹和其它他汀類)、多價螯合劑(消膽胺和考來替潑)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；抗膽堿能藥，例如毒蕈堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，例如茶堿、柳氮磺胺吡啶和氨基水楊酸(例如5-氨基水楊酸及其前藥)、抗風濕藥。
可以與本發明化合物聯合應用的抗過敏藥，例如抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普立啶、氯馬斯丁、苯海拉明、雙苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地拉嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替立嗪、非索非那定、地洛他定；和非甾體抗哮喘藥，例如β2-激動劑(特布他林、異丙喘寧、酚丙喘寧、新異丙腎上腺素、舒喘寧、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；支氣管擴張藥；抗哮喘藥(肥大細胞穩定劑)。
可以與本發明化合物聯合應用的抗癌藥物例如包括 i.甾體，例如潑尼松。
ii.腺苷激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制核堿基、核苷、核苷酸和核酸的代謝，例如5-Iodotubercidin，也稱為7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖。
iii.輔助劑；它能夠增強5-FU-TS結合以及能夠靶向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物，例如亞葉酸、左旋咪唑。
iv.腎上腺皮質拮抗劑；它能夠靶向、降低或抑制腎上腺皮質的活性并改變皮質激素的外周代謝，從而導致17-羥基皮質激素的降低，例如米托坦。
v.AKT通路抑制劑；例如能夠靶向、降低或抑制Akt(也稱為蛋白激酶B(PKB))的化合物，例如魚藤素，也稱為3H-雙[1]苯并吡喃并[3，4-b6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)；和曲西立濱，也稱為1，4，5，6，8-戊氮雜苊-3-胺，1，5-二氫-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖。
vi.烷化劑；它能夠導致DNA的烷化，導致DNA分子以及雙鏈交聯的斷裂，從而干擾DNA復制和RNA的轉錄，例如氮芥類，例如苯丁酸氮芥、氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、美法侖、雌氮芥(Emcyt

)；亞硝基脲類；例如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素(鏈脲佐菌素，STZ，Zanosar

)、BCNU；Gliadel；氮烯唑胺、氮芥(例如其鹽酸鹽的形式)、甲基芐肼(例如其鹽酸鹽的形式)、噻替派、替莫唑胺(TEMODAR

)、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、芥尿嘧啶。環磷酰胺可以例如以上市藥品的形式給藥，例如，商標為CYCLOSTIN

異環磷酰胺以商標為HOLOXAN

的形式給藥。
vii.血管生成抑制劑；它可以靶向、降低或抑制新血管的形成，例如它能夠靶向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨嗜細胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧化酶、環加氧酶和拓撲異構酶，或者它可以直接靶向p21、p53、CDK2和膠原合成，例如包括煙曲霉素，它也稱為2，4，6，8-decatetraenedioic acid，單[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙烷基]-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，也稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(1R)-1-羥基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]；熊果酸；蘇拉明；bengamide或其衍生物；沙立度胺；TNP-470。
viii.抗雄激素藥物；它可以阻斷腎上腺和睪丸的雄激素(刺激良性和惡性前列腺組織的生長)的作用，例如尼魯米特、比卡魯胺(CASODEX

)，它們可以根據例如US4636505中所公開的方法配制。
ix.抗雌激素藥物；它可以在雌激素受體的水平上拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制劑，它能夠抑制雌激素的產生，即分別抑制底物雄烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇的轉化，例如包括阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨魯米特、羅谷亞胺、pyridoglutethimide、曲洛司坦、testolactone、ketokonazole、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫西芬、他莫西芬檸檬酸鹽；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫西芬可以以例如商標為NOLVADEX

的商品形式給藥；鹽酸雷洛昔芬可以以例如商標為EVISTA

的商品形式給藥。氟維司群可以根據US4659516中所公開的方法制劑，以商標為FASLODEX

的商品形式給藥。
x.抗高血鈣藥物；它可以用于治療高鈣血癥，例如硝酸鎵(III)水合物；帕米磷酸二鈉。
xi.抗代謝藥；它能夠抑制或干擾DNA合成從而導致細胞死亡，例如葉酸類，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤類，例如6-巰基嘌呤、克拉屈濱、克羅拉濱；氟達拉濱；硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤；噴司他丁(脫氧助間型霉素)；阿糖胞苷；flexuridine；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)；氟尿苷(5-FUdR)；卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例如Hydrea

)；DNA脫甲基化試劑，例如5-氮雜胞苷和地西他濱；依達曲沙。卡培他濱和吉西他濱可以以上市產品的形式給藥，例如XELODA

和GEMZAR
xii.細胞凋亡誘導劑；它可以在細胞中誘發導致細胞凋亡的一系列正常事件，例如選擇性誘導細胞凋亡蛋白XIAP的X-連接的哺乳動物抑制劑，或者例如下調BCL-xL；例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯代苯氧基)丙基]氨基]；藤黃酸；恩貝酸，也稱為2，5-環己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI)；三氧化二砷。
xiii.有絲分裂激酶(aurora kinase)抑制劑；它可以靶向、降低或抑制自G2/M檢驗點直到有絲分裂檢驗點和后面的有絲分裂的細胞周期的較后面的階段；例如binucleine 2，也稱為乙酸甲脒，N′-[1-(3-氯代-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。
xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；它可以靶向、降低或抑制人類和鼠科B細胞的發育；例如土曲霉酸。
xv.鈣依賴磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制T細胞激活通路，例如氯氰菊酯，也稱為環丙烷羧酸，3-(2，2-二氯代乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也稱為環丙烷羧酸，3-(2，2-二溴代乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯，(1R，3R)；氰戊菊酯，也稱為苯乙酸，4-氯代-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；Tyrphostin 8；但不包括環孢菌素或FK506。
xvi.CaM激酶II抑制劑；它可以靶向、降低或抑制CaM激酶，該激酶構成結構相關的酶家族，該家族包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV；例如5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。
xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的脫磷酸化調節pTyr殘基，這有助于治療各種炎性和免疫疾病；例如磷酸，[[2-(4-溴代苯氧基)-5-硝基苯基]羥基甲基]。
xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制腫瘤中過度表達的脫磷酸細胞周期蛋白-依賴性激酶；例如1，4-萘二酮，2，3-雙[(2-羥乙基)硫代]。
xix.CHK激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制細胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的過度表達；例如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制劑的靶點為CHK1和/或CHK2。
xx.調節染料木黃酮、抑激酶素(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的調控藥物；例如大豆黃素，也稱為4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)；Iso-Olomoucine和Tyrphostin 1。
xxi.環加氧酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑；它可以靶向、降低或抑制酶Cox-2(環加氧酶-2)；例如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯代苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞來昔布(CELEBREX

)、羅非昔布(VIOXX

)、依托昔布、伐地昔布；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2’-氯代-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，羅美昔布；和塞來昔布。
xxii.cRAF激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制TNF誘導的E-選擇蛋白和血管粘附分子-1的上調；例如3-(3，5-二溴代-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作為細胞外信號調節激酶在細胞分化、增殖和凋亡中起到了重要作用。cRAF激酶抑制劑包括但不限于RAF1。
xxiii.細胞周期依賴性激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制在哺乳動物細胞周期調節中起作用的細胞周期依賴性激酶；例如N9-異丙基-抑激酶素；抑激酶素；purvalanol B，也稱為苯甲酸，2-氯代-4-[[2-[[(1R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；roascovitine；靛玉紅(靛玉紅)，也稱為2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氫-3-氧代-2H-吲哚-2-基亞基)-1，3-二氫-(9CI)；kenpaullone，也稱為吲哚并[3，2-d][1]苯并氮雜

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI)；purvalanol A，也稱為1-丁醇，2-[[6-[(3-氯代苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；靛玉紅-3’-單肟。細胞周期的進行通過一系列連續事件調節，包括細胞周期依賴性激酶(Cdks)和細胞周期蛋白的激活和隨后的失活。Cdks為一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與其調節亞單位(細胞周期蛋白)的結合而形成活性雜二聚復合物。細胞周期依賴性激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。
xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制在哺乳動物細胞周轉和凋亡中起關鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-嗎啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]。
xxv.DNA嵌入劑；它可以與DNA結合從而抑制DNA、RNA和蛋白的合成；例如普卡霉素、放線菌素D。
xxvi.DNA鏈斷裂劑；它可以引起DNA鏈斷裂，導致DNA合成被抑制、RNA和蛋白合成被抑制；例如博來霉素。
xxvii.E3連接酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制E3連接酶，它能夠抑制泛素鏈向蛋白質的轉移，意味著它們在蛋白酶體中的降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)對氨基苯磺酰胺。
xxviii.內分泌激素；通過主要作用于垂體腺，它能夠在雄性中引起激素的抑制，主要的作用是使得睪酮減少至閹割水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均受到抑制；例如亮丙瑞林；甲地孕酮，乙酸甲地孕酮。
xxix.能夠靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4同-或雜二聚體)的化合物，例如能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族(例如EGF受體、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或能夠與EGF或EGF-相關配體結合的化合物、蛋白質或抗體，通常并特別是在下列專利中公開的那些化合物、蛋白質或單克隆抗體WO9702266(例如實施例39化合物)、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983，尤其是WO9630347(例如已知為CP 358774的化合物)、WO9633980(例如已知為ZD1839的化合物)和WO 9503283(例如已知為ZM105180的化合物)，例如包括具有雙重作用的酪氨酸激酶(ErbB1和ErbB2)抑制劑拉帕替尼(GSK572016)，例如二甲苯磺酸拉帕替尼；帕尼單抗(panituzumab)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN

)、西妥昔單抗、易瑞沙(iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、公開于WO03013541中的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物、埃羅替尼、吉非替尼。埃羅替尼可以以上市產品形式給藥，例如TARCEVA

吉非替尼可以以上市產品形式給藥，例如IRESSA

對抗表皮生長因子的人單克隆抗體包括ABX-EGFR。
xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；例如EGFR激酶抑制劑，包括tyrphostin 23、tyrphostin 25、tyrphostin 47、tyrphostin 51和tyrphostin AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)；tyrphostin Ag 1478；薰草菌素(lavendustin)A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯代苯基)亞甲基]-，(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例例如包括tyrphostin 46。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑包括tyrphostin 46。EGFR激酶抑制劑的靶點包括烏苷酰環化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。
xxxi.法尼基轉移酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Ras蛋白；例如a-羥基法呢基磷酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙基酯，(2S)；手霉素A；L-744,832或DK8G557；替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336(洛那法尼(lonafarnib))、BMS-214662。
xxxii.Flk-1激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制劑的靶點包括但不限于KDR。
xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)；例如靛玉紅-3’-單肟。糖原合成酶激酶-3(GSK-3；微管相關蛋白激酶I)為高度保守的、普遍表達的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它參與了多種細胞過程的信號轉導級聯，它是參與多種細胞功能調節的蛋白激酶，包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分化、微管裝配/解體和凋亡。
xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；它能夠抑制組蛋白脫乙酰酶，具有抗增殖活性；例如公開于WO0222577的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學上可接受的鹽；辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-芐基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸，pyroxamide、曲古抑菌素A、oxamflatin、apicidin、縮酚肽(depsipeptide)；depudecin；trapoxin，HC毒素，也稱為環[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(S，2S)--氨基--氧代環氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯丁酸鈉，辛二酰基雙-異羥肟酸；曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。
xxxv.HSP90抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內ATPase活性；通過泛素蛋白酶體通路降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白。能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內ATPase活性的化合物特別為能夠抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白質或抗體，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實例包括格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP90抑制劑的可能的間接靶點包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。尼勒替尼(Nilotinib)為BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的實例。
xxxvi.I-κB-α激酶抑制劑(IKK)；它能夠靶向、降低或抑制NF-κB，例如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)。
xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；它能夠調節磷脂酰肌醇3-激酶、與微管相關的蛋白以及S6激酶的活性；例如羥基-2-萘基甲基磷酸，LY294002。
xxxviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表焙兒荼素沒食子酸酯。Jun N-末端激酶(JNK)，絲氨酸-控制的蛋白激酶，參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，它在代謝、生長、細胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶點包括但不限于DNMT。
xxxix.微管結合藥物；它通過干擾微管網絡而起作用，該網絡對有絲分裂和分裂間期細胞功能而言是必需的；例如長春花屬生物堿類，例如長春堿，硫酸長春堿；長春新堿，硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，例如多烯紫衫醇；紫杉醇；Discodermolide；秋水仙堿，埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL

上市，多烯紫杉醇以TAXOTERE

上市，硫酸長春堿以VINBLASTIN R.P

上市；硫酸長春新堿以FARMISTIN

上市。也包括紫杉醇的通用形式以及各種劑型的紫杉醇。紫杉醇的通用形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型包括但不限于商標為ABRAXANE

的白蛋白納米粒紫杉醇；ONXOL

CYTOTAX

Discodermolide可以根據例如US5010099中所公開的方法制備。也包括公開于下列專利中的埃博霉素衍生物US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461和WO0031247。特別優選埃博霉素A和/或B。
xl.有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制有絲分裂原激活蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶為一組蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，它響應于各種細胞外刺激和自細胞表面到細胞核的調節信號轉導而激活。它們能夠調節多種生理學的和病理學細胞現象，包括炎癥、細胞凋亡、致癌性轉化、腫瘤細胞侵入和轉移。
xli.MDM2抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。
xlii.MEK抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；例如索拉非尼，例如Nexavar

(甲苯磺酸索拉非尼)，丁二腈，雙[氨基[2-氨基苯基)硫代]亞甲基]。MEK抑制劑的靶點包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點包括但不限于細胞周期蛋白D1。
xliii基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制一組蛋白酶，該酶能夠選擇性催化多肽鍵的水解，包括酶MMP-2和MMP-9，它們參與了促進腫瘤周圍組織結構的損失，促進腫瘤的生長、血管生成和轉移，例如放線酰胺素，也稱為丁二酰胺，N-4-羥基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表焙兒荼素沒食子酸酯；膠原蛋白擬肽和非擬肽抑制劑；四環素衍生物，例如，羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他；其口服可生物利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、metastat、新伐司他、坦諾司他、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的靶點包括但不限于多肽去甲酰基酶。
xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制神經生長因子依賴性p140c-trk酪氨酸磷酸化；例如tyrphostin AG 879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的靶點包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接靶點抑制RAF1的表達。
xlv.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制為MAPK家族成員的p38-MAPK，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制劑的實例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成員為被酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶。該激酶能夠被多種細胞應激狀態和炎性刺激磷酸化和激活，所以能夠參與調節重要的細胞響應，例如細胞凋亡和炎性反應。
xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，該酶為淋巴-特異性src家族酪氨酸激酶，它對于T-細胞發育和激活非常重要；例如虎刺素(damnacanthal)，也稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-1-甲氧基-9，10-二氧代，Tyrphostin 46。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8的細胞質域以及IL-2受體的β-鏈有關，可能會參與TCR-介導的T-細胞激活的最初期階段。
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(屬于PDGFR家族)的活性，例如靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族的活性，特別是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；例如tyrphostin AG1296；tyrphostin 9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、IRESSA

在正常細胞中以及在各種疾病狀態中，PDGF在調節細胞增殖、趨化性和存活中起重要作用，所述疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化和纖維變性疾病。PDGF家族由二聚體同種型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)組成，它通過與兩種受體酪氨酸激酶的不同結合而發揮其細胞作用。PDGFR-α和PDGFR-β的分子量分別為約170和180kDa。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制PI 3-激酶；例如渥曼青霉素，也稱為3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰基氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氫-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮苷，槲皮苷二水合物。已有報道PI 3-激酶活性能夠增加對多種激素和生長因子刺激的響應，包括胰島素、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子，參與了與細胞生長和轉化有關的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于Pi3K。
xlix.磷酸酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)。磷酸酶除去磷酰基并將蛋白質恢復至其最初的脫磷酸化狀態。所以，磷酸化和脫磷酸化循環可以稱為分子的“開-關”電鍵。
l.鉑類藥物，它含有鉑，通過DNA分子的鏈間和鏈內交聯的形成能夠抑制DNA合成；例如卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；賽特鉑(satraplatin)和其它鉑類藥物，例如ZD0473、BBR3464。卡鉑可以例如以其上市產品的形式給藥，例如CARBOPLAT

奧沙利鉑以ELOXATIN

的形式給藥。
li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑包括但不限于L-P-bromotetramisole草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)；和芐基膦酸。
本文中所用的術語“PP1或PP2抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(包括PP1)可以被已知為抑制劑-1(I-1)和抑制劑-2(I-2)的兩種熱穩定蛋白抑制。它們優先使磷酸化酶激酶的亞單位脫磷酸化。II型磷酸酶可以細分為自發激活的(PP2A)、CA2+-依賴性(PP2B)和Mg2+-依賴性(PP2C)類別的磷酸酶。
本文中所用的術語“酪氨酸磷酸酶抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)加入磷酸酶家族較晚。它們能夠自蛋白的磷酸化酪氨酸殘基上除去磷酸基團。PTPs具有多種結構特征，在細胞增殖、分化、細胞粘附和游動以及細胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。
lii.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑本文中所用的術語“PKC抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同功酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)為普遍存在的、磷脂依賴性酶，它參與了與細胞增殖、分化和凋亡相關的信號轉導。PKC抑制劑的靶點的實例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制劑的實例包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；雙吲哚基順丁烯二酰亞胺IX；神經鞘氨醇(sphingosine)，也稱為4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星孢菌素，也稱為9，13-環氧基-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]benzodiazonin-1-酮，公開于例如EP0296110中的星孢菌素衍生物，如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；tyrphostin 51；金絲桃素，也稱為菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基-，立體異構體(6CI，7CI，8CI，9CI)，UCN-01，沙芬戈(safingol)，BAY 43-9006，苔蘚蟲素(bryostatin)1，哌立福新；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196。
本文中所用的術語“PKCδ激酶抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制PKCδ同功酶的化合物。該δ同功酶為常規PKC同功酶，為Ca2+-依賴性同功酶。PKCδ激酶抑制劑的實例包括但不限于卡馬拉素(Rottlerin)，也稱為2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。
liii.多胺合成抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制多聚胺亞精胺；例如DMFO，也稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；N1，N12-二乙基亞精胺4HCl。多聚胺亞精胺和精胺對細胞的增殖是非常重要的，盡管它們的精確作用機制還不十分清楚。腫瘤細胞具有多聚胺改變的平衡，生物合成酶活性增加和多聚胺蓄積增加驗證了該平衡。
liv.蛋白體抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白體，例如阿柔比星A；曲霉菌素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；萬珂(velcade)。蛋白體抑制劑的靶點的實例包括但不限于產生O(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基轉移酶、香葉基轉移酶I。
lv.PTP1B抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制PTP1B，一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑；例如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑； 本文中所用的術語“蛋白酪氨酸激酶抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞增殖、分化、代謝、轉移和生存中起關鍵性作用。它們可以分類為受體PTKs和非受體PTKs。受體PTKs含有具有橫跨膜區段的單一多聚肽。該區段的細胞外末端含有高親和力配體-結合域，并且細胞質末端含有催化核心和控制序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接靶點的實例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于tyrphostin AG 126；tyrphostinAg 1288；tyrphostin Ag 1295；格爾德霉素；和染料木素。
非受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族。它們位于細胞質和細胞核中。它們具有不同的激酶調節、底物磷酸化和作用機理。這些酶的失控也與多種人類疾病有關。
本文中所用的術語“SRC家族酪氨酸激酶抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于PP1，也稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，也稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯代苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。
本文中所用的術語“Syk酪氨酸激酶抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于piceatannol，也稱為1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-(9CI)。
本文中所用的術語“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑”指能夠靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑為抗白血病藥物并具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制性能。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于Tyrphostin AG490和2-萘基乙烯基酮。
能夠靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物的活性的化合物例如包括PD180970、AG957或NSC 680410。
lvii.類維生素A；它能夠靶向、降低或抑制類維生素A依賴性受體；例如異維甲酸、維甲酸、視黃酸、蓓薩羅丁。
lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制胰島素刺激的CHO細胞中的核液和胞液p70S6激酶；靶向、降低或抑制依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉錄；靶向、降低或抑制牛卵母細胞中的胚泡破裂；例如5，6-二氯代-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lvix.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；它可以抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑間接靶點的實例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促紅細胞生成素和/或CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制劑；它能夠抑制甾醇(例如膽甾醇)的生物合成；例如terbinadine。甾醇生物合成抑制劑的靶點的實例包括但不限于角鯊烯環氧酶和CYP2D6。
lxi.拓撲異構酶抑制劑；包括拓撲異構酶I抑制劑和拓撲異構酶II抑制劑。拓撲異構酶I抑制劑包括但不限于拓撲替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿(camptothecan)及其類似物，9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(WO9917804中的化合物A1)；10-羥基喜樹堿，例如其乙酸鹽；依達比星，例如其鹽酸；伊立替康，例如其鹽酸鹽；依托泊甙；替尼泊甙；拓撲替康，鹽酸拓撲替康；多柔比星；表柔比星，鹽酸表柔比星；米托蒽醌，例如其鹽酸鹽；柔紅霉素，鹽酸柔紅霉素；戊柔比星；達沙替尼(BMS-354825)。伊立替康可以例如以上市產品形式給藥，例如，商標CAMPTOSAR

拓撲替康可以例如以上市產品形式給藥，例如，商標HYCAMTIN

本文中所用的術語“拓撲異構酶II抑制劑”包括但不限于蒽環類，例如多柔比星，包括脂質體制劑，例如，CAELYX

柔紅霉素，包括脂質體制劑，例如，DAUNOSOME

表柔比星，依達比星和奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素類，依托泊甙和替尼泊甙。依托泊甙以ETOPOPHOS

上市；替尼泊甙以VM 26-BRISTOL

上市；多柔比星以ADRIBLASTIN

或ADRIAMYCIN

上市；表柔比星以FARMORUBICIN

上市；依達比星以ZAVEDOS

上市；米托蒽醌以NOVANTRON

上市。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；它能夠靶向、降低和/或抑制已知的參與正常和病理血管生成調節的血管生長因子和細胞活素。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相應的受體酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在調節血管生成和淋巴管生成的多個方面中起到了極為重要的和必需的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括3-(4-二甲基氨基苯亞甲基)-2-二氫吲哚酮。能夠靶向、降低和/或抑制VEGFR活性的化合物特別為能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結合的化合物、蛋白質或抗體，特別為那些在WO9835958中一般和特別公開的化合物、蛋白質或單克隆抗體，例如1-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947中所公開的那些；例如在下列文獻中所描述的那些M.Prewett等Cancer Research 59(1999)5209-5218；F.Yuan等Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁，1996年12月；Z.Zhu等Cancer Res.58，1998，3209-3214；J.Mordenti等Toxicologic Pathology，第27卷第1章，第14-21頁，1999；WO0037502和WO9410202；血管抑素(Angiostatin)，描述于M.S.O′Reilly等，Cell 79，1994，315-328；血管內皮抑素(Endostatin)，描述于M.S.O′Reilly等，Cell 88，1997，277-285；鄰氨基苯甲酰胺；ZD4190；ZD6474(凡德他尼vandetanib)；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗(bevacizumab))。所謂抗體是指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整抗體構成的多特異性抗體(multispecific antibodies)以及抗體片段，前提是它們具有需要的生物學活性。VEGF-R2抑制劑的實例例如包括阿西替尼。
lxiii.促性激素釋放素激動劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林。
lxiv.能夠抑制細胞分化進程的化合物，例如視黃酸，α-，γ-或8-生育酚或α-，γ-或8-生育三烯酚。
lxv.二膦酸鹽類，例如包括etridonic acid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
lxvi.肝素酶抑制劑，它能夠防止硫酸類肝素的降解，例如PI-88。
lxvii.生物學響應調節劑，優選alymphokine或干擾素類，例如α-干擾素。
lxviii.末端酶抑制劑，例如telomestatin。
lxix.兒茶酚-O-甲基轉移酶的調節劑(例如抑制劑)，例如恩他卡朋。lxxispinesib、培美曲塞(Alimta

)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)。
lxxi.生長抑素(somatostatin)或生長抑素類似物，例如奧曲肽(Sandostatin

或Sandostatin LAR

)。
lxxii.生長激素-受體拮抗劑，例如培維索孟、非格司亭或聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)或α-干擾素。
lxxiii.單克隆抗體，例如用于白血病(AML)治療，例如阿來組單抗(Campath

)、利妥昔單抗/Rituxan

)、吉妥單抗(ozogamicin，Mylotarg

)、epratuzumab。
lxxiv.六甲蜜胺、安吖啶、天門冬酰胺酶(Elspar

)、地尼白介素(denileukin diftitox)、馬索羅酚、培門冬酶。
lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(Agrylin

Xagrid

)。
lxxvi.癌癥疫苗，例如MDX-1379。
采用本發明化合物以及任選的聯合應用的抗癌藥物(例如本文中所述)的癌癥治療可以與放療結合使用。采用本發明化合物以及任選的聯合應用的抗癌藥物的癌癥治療可以作為二線治療，例如在采用其它抗癌藥物或其它癌癥治療后使用。
可以與本發明化合物聯合應用的麻醉藥物例如包括乙醇、丁哌卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、卡波卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟醚、異氟烷、氯胺酮、異丙酚、七氟醚、可待因、芬太尼、二氫嗎啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥可酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。
可以與本發明化合物聯合應用的止瀉藥物例如包括地芬諾酯、洛哌丁胺、可待因。
如果本發明化合物與其它藥物聯合給藥，則在采用本發明化合物的情況下，聯合應用的第二種藥物的劑量取決于采用的聯合藥物的類型、采用的特定藥物、待治療的疾病。通常，適當的劑量與第二種藥物供應商所提供的劑量相似。
本文所采用的本發明化合物的化學名稱取自ISIS，2.5版本(AutoNom2000 Name)。第二種藥物以及其它物質的化學名稱可以得自互聯網，例如通過例如SCI FINDER的搜索項目得到。
在以下實施例中，所有的溫度均用攝氏度表示(縮寫為°)。
使用如下縮寫 DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 EtOAc 乙酸乙酯 rac-BINAP 外消旋-2，2`-二(二苯基膦基)-1，1`-聯萘 Pd(dba)2 二(二亞芐基丙酮)鈀 PPA1-丙烷膦酸環狀酸酐 RT 室溫 THF四氫呋喃 t-Bu 叔丁基 實施例1 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(表1中的化合物1) A)1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 將244mg 18-冠-6加入到12ml叔丁醇鉀溶液(1M的THF溶液)中并向得到的混合物中滴加2g 5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的24ml THF溶液。將得到的混合物冷卻至0°(15分鐘)，用2.08g 4-叔丁基-苯磺酰氯的12mlTHF溶液處理，在室溫下攪拌16小時并將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋。將得到的有機相用0.1N HCl和鹽水洗滌，干燥并從得到的混合物中蒸除溶劑。將得到的蒸發殘余物進行色譜處理，得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
B)1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸 向1.05g 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的40mlTHF溶液中加入318mg LiOHxH2O的40ml水溶液。將得到混合物在室溫下攪拌18小時并將得到的有機相蒸發。將得到的水相用CHCl3洗滌，將得到的混合物的pH通過加入6N HCl調節至pH＝4并將得到混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥，蒸除溶劑并將得到的蒸發殘余物進行RP-HPLC。得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸。mp198-202。
按照與實施例1所述類似的方法，但使用適宜的原料，獲得了如表1中所示并且給出了其特征的實施例2至10的化合物。
實施例11 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(表1中的實施例11的化合物) A)1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚 向300mg吲哚的10ml DMF溶液中，加入151mg NaH(60％的礦物油分散液)和596mg 4-叔丁基苯磺酰氯。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥，蒸除溶劑并將得到的蒸發殘余物從乙醇中沉淀。得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚。
B)1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸 將460μl n-BuLi(1.6N的己烷溶液)在-78°下于10分鐘內滴加到105μl二異丙基胺的2ml無水THF溶液中。將得到的溶液升溫至0°(30分鐘)并用200mg 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚的1ml無水THF溶液處理。將得到的混合物攪拌30分鐘，冷卻至-78°并用過量的干燥CO2終止反應。將得到混合物升溫至室溫，攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，用2ml 6N HCl終止反應并將得到的混合物回流1小時。將得到的有機相用1N HCl洗滌，干燥并從得到的混合物中蒸除溶劑。將蒸發殘余物進行RP-HPLC。得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸。
實施例12 1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(表1中實施例12的化合物) A)1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 向500mg 1H-吲哚-6-甲酸甲酯的15ml DMF溶液中加入171mg NaH(60％的礦物油分散液)。將得到混合物攪拌15分鐘，用789mg 4-溴-苯磺酰氯處理，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜并用乙酸乙酯稀釋。將得到的有機相用水洗滌，干燥并從得到的混合物中蒸除溶劑。將得到的蒸發殘余物進行色譜處理。得到1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
B)1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 向30mg 1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的2ml無水二惡烷溶液中加入8mg rac-BINAP、81.8mg(0.374mmol)K3PO4和27μl嗎啉。向得到的混合物中通入氬氣(30分鐘)并加入3.58mg Pd(dba)2。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜并用乙酸乙酯稀釋。將得到有機相用水洗滌，干燥并從得到的混合物中蒸除溶劑。將得到的蒸發殘余物進行RP-HPLC。得到1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
實施例13 1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸(表1中的實施例13的化合物) 向120mg 1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的40mlTHF溶液中加入62.8mg LiOHxH2O的4ml水溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時并將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋。將得到的有機相用水洗滌，干燥并從得到的混合物中蒸除溶劑。將蒸發殘余物進行RP-HPLC。得到1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸。
實施例14 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(表1中的實施例14的化合物) 向120mg 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸和165mgNH4Cl的1ml DMF溶液中加入1ml二異丙基-乙基胺、1ml PPA(50％的DMF溶液)和2mg DMAP。將該混合物在室溫下攪拌18小時。將得到的有機相過濾并將濾液進行RP-HPLC。得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸酰胺。
按照與實施例14所述相似的方法，但使用適宜的原料，獲得了如表1中所示并且給出了其特征的實施例15至22的化合物。
實施例23 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲腈(表1中實施例23l的化合物) 向440mg 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸酰胺的6ml吡啶溶液中在0°及氬氣氛下滴加208μl POCl3。將得到的混合物攪拌1小時，蒸除溶劑并將得到的殘余物用乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用1N HCl、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌然后干燥。將有機相濃縮并將得到的殘余物進行硅膠色譜。得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲腈。
按照與實施例23所述相似的方法，但使用適宜的原料，獲得了如表1中所示并且給出了其特征的實施例24和25的化合物。
實施例26和27 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸酰胺和4-叔丁基-N-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺(表1中實施例26和27的化合物) 將140mg 1H-吲哚-6-甲酸酰胺和23.8mg 18-冠-6在2ml無水THF中的溶液在氬氣氛下冷卻至0°。向得到的混合物中在0°下滴加1.1ml叔丁醇鉀溶液(1M的THF溶液)，然后滴加224mg 4-叔丁基苯磺酰氯的4ml無水THF溶液。將得到的混合物在該溫度下攪拌1小時然后蒸除溶劑。將得到的殘余物用乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用鹽水洗滌并干燥。將得到的有機相濃縮并將得到的殘余物在RP18上進行色譜處理。得到1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸酰胺和4-叔丁基-N-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺。
如上所述的實施例1至27的化合物是下式的化合物
其中R1EX和R2EX如下表1中所定義并且按照與以上所述類似的方法制得。
在表1中還給出了所得到的相應化合物的熔點。





權利要求
1.游離形式或鹽形式的式I化合物在制備用于治療由CCR9活性介導的疾病，優選炎性腸疾病的藥物中的用途
其中
R1是(C1-12)烷基、(C1-12)烷氧基、任選地與雜環基稠合的(C3-12)環烷基、任選地與雜環基稠合的(C5-12)環烯基、任選地與雜環基稠合的(C6-18)芳基、雜環基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基，優選CF3、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基，
其中雜環基是包含3至12個環原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環基，其任選地與另一個環系統稠合，
其中環烷基、環烯基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基取代，
R2和R3彼此不同并且獨立地是氫、羥基羰基、烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基、氰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺、鹵素、鹵代(C1-4)烷基，例如CF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基。
2.權利要求1所述的用途，其中在式(I)化合物中，
R1是(C1-12)烷基，例如叔丁基、(C1-12)烷氧基、任選地與雜環基稠合的(C3-12)環烷基、任選地與雜環基稠合的(C5-12)環烯基、任選地與雜環基稠合的(C6-18)芳基、雜環基、鹵素，例如氯、鹵代(C1-4)烷基，優選CF3、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基，
其中雜環基是包含3至12個環原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環基，其任選地與另一個環系統稠合，例如4-嗎啉-4-基或4-噁唑-5-基，
其中環烷基、環烯基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基取代，
R2和R3彼此不同并且獨立地是氫、羥基羰基、烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、氰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺，例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、異丙基氨基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基，例如CF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基。
3.式(II)的化合物
其中
R1是支鏈的(C4-12)烷基，優選叔丁基、(C1-12)烷氧基、任選地與雜環基稠合的(C3-12)環烷基、任選地與雜環基稠合的(C5-12)環烯基、任選地與雜環基稠合的(C6-18)芳基、雜環基、氯或氟、鹵代(C1-4)烷基，優選CF3、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基，
其中雜環基是包含3至12個環原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環基，其任選地與另一個環系統稠合，
其中環烷基、環烯基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基取代，
R2和R3彼此不同并且獨立地是氫、羥基羰基、烷氧基羰基，例如(C1-4)烷氧基羰基、氰基、氨基羰基，其中氨基是NH2、單或二取代的氨基或環胺，條件是如果R2是4-甲基-哌嗪-1-基-羰基，則R2在環系統的3位，氯、鹵代(C1-4)烷基，例如CF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基，條件是
排除下式化合物
和下式化合物
4.選自下列的化合物
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸，
5-氯-1-(4-嗎啉-4-基)-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
5-氯-1-(4-噁唑-5-基)-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸，
5-氯-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸，
5-氯-1-(4-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸，
5-氯-1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸，
1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，
1-(4-嗎啉-4-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，
[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
2-{[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-羰基]氨基}-2-甲基-丙酸，
[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺，
[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酰胺，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸異丙基酰胺，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲腈，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲腈，
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸酰胺和
4-叔丁基-N-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺。
5.鹽形式的權利要求3或4所述的化合物。
6.用作藥物的權利要求3至5任意一項所述的化合物。
7.包含權利要求3至5任意一項所述的化合物和至少一種可藥用賦形劑的藥物組合物。
8.包含權利要求3至5任意一項所述的化合物或權利要求7所述的組合物并且還包含第二種藥物的藥物組合產品。
9.治療由CCR9活性介導的疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的個體施用任選地與第二種藥物組合的治療有效量的權利要求3至5任意一項所述的化合物或權利要求6所述的藥物組合物。
全文摘要
1-苯磺酰基-1H-吲哚類化合物，其制備方法及其用作藥物，例如用于治療由CCR9活性介導的疾病，優選炎性腸疾病的用途。
文檔編號C07D209/00GK101605759SQ200880004101
公開日2009年12月16日 申請日期2008年2月4日 優先權日2007年2月6日
發明者P·萊爾, A·溫尼斯基 申請人:諾瓦提斯公司